ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Β ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΤΑΥΡΟΣ ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Β ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΤΑΥΡΟΣ ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ 2007-2008 ΑΡΙΘΜΟΣ 2467 ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΟ ΥΑΛΟΕΙΔΕΣ ΚΑΙ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΠΛΗ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ ΑΝΝΑ Δ. ΠΡΑΪΔΟΥ ΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΣ ΣΤΑΥΡΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΓΕΩΡΓΙΑΔΗΣ-ΣΤΕΦΑΝΙΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΣ ΣΤΑΥΡΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΑΔΗΣ-ΣΤΕΦΑΝΙΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΠΑΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ ΕΛΕΝΗ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΠΕΝΟΣ ΑΛΕΞΙΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΔΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΟΠΟΥΖΗΣ ΦΩΤΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5342/32, άρθρο 202 2 και νόμος 1268/82, άρθρο 50 8) 1

2

Η παρούσα διατριβή χρηματοδοτήθηκε από το ερευνητικό πρόγραμμα ΠΕΝΕΔ 2003 (Ο3ΕΔ893) της ΓΓΕΤ του Υπουργείου Ανάπτυξης και της Ευρωπαϊκής Ένωσης - Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο με φορέα συγχρηματοδότησης την Pfeizer Hellas Α.Ε. (Επιστημονικός Υπέυθυνος, Καθηγητής Σταύρος Δημητράκος) 3

4

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ 5

6

7 Στην οικογένειά μου

8

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 21 ΠΙΝΑΚΕΣ ΣΥΝΤΜΗΣΕΩΝ 1. ΠΙΝΑΚΑΣ ΕΛΛΗΝΙΚΩΝ ΣΥΝΤΜΗΣΕΩΝ 25 2. ΠΙΝΑΚΑΣ ΑΓΓΛΟΣΑΞΟΝΙΚΩΝ ΣΥΝΤΜΗΣΕΩΝ 26 A. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΟΡΟΛΟΓΙΑ 29 1.1 ΟΡΙΣΜΟΣ 29 1.2 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 29 1.2.1 Μη-ειδικές οφθαλμικές επιπλοκές 30 1.2.2 Ειδικές οφθαλμικές επιπλοκές 30 9

2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 31 2.1 ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ 32 ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ 2.2 ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥ ΟΙΔΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ 33 ΩΧΡΑΣ 3.1 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛHΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ 34 3.2 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΥΣ 35 4. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ 38 ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ 4.1 ΑΝΑΤΟΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ 38 4.1.1 Πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών 38 4.1.2 Απώλεια περικυττάρων 40 4.1.3 Μικροανευρύσματα 41 4.1.4 Απώλεια όλων των κυττάρων των τριχοειδών 41 4.1.5 Ρήξη του αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού 42 10

4.1.6 Νεοαγγειογένεση 42 4.2 ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ 43 4.2.1 Η βιοχημική οδός της σορβιτόλης 44 4.2.2 Μη ενζυμική γλυκόλυση 45 4.2.3 Διακυλογλυκερόλη και πρωτεϊνική κινάση C 45 4.2.4 Υποδοχείς της ινσουλίνης και μεταφορείς της γλυκόζης 46 4.2.5 Αυξημένη χημική συγγένεια της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης για το οξυγόνο 47 4.2.6 Μεταβολές των συστατικών του αίματος 47 5. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ 48 5.1 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ 49 ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΟΣ 5.1.1 Μικροανευρύσματα 49 5.1.2 Σκληρά εξιδρώματα 50 5.1.3 Οίδημα του αμφιβληστροειδούς 50 5.1.4 Αιμορραγίες 51 5.1.5 Αντιμετώπιση 51 5.2 ΠΡΟΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ 52 11

ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ 5.2.1 Mαλακά ή βαμβακόμορφα εξιδρώματα 52 5.2.2 Ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες 53 5.2.3 Διαταραχές των φλεβών 53 5.2.4 Διαταραχές των αρτηριών 54 5.2.5 Σκοτεινές κηλιδώδεις αιμορραγίες 54 5.2.5 Αντιμετώπιση 54 5.3 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΩΧΡΟΠΑΘΕΙΑ 55 5.3.1 Εστιακή ωχροπάθεια 55 5.3.2 Διάχυτη ωχροπάθεια 56 5.3.3 Ισχαιμική ωχροπάθεια 57 5.3.4 Μικτή ωχροπάθεια 57 5.3.5 Κλινικά σημαντικό οίδημα της ωχράς 57 5.4 ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ 60 ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ 5.4.1. Νεοαγγείωση 60 5.4.2 Φωτοπηξία με laser 62 5.5 ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 64 5.5.1 Αιμορραγία 64 5.5.2 Ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς 65 5.5.3 Υαλοειδεκτομή από την pars plana 66 12

6. ΕΝΔΟΦΘΑΛΜΙΑ ΝΕΟΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ 67 7. ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 73 7.1 Ο ΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΟΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΣ 73 ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ(VEGF) 7.2 Ο ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ 84 (PDGF) 7.3 ΛΟΙΠΟΙ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ 90 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 7.3.1 Ο ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας (IGF-1) 90 7.3.2 Ο ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας (FGF) 92 7.3.3 Ο ηπατοκυτταρικός αυξητικός παράγοντας (HGF/SF) 93 94 7.3.4 O μετασχηματίζον αυξητικός παράγοντας βήτα 2 (TGFbeta 2) 7.3.5 Ο πλακουντικός αυξητικός παράγοντας (PlGF) 95 7.3.6 Ο αυξητικός παράγοντας του συνδετικού ιστού (CTGF) 95 7.4 ΛΟΙΠΑ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΑ ΜΟΡΙΑ 96 7.4.1 Ιντεγκρίνες 96 7.4.2 Αγγειοποιητίνες 97 13

7.4.3 Πρωτεΐνική κινάση C 98 7.4.4 Εφρίνες 99 7.4.5 Ιντερλευκίνες 100 7.4.6 Λεπτίνη 100 7.4.7 Αγγειοτενσίνη 101 7.4.8 Χημειοτακτική πρωτεΐνη του μονοκυττάρου 101 7.4.9 Μόρια συγκόλλησης αγγειακού κυττάρου 102 7.4.10 Ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου 102 7.4.11 Μεταλλοπρωτεΐνάσες εξωκυττάριου στρώματος 103 8. ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 104 8.1 Ο ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΑΠΟ ΤΟ ΜΕΛΑΓΧΡΟΥΝ ΕΠΙΘΗΛΙΟ 104 (PEDF 8.2 ΑΓΓΕΙΟΣΤΑΤΙΝΗ (Angiostatin) 106 8.3 ΕΝΔΟΣΤΑΤΙΝΗ (Endostatin) 106 8.4 ΘΡΟΜΒΟΣΠΟΝΔΙΝΗ (Thrombospondin) 107 8.5 ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ 107 8.6 ΚΟΛΠΙΚΟ ΝΑΤΡΙΟΥΡΗΤΙΚΟ ΠΕΠΤΙΔΙΟ (ANP) 108 8.7 ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ (Interferon Alpha-2a) 108 8.8 ΑΠΤΑΜΕΡΕΣ (Aptamer-Pegaptanib sodium) 109 14

8.9 ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ 109 8.9.1 Bevacizumab 109 8.9.2 Ranibizumab 110 8.10 ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΗΣ VEGF ΥΠΟΔΟΧΕΑ (VEGF-trap) 110 8.11 ΚΑΤΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ VEGF ΓΟΝΙΔΙΟΥ (sirna) 110 8.12 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΟΥ ΣΗΜΑΤΟΣ 111 8.12.1 Αναστολείς πρωτεΐνικής κινάσης C 111 8.13 ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΟΥ ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΟΥ 111 ΣΤΡΩΜΑΤΟΣ 8.13.1 Ανταγωνιστές ιντεγκρινών 111 8.13.2 Αναστολείς μεταλλοπρωτεΐνασών 111 B.ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 115 1.1 ΟΜΑΔΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ 115 15

1.2 ΒΙΟΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ 117 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ 1.3 ΣΥΛΛΟΓΗ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ 120 1.4 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΝΖΥΜΙΚΟΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ (VEGF, PDGF-AA, 121 PDGF-AΒ, PDGF-ΒΒ) 1.5 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 123 2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 124 2.1 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ 124 2.2 ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΤΟΥ VEGF ΚΑΙ ΤΩΝ PDGFs 128 ΣΤΟ ΥΑΛΟΕΙΔΕΣ ΚΑΙ ΤΟΝ ΟΡΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ Π.Δ.Α. 2.2.1 Επίδραση της ηλικίας, του φύλου και άλλων παθήσεων 128 στη συγκέντρωση του VEGF και των PDGFs στο υαλοειδές και στον ορό ασθενών με Π.Δ.Α. 2.2.2 VEGF και PDGFs στο υαλοειδές και τον ορό ασθενών με 128 Π.Δ.Α. 2.2.3 VEGF και PDGFs στο υαλοειδές ασθενών με ενεργό και 129 16

ανενεργό Π.Δ.Α. 2.2.4 Συσχέτιση του VEGF και των PDGFs στο υαλοειδές με τη σοβαρότητα 130 και την ενεργότητα της Π.Δ.Α. 2.2.5 Επίδραση της ΠΑΦ στην ενδοϋαλοειδική συγκέντρωση του VEGF 131 και των PDGFs σε Π.Δ.Α. 2.2.6 Συσχέτιση του VEGF και των PDGFs με τη νεοαγγείωση, την ενδοϋαλοειδική αιμορραγία και την ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς σε Π.Δ.Α. 133 2.2.7 Συσχέτιση του VEGF και των PDGFs με την HbA1C σε 133 Π.Δ.Α. 2.2.8 Συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του VEGF και των PDGFs 134 στο υαλοειδές και στον ορό σε Π.Δ.Α. 2.2.9 Συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης στο υαλοειδές του VEGF 134 και των PDGFs σε Π.Δ.Α. 2.3 ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΤΟΥ VEGF ΚΑΙ ΤΩΝ PDGFs 144 ΣΤΟ ΥΑΛΟΕΙΔΕΣ ΚΑΙ ΤΟΝ ΟΡΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ Μ.Π.Δ.Α. 17

2.3.1 Επίδραση της ηλικίας, του φύλου και άλλων παθήσεων στη συγκέντρωση 144 του VEGF και των PDGFs στο υαλοειδές και στον ορό ασθενών με Μ.Π.Δ.Α. 2.3.2 VEGF και PDGFs στο υαλοειδές και τον ορό ασθενών με 144 Μ.Π.Δ.Α. 2.3.3 Συσχέτιση του VEGF και των PDGFs στο υαλοειδές με τη σοβαρότητα της Μ.Π.Δ.Α. 146 2.3.4 Συσχέτιση του VEGF και των PDGFs στο υαλοειδές με την πυκνότητα 146 της ΑΦ σε Μ.Π.Δ.Α. 2.3.5 Συσχέτιση του VEGF και των PDGFs με την HbA1C σε 147 Μ.Π.Δ.Α. 2.3.6 Συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του VEGF και των 147 PDGFs στο υαλοειδές και στον ορό σε Μ.Π.Δ.Α. 2.3.7 Συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης στο υαλοειδές του VEGF 148 και των PDGFs σε Μ.Π.Δ.Α. 18

2.4 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕΤΑΞΥ Π.Δ.Α. ΚΑΙ Μ.Π.Δ.Α. ΤΗΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ 151 ΣΤΟ ΥΑΛΟΕΙΔΕΣ Η ΤΟΝ ΟΡΟ ΤΟΥ VEGF ΚΑΙ ΤΩΝ PDGFs 2.5 ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΔΙΑΓΡΑΜΜΑΤΑ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΤΡΙΩΝ ΟΜΑΔΩΝ 153 ΓΙΑ ΤΟΝ VEGF ΚΑΙ ΤΟΥΣ PDGFs ΣΤΟ ΥΑΛΟΕΙΔΕΣ 3. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 155 4. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 167 5. ΠΕΡΙΛΗΨΗ 171 6. SUMMARY 174 7. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 177 19

20

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ) αποτελεί τη συχνότερη αιτία κατά το νόμο τυφλότητας σε βιομηχανικά ανεπτυγμένες και υπό ανάπτυξη χώρες. Αποτελεί αποφρακτική αγγειοπάθεια, που μεταξύ άλλων, προσβάλλει και τα αγγεία του αμφιβληστροειδούς, με καταστροφή του ενδοθηλίου των τριχοειδών και διαρροή υγρών προς τον ιδίως αμφιβληστροειδή, όπως επίσης και απόφραξη των τριχοειδών, ισχαιμία του αμφιβληστροειδή, τοπική παραγωγή αγγειογενετικών παραγόντων και τελικά νεοαγγειακού ιστού. Η βλάβη της οπτικής λειτουργίας είναι συνυφασμένη με την ανάπτυξη οιδήματος στην ωχρά κηλίδα που προέρχεται από τα διαρρέοντα τριχοειδή, διαταράσσει τη δομή και καταργεί τη λειτουργία της ωχράς κηλίδας, ή από την ανάπτυξη νεοαγγείων στον ισχαιμικό αμφιβληστροειδή και το υαλοειδές σώμα που ευθύνονται για εντοπισμένες ή εκτεταμένες αιμορραγίες και τη διακοπή της διάδοσης του ερεθίσματος προς τους φωτοϋποδοχείς. Είναι λοιπόν προφανής η σπουδαιότητα κάθε προσπάθειας για την κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών της νεοαγγείωσης κατά τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, και 21

ειδικότερα η δράση των αυξητικών παραγόντων, κυριότεροι των οποίων φαίνεται να είναι ο VEGF και τα ισομερή του PDGF. Από τη θέση αυτή θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή Σταύρο Δημητράκο, Διευθυντή της Β Οφθαλμολογικής Κλινικής ΑΠΘ, τόσο για την εμπιστοσύνη και την τιμή που μου έδειξε αναθέτοντάς μου το θέμα αυτό της διδακτορικής διατριβής, όσο και για την αμέριστη βοήθεια, την αγαστή συνεργασία, τη διαρκή υποστήριξη και καθοδήγηση που μου παρείχε στην εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής μου. Οι βιοχημικές εξετάσεις της διατριβής αυτής χρηματοδοτήθηκαν από το ερευνητικό πρόγραμμα ΠΕΝΕΔ 2003 (Επιστημονικός Υπεύθυνος Σ. Δημητράκος). Θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαιτέρως τον Καθηγητή Γεώργιο Καρακιουλάκη, Διευθυντή του Β Εργαστηρίου Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ, για τη συνεχή βοήθεια, τις εύστοχες παρατηρήσεις και υποδείξεις του όσο και για τη σημαντική καθοδήγηση και ακαδημαϊκή επίβλεψη που μου προσέφερε σε όλη τη διάρκεια της ερευνητικής μας συνεργασίας. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή Νικόλαο Γεωργιάδη, Διευθυντή της Α Οφθαλμολογικής Κλινικής ΑΠΘ, για τη σημαντική καθοδήγηση και την ακαδημαϊκή επίβλεψη κατά την εκπόνηση της διατριβής μου. 22

Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω θερμά την κ. Ελένη Παπακωνσταντίνου, Επίκουρη Καθηγήτρια στο Β Εργαστηρίου Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ, για την αμέριστη βοήθειά της, την καθοδήγησή της, τη συνεχή υποστήριξή της, όσο και για τις εύστοχές παρατηρήσεις της, όσον αφορά στις βιοχημικές εξετάσεις στα πλαίσια της διατριβής αυτής. Τις θερμές μου ευχαριστίες εκφράζω στον κ. Φώτη Τοπούζη, Επίκουρο Καθηγητή της Β Οφθαλμολογικής Κλινικής ΑΠΘ, για τη διαρκή συνεργασία, τη συνεχή βοήθεια, αλλά και τις εύστοχες υποδείξεις και τις πολύτιμες συμβουλές που μου παρείχε στην εκπόνηση της διατριβής μου. Θα ήθελα ακόμη να ευχαριστήσω τον κ. Ιωάννη Τσινόπουλο, Λέκτορα της Β Οφθαλμολογικής Κλινικής ΑΠΘ, για τη συνεχή βοήθεια και υποστήριξη, όσο και για τις χρήσιμες παρατηρήσεις του κατά την εκπόνηση της διατριβής μου. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω την κ. Εύχαρις Παναγοπούλου, Λέκτορα στο Εργαστήριο Υγιεινής και Κοινωνικής Ιατρικής της Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ για την πολύτιμη συνεργασία της στη στατιστική επεξεργασία και ανάλυση των αποτελεσμάτων της διατριβής. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω την κ. Σοφία Ανδρούδη, επιστημονική συνεργάτη της Α Οφθαλμολογικής Κλινικής ΑΠΘ, για 23

την ουσιαστική βοήθειά της, τις χρήσιμες υποδείξεις της, τις πολύτιμες συμβουλές της και τη σημαντική καθοδήγησή της κατά την εκπόνηση της διατριβής μου. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τον κ. Παράσχο Τρανό, επιστημονικό συνεργάτη της Β Οφθαλμολογικής Κλινικής ΑΠΘ, για την πολύτιμη βοήθειά του, αλλά και για τις χρήσιμες συμβουλές και παρατηρήσεις του κατά την εκπόνηση της διατριβής μου. Ευχαριστώ θερμά την κ. Αγλαΐα Χατζηκωνσταντίνου, γραμματέα του τομέα των Αισθητηρίων Οργάνων, για τη βοήθειά της όσον αφορά στις γραφειοκρατικές ανάγκες της παρούσας διατριβής. Θα ήθελα τέλος να ευχαριστήσω τους ειδικούς ιατρούς, τους επιστημονικούς συνεργάτες, τους ειδικευόμενους ιατρούς της Β Οφθαλμολογικής Κλινικής ΑΠΘ, αλλά και το νοσηλευτικό προσωπικό της Β Οφθαλμολογικής Κλινικής ΑΠΘ και του Οφθαλμολογικού Χειρουργείου που με βοήθησαν ποικιλοτρόπως στη συλλογή των δειγμάτων υπό τις πιο ασφαλείς και αυστηρές συνθήκες. Επίσης, να ευχαριστήσω ιδιαίτερα τον κ. Ιωάννη Κλάγκα του Β Εργαστηρίου Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ που με βοήθησε στη βιοχημική επεξεργασία των δειγμάτων και στην εξαγωγή των αποτελεσμάτων. 24

1. ΠΙΝΑΚΑΣ ΕΛΛΗΝΙΚΩΝ ΣΥΝΤΜΗΣΕΩΝ Ι Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Δ.Α. ΙΙ ΙΙΙ Παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Μη παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Π.Δ.Α. Μ.Π.Δ.Α. ΙV Διαβητικό οίδημα της ωχράς Δ.Ο.Ω. V Κλινικά σημαντικό οίδημα της ωχράς Κ.Σ.Ο.Ω. VI Κυστικό οίδημα της ωχράς Κ.Ο.Ω. VII Διάχυτο οίδημα της ωχράς Δχ.Ο.Ω. VIII Αμφιβληστροειδική φωτοπηξία Α.Φ. IX Παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία Π.Α.Φ. X Ινονεοαγγειακός ιστός στον δίσκο Ι.Ν.Δ. XI Ινονεοαγγειακός ιστός αλλού Ι.Ν.Α. XII Ενδοϋαλοειδική αιμορραγία Ε.Α. XII Οπίσθια αποκόλληση υαλοειδούς Ο.Α.Υ. XIV Ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς Ε.Α.Α. ΧV Ιδιοπαθής οπή ωχράς Ι.Ο.Ω. XVI Ιδιοπαθής επιαμφιβληστροειδική μεμβράνη Ι.Ε.Α.Μ. 25

2. ΠΙΝΑΚΑΣ ΑΓΓΛΟΣΑΞΟΝΙΚΩΝ ΣΥΝΤΜΗΣΕΩΝ Ι Proliferative Diabetic Retinopathy PDR ΙΙ Non-Proliferative Diabetic Retinopathy NPDR ΙΙΙ Clinically Significant Macular Edema CSME ΙV Vascular Endothelial Growth Factor VEGF V Platelet-Derived Growth Factor PDGF VI PanRetinal Photocoagulation PRP VII Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ETDRS VIII Εnzyme-linked immunosorbent assay ELISA IX Hemoglobin A1c HbA1c X Tractional Retinal Detachment TRD ΧΙ Vitreous Hemorrhage VH XII Posterior Vitreous Detachment PVD XIII Fibro-Neovascular on the Disc or Elsewhere FNVD/E 26

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 27

28

1. ΟΡΟΛΟΓΙΑ 1.1 ΟΡΙΣΜΟΣ Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (Δ.Α.) είναι μικροαγγειοπάθεια, μια χρόνια και προοδευτική πάθηση, η οποία απειλεί την όραση και πρόερχεται από την παρατεταμένη υπεργλυκαμία που οφείλεται στο σακχαρώδη διαβήτη. Η Δ.Α. δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε τύφλωση, κυρίως διαμέσω δύο οδών: i) μέσω της ανάπτυξης νεοαγγείων που οδηγούν σε ενδοϋαλοειδική αιμορραγία και πιθανώς ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (Ε.Α.Α.) με αποτέλεσμα την απώλεια της κεντρικής και της περιφερικής όρασης, και ii) μέσω της προσβολής της ωχράς κηλίδας με αποτέλεσμα την απώλεια της κεντρικής όρασης 1. 1.2 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Η διαβητική νόσος αυξάνει τον κίνδυνο για πολλές επιπλοκές 2. Ως μικροαγγειπάθεια ενοχοποιείται για τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια 3, τη διαβητική νευροπάθεια και τη 29

διαβητική νεφροπάθεια 4. Επιπλοκές της νόσου που αφορούν μεγαλύτερα αγγεία είναι το αγγειακό-εγκεφαλικό επεισόδιο, η στεφανιαία νόσος, και οι περιφερικές νευροπάθειες 5. 1.2.1 Μη-ειδικές οφθαλμικές επιλοκές Οι μη-ειδικές οφθαλμικές επιπλοκές αφορούν τις επιπλοκές της διαβητικής νόσου στον οφθαλμό και είναι: ο καταρράκτης, το γλαύκωμα και η απόφραξη φλέβας αμφιβληστροειδούς. Ο ηλικιακός καταρράκτης συμβαίνει συχνότερα στους διαβητικούς ασθενείς. Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν, επίσης, μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν πρωτοπαθές χρόνιο γλαύκωμα, ενώ οι ασθενείς με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (Π.Δ.Α.) είναι σε κίνδυνο να αναπτύξουν νεοαγγειακό γλαύκωμα 2,6. 1.2.2 Ειδικές οφθαλμικές επιπλοκές Στις ειδικές επιπλοκές ανήκουν αυτές που σχετίζονται με την πρόοδο της Δ.Α. στον οφθαλμό και είναι: η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, η νεοαγγείωση της ίριδας και το νεοαγγειακό γλαύκωμα, η οπτική νευροπάθεια, η πάρεση των εξωβόλβιων μυών, 30

η πτώση βλεφάρων και η κερατοειδική επιθηλιοπάθεια 7. Σε ασθενείς με Π.Δ.Α. με ενδοϋαλοειδική αιμορραγία και ανάπτυξη ινοαγγεικού ιστού επέρχεται συρρίκνωση και σύσπαση του υαλοειδούς που μπορεί να επιφέρει Ε.Α.Α 3. Η νεοαγγείωση της ίριδας οφείλεται στην ανάπτυξη νεοαγγείων στην ίριδα, σε προχωρημένη ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς και μπορεί να οδηγήσει σε απόφραξη της γωνίας του προσθίου θαλάμου με αποτέλεσμα την παρεμπόδιση της παροχέτευσης του υδατοειδούς υγρού και την ανάπτυξη νεοαγγεικού γλαυκώματος 6. 2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Ο σακχαρώδης διαβήτης έχει τεράστια νοσηρότητα και θνησιμότητα και αφορά 180 εκατομμύρια άτομα σε όλο τον κόσμο 8. Διακρίνουμε δύο τύπους της νόσου: το διαβήτη τύπου I ή νεανικό διαβήτη (ινσουλινοεξαρτώμενο) και τον τύπου II ή διαβήτη των ενηλίκων (μη-ινσουλινοεξαρτώμενο), που χαρακτηρίζεται από αντίσταση των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη και από ανεπάρκεια των β-κυττάρων του Langerhans στην έκκριση ινσουλίνης. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου II 31

διακρίνονται σ αυτούς που ρυθμίζουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα με σωστή διατροφή, σ αυτούς που λαμβάνουν αντιδιαβητικά δισκία και σ αυτούς που κάνουν χρήση ινσουλίνης. Το ποσοστό των ασθενών με διαβήτη τύπου II κυμαίνεται μεταξύ 70-90%. Στις ανεπτυγμένες χώρες η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια είναι η κύρια αιτία τύφλωσης σε ενήλικες κάτω των 65 ετών. Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 25 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα από το γενικό πληθυσμό να γίνουν τυφλοί. Ένας στους δώδεκα διαβητικούς ασθενείς θα τυφλωθεί κατά τη διάρκεια της ζωής του 9. 2.1 ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ Τόσο η συχνότητα της Δ.Α., όσο και η συχνότητα του διαβητικού οιδήματος της ωχράς σχετίζονται με τη διάρκεια της διαβητικής νόσου και στο διαβήτη τύπου II με το κλινικό στάδιο της νόσου, όπως αν η ρύθμιση της γλυκόζης στο αίμα γίνεται με ινσουλίνη. Μόλις ένα ποσοστό 0-3% με διαβήτη τύπου I, όταν τίθεται η διάγνωση της διαβητικής νόσου, εμφανίζει αλλοιώσεις Δ.Α. Στους 32

ασθενείς με διαβήτη τύπου II, το ποσοστό ανέρχεται σε 6,7-30,2% 3,10. Η εμφάνιση Δ.Α. είναι συχνότερη στους ασθενείς με διαβήτη τύπου I (41% στην 5ετία) και στους ασθενείς με διαβήτη τύπου II που ρυθμίζονται με ινσουλίνη (34% στην 5ετία), παρά στους υπόλοιπους ασθενείς με διαβήτη τύπου II (25% στην 5ετία) 11. Το 10% των ασθενών με διαβήτη τύπου I αναπτύσσουν Π.Δ.Α. στην 5ετία και το 2-7% σε διαβήτη τύπου II. Στην 10ετία Δ.Α. αναπτύσσεται στο 90% των ασθενών με διαβήτη τύπου I και στο 65-80% των ασθενών με διαβήτη τύπου II 12. 2.2 ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥ ΟΙΔΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΩΧΡΑΣ Η συχνότητα του κλινικά σημαντικού οιδήματος της ωχράς (Κ.Σ.Ο.Ω.), που απειλεί την κεντρική όραση, είναι μόλις 5% στους ασθενείς με διαβήτη τύπου I και 2% στους ασθενείς με διαβήτη τύπου II μετά τη διάγνωση της διαβητικής νόσου 13,14. Στην 5ετία τα ποσοστά παραμένουν παρόμοια. Στην 10ετία Κ.Σ.Ο.Ω. αναπτύσσεται στο 10% των ασθενών με διαβήτη τύπου I και στο 15-25% των ασθενών με διαβήτη τύπου II 13,14. Σε διαρκεία διαβητικής νόσου τύπου I για πάνω από 25 χρόνια το ποσοστό ανεβαίνει σε περισσότερο από 20% 13,14. 33

3.1 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ Υπάρχουν διάφοροι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη και για την εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθεια. Η διάρκεια του σακχαρώδους διαβήτη συσχετίζεται με τη Δ.Α 15. Ακόμη, η σωστή ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, που επιτυχγάνεται με τιμή γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) στο αίμα <6,5%, δηλαδή εντός φυσιολογικών ορίων, εξασφαλίζει μειωμένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ή την εξέλιξη της ήδη υπάρχουσας Δ.Α 16,17. Επίσης, η υψηλή αρτηριακή πίεση, συστολική > από 140 mmhg και διαστολική > από 90 mmhg επιδεινώνει την αμφιβληστροειδοπάθεια, αλλά και την οπτική οξύτητα διαβητικών ασθενών 18. Ακόμη, οι ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας με διαβήτη έχουν πιο αυξημένο κίνδυνο για επιδείνωση της όρασης 19. Παραμένει ακόμη αμφιλεγόμενο το θέμα, εάν η Δ.Α. επιδενώνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αφού το ποσοστό που μεταπίπετει σε Π.Δ.Α. είναι μικρό και μη αξιολογίσιμο 20. Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας αποτελεί άλλο έναν παράγοντα επιδείνωσης της αμφιβληστροειδοπάθειας, κυρίως όμως της 34

διαβητικής ωχροπάθειας, αλλά και της μετάπτωσης σε Π.Δ.Α 21. Υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις για το αν τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα 22 ή το κάπνισμα 23 αποτελούν εκλυτικούς παράγοντες επιδείνωσης των διαβητικών αλλοιώσεων. Η θεραπεία της αρτηριακής νόσου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή με ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης, εξασφαλίζει παράλληλα με τη μείωση των επιπέδων πίεσης του αίματος και την αναστολή της εξέλιξης της Δ.Α 24. Η θεραπεία με ασπιρίνη ή με θρομβολυτικά μπορεί να μη μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης Δ.Α., αλλά και δεν αυξάνει τη συχνότητα αμφιβληστροειδικής αιμορραγίας 25. Ο ρόλος της χρήσης αντιοξειδωτικών παραγόντων για την ανάπτυξη της Δ.Α. δεν είναι πλήρως τεκμηριωμένος και ξεκάθαρος 26. Η χρήση αλκοόλ από τους διαβητικούς ασθενείς δε φαίνεται να οδηγεί στην επιτάχυνση των διαβητικών αλλοιώσεων 27. 3.2 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΥΣ Ο αμφιβληστροειδής είναι ο εσωτερικός αισθητητριακός χιτώνας του βολβού του οφθαλμού και βρίσκεται μεταξύ του χοριοειδή και του υαλώδους σώματος. Ο αμφιβληστροειδής 35

εκτείνεται από την κυκλική περιφέρεια της θηλής του οπτικού νεύρου μέχρι την πριονωτή περιφέρεια, όπου μεταπίπτει στις επιθηλιακές στιβάδες του ακτινωτού σώματος 28. Ο αμφιβληστροειδής εμφανίζει μια έξω μελαγχρωματική μονόστιβη μοίρα, το μελάγχρουν επιθήλιο και μια έσω νευρική πολύστιβη μοίρα, τον ιδίως ή νευρικό (αισθητηριακό) αμφιβληστροειδή. Στον αμφιβληστροειδή υπάρχουν οι τρεις πρώτοι νευρώνες της οπτικής οδού: οι φωτοϋποδοχείς, τα δίπολα κύτταρα και τα γαγγλιακά. Υπάρχουν και άλλα νευρικά κύτταρα στον αμφιβληστροειδή, τα οριζόντια, τα αμακρόϊνα και οι διαδίκτυοι νευρώνες. Τα νευρογλοιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή είναι τριών ειδών, τα κύτταρα του Mϋller, τα μικρογλοιακά και τα αστροκύτταρα 28. Τα κυτταρικά αυτά στοιχεία και οι αποφυάδες τους έδωσαν την εντύπωση στο μικροσκόπιο ότι ο αμφιβληστροειδής αποτελείται από 10 στιβάδες οι οποίες είναι από έξω προς τα μέσα: το μελάγχρουν επιθήλιο, η στιβάδα των φωτοϋποδοχέων, ο έξω αφοριστικός υμένας, η έξω κοκκώδης στιβάδα (τα κυτταρικά σώματα των φωτοϋποδοχέων), η έξω δικτυώτη στιβάδα, η έσω κοκκώδης στιβάδα (τα κυτταρικά σώματα των οριζόντιων, διπόλων, αμακρόϊνων), η έσω δικτυώτη στιβάδα, η στιβάδα των γαγγλιακών 36

κυττάρων, η στιβάδα των νευρικών ινών και ο έσω αφοριστικός υμένας 28,29. Η αγγείωση του αμφιβληστροειδή προέρχεται για το μελάγχρουν επιθήλιο και τους φωτοϋποδοχείς από τη χοριοειδική κυκλοφορία, ενώ για τις εσωτερικές στιβάδες από την κεντρική αρτηρία του αμφιβληστροειδή (κλάδο της οφθαλμικής αρτηρίας). Η κεντρική αρτηρία του αμφιβληστροειδή εισέρχεται σ αυτόν δια του δίσκου της θηλής, διχάζεται σε άνω και κάτω κλάδο που στη συνέχεια ο καθένας διαιρείται σε κροταφικό και ρινικό. Τα αγγεία του αμφιβληστροειδή είναι τελικά. Η κεντρική αρτηρία του αμφιβληστροειδή μετά την εισοδό της στον αμφιβληστροειδή χανεί το έσω ελαστικό πέταλο και τη συνεχή μυϊκή στιβάδα και γίνεται αρτηρίδιο. Μεταξύ αρτηριδίων και φλεβιδίων υπάρχει πλούσιο τριχοειδικό δίκτυο. Στην περιοχή της ωχράς σε διάμετρο 0,5mm απουσιάζουν πλήρως τα αγγεία ακόμη και τα τριχοειδή. Τα αμφιβληστροειδικά τριχοειδή είναι κατασκευασμένα από ένα στίχο θυριδωτού ενδοθηλίου, το οποίο περιβάλλεται από διακοπτόμενη στιβάδα περικυττάρων 28,29. Τα περικύτταρα εμφανίζουν συσπαστικότητα που διευκολύνει την αιματική ροή. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αποτελούν τον έσω αιματο-αμφιβληστροειδικό φραγμό, ενώ 37

ο έξω αιματο-αμφιβληστροειδικός φραγμός είναι τα κύτταρα του μελάγχρουν επιθηλίου 28. 4. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ 4.1 ΑΝΑΤΟΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ 4.1.1 Πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών Η βασική μεμβράνη των τριχοειδών αγγείων ασκεί διάφορες φυσιολογικές λειτουργίες. Αποτελεί το δομικό σκελετό των αγγείων, λειτουργία η οποία δεν μεταβάλλεται στη Δ.Α. Είναι φίλτρο για μόρια μεγάλου μοριακού βάρους και ηλεκτρικών φορτίων 30, και η μεταβολή σ αυτή τη λειτουργία επηρεάζει τη λειτουργία του αίματοαμφιβληστροειδικού φραγμού που όπως είναι γνωστό καταλύεται στη Δ.Α 31. Η βασική μεμβράνη των τριχοειδών συμμετέχει με ρυθμιστικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων 32, 33, 34. Διαθέτει επίσης την ικανότητα να συνδέεται με διάφορους αυξητικούς παράγοντες 35. 38

Στη Δ.Α. συμβαίνει το ακόλουθο τρίπτυχο των αλλοιώσεων του τοιχώματος των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς: πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών (capillary basement membrane thickening), κενοτοποιώδης εκφύλιση «τύπου ελβετικού τυριού» (swiss-cheese vacuolization), και εναπόθεση ινιδίων κολλαγόνου (fibrillar collagen deposition) 36,37. Στο βιοχημικό υπόστρωμα της βλάβης εμπλέκεται η οδός της σορβιτόλης (sorbitol pathway) και οι ανατομικές ανωμαλίες που προκαλούν αλλαγές στη φυσιολογική λειτουργία της βασικής μεμβράνης 37, 38. Άλλοι βιοχημικοί μηχανισμοί που παίζουν ρόλο στη μεταβολή της δομής της βασικής μεμβράνης είναι ποιοτικές και ποσοτικές μεταβολές των συστατικών της, όπως του τύπου IV του κολλαγόνου (γλυκοζυλίωση, ποιοτική ή ποσοτική, ενζυμική ή μη ενζυμική), της λαμινίνης, της εντακτίνης, της πρωτεογλυκάνης θειϊκής ηπαράνης (Heparan Sulfate Proteoglycan, HSPS), και των αυξητικών παραγόντων των συνδεδεμένων με τη βασική μεμβράνη. Η πρωτεογλυκάνη θειϊκή ηπαράνη έχει την ικανότητα να δεσμεύει τους αυξητικούς παράγοντες 39. Σε μείωση των επιπέδων της, οι αυξητικοί παράγοντες είναι ελεύθεροι για νεοαγγειογένεση. Άλλο εύρημα στη Δ.Α. αποτελεί η παραγωγή του τύπου III του 39

κολλαγόνου, από τα περικύτταρα και από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, λειτουργία που καταστέλλεται στους φυσιολογικούς ιστούς 40. 4.1.2 Απώλεια περικυττάρων Η λειτουργία των περικυττάρων στον αμφιβληστροειδή είναι η αναστολή του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η απώλεια των περικυττάρων (loss of microvascular intramural pericytes), που είναι από τα πρώιμα σημεία της Δ.Α., διευκολύνει τη δημιουργία των μικροανευρυσμάτων και το σχηματισμό νεοαγγείων 41. Τα περικύτταρα θεωρούνται συσταλτικά κύτταρα που ρυθμίζουν τη ροή του αίματος διαμέσω των τριχοειδών, και είναι ανάλογα στη λειτουργία με τα λεια μυϊκά κύτταρα των μεγαλύτερων αγγείων 42. Ο PDGF-B είναι απαραίτητος για την ανάπτυξη των περικυττάρων κατά την εμβρυϊκή ζωή. Αρκετά μικρότερη συγκέντρωση του PDGF-B είναι απαραίτητη για τη βιοσιμότητα των περικυττάρων μετά τη γέννηση 41. Μεταβολές στην έκκριση ή στη λειτουργία του PDGF-B, όπως συμβαίνουν στην παρατεταμένη υπεργλυκαιμία ή στη γαλακτοζαιμία, μπορεί να επηρεάσουν επιλεκτικά τη βιοσιμότητα των περικυττάρων και να οδηγήσουν στην απώλειά τους με απόπτωση 43. 40

Ο μηχανισμός απώλειας των περικυττάρων είναι άγνωστος. Προτάθηκε από κάποιους ερευνητές η οδός της σορβιτόλης, λόγω των υψηλών συγκεντρώσεων του ενζύμου της ρεδουκτάσης της αλδόζης, στα περικύτταρα των τριχοειδών, και όχι στα ενδοθηλιακά κύτταρα 44. 4.1.3 Μικροανευρύσματα Τα αμφιβληστροειδικά τριχοειδικά μικροανευρύσματα παριστάνουν εστιακές περιοχές πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων, όπου η ανασταλτική δράση των περικυττάρων έχει χαθεί 41. Μια δεύτερη πιθανή εξήγηση για το μηχανισμό των ανευρυσμάτων είναι ότι δημιουργούνται σε ασθενείς περιοχές του τριχοειδικού τοιχώματος, όπου προηγήθηκε απώλεια των περικυττάρων 42. 4.1.4 Απώλεια όλων των κυττάρων των τριχοειδών Μια πιο προχωρημένη μικροαγγειακή βλάβη είναι η πλήρης απώλεια όλων των κυτταρικών στοιχείων από τα αμφιβληστροειδικά 41

τριχοειδή (capillary acellularity). Η αλληλουχία των γεγονότων που οδηγούν σ αυτήν τη βλάβη παραμένει άγνωστη 45. 4.1.5 Ρήξη του αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού Ως προς τη ρήξη του αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού υπάρχουν διάφορες πιθανές εξηγήσεις. Μια πιθανή εξήγηση είναι το άνοιγμα των ισχυρών συνδέσεων (zonulae occludentes) ανάμεσα σε παρακείμενα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών 46. Άλλη, είναι η εμφάνιση κενοτοπίων (fenestrae) στο κυτταρόπλασμα των ενδοθηλιακών κυττάρων 47 και τέλος μια τρίτη προτεινόμενη ανατομική εξήγηση είναι η αυξημένη διαπερατότητα διαμέσω των ενδοκυττάριων μεταφορέων 48. 4.1.6 Νεοαγγειογένεση Πιο προχωρημένες βλάβες Δ.Α. αποτελούν οι αρτηριοφλεβικές αναστομώσεις (intraretinal microvascular abnormalities, IRMA) και τα νεόπλαστα αγγεία (intraretinal new vessels) 48. 42

4.2 ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Η παρατεταμένη υπεργλυκαιμία έχει τριπλή δράση, όπως να μεταβάλλει την έκφραση ενός ή περισσοτέρων γονιδίων, με αποτέλεσμα την αυξημένη ή μειωμένη συγκέντρωση των αντίστοιχων πρωτεϊνικών προϊόντων και τη μεταβολή των κυτταρικών λειτουργιών με τελική κατάληξη τις βλάβες της Δ.Α., να ενισχύει τη γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών που έχει ως αποτέλεσμα τη μεταβολή της λειτουργίας τους και να αυξάνει τη συγκέντρωση του οξειδωτικού στρες στα κύτταρα, με συνέπεια υπερβολική παραγωγή τοξικών τελικών προϊόντων οξείδωσης, όπως υπεροξειδίων, νιτρικού οξειδίου και ελευθέρων ριζών οξυγόνου 49, 50. Η Δ.Α., επίσης, χαρακτηρίστηκε και ως φλεγμονώδης νόσος από την παρατήρηση της αυξημένης ενεργοποίησης λευκοκυττάρων στον αμφιβληστροειδή των διαβητικών με συνοδό παραγωγή αυξημένων ποσοτήτων φλεγμονωδών κυτοκινών και μόριων συγκόλλησης που ενισχύουν τη συγκόλληση λευκοκυττάρων στο τοίχωμα των αμφιβληστροειδικών τριχοειδών με αποτέλεσμα τον αποκλεισμό και απόφραξη των τριχοειδών και τελική κατάληξη την υποξία, κύριο χαρακτηριστικό της διαβητικής νόσου στον αμφιβληστροειδή 51, 52. 43

4.2.1 Η βιοχημική οδός της σορβιτόλης Η γλυκόζη μετατρέπεται σε σορβιτόλη μέσω της ρεδουκτάσης της αλδόζης (aldose reductase), η οποία με τη σειρά της οξειδώνεται σε φρουκτόζη μέσω της δευδρογονάσης της σορβιτόλης (sorbitol dehydrogenase). Επειδή, όμως, η τελευταία αντίδραση συμβαίνει αργά σε πολλά κύτταρα, η σορβιτόλη αθροίζεται σε υψηλές και πιθανώς σε τοξικές συγκεντρώσεις ενδοκυτταρίως επειδή η ενδοκυττάρια σορβιτόλη δε διέρχεται τις κυτταρικές μεμβράνες. Μόνο σε υψηλά επίπεδα γλυκόζης, όπου η φυσιολογική οδός του μεταβολισμού της έχει κορεσθεί, η γλυκόζη είναι το κατάλληλο υπόστρωμα για τη ρεδουκτάση της αλδόζης και μετατρέπεται σε σορβιτόλη και αυτή αθροίζεται σε υψηλές και τοξικές συγκεντρώσεις ενδοκυττάρια 53. Η συσσώρευση της σορβιτόλης εντός των περικυττάρων προξενεί ανεπανόρθωτη κυτταρική βλάβη, η οποία συνεπάγεται μείωση του αριθμού των περικυττάρων, εξασθένηση και διάταση του τοιχώματος των τριχοειδών και δημιουργία μικροανευρυσμάτων 45, 53. 44

Αντίστοιχες βλάβες των ενδοθηλιακών κυττάρων, λόγω συσσώρευσης σορβιτόλης, οδηγούν σε ρήξη του έσω αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα και διαρροή των συστατικών του αίματος, που έχει σαν επακόλουθο εντοπισμένο ή διάχυτο οίδημα του αμφιβληστροειδούς, αιμορραγίες και δημιουργία σκληρών εξιδρωμάτων εντός του αμφιβληστροειδούς 45. 4.2.2 Μη ενζυμική γλυκόλυση Η γαλακτόζη, όπως και η γλυκόζη, συνδέεται μη ενζυμικά με πρωτεΐνες και σχηματίζονται πρoχωρημένα τελικά γλυκαιμικά προϊόντα 45. 4.2.3 Διακυλογλυκερόλη και πρωτεϊνική κινάση C Τόσο η υπεργλυκαιμία όσο και η γαλακτοζαιμία μπορούν σε μερικούς μήνες να προκαλέσουν ουσιαστική αύξηση της διακυλογλυκερόλης (diacylglycerol, DAG) εντός των κυττάρων του αμφιβληστροειδούς. Η αυξημένη συγκέντρωση της DAG με τη σειρά της οδηγεί σε αυξημένη ενεργότητα του ενζύμου πρωτεϊνική κινάση 45

C (protein kinase C, PKC). Αυξημένη συγκέντρωση της DAG και ενεργότητα της PKC συσχετίζονται με μειωμένη αιματική ροή στον αμφιβληστροειδή. Κυρίως ενοχοποιείται το β ισομερές της PKC 54, 55. Αυτό το ισομερές ενεργοποιείται ειδικά από τον VEGF με τη σύνδεση του αυξητικού παράγοντα στους υποδοχείς του ενζύμου στην κυτταρική μεμβράνη. Το β ισομερές της PKC θεωρείται κύριος μεσολαβητής των ενεργειών του VEGF στην αμφιβληστροειδική νεοαγγείωση και στη ρήξη του αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού στο διαβητικό οίδημα της ωχράς 54, 55. 4.2.4 Υποδοχείς της ινσουλίνης και μεταφορείς της γλυκόζης Στα περικύτταρα και στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αμφιβληστροειδικών τριχοειδών εντοπίστηκαν υποδοχείς της ινσουλίνης. Επίσης στα κύτταρα του αμφιβληστροειδή υπάρχουν τουλάχιστον 5 διαφορετικοί τύποι διαμεμβρανικών μεταφορέων γλυκόζης. Από αυτούς φαίνεται ότι υπερισχύει ο μεταφορέας GLUT1, που εντοπίζεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα, στα κύτταρα του μελαγχρόου επιθηλίου, στα κύτταρα του Müller, στη στιβάδα των νευρικών ινών και στα κυτταρικά σώματα των φωτοϋποδοχέων. 46

Ανευρέθηκε αυξημένη έκφραση των μεταφορέων γλυκόζης στη Δ.Α. με συνέπεια τη συσσώρευση γλυκόζης ενδοκυτταρίως 56. 4.2.5 Αυξημένη χημική συγγένεια (affinity) της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης για το οξυγόνο Στους διαβητικούς η συγκέντρωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης στο αίμα είναι αυξημένη και η αυξημένη χημική συγγένεια της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης για το οξυγόνο συνεπάγονται μείωση της διάχυσης και διάθεσής του στους ιστούς, γεγονός που συνεπάγεται την υποξία του αμφιβληστροειδούς 57. 4.2.6 Μεταβολές των συστατικών του αίματος Μεταβολές των άμορφων και έμμορφων συστατικών του αίματος προκαλούν αλλαγές των ρεολογικών χαρακτηριστικών του αίματος των διαβητικών και συμβάλλουν στη δημιουργία εστιακών αποφράξεων των αγγείων του αμφιβληστροειδούς 57, 58. Στους διαβητικούς η γλοιότητα του αίματος είναι αυξημένη, όπως, επίσης, αυξημένη είναι και η ικανότητα συνάθροισης και συγκόλλησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων 57. 47

Τα ερυθρά αιμοσφαίρια των διαβητικών χαρακτηρίζονται, επίσης, από μειωμένη ελαστικότητα και ικανότητα παραμόρφωσης, με αποτέλεσμα να είναι δύσκολη η διέλευσή τους διαμέσω των τριχοειδών 57, 58. Στις βλάβες του ενδοθηλίου των αγγείων οφείλεται η αλλοίωση του ινωδολυτικού μηχανισμού με αποτέλεσμα να ευνοείται ο σχηματισμός θρόμβων. Ακόμη ευνοείται η συγκόλληση των αιμοπεταλίων (λευκός θρόμβος). Μικροέμβολα συγκολλημένων αιμοπεταλίων και ερυθρών αιμοσφαιρίων φτάνουν μέσω της κυκλοφορίας και προκαλούν μερική ή πλήρη απόφραξη των μικρότερων αγγείων και κυρίως των προτριχοειδικών αρτηριδίων 57, 58. Οι εστιακές αποφράξεις πιστεύεται ότι ευθύνονται για τη δημιουργία των μαλακών ή βαμβακόμορφων εξιδρωμάτων 58. 5. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια διακρίνεται σε Δ.Α. υποστρώματος, προπαραγωγική Δ.Α. και παραγωγική Δ.Α.. Η υποστρώματος χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα και μικροαγγειακή διαρροή. Στην προπαραγωγική τα 48

κλινικά ευρήματα είναι απότοκα της αμφιβληστροειδικής ισχαιμίας και στην παραγωγική μορφή οι κλινικές εκδηλώσεις είναι απόρροια της διαρκούς επιδεινούμενης υποξίας του αμφιβληστροειδούς 59, 60. 5.1 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΟΣ 5.1.1 Μικροανευρύσματα Τα μικροανευρύσματα εντοπίζονται στην έσω κοκκώδη στιβάδα του αμφιβληστροειδούς και είναι οι πρώτες κλινικά εμφανείς αλλοιώσεις 60, 61. Είναι σακκοειδείς διευρύνσεις του φλεβικού τμήματος του τριχοειδικού δικτύου, διαμέτρου 15-60 μm 61, 62. Κλινικά σημεία: Μικρές στρογγυλές, κόκκινες κηλίδες με σαφή όρια συνήθως κροταφικά του κεντρικού βοθρίου της ωχράς 60, 61. Η φλουοροαγγειογραφία δείχνει μικροσκοπικά υπερφθορίζοντα στίγματα 60,61. 49

5.1.2 Σκληρά εξιδρώματα Τα σκληρά εξιδρώματα (hard exudates) εντοπίζονται μεταξύ της έξω δικτυωτής και της έσω κοκκώδους στιβάδας του αμφιβληστροειδούς και αποτελούν κατάλοιπα λιποπρωτεϊνών 61, 63. Κλινικά σημεία: Κίτρινες βλάβες με σχετικά καλά αφοριζόμενα όρια, που εμφανίζουν κυκλοτερή κατανομή γύρω από περιοχές με χρόνια εστιακή διαρροή και στα κέντρα των δακτυλίων των σκληρών εξιδρωμάτων συνήθως υπάρχουν μικροανευρύσματα 60, 61. Η φλουοροαγγειογραφία δείχνει υποφθορισμό εξαιτίας απόκρυψης 60, 61. 5.1.3 Οίδημα του αμφιβληστροειδούς Το οίδημα του αμφιβληστροειδούς αρχικά εντοπίζεται μεταξύ της έξω δικτυωτής και της έσω κοκκώδους στιβάδας του αμφιβληστροειδούς. Αργότερα μπορεί να προσβάλλει την έσω δικτυωτή και την στιβάδα των νευρικών ινών μέχρι τελικά ολόκληρο το πάχος του αμφιβληστροειδούς να γίνει οιδηματώδες. Με την 50

περαιτέρω συνάθροιση υγρού το κεντρικό βοθρίο λαμβάνει μια κυστοειδή εμφάνιση 60, 61. Κλινικά σημεία: Πάχυνση του αισθητηριακού αμφιβληστροειδούς, που αποκρύπτει το υποκείμενο μελάγχρουν επιθήλιο και τον χοριοειδή 60, 61. Η φλουοροαγγειογραφία δείχνει διάχυτο όψιμο υπερφθορισμό εξαιτίας διαρροής, που δυνατόν να λάβει σχήμα δίκην «πετάλων άνθους» αν υπάρχει κυστικό οίδημα ωχράς 60, 64. 5.1.4 Αιμορραγίες Οι ενδοαμφιβληστροειδικές αμορραγίες προέρχονται από τα μετατριχοειδικά φλεβίδια και εντοπίζονται στις μεσαίες στιβάδες του αμφιβληστροειδούς, έχοντας μια ερυθρή εμφάνιση σαν στίγματα ή κηλίδες, στικτές αιμορραγίες (dot blot). Οι αιμορραγίες της στιβάδας των νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς προέρχονται από τα επιπολής προτριχοειδικά αρτηρίδια και έχουν φλογοειδή εμφάνιση (flame-shaped), φλογοειδείς αιμορραγίες 61. 5.1.5 Αντιμετώπιση Οι ασθενείς με ήπια διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια υποστρώματος δεν απαιτούν φωτοπηξία με laser. Ωστόσο πρέπει να 51

ελέγχονται ετησίως και να αντιμετωπίζεται οποιοσδήποτε συνυπάρχων παράγοντας κινδύνου, όπως η υπέρταση, η αναιμία, ή η νεφρική ανεπάρκεια. Ασθενείς με βαρύτερης μορφής διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια υποστρώματος πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά με φλουοροαγγειογραφία όταν αυτό απαιτείται για να διαπιστωθεί αν υπάρχει κλινικά σημαντικό οίδημα της ωχράς 61. 5.2 ΠΡΟΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ Το υποκείμενο αίτιο της προπαραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας είναι η ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς, που φαίνεται στη φλουοροαγγειογραφία σαν εκτεταμένες περιοχές τριχοειδικού αγγειακού ελλείμματος της αιματικής διήθησης του αμφιβληστροειδούς (retinal capillary non-perfusion). 5.2.1 Mαλακά ή βαμβακόμορφα εξιδρώματα Τα βαμβακόμορφα εξιδρώματα (cotton wool spots) εντοπίζονται στη στιβάδα των νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς 52

και οφείλονται σε αποφράξεις των προτριχοειδικών αρτηριδίων του επιπολής τριχοειδικού δικτύου του αμφιβληστροειδούς. Πρόκειται για διακοπή της αξοπλασματικής μεταφοράς προκαλούμενη από την ισχαιμία με επακόλουθη συνάθροιση του μεταφερόμενου υλικού εντός των νευραξόνων. Κλινικά σημεία: Λευκωπές επιπολείς αλλοιώσεις με ασαφή όρια. Η φλουοροαγγειογραφία δείχνει εστιακό υποφθορισμό εξαιτίας απόκρυψης, που συχνά συνδυάζεται με μια παρακείμενη περιοχή τριχοειδικού αγγειακού ελλείμματος 60, 61. 5.2.2 Ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες Κλινικά σημεία: Διαταραχές των τριχοειδών με ενδοαμφιβληστροειδική εντόπιση (intraretinal microvascular abnormalities, IRMA) και η έλλειψη ικανότητάς τους να διέρχονται πάνω από μεγάλα αγγεία του αμφιβληστροειδούς. Η φλουοροαγγειογραφία δείχνει υπερφθορισμό με ήπια διαρροή 60, 61. 5.2.3 Διαταραχές των φλεβών Οι διαταραχές των φλεβών περιλαμβάνουν σχηματισμό αγκύλων, «κομβολογοειδή» εμφάνιση (τοπικές στενώσεις και 53

διευρύνσεις) (venous beading) και τμηματική εμφάνιση δίκην λουκάνικου 60, 61. 5.2.4 Διαταραχές των αρτηριών Οι διαταραχές των αρτηριών περιλαμβάνουν στένωση, εμφάνιση δίκην «σύρματος αργύρου», ακόμη και πλήρη απόφραξη, που θυμίζει την απόφραξη κλάδου αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς 60, 61. 5.2.5 Σκοτεινές κηλιδώδεις αιμορραγίες Αντιπροσωπεύουν αιμορραγικά έμφρακτα του αμφιβληστροειδούς που εντοπίζονται στις μεσαίες στιβάδες του αμφιβληστροειδούς 60, 61. 5.2.6 Αντιμετώπιση Οι ασθενείς με προπαραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια πρέπει να παρακολουθούνται στενά εξαιτίας του κινδύνου για παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Η 54

θεραπεία με φωτοπηξία δεν ενδείκνυται, εκτός και αν δεν υπάρχει η δυνατότητα τακτικής παρακολούθησης. Η φωτοπηξία όμως, ενδείκνυται ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν ήδη απώλεια όρασης στον άλλο οφθαλμό εξαιτίας επιπλοκών από παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια 60, 61. 5.3 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΩΧΡΟΠΑΘΕΙΑ Η προσβολή του κεντρικού βοθρίου από οίδημα, σκληρά εξιδρώματα ή ισχαιμία (διαβητική ωχροπάθεια) είναι το συχνότερο αίτιο απώλειας όρασης στους διαβητικούς ασθενείς, ιδιαίτερα σε εκείνους τύπου II. 5.3.1 Εστιακή ωχροπάθεια Κλινικά σημεία: Καλώς αφοριζόμενες περιοχές διαρροής σχετιζόμενες με πλήρεις ή ατελείς δακτυλίους περιβοθρικών σκληρών εξιδρωμάτων. 55

Η φλουοροαγγειογραφία δείχνει όψιμο εστιακό υπερφθορισμό εξαιτίας διαρροής με καλή αιματική διήθηση της ωχράς. Η αντιμετώπιση γίνεται με εφαρμογή εστιακής φωτοπηξίας (focal laser) στα διαρρέοντα μικροανευρύσματα και τις άλλες μικροαγγειακές ανωμαλίες μέσα στο δακτύλιο των λιπιδίων 60, 61. 5.3.2 Διάχυτη ωχροπάθεια Κλινικά σημεία: Διάχυτη πάχυνση του αμφιβληστροειδούς, που μπορεί να συνδυάζεται με κυστοειδείς διαταραχές. Σε σοβαρές περιπτώσεις είναι δυνατό να μη μπορεί να αναγνωριστεί η εντόπιση του κεντρικού βοθρίου εξαιτίας απόκρυψης των ανατομικών οδηγών σημείων από το οίδημα. Η φλουοροαγγειογραφία δείχνει πρώιμο κηλιδώδη υπερφθορισμό των μικροανευρισμάτων και όψιμο διάχυτο υπερφθρισμό εξαιτίας της διαρροής. Η αντιμετώπιση γίνεται με φωτοπηξία σε μορφή δικτύου (grid laser) στις περιοχές πάχυνσης του αμφιβληστροειδούς 60, 61. 56

5.3.3 Ισχαιμική ωχροπάθεια Κλινικά σημεία: Ελαττωμένη οπτική οξύτητα με σχετικά φυσιολογική εμφάνιση του κεντρικού βοθρίου. Η φλουοροαγγειογραφία δείχνει πρώιμο κηλιδώδη υπερφθορισμό των μικροανευρυσμάτων και υποφθορισμό στην περιοχή του κεντρικού βοθρίου με διεύρυνση και ανωμαλίες της ανάγγειου ζώνης (foveal avascular zone, FAZ) εξαιτίας του τριχοειδικού αγγειακού ελλείμματος αιματικής διήθησης. Οι όψινες φάσεις δείχνουν ήπιο υπερφθορισμό εξαιτίας διαρροής 60, 61. Η αντιμετώπιση δεν ενδείκνυται στις περισσότερες περιπτώσεις. 5.3.4 Μικτή ωχροπάθεια Χαρακτηρίζεται από συνδυασμό διάχυτου οιδήματος της ωχράς και ισχαιμίας 60, 61. 5.3.5 Κλινικά σημαντικό οίδημα της ωχράς Ορισμός: Κλινικά σημαντικό οίδημα της ωχράς, (ΚΣΟΩ) (clinically significant macular edema, CSME) ορίζεται ως η 57

παρουσία ενός από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: 1. Οίδημα αμφιβληστροειδούς εντός 500 μm από το κέντρο του κεντρικού βοθρίου, 2. Σκληρά εξιδρώματα εντός 500 μm από το κεντρικό βοθρίο, αν συνδυάζονται με παρακείμενη πάχυνση του αμφιβληστροειδούς, που μπορεί να βρίσκεται και πέρα από τα 500 μm, 3. Οίδημα αμφιβληστροειδούς διαμέτρου μίας θηλαίας διαμέτρου (1500 μm) ή μεγαλύτερης, οποιοδήποτε τμήμα του οποίου βρίσκεται εντός μιας θηλαίας διαμέτρου από το κέντρο του κεντρικού βοθρίου 60, 61, 65. Η φλουοροαγγειογραφία χρησιμεύει στον καθορισμό της εντόπισης και της έκτασης της διαρροής. Επίσης, βοηθά στην εκτίμηση ύπαρξης ή μη τριχοειδικού αγγειακού ελλείμματος στην περιοχή του κεντρικού βοθρίου, το οποίο όταν υπάρχει φέρει πτωχή πρόγνωση και μπορεί να αποτελεί αντένδειξη εφαρμογής της θεραπείας 60, 61. Όλοι οι οφθαλμοί με ΚΣΟΩ πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία φωτοπηξίας με laser ανεξάρτητα του επιπέδου της οπτικής οξύτητας, διότι η θεραπεία ελαττώνει τον κίνδυνο απώλειας όρασης κατά 50%. Ο στόχος της θεραπείας είναι η διατήρηση της οπτικής οξύτητας του ασθενούς στο παρόν επίπεδο 66, 67, 68. 58

Η εστιακή laser φωτοπηξία (focal laser) περιλαμβάνει την εφαρμογή εγκαυμάτων με laser σε μικροανευρύσματα και μικροαγγειακές αλλοιώσεις στο κέντρο των δακτυλίων των σκληρών εξιδρωμάτων τα οποιά εντοπίζονται σε απόσταση 500-3000 μm από το κέντρο του κεντρικού βοθρίου. Το μέγεθος του στόχου είναι 50-100 μm με διάρκεια έκθεσης 0.10 δευτερόλεπτα. Η θεραπεία αλλοιώσεων σε απόσταση 300-500 μm από το κέντρο του κεντρικού βοθρίου, πρέπει να εξετάζεται όταν το ΚΣΟΩ επιμένει και η οπτική οξύτητα είναι μικρότερη από 6/12. Στις περιπτώσεις αυτές ενδείκνυται βραχύτερος χρόνος έκθεσης 0.005 δευτερόλεπτα 66, 67, 68. Η αντιμετώπιση με laser φωτοπηξία σε μορφή δικτύου (grid laser) χρησιμοποιείται σε περιοχές όπου υπάρχει διάχυτη πάχυνση του αμφιβληστροειδούς εντοπιζόμενη 500 μm πέρα από το κέντρο του κεντρικού βοθρίου και 500 μm από το κροταφικό χείλος του οπτικού δίσκου. Το μέγεθος του στόχου είναι 50-200 μm με διάρκεια έκθεσης 0.10 δευτερόλεπτα. Τα εγκαύματα πρέπει να είναι πολύ ήπιας έντασης και να έχουν μεταξύ τους απόσταση ενός εγκαύματος 66, 67, 68. Υαλοειδεκτομή: Το οίδημα της ωχράς μπορεί να σχετίζεται με μια κατά εφαπτομένη έλξη από μια παχυσμένη και τεταμένη οπίσθια υαλοειδική μεμβράνη. Η χειρουργική λύση της έλξης που 59

ασκείται στην ωχρά μπορεί να είναι ευεργετική σε κάποιες περιπτώσεις 60, 61, 69. 5.4 ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ 5.4.1. Νεοαγγείωση Η νεοαγγείωση είναι το κλινικό χαρακτηριστικό της παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ΠΔΑ) και αναπτύσσεται όταν περισσότερο από το ένα τέταρτο του αμφιβληστροειδούς παρουσιάζει ισχαιμία. Τα νεοαγγεία μπορεί να αναπτύσσονται επί ή εντός μιας θηλαίας διαμέτρου από την κεφαλή του οπτικού νεύρου (νεοαγγεία στο δίσκο, ΝΑΔ) ή κατά μήκος της πορείας των μεγάλων αγγείων (νεοαγγεία αλλού, ΝΑΑ) ή και τα δύο 70, 71. Η απουσία της έσω αφοριστικής μεμβράνης (ΕΑΜ) από την κεφαλή του οπτικού νεύρου μπορεί κατά ένα μέρος να εξηγήσει την προτίμηση για νεοαγγείωση στον οπτικό δίσκο. Τα νεοαγγεία ξεκινούν σαν ενδοθηλιακές υπερπλασίες, που ξεκινούν περισσότερο συχνά από φλέβες, διέρχονται διαμέσου ελλειμμάτων της ΕΑΜ, για να εξαπλωθούν στον δυνητικό υαλοαμφιβληστροειδικό χώρο και στη συνέχεια ενδοϋαλοειδικά. Ο μεσεγχυματικός ιστός από τον οποίο 60

παράγεται η νεοαγγείωση αποτελεί και πηγή των ινοβλαστών, οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για την παραγωγή του ινώδους ιστού, ώστε τελικά η νεοαγγείωση λαμβάνει τη μορφή του ινοαγγειακού ιστού 72. Η φλουοροαγγειογραφία θα τονίσει τις νεοαγγειώσεις κατά τις πρώιμες φάσεις και την έντονη διαρροή της χρωστικής από το νεοαγγειακό ιστό στις όψιμες φάσεις. Η φυσική εξέλιξή της είναι: Ο νεοαγγειακός ιστός αναπτύσσεται μεταξύ της ΕΑΜ και της οπίσθιας επιφάνειας του υαλοειδούς όπου και προσφύεται. Ως αποτέλεσμα δυνατών συμφύσεων μεταξύ της οπίσθιας επιφάνειας του υαλοειδούς με περιοχές παραγωγής ινοαγγειακού ιστού, από τη συσπώμενη υαλοειδική γέλη (ατελής αποκόλληση υαλοειδούς), ασκείται έλξη στην περιοχή της νεοαγγείωσης, που προκαλεί την υπέγερση των νεοαγγείων πάνω από το επίπεδο του αμφιβληστροειδούς. Ο ινοαγγειακός ιστός συνεχίζει να αναπτύσσεται κατά μήκος της οπίσθιας επιφάνειας του ατελώς αποκολλημένου υαλοειδούς και προοδευτικά έλκεται όλο και περισσότερο μέσα στην υαλοειδική κοιλότητα, μέχρι να προκληθεί αιμορραγία είτε εντός της υαλοειδικής κοιλότητας (ενδοϋαλοειδική αιμορραγία) είτε στον οπίσθιο υαλοειδικό χώρο (προαμφιβληστροειδική αιμορραγία). Το τελικό στάδιο χαρακτηρίζεται από προοδευτική αύξηση του ινικού 61

στοιχείου και ελάττωση του αγγειακού στοιχείου του ινοαγγειακού ιστού, ώστε τα αγγεία παύουν να αιματώνονται και δεν εμφανίζουν περαιτέρω ανάπτυξη 73. Η βαρύτητα της νεοαγγείωσης καθορίζεται από την περιοχή, που καλύπτεται από νεοαγγεία σε σύγκριση με την περιοχή του οπτικού δίσκου. Πρέπει επίσης να σημειώνεται αν τα νεοαγγεία είναι επίπεδα ή υπεγερμένα, γιατί τα τελευταία ανταποκρίνονται λιγότερο στη θεραπεία. Η ίνωση, η οποία σχετίζεται με τη νεοαγγείωση είναι σημαντική, γιατί οφθαλμοί με σημαντική ανάπτυξη ινώδους ιστού είναι λιγότερο πιθανό να αιμορραγήσουν, αλλά έχουν αυξημένο κίνδυνο ελκτικής αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς. 5.4.2 Φωτοπηξία με laser Σκοπός της θεραπείας είναι να προκληθεί υποστροφή των νεοαγγείων και να προληφθεί η υποτροπιάζουσα ενδοϋαλοειδική αιμορραγία και η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Το μέγεθος του στόχου εξαρτάται από το φακό επαφής που χρησιμοποιείται. Όταν γίνεται χρήση του φακού Goldmann, το μέγεθος του στόχου ρυθμίζεται στα 500 μm, αλλά όταν χρησιμοποιείται ένας φακός ευρέως πεδίου (panfundoscopic) ρυθμίζεται στα 300-400 μm εξαιτίας 62

της προκαλούμενης μεγέθυνσης. Η διάρκεια του εγκαύματος είναι 0.05-0.10 δευτερόλεπτα με ένα επίπεδο ενέργειας που να προκαλεί ένα ήπιο έγκαυμα. Η αρχική θεραπεία περιλαμβάνει την εφαρμογή περίπου 2000-3000 εγκαυμάτων σε διάσπαρτη κατανομή τα οποία εκτείνονται από το οπίσθιο τμήμα του βυθού για να καλύψουν τον περιφερικό αμφιβληστροειδή σε μία ή περισσότερες συνεδρίες 74, 75. Η αλληλουχία της εφαρμογής των εγκαυμάτων στην παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (ΠΑΦ) είναι η ακόλουθη: Βήμα 1: Κοντά στον οπτικό δίσκο κάτω από τα κάτω κροταφικά αγγειακά τόξα. Βήμα 2: Προστατευτικός φραγμός γύρω από την ωχρά για να προληφθεί το μη αναστρέψιμο έγκαυμα του κεντρικού βοθρίου. Πάνω από τα άνω κροταφικά αγγειακά τόξα. Βήμα 3: Ρινικά του οπτικού δίσκου και ολοκλήρωση της θεραπείας του οπισθίου πόλου. Βήμα 4: Θεραπεία της περιφέρειας μέχρι την ολοκλήρωσή της. Σημεία υποστροφής είναι η υποχώρηση της νεοαγγείωσης, η οποία αφήνει μόνο «αγγεία φαντάσματα» και ινώδη ιστό, η ελάττωση της διεύρυνσης των φλεβών, η απορρόφηση των αιμορραγιών του αμφιβληστροειδούς και η ωχρότητα του οπτικού δίσκου. Η αντιμετώπιση της υποτροπής μπορεί να γίνει είτε με περαιτέρω φωτοπηξία με laser, γεμίζοντας τα όποια κενά μεταξύ 63

προηγούμενων ουλών, είτε με κρυοθεραπεία του περιφερικού (πρόσθιου) αμφιβληστροειδούς. 5.5 ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 5.5.1 Αιμορραγία Η αιμορραγία μπορεί να συμβεί είτε προαμφιβληστροειδικά είτε ενδοϋαλοειδικά 76. Οι προαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες είναι οι πλέον συνήθεις, έχουν σχήμα μηνοειδές, που οριοθετεί το επίπεδο της οπίσθιας αποκόλλησης του υαλοειδούς και διατηρούν το κόκκινο χρώμα μέχρι την απορρόφησή τους. Ενίοτε μια προαμφιβληστροειδική αιμορραγία μπορεί να περάσει εντός της υαλοειδικής κοιλότητας 76. Οι ενδοϋαλοειδικές αιμορραγίες χάνουν το κόκκινο χρώμα τους, σχηματίζοντας ενίοτε συμπαγή μεμβράνη στην οπίσθια υαλοειδική επιφάνεια χρώματος ώχρας και συνήθως απαιτούν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για να απορροφηθούν 76. Η ενδοϋαλοειδική αιμορραγία μπορεί να προκληθεί μετά από έντονη φυσική άσκηση ή πίεση, υπογλυκαιμία και άμεσο οφθαλμικό τραύμα, ενώ σπάνια κατά τη διάρκεια του ύπνου 76. 64

5.5.2 Ελκτική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς Η οπίσθια αποκόλληση του υαλοειδούς (ΟΑΥ) είναι σταδιακή και συνήθως ατελής, λόγω των ισχυρών συμφύσεων του υαλοειδούς στις περιοχές παραγωγής ινοαγγειακού ιστού. Η ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (ΕΑΑ) συμβαίνει μετά από προοδευτική σύσπαση των ινοαγγειακών μεμβρανών πάνω από μεγάλες περιοχές υαλοειδοαμφιβληστροειδικής σύμφυσης 76. Οι τρεις τύποι στατικής υαλοειδοαμφιβληστροειδικής έλξης, που μπορεί να προκαλέσουν ΕΑΑ είναι: η κατά εφαπτομένη (επιφανειακή) έλξη που ασκείται σαν αποτέλεσμα σύσπασης επιαμφιβληστροειδικών ινοαγγειακών μεμβρανών και έχει ως αποτέλεσμα την ίνωση του αμφιβληστροειδούς και την παραμόρφωση των αγγείων του, η προσθιοπίσθια έλξη που ασκείται σαν αποτέλεσμα σύσπασης ινοαγγειακών μεμβρανών, που εκτείνονται από τον οπίσθιο αμφιβληστροειδή, συνήθως σε συνδυασμό με τα μεγάλα αγγειακά τόξα, προς τη βάση του υαλοειδούς και η γεφυρική έλξη που ασκείται ως αποτέλεσμα σύσπασης ινοαγγειακών μεμβρανών οι οποίες εκτείνονται από το ένα τμήμα του οπίσθιου αμφιβληστροειδούς προς ένα άλλο. Οι διαβητικές ΕΑΑ μπορεί να παραμένουν εντοπισμένες για πολλούς μήνες χωρίς να προσβάλλουν 65

την ωχρά. Ενίοτε, η υαλοαμφιβληστροειδική έλξη μπορεί να οδηγήσει στη ρετινόσχιση του αμφιβληστροειδούς. Ακόμη, η έλξη πάνω από ινοαγγειακές περιοχές σύμφυσης μπορεί να προκαλέσει το σχηματισμό ρωγμής του αμφιβληστροειδούς. Όταν συμβεί αυτό η κοίλη διαμόρφωση που χαρακτηρίζει την ΕΑΑ αποκτά ένα κυρτό φυσαλιδώδες σχήμα, που είναι τυπικό της ρηγματογενούς αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς και τότε απαιτείται άμεση χειρουργική αντιμετώπιση. 5.5.3 Υαλοειδεκτομή από την pars plana Η βαριά εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα υαλοειδική αιμορραγία είναι η συχνότερη ένδειξη για υαλοειδεκτομή. Στις περιπτώσεις αυτές η πυκνότητα της αιμορραγίας αποκλείει την εφαρμογή επαρκούς θεραπείας με ΠΑΦ. Η υαλοειδεκτομή πρέπει να γίνεται μετά πάροδο 3 μηνών από την ενδοϋαλοεδική αιμορραγία σε διαβήτη τύπου I και μετά από πάροδο 6 μηνών σε διαβήτη τύπου II. Η ΕΑΑ, που προσβάλλει την ωχρά (είτε με τη συμμετοχή της, είτε γιατί την απειλεί) πρέπει να χειρουργείται χωρίς καθυστέρηση. Ο συνδυασμός ελκτικής και ρηγματογενούς αποκόλλησης πρέπει να χειρουργείται επειγόντως ακόμη και όταν η ωχρά δεν έχει 66