ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΑΝΑΛΟΓΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΕΠΙΜΥΩΝ ΣΕ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΟΥ ΕΙΛΕΟΥ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Χ.ΛΑΖΑΡΙ ΗΣ ΠΑΝ. ΕΤΟΣ 2011-2012 ΑΡΙΘΜ. 3158 ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΑΝΑΛΟΓΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΕΠΙΜΥΩΝ ΣΕ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΟΥ ΕΙΛΕΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΥ Μ. ΓΑΛΑΝΟΠΟΥΛΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2012

2

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ι. ΚΑΝΕΛΛΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ, ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ Σ. ΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ. ΤΣΑΝΤΗΛΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ι. ΚΑΝΕΛΛΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ, ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ Σ. ΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ. ΤΣΑΝΤΗΛΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Χ. ΛΑΖΑΡΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Θ. ΖΑΡΑΜΠΟΥΚΑΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ Μ. ΚΑΡΑΜΟΥΖΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ Κ. ΜΠΑΛΛΑΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ «Η έγκριση της ιδακτορικής ιατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωµών του συγγραφέα» (Νόµος 5343/32, άρθρ. 202 2 και ν. 1268/82, άρθρ. 50 8) 3

4

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ 5

6

7 Στους γονείς µου.

8

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ. 13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ.. 17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Ο.. 19 Η ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ. 19 1.1Φάσεις επούλωσης.. 19 1.1.1 Φάση αιµόστασης. 19 1.1.2 Φάση φλεγµονής.. 20 1.1.3 Παραγωγική φάση 22 1.1.4 Φάση αναδιαµόρφωσης 24 1.2 Αξιολόγηση της ακεραιότητας της αναστόµωσης.. 24 1.2.1 Πίεση διάσπασης της αναστόµωσης (bursting pressure) 24 1.2.2 Αντοχή σε δύναµη εφελκυσµού ή διάσπασης της αναστόµωσης (tensile or bursting strength).. 25 1.2.3 Μακροσκοπική εκτίµηση της αναστόµωσης.. 26 1.2.4 Μικροσκοπική (ιστολογική) εκτίµηση της αναστόµωσης.. 26 1.2.5 Μέτρηση υδροξυπρολίνης 26 1.2.6 Μέτρηση κολλαγενάσης.. 26 1.3 Παράγοντες που επηρεάζουν την επούλωση της αναστόµωσης. 27 1.3.1 Γενικοί παράγοντες.. 27 1.3.2 Τοπικοί παράγοντες. 31 1.3.3 Ειλεός.. 33 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 O. 37 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ.. 37 2.1 ιαφυγή... 37 2.1.1 Κλινική εικόνα. 37 2.1.2 ιαγνωστική προσέγγιση. 38 2.1.3 Αντιµετώπιση.. 38 2.2 Αιµορραγία.. 39 2.3 Στένωση.. 39 2.3.1 Κλινική εικόνα. 40 2.3.2 ιαγνωστική προσέγγιση. 40 2.3.3 Αντιµετώπιση... 40 9

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 Ο... 41 ΙΛΟΠΡΟΣΤΗ 41 3.1 Εισαγωγή. 41 3.2 Ιλοπρόστη 41 3.2.1 Φαρµακοκινητική. 42 3.2.2 Χορήγηση. 42 3.3 Ιδιότητες της ιλοπρόστη 42 3.3.1 Αγγειοδιαστολή 42 3.3.2 Αντιαιµοπεταλιακή δράση και αναστολή συγκόλλησης των λευκοκυττάρων... 43 3.3.3 Αντιϊνώδης δράση 43 3.3.4 Κυτταροπροστασία.. 43 3.3.5 Προστακυκλίνη και καρκινικές µεταστάσεις.. 44 3.4 Θεραπευτικές εφαρµογές.. 45 3.4.1 Περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσος 45 3.4.2 Πνευµονική υπέρταση. 45 3.4.3 Μεταµόσχευση 45 3.4.4 Εξωσωµατική κυκλοφορία.. 46 3.4.5 Ρευµατικές παθήσεις 46 3.4.6 Σηπτική καταπληξία. 46 3.5 Ανεπιθύµητες ενέργειες. 47 3.6 Αντενδείξεις στη χορήγηση... 47 3.7 Αλληλεπίδραση µε φάρµακα 47 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 Ο. 49 ΣΚΟΠΟΣ 49 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 51 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 Ο. 53 ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟ ΟΙ.. 53 5.1 Πειραµατόζωα 53 5.2 Πειραµατική διάταξη. 54 5.3 Αναισθησία. 55 5.4 Χειρουργική τεχνική. 55 5.5 Νεκροτοµή.. 56 5.6 Μέτρηση πίεσης διάσπασης (Bursting Pressure) 57 5.7 Ιστολογική εξέταση 57 5.8 Μέτρηση υδροξυπρολίνης. 58 10

5.9 Μέτρηση ενζυµικής δραστικότητας κολλαγενάσης 59 5.10 Στατιστική ανάλυση. 60 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 Ο. 63 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ. 63 6.1 Σωµατικό βάρος. 63 6.2 ιαφυγή από την αναστόµωση. 69 6.3 Πίεση ιάσπασης (Bursting Pressure). 71 6.4 Αξιολόγηση των συµφύσεων. 78 6.5 Ιστολογική εξέταση 81 6.5.1 Λευκοκυττάρωση 81 6.5.2 Νεοαγγειογένεση. 84 6.5.3 Ινοβλάστες 86 6.5.4 Νεοκολλαγόνο. 88 6.6 Υδροξυπρολίνη 90 6.7 Κολλαγενάση I 93 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 Ο. 95 ΣΥΖΗΤΗΣΗ.. 95 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 Ο. 109 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ. 109 ΠΕΡΙΛΗΨΗ.. 111 ABSTRACT.. 117 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ.. 123 11

12

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η ακεραιότητα και η στεγανότητα των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου αποτελούν ένα πεδίο συνεχούς έρευνας και εξέλιξης, µε απώτερο σκοπό την ελάττωση της συχνότητας ρήξεων και διαφυγής. Με την ασφαλή αποκατάσταση της εντερικής συνέχειας εξασφαλίζεται στον ασθενή µια καλύτερη ποιότητα ζωής. Η επούλωση των αναστοµώσεων είναι µία σύνθετη διαδικασία, που αποβλέπει στην έγκαιρη αποκατάσταση της δοµής και της λειτουργίας των ιστών που υπέστησαν βλάβη. Η εξέλιξή της επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες που είτε προάγουν είτε αναστέλλουν τη διαδικασία αυτή. Η ρήξη των αναστοµώσεων έχει ως αποτέλεσµα την αύξηση της µετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας στη χειρουργική του παχέος εντέρου. Για το λόγο αυτό, η επούλωση συγκροτεί πεδίο αδιάλειπτης έρευνας για τη βελτίωση της ακεραιότητας των αναστοµώσεων. Μέχρι σήµερα ο ειλεός είναι µία πρόκληση για το χειρουργό για τη διενέργεια εντερικής αναστόµωσης. Οι τεχνικές δυσκολίες, σε συνδυασµό µε τις παθοφυσιολογικές διαταραχές που αναπτύσσονται, ευθύνονται για τα αυξηµένα ποσοστά διαφυγής των αναστοµώσεων. Η ιλοπρόστη, ένα σταθερό ανάλογο της προστακυκλίνης (PGI 2 ), είναι ένας ισχυρός αγγειοδιασταλτικός και κυτταροπροστατευτικός παράγοντας, ο οποίος αναστέλλει τη συνάθροιση και συγκόλληση των αιµοπεταλίων. Επίσης, αυξάνει τη µικροκυκλοφορία στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου, µε αποτέλεσµα την ελάττωση των αναγκών για οξυγόνωση των ιστών. Με βάση πειραµατικά δεδοµένα, η χορήγηση της ιλοπρόστης µπορεί να συντελέσει στη βελτίωση της επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου. Σύµφωνα µε τα παραπάνω, θα µπορούσαµε να υποθέσουµε ότι η χρήση της ιλοπρόστης σε επίµυες και κατ επέκταση σε ασθενείς, πιθανόν να προάγει τη διαδικασία επούλωσης και να αντισταθµίζει την αρνητική δράση του ειλεού στην επούλωση των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου. Σκοπός της πειραµατικής αυτής µελέτης είναι η διερεύνηση της επίδρασης της ενδοπεριτοναϊκής χορήγησης ιλοπρόστης στην επούλωση αναστοµώσεων του παχέος εντέρου επίµυων, σε συνθήκες αποφρακτικού ειλεού. 13

Η διδακτορική διατριβή αποτελείται από δύο µέρη: το Γενικό και το Ειδικό. Στο γενικό µέρος περιγράφονται οι µηχανισµοί επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου, αναλύονται οι παράγοντες που επηρεάζουν την επούλωση, µε ιδιαίτερη αναφορά στην επίδραση του ειλεού, καθώς και οι µηχανισµοί αξιολόγησης της ακεραιότητας των αναστοµώσεων. Επιπλέον, αναπτύσσονται οι κυριότερες επιπλοκές των αναστοµώσεων και οι τρόποι αντιµετώπισής τους. Τέλος, περιγράφονται η δράση, οι ιδιότητες και οι θεραπευτικές εφαρµογές της ιλοπρόστης. Στο ειδικό µέρος αναλύονται η µεθοδολογία που εφαρµόστηκε στην πειραµατική διάταξη, τα αποτελέσµατα, καθώς και η στατιστική ανάλυση. Το τµήµα αυτό περαιώνεται µε τη συζήτηση, τα συµπεράσµατα, την περίληψη στα ελληνικά και στα αγγλικά καθώς και τη βιβλιογραφία. Στο σηµείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις θερµές ευχαριστίες µου στον Καθηγητή κ. Χαράλαµπο Λαζαρίδη, ιευθυντή της Χειρουργικής Κλινικής του Α.Π.Θ. για την ανάθεση της διδακτορικής διατριβής και για τη συµβολή του στην εκπόνησή της. Ιδιαίτερες ευχαριστίες επιθυµώ να εκδηλώσω στον Καθηγητή Χειρουργικής κ. Ιωάννη Κανέλλο, ο οποίος ως επιβλέπων συνέβαλε αποφασιστικά στην ολοκλήρωση αυτής της µελέτης. Οι συνεχείς συστάσεις και υποδείξεις, τόσο κατά τη διάρκεια των πειραµάτων, όσο και κατά τη συγγραφή της διδακτορικής διατριβής, συνέβαλαν καθοριστικά για την άρτια ολοκλήρωσή της. Επίσης, ευχαριστώ θερµά τον Καθηγητή Χειρουργικής κ. ηµήτριο Τσαντήλα, για τις υποδείξεις και το ενδιαφέρον του, καθώς επίσης και τον Αν. Καθηγητή Χειρουργικής κ. Σταµάτη Αγγελόπουλο, για τη συµβολή του στην εκπόνηση αυτής της έρευνας, ως µέλη της τριµελούς επιτροπής. Ακόµη, εκφράζω εγκάρδια τις ευχαριστίες µου στον Αν. Καθηγητή της Παθολογικής Ανατοµικής κ. Θωµά Ζαραµπούκα, για τον κόπο που κατέβαλε όσον αφορά την εξέταση των ιστολογικών παρασκευασµάτων του πειράµατος, όπως επίσης και στον Αν. Καθηγητή Βιοχηµείας κ. Γεώργιο Κολιάκο, για τις υποδείξεις του και την προθυµία µε την οποία διενήργησε στο εργαστήριό του τις βιοχηµικές εξετάσεις της µελέτης. Οµοίως, ευχαριστώ θερµά τους ιευθυντές του Χειρουργικού Τοµέα της Ιατρικής Σχολής, κ.κ. Γεώργιο Καπετάνο και Ιωάννη Μακρή για την διεκπεραίωση των διαδικασιών της διατριβής. Θέλω ακόµα να ευχαριστήσω θερµά το Λέκτορα Χειρουργικής κ. Ιωάννη Μαντζώρο, τη Λέκτορα Μακροσκοπικής Ανατοµικής και 14

Εµβρυολογίας κ. Αναστασία Τσιγκοζίδου, τους συναδέλφους χειρουργούς κ. Καλλιόπη εσπούδη, κ. Μανούσο Πραµατευτάκη και κ. ηµήτριο Κανέλλο, καθώς και τον ειδικευόµενο βοηθό της Χειρουργικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κ. ηµήτριο Ράπτη, για την πολύτιµη βοήθειά τους στο πειραµατικό χειρουργείο. Θεωρώ υποχρέωση µου να διατυπώσω την ευγνωµοσύνη µου στον Καθηγητή Μακροσκοπικής Ανατοµικής και Μικροσκοπικής Εµβρυολογίας της Κτηνιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. κ. Αθανάσιο Ντινόπουλο, για την ευγενική παραχώρηση των πειραµατικών εγκαταστάσεων ανατοµίας, ιστολογίας και εµβρυολογίας της Κτηνιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. Επιπροσθέτως, ευχαριστώ το Λέκτορα Βιοµετρίας της Γεωπονική Σχολή του Α.Π.Θ. κ. Γεώργιο Μενεξέ, για τη στατιστική επεξεργασία και ανάλυση των πειραµατικών δεδοµένων. Τελειώνοντας, θεωρώ υποχρέωση µου να εκφράσω τις ευχαριστίες µου στο ιευθυντή της Χειρουργικής Κλινικής του 2 ου Νοσοκοµείου ΙΚΑ- ΕΤΑΜ Θεσσαλονίκης «Παναγία» κ. Χρήστο Χρηστάκη, τόσο για τις πολύτιµες συµβουλές και τη βοήθειά του στην εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής, όσο και για την ολοκλήρωσή µου ως χειρουργού κατά τη διάρκεια της εκπαίδευσής µου. 15

16

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Ο Η ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ 1.1 Φάσεις επούλωσης Η επούλωση των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου είναι µία σύνθετη διαδικασία που αποβλέπει στην έγκαιρη αποκατάσταση της δοµής και της λειτουργίας των ιστών που υπέστησαν βλάβη. Οι µηχανισµοί της επούλωσης, µολονότι αποτελούν µία ενιαία και συνεχή διεργασία, έχουν κατηγοριοποιηθεί σε διάφορες φάσεις: 1,2,3,4 Α) φάση αιµόστασης Β) φάση φλεγµονής Γ) παραγωγική φάση ) φάση αναδιαµόρφωσης 1.1.1 Φάση αιµόστασης Η τοµή του εντέρου προκαλεί αιµορραγία, η οποία οφείλεται στη διατοµή των αγγείων του. Η έναρξη της αιµόστασης επιτυγχάνεται µε τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων και την παραγωγή κατεχολαµινών, που προκαλούν αγγειοσύσπαση, όπως επίσης και το σχηµατισµό του αρχικού αιµοπεταλιακού θρόµβου. Η ενεργοποίηση των αιµοπεταλίων οφείλεται στην επαφή τους µε το υπενδοθηλιακό κολλαγόνο. 5 Τα ενεργοποιηµένα αιµοπετάλια, απελευθερώνουν βιολογικά δραστικές πρωτεΐνες που συντονίζουν τις επόµενες διαδικασίες. Τα άλφα κοκκία των αιµοπεταλίων είναι οργανίδια αποθήκευσης, τα οποία περιέχουν αυξητικό παράγοντα αιµοπεταλίων (PDGF), αυξητικό παράγοντα µετατροπής (TGFβ), αυξητικό παράγοντα που µοιάζει µε ινσουλίνη (IGF), ινωδογόνο, ινωδονεκτίνη, θροµβοσπονδίνη, καθώς και τον παράγοντα von Willenbrand. Τα πυκνά σωµάτια περιέχουν αγγειοδραστικές ουσίες, όπως η σεροτονίνη, ενώ η υδρολάση και η πρωτεάση βρίσκονται στα λυσοσώµατα. Οι ουσίες αυτές απελευθερώνονται µετά την ενεργοποίηση των αιµοπεταλίων. Aποτέλεσµα της δράσης αυτών των ουσιών είναι η συσσώρευση των αιµοπεταλίων µε τη δηµιουργία του αρχικού αιµοπεταλιακού θρόµβου και η έναρξη της επούλωσης του τραύµατος. 6,7 19

Η συσσώρευση των αιµοπεταλίων προκαλεί την ενεργοποίηση του πηκτικού µηχανισµού διαµέσου της ενδογενούς και εξωγενούς οδού. Αυτό έχει ως επακόλουθο το σχηµατισµό ινώδους θρόµβου στην περιοχή του τραύµατος. 8 Καθώς τα αιµοπετάλια ενεργοποιούνται, τα φωσφολιπίδια της µεµβράνης συνδέονται µε τον παράγοντα V, επιτρέποντας την αλληλεπίδραση µε τον παράγοντα πήξης X. Στη συνέχεια, ενεργοποιείται η προθροµβινάση που προκαλεί την παραγωγή θροµβίνης. Η θροµβίνη δρα ως καταλύτης για τη µετατροπή του ινωδογόνου σε ινική. Το δίκτυο ινικής που τελικά προκύπτει, θα αποτελέσει το υπόστρωµα για τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα φλεγµονώδη κύτταρα και τους ινοβλάστες, ενώ συγχρόνως δρα και ως συγκολλητική ουσία συγκρατώντας τα χείλη του τραύµατος. Τέλος, η θροµβοξάνη Α 2 και η προσταγλανδίνη F 2a, που σχηµατίζονται από την αποδόµηση των κυτταρικών µεµβρανών στον κύκλο του αραχιδονικού οξέος, βοηθούν στη συσσώρευση των αιµοπεταλίων και στην αγγειοσύσπαση. 9 1.1.2 Φάση φλεγµονής Η φλεγµονώδης φάση χαρακτηρίζεται από τη διήθηση της περιοχής της αναστόµωσης µε φλεγµονώδη κύτταρα και από την ανάπτυξη οιδήµατος. Μετά την αρχική αγγειοσύσπαση προκαλείται αγγειοδιαστολή, ως απόρροια της δράσης της σεροτονίνης που προέρχεται από τα αιµοπετάλια, της δράσης της ισταµίνης που προέρχεται από τα σιτευτικά κύτταρα, της δράσης των προσταγλανδινών PGΕ 1, PGE 2 και της δράσης της βραδυκινίνης από τα ουδετερόφιλα. Τα πολυµορφοπύρηνα αποτελούν τα δύο πρώτα εικοσιτετράωρα τα κυριότερα κύτταρα κατά των µικροβίων και των ρύπων που υπάρχουν στο τραύµα. 10 Έλκονται χηµειοτακτικά και ενεργοποιούνται προσκολλώµενα στο ενδοθήλιο της βλάβης. Παράγοντες του συµπληρώµατος, όπως το C5α και το λευκοτριένιο Β 4, η ιντερλευκίνη 1(IL-1) και o TNF-α από τα µονοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, ενεργούν χηµειοτακτικά και προάγουν τη συγκόλληση ενδοθηλίου-ουδετερόφιλων. 11,12 Η προσκόλληση των πολυµορφοπύρηνων στην ενδοθηλιακή επιφάνεια γίνεται µε τη βοήθεια της σελεκτίνης και ιντεργκρίνης. 13 Με τον τρόπο αυτό, γίνεται διαπίδυση των ουδετερόφιλων µεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων προς την εστία της φλεγµονής. Επιπλέον, επειδή υπάρχει αυξηµένη τριχοειδική διαπερατότητα από τη δράση της σεροτονίνης, της ισταµίνης και της βραδυκινίνης, η διαπίδυση διευκολύνεται. 20

Τα ενεργοποιηµένα πολυµορφοπύρηνα φαγοκυτταρώνουν βακτήρια µε τη βοήθεια οψονινών, ενώ παράλληλα παράγουν µικροβιοκτόνες ουσίες, όπως οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, και πρωτεολυτικά ένζυµα, όπως η ελαστάση και η κολλαγενάση. Με τον τρόπο αυτό δηµιουργείται ένα καθαρό υπόστρωµα για την επιδιόρθωση που θα ακολουθήσει. Τα πολυµορφοπύρηνα, επειδή δεν µπορούν να επανασυνθέσουν τα ένζυµα τους, αποσυντίθενται και αντικαθίστανται από τα µακροφάγα µετά από 2-3 ηµέρες. 14 Τα µακροφάγα έχουν το σηµαντικότερο ρόλο στην επούλωση του τραύµατος. Οργανώνουν την απελευθέρωση κυτοκινών και διεγείρουν τη διαδικασία της επούλωσης. Τα µονοκύτταρα έλκονται αργότερα χηµειοτακτικά από τα λευκοκύτταρα, ενώ µέσα στο τραύµα µετατρέπονται σε µακροφάγα. 15 Το έργο των ουδετερόφιλων, τα οποία φαγοκυτταρώνουν νεκρωµένους ιστούς και βακτηρίδια συνεχίζεται από τα µακροφάγα. Σε αντίθεση µε τα πολυµορφοπύρηνα, συνεχίζουν να συνθέτουν ένζυµα και παραµένουν για µεγάλο χρονικό διάστηµα στο τραύµα. Χωρίς αυτά το τραύµα εξελίσσεται αργά, µε καθυστερηµένο πολλαπλασιασµό των ινοβλαστών και των ενδοθηλιακών κυττάρων. 16 Επιπροσθέτως, τα µονοκύτταρα έλκονται χηµειοτακτικά από τα πολυµορφοπύρηνα και από τα προϊόντα αποδόµησης των βακτηρίων, τον C5a και τον TGF-β 17. Τα ενεργοποιηµένα µακροφάγα απελευθερώνουν ελεύθερες ρίζες οξυγόνου µε µικροβιοκτόνο δράση. Επιπλέον, µπορούν να εκκρίνουν κολλαγενάση συµβάλλοντας έτσι στην αποµάκρυνση των κατεστραµµένων συστατικών του συνδετικού ιστού. Αυτή η δραστηριότητα µπορεί να ανασταλεί από φαρµακευτικές ουσίες, όπως η ινδοµεθακίνη, η κολχικίνη και η δεξαµεθαζόνη. 17,18 Επίσης, τα µακροφάγα απελευθερώνουν αυξητικούς παράγοντες, όπως ο PDGF, o TGF-β, o TGF-α, ο ινοβλαστικός παράγοντας (FGF) και κυτοκίνες (TNF-α, IL-1, IL-6), µε τη βοήθεια των οποίων επιτυγχάνεται ο πολλαπλασιασµός των κυττάρων του κοκκιωµατώδους ιστού. 17,19 Ο TGF-β είναι ισχυρός διεγέρτης της παραγωγής ινοβλαστών, ενώ ο TGF-α διεγείρει τη νεοαγγειογένεση. Καθώς η συγκέντρωση του TGF-β αυξάνεται στη φλεγµονώδη εστία, οι ινοβλάστες διεγείρονται άµεσα για την παραγωγή κολλαγόνου και ινωδονεκτίνης, οδηγώντας έτσι στην παραγωγική φάση. 20 Τα Τ-λεµφοκύτταρα διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο στη βαριά φλεγµονή. Τα µακροφάγα επεξεργάζονται τα ξένα σώµατα που έχουν 21

αποδοµηθεί ενζυµικά και τα παρουσιάζουν στα λεµφοκύτταρα. Αυτό διεγείρει τον πολλαπλασιασµό των λεµφοκυττάρων και την απελευθέρωση κυτοκινών. Τα Τ-λεµφοκύτταρα παράγουν ιντερφερόνες, ιντερλευκίνες και ενεργοποιητικούς παράγοντες των αποικιών της αιµοποιητικής σειράς. 21 Η INF-γ προκαλεί τη σύνθεση της γλυκοζαµινογλυκάνης και καταστέλλει τη σύνθεση του κολλαγόνου. Ως εκ τούτου, µπορεί να είναι ένας σηµαντικός µεσολαβητής στα χρόνια ανοιχτά τραύµατα που δεν εξελίσσονται. 22 Επιπλέον, τα Τ-λεµφοκύτταρα συνθέτουν IL-2, που διεγείρει άµεσα την αντιµικροβιακή δραστηριότητα των µονοκυττάρων. Τα Τ-λεµφοκύτταρα εµφανίζονται µαζί µε τα µακροφάγα στην περιοχή του τραύµατος και αποµακρύνονται πάλι µαζί µε αυτά κατά τη φάση της ωρίµανσης της ουλής, καθώς αίρονται οι συνθήκες υποξίας και οξέωσης. 23 1.1.3 Παραγωγική φάση Η παραγωγική είναι η τρίτη φάση στη διαδικασία της επούλωσης, η οποία αρχίζει µετά την 3 η ηµέρα και ολοκληρώνεται τη 12 η -14 η ηµέρα. 2,24,25 Κεντρικό ρόλο στη φάση αυτή διαδραµατίζουν η νεοαγγειογένεση, η ινοπλασία και η επιθηλιοποίηση. Αυτό το στάδιο χαρακτηρίζεται από το σχηµατισµό κοκκιώδους ιστού που αποτελείται από ένα τριχοειδικό δίκτυο, από µία χαλαρή διάταξη του κολλαγόνου, καθώς και ινοβλάστες, µακροφάγα, ινοεκτίνη και υαλουρονικό οξύ. 26 Με το σχηµατισµό του κοκκιώδους ιστού το τραύµα αποκτά µηχανική ισχύ, η οποία αυξάνεται προοδευτικά µε την παραγωγή περισσότερου κολλαγόνου και µε την ωρίµανσή του. α) Ινοβλάστες Κατά την 3 η φάση της επούλωσης οι ινοβλάστες, που υπό φυσιολογικές συνθήκες είναι αδρανείς, έλκονται χηµειοτακτικά στην εστία της φλεγµονής, όπου και διαιρούνται παράγοντας κολλαγόνο, καθώς επίσης και τα συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας. Η διάµεση ουσία αποτελείται από δοµικές πρωτεΐνες (κολλαγόνο, ελαστίνη), συγκολλητικές γλυκοπρωτεΐνες (ινοεκτίνη, λαµινινη) και γλυκοζαµίνες. Παράγοντες όπως ο PDGF, ο IGF-1 και ο TGF-β, διεγείρουν τον πολλαπλασιασµό των ινοβλαστών. 27,28 Η βιοσύνθεση του κολλαγόνου λαµβάνει χώρα εντός του κυττάρου σχηµατίζοντας το πρωτοκολλαγόνο. Εν συνεχεία, µε την υδροξυλίωση της προλίνης και της λυσίνης δηµιουργείται το κολλαγόνο στον εξωκυττάριο χώρο. Για την υδροξυλίωση απαιτείται η παρουσία σιδήρου, ασκορβικού 22

οξέος και οξυγόνου, η έλλειψη των οποίων επηρεάζει αρνητικά την επούλωση. 29 Το κολλαγόνο παράγεται από τους ινοβλάστες κατά την τρίτη και τέταρτη φάση της επούλωσης. 30 Η κολλαγονόλυση τις 3 πρώτες ηµέρες υπερισχύει της σύνθεσής του, µε αποτέλεσµα η ισχύς της αναστόµωσης να εξαρτάται από τις συµπλησιαστικές ραφές των ραµµάτων. 31 Η σύνθεση του κολλαγόνου III, υπερτερεί κατά την πρώτη εβδοµάδα για να αντικατασταθεί σταδιακά από το κολλαγόνο τύπου I, το οποίο και αποτελεί το βασικό τύπο κολλαγόνου στις αναστοµώσεις. 31 Η µεγαλύτερη εναπόθεση κολλαγόνου συντελείται στην υποβλεννογόνια χιτώνα του εντέρου, ενώ η ποιότητα και η ποσότητα του κολλαγόνου καθορίζουν την ισχύ της αναστόµωσης. 31 β) νεοαγγειογένεση Η διαδικασία της νεοαγγειογένεσης αρχίζει την 6 η µε 7 η ηµέρα µετά τη διενέργεια της αναστόµωσης και ολοκληρώνεται σε διάστηµα 13 έως 16 ηµερών. 2,30 Καθώς η βασική µεµβράνη των µετατριχοειδικών φλεβιδίων αποδοµείται, ξεκινάει η µετανάστευση και ο πολλαπλασιασµός των ενδοθηλιακών κυττάρων, δηµιουργώντας τους αρχικούς σωληνωτούς σχηµατισµούς. Αρχικά, η νεοαγγειογένεση προάγεται από τοπικούς παράγοντες της περιοχής της ιστικής βλάβης, όπως είναι η χαµηλή πίεση Ο 2, το χαµηλό ph και τα υψηλά επίπεδα γαλακτικού οξέος. 32 Έπειτα, η νεοαγγειογένεση φαίνεται να διεγείρεται και να ρυθµίζεται από µεσολαβητές της φλεγµονής που απελευθερώνονται από τους ινοβλάστες, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα µακροφάγα. Σε αυτούς συµπεριλαµβάνονται ο βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών (FGF), ο TGF-a, ο επιδερµικός αυξητικός παράγοντας και o αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF). 33 Η διαδικασία της νεοαγγειογένεσης είναι απαραίτητη για την υποστήριξη ενός περιβάλλοντος στο τραύµα που να µπορεί να επιδιορθώσει τη βλάβη. γ) Επιθηλιοποίηση Μετά το τραύµα γίνεται η αρχή του πολλαπλασιασµού και της µετανάστευσης των επιθηλιακών κυττάρων από την περιοχή του τραύµατος. Η µετανάστευση γίνεται πάνω στη βασική µεµβράνη, όπου είναι ακέραια, και στη συνέχεια στην επιφάνεια του κοκκιώδους ιστού. 24,34,35 ιάφοροι παράγοντες, όπως ο EGF και ο TGF, προάγουν την επιθηλιοποίηση. Οι παράγοντες αυτοί προέρχονται από την ενεργοποίηση των µακροφάγων, των αιµοπεταλίων, αλλά και απο τα ίδια τα επιθηλιακά κύτταρα. 24,36,37 23

1.1.4 Φάση αναδιαµόρφωσης Η φάση της αναδιαµόρφωσης χαρακτηρίζεται από τη συνεχή παραγωγή κολλαγόνου, καθώς και από την αποδόµηση του παλαιοτέρου. Το κολλαγόνο που συντίθεται εκ νέου είναι πυκνότερο, συµβάλλοντας έτσι στην ισχυροποίηση της ουλής. Η αποδόµηση του κολλαγόνου οφείλεται στην επίδραση των µεταλοπρωτεϊνασών που έχουν κολλαγονολυτική δράση. Η φάση της αναδιαµόρφωσης αρχίζει την 7 η µε 8 η µετεγχειρητική ηµέρα και µπορεί να διαρκέσει έως 3 µήνες. 1 Στην αρχή η κολλαγονόλυση µειώνεται, ενώ αντίθετα αυξάνεται η εναπόθεση του κολλαγόνου. Το ισοζύγιο µεταξύ εναπόθεσης και σύνθεσης αποκαθίσταται, µε αποτέλεσµα ο κοκκιώδης ιστός να αντικαθίσταται από συνδετικό ιστό. Με τον τρόπο αυτό ξεκινά η αναδιαµόρφωση των ιστών, όπου το κολλαγόνο τύπου III υποκαθίσταται από το κολλαγόνο τύπου I. 15 Φυσιολογικά, η υποξία και η συσσώρευση του γαλακτικού οξέος είναι οι καθοριστικοί συντελεστές για την έκλυση των αυξητικών παραγόντων και των κυτοκινών. Όταν αυτοί εκλείψουν και η µικροκυκλοφορία στην περιοχή επανέλθει, η διαδικασία της επούλωσης οφείλει να σταµατήσει. Όταν δε συµβαίνει αυτό, η όλη διεργασία της αναδιαµόρφωσης των ιστών µπορεί να διαρκέσει µέχρι 3 χρόνια. Οι παράγοντες TGF-β και IGF-1 αυξάνουν τη σύνθεση του κολλαγόνου, ενώ η IFN-γ αναστέλλει τη µεταγραφή του γονιδίου του. Επίσης, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τη µεταγραφή του γονιδίου του προκολαγόνου. 38 1.2 Αξιολόγηση της ακεραιότητας της αναστόµωσης Η διάσπαση της αναστόµωσης αποτελεί µια από τις σηµαντικότερες επιπλοκές στη χειρουργική του παχέος εντέρου. Για το λόγο αυτό διάφορα πειραµατικά µοντέλα έχουν εφαρµοστεί για την αξιολόγηση της ακεραιότητας των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου. 1.2.1 Πίεση διάσπασης της αναστόµωσης (bursting pressure) Η πίεση διάσπασης είναι µία µέθοδος αξιολόγησης της µηχανικής ισχύος της αναστόµωσης. Η εφαρµογή της γίνεται ως εξής: Χρησιµοποιείται ένα τµήµα του εντέρου που περιλαµβάνει την αναστόµωση στο κέντρο. Από το ένα άκρο το έντερο διατείνεται µε αέρα ή υγρό, χρησιµοποιώντας ένα µηχανισµό σταθερής έκχυσης, ενώ από το άλλο άκρο µετράται η πίεση στην οποία ρήγνυται η αναστόµωση. Η πίεση αυτή ορίζει το µέτρο της ισχύος της. 39 24

Τις πρώτες τρεις µετεγχειρητικές ηµέρες κατά τη διαδικασία της επούλωσης, η τοπική αποδόµηση του κολλαγόνου υπερισχύει της σύνθεσής του. Αυτή η αυξηµένη κολλαγονόλυση σε συνδυασµό µε τον ασθενή κοκκιωµατώδη ιστό, οδηγούν σε χαµηλή πίεση διάσπασης στην περιοχή της αναστόµωσης. Ο κίνδυνος διαφυγής ή διάσπασης είναι µεγαλύτερος από την 3 η έως την 5 η µετεγχειρητική ηµέρα, όπου και παρατηρούνται χαµηλότερες πιέσεις διάσπασης. 40 Κατά τις πρώτες µετεγχειρητικές ηµέρες, η πίεση διάσπασης εξαρτάται κυρίως από τη σωστή τοποθέτηση των ραµµάτων. Τα ράµµατα αυτά όταν τοποθετούνται υπερβολικά σφικτά µπορεί να προκαλέσουν τη διατοµή των ιστών, ελαττώνοντας έτσι τη σύνθεση του νέου κολλαγόνου στην αναστόµωση. 41 Σταδιακά µε την αύξηση της εναπόθεσης του κολλαγόνου αυξάνεται η ισχύς της αναστόµωσης, µε συνέπεια η πίεση διάσπασης την 7 η µετεγχειρητική ηµέρα να είναι ίδια µε την πίεση διάσπασης του υγιούς τµήµατος του εντέρου 42. Μετά τη 14 η ηµέρα τα ράµµατα δε συµβάλλουν στην ισχύ της αναστόµωσης, ενώ η διάσπαση τη συγκεκριµένη χρονική περίοδο συµβαίνει µακριά από αυτήν. Όσο αποµακρυνόµαστε χρονικά από την επέµβαση τόσο αυξάνεται η συχνότητα ρήξης του εντέρου σε απόσταση µακριά από την αναστόµωση. 1.2.2 Αντοχή σε δύναµη εφελκυσµού ή διάσπασης της αναστόµωσης (tensile or bursting strength) Η αντοχή της αναστόµωσης στη δύναµη διάσπασης υπολογίζεται µε την εφαρµογή στα δύο άκρα του εντέρου, δυνάµεων αντίθετης φοράς. 43 Η δύναµη διάσπασης διαφοροποιείται από την πίεση διάσπασης. Ειδικότερα, κατά την 3 η µε 4 η µετεγχειρητική ηµέρα, η δύναµη διάσπασης αντιστοιχεί στη δύναµη συγκράτησης της αναστόµωσης, η οποία προέρχεται από τα ράµµατα ή τα clips, µε αποτέλεσµα να µη θεωρείται αξιόπιστη παράµετρος για την επούλωσή της. Σύµφωνα µε µελέτες, η δύναµη διάσπασης τις πρώτες τέσσερις µετεγχειρητικές ηµέρες παραµένει σταθερή. 43,44 Η δύναµη διάσπασης αυξάνεται προοδευτικά µεταξύ της 7 ης και της 28 ης µετεγχειρητικής ηµέρας, αποτελώντας στο στάδιο αυτό µία µέθοδο αξιολόγησης της καθυστερηµένης επούλωσης της αναστόµωσης. 44 Η διαφυγή της αναστόµωσης αποτελεί επιπλοκή που αυξάνει τη µετεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα. Παρόµοιες µελέτες έχουν δείξει τη µη συσχέτιση µεταξύ πίεσης και δύναµης διάσπασης της αναστόµωσης στην πρώιµη µετεγχειρητική περίοδο. 45 Γι αυτόν το λόγο, η πίεση 25

διάσπασης που προσοµοιάζει την προοδευτική αύξηση της ενδοαυλικής πίεσης στην αναστόµωση, θεωρείται πιο αξιόπιστη µέθοδος. 43 1.2.3 Μακροσκοπική εκτίµηση της αναστόµωσης Η µακροσκοπική εξέταση µπορεί να χρησιµοποιηθεί για την εκτίµηση της επουλωτικής διεργασίας στην αναστόµωση. Μακροσκοπικά εξετάζεται η ύπαρξη αιµατώµατος, καθώς και η πιθανή ύπαρξη διάσπασης µε ανάπτυξη αποστήµατος ή και γενικευµένης περιτονίτιδας. Τέλος, αξιολογείται η παρουσία συµφύσεων στους γύρω ιστούς. 46,47 1.2.4 Μικροσκοπική (ιστολογική) εκτίµηση της αναστόµωσης Η ιστολογική εξέταση ιστοτεµαχίων από την περιοχή της αναστόµωσης χρησιµοποιείται για την αξιολόγηση της επουλωτικής διαδικασίας. Αφού µονιµοποιηθούν τα ιστοτεµάχια γίνεται χρώση µε αιµατοξυλίνη-εωσίνη. Μικροσκοπικά ελέγχεται ο αριθµός και το είδος του κυτταρικού πληθυσµού που ανευρίσκονται στην αναστόµωση, όπως η διήθηση από πολυµορφοπύρηνα, η παρουσία ινοβλαστών, η νεοαγγειογένεση και η ανάπτυξη κολλαγόνου. 48,49 1.2.5 Μέτρηση υδροξυπρολίνης Η υδροξυπρολίνη αποτελεί προϊόν µεταβολισµού της υδροξυλίωσης της προλίνης, η οποία βρίσκεται σχεδόν αποκλειστικά στο κολλαγόνο του συνδετικού ιστού. Η χρήση της, σε διάφορες πειραµατικές µελέτες, συµβάλλει στον έµµεσο προσδιορισµό του ολικού κολλαγόνου στην περιοχή της αναστόµωσης, καθώς και στην εκτίµηση της επουλωτικής διαδικασίας. 48,49 Παρόλα αυτά, η συγκεκριµένη µέτρηση δεν είναι παρα µία ποσοτική µέθοδος, που δεν αξιολογεί ούτε την ποιότητα του κολλαγόνου ούτε το είδος των δεσµών που αναπτύσσονται µεταξύ των αλυσίδων του κολλαγόνου. 1.2.6 Μέτρηση κολλαγενάσης Η κολλαγενάση, µία µεταλοπρωτεϊνάση, είναι το ένζυµο που ευθύνεται για την αποδόµηση του κολλαγόνου. Η µέτρηση της ενζυµικής δραστικότητας της κολλαγενάσης σε ιστοτεµάχια, είναι ένας έµµεσος τρόπος υπολογισµού της κολλαγονόλυσης. Η ισχύς της αναστόµωσης εξαρτάται από το κολλαγόνο, το οποίο διασπάται από τις µεταλοπρωτεϊνάσες. Με βάση πειραµατικά µοντέλα, η αυξηµένη κολλαγονόλυση σε συνδυασµό µε τα µειωµένα ποσοστά υδροξυπρολίνης που ανευρίσκονται στην αναστόµωση, έχουν ως απόρροια τη µείωση της 26

ισχύος της αναστόµωσης. 50,51,52 Αντιθέτως, σε άλλες πειραµατικές µελέτες η χρήση των αναστολέων των µεταλοπρωτεϊνασών έχει ως αποτέλεσµα την αύξηση της ισχύος στην αναστόµωση. 53,54,55 1.3 Παράγοντες που επηρεάζουν την επούλωση της αναστόµωσης Η διάσπαση της αναστόµωσης αποτελεί µια σοβαρή επιπλοκή, η οποία οφείλεται στην ανεπάρκεια των µηχανισµών επούλωσης. Η ανεπάρκεια των αναστοµώσεων µπορεί να εκδηλωθεί είτε ως ρήξη είτε ως απλή διαφυγή. Η συχνότητά της κυµαίνεται από 3 έως 30%. 56,57,58,59 Η ρήξη συµβαίνει συχνότερα τη 2 η µε 5 η µετεγχειρητική ηµέρα, ενώ η διαφυγή µπορεί να συµβεί οποιαδήποτε στιγµή. Ως ρήξη ορίζεται ο πλήρης ή µερικός διαχωρισµός των τµηµάτων της αναστόµωσης. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την επούλωσή της µπορούν να διακριθούν σε δύο µεγάλες κατηγορίες τους γενικούς και τους τοπικούς παράγοντες. 1.3.1 Γενικοί παράγοντες 1.Υποθρεψία Η υποθρεψία αποτελεί έναν αρνητικό παράγοντα στην επούλωση των αναστοµώσεων. Η έλλειψη πρωτεϊνών επιµηκύνει τη φάση της φλεγµονής και επιβραδύνει την παραγωγή κολλαγόνου, καθώς και τη νεοαγγειογένεση. Απώλεια σωµατικού βάρους µεγαλύτερη από 15%, έχει ως παρεπόµενο την επιβράδυνση της επουλωτικής διαδικασίας. 60 Μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση ιχνοστοιχείων βοηθά στην επούλωση της αναστόµωσης. 61,62 Η έλλειψη ιχνοστοιχείων και βιταµινών Α και C, που θεωρούνται απαραίτητα συστατικά για την υδροξυλίωση της προλίνης και της λυσίνης, επηρεάζουν αρνητικά την επούλωση. 29 Για την αντιµετώπιση της υποθρεψίας έχει προταθεί η χρήση εντερικής ή παρεντερικής διατροφής επιφέροντας θετικά αποτελέσµατα. 63 Η γλουταµίνη είναι το συχνότερο από τα αµινοξέα που υπάρχουν στον οργανισµό. Χρησιµοποιείται ως πηγή ενέργειας από τα κύτταρα, ενώ συγχρόνως έχει αντιοξειδωτικές και αντικαταβολικές ιδιότητες. Η ευρεία χρήση της από τον οργανισµό στη διαδικασία της επούλωσης έχει ως αποτέλεσµα τη συχνή έλλειψή της. 60 Σύµφωνα µε πειραµατικές µελέτες, η χορήγηση γλουταµίνης αυξάνει την παραγωγή κολλαγόνου, ενώ παράλληλα συντελεί στην αναγέννηση του εντερικού βλεννογόνου. 64 Επιπλέον, η πρώιµη έναρξη της εντερικής διατροφής δε σχετίζεται µε αυξηµένα ποσοστά 27

διαφυγής, αλλά αντιθέτως βοηθάει στην επούλωση της αναστόµωσης και στη διατήρηση της ακεραιότητας του εντερικού φραγµού. 65,66 2. Σακχαρώδης διαβήτης Ο σακχαρώδης διαβήτης όπως και η υπεργλυκαιµία, αναστέλλουν τη διαδικασία της επούλωσης στην αναστόµωση, λόγω της ελαττωµένης παραγωγής διαφόρων αυξητικών παραγόντων στο τραύµα, της µειωµένης χηµειοταξίας των φλεγµονωδών κυττάρων και της συνοδού µικροαγγειοπάθειας. 67 Η ελάττωση των αυξητικών παραγόντων TGFb-1, FGF2 και VEGF επιβραδύνει τη διαδικασία της νεοαγγειογένεσης. 68 Όπως διαπιστώθηκε, ο σακχαρώδης διαβήτης ελαττώνει την πίεση διάσπασης στην αναστόµωση. 69 Σε πειραµατικές µελέτες αναφέρεται ότι ο σακχαρώδης διαβήτης επηρεάζει την ακεραιότητα της αναστόµωσης, λόγω της ποιοτικής µεταβολής του κολλαγόνου και όχι λόγω της ποσοτικής του µεταβολής. 70,71 Φαίνεται όµως, ότι η αρνητική δράση της υπεργλυκαιµίας στην επούλωση της αναστόµωσης δύναται να αναστραφεί µε την επίτευξη νορµογλυκαιµίας τόσο προεγχειρητικά όσο και µετεγχειρητικά. 72 3. Μετάγγιση Ένας ακόµα παράγοντας που επηρεάζει αρνητικά τη διαδικασία της επούλωσης στην αναστόµωση, είναι η µετάγγιση αίµατος. Η µετάγγιση εξαιτίας της ανοσοκατασταλτικής της δράσης στα µακροφάγα και τα Τ- λεµφοκύτταρα επηρεάζει αρνητικά την επούλωση στην αναστόµωση, ενώ συγχρόνως εντείνει τη συχνότητα υποτροπής των νεοπλασµάτων του γαστρεντερικού. 73,74 Αποτελέσµατα έρευνας απέδειξαν ότι η λευκαφαίρεση και η αυτόλογη µετάγγιση αίµατος αναστέλλουν την αρνητική επίδραση της µετάγγισης στην επούλωση. 75,76 Η αναιµία αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα για την επούλωση της αναστόµωσης, λόγω της µειωµένης προσφοράς Ο 2 στους ιστούς. Για την αναστροφή της υποξυγοναιµίας συστήνεται ως εναλλακτική λύση της µετάγγισης να χορηγείται προεγχειρητικά ερυθροποιητίνη. Η ερυθροποιητίνη έχει θετική δράση στην επούλωση της αναστόµωσης µέσω της αύξησης του αριθµού των ινοβλαστών και της νεοαγγειογένεσης. 77,78 4. Ηλικία Η προχωρηµένη ηλικία αποτελεί αρνητικό παράγοντα για την επούλωση του τραύµατος, αυξάνοντας τη µετεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα. Οι ασθενείς αυτοί συνοδεύονται από πολλά συµπαροµαρτούντα νοσήµατα, όπως η υποθρεψία, ο σακχαρώδης διαβήτης, η αρτηριοσκλήρυνση, η ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια, µε επακόλουθο την 28

επιβράδυνση της διαδικασίας της επούλωσης. 79,80 Σε πειραµατικές µελέτες µε ηλικιωµένα πειραµατόζωα δε διαπιστώθηκε καµία διαφορά στην ισχύ των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου παρά µόνο αναστολή στην επούλωση του τραύµατος στο δέρµα. 81,82 5. Κίρρωση Η κίρρωση του ήπατος επιδρά αρνητικά στην επούλωση µέσω των συνοδών διαταραχών, όπως η υπολευκωµατιναιµία, η αναιµία και η διαταραχή του πηκτικού µηχανισµού. Σύµφωνα µε πειραµατικές µελέτες, η µείωση της πίεσης διάσπασης της αναστόµωσης, καθώς και των επιπέδων της υδροξυπρολίνης συσχετίζεται µε τα αυξηµένα ποσοστά της χολερυθρίνης. 83,84 Στον ίκτερο λόγω της αυξηµένης ενδοτοξιναιµίας αυξάνεται η κυτοκίνη TNF-α, η οποία επιτείνει την κολλαγονόλυση και ελαττώνει τη σύνθεση του κολλαγόνου, µε αποτέλεσµα την επιβράδυνση της επούλωσης της αναστόµωσης. 85 Πειραµατικές µελέτες µε χορήγηση πεντοξυφιλλίνης αναστρέφουν την αρνητική δράση της TNF-α. 85 6. Ακτινοβολία Η επίδραση της ακτινοβολίας στην επούλωση της αναστόµωσης 86 λειτουργεί αρνητικά. Προκαλεί άµεση βλάβη στο επιθήλιο του βλεννογόνου, καθώς και συνοδό αγγειΐτιδα, µε αποτέλεσµα ο βλεννογόνος να είναι οιδηµατώδης και εξελκωµένος. Επίσης, αναστέλλει τον πολλαπλασιασµό των ινοβλαστών, ενώ συγχρόνως µειώνει την υποβλεννογόνια αιµάτωση, συµβάλλοντας µε τον τρόπο αυτό στην επιβράδυνση της επούλωσης της αναστόµωσης. 87,88 Η ταυτόχρονη χορήγηση χηµειοθεραπευτικών ουσιών, σύµφωνα µε µελέτες, αυξάνει τη συχνότητα διάσπασης της αναστόµωσης. 89 Τα αρνητικά αποτελέσµατα της ακτινοβολίας δύνανται να µειωθούν µε τον προεγχειρητικό υποκλυσµό µε διάλυµα πλούσιο σε λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου. Βάσει µελετών, τα λιπαρά οξέα διεγείρουν τον πολλαπλασιασµό των επιθηλιακών κυττάρων, ενώ συγχρόνως αυξάνουν τη µικροκυκλοφορία του βλεννογόνου, συµβάλλοντας µε τον τρόπο αυτό στην ωρίµανση του κολλαγόνου. 90 7. Φάρµακα i) Κορτικοειδή Τα κορτικοειδή δρουν ανασταλτικά στην επούλωση της αναστόµωσης του παχέος εντέρου, ελαττώνοντας τη φλεγµονώδη αντίδραση. 91 Ειδικότερα, σε πειραµατικές µελέτες διαπιστώθηκε άµεση δράση των κορτικοειδών φαρµάκων στους ινοβλάστες, µειώνοντας την παραγωγή του κολλαγόνου. 92 Επίσης, τα κορτικοειδή εκτός από την ινοπλασία, εµφανίζονται να έχουν και 29

αρνητική δράση στη νεοαγγειογένεση, επηρεάζοντας έτσι αρνητικά την επουλωτική διαδικασία. 93 ii) Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη Τα µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα, επιδρούν κατά τη φλεγµονώδη φάση της επούλωσης, ελαττώνοντας την επούλωση των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου. 94 Η επίδραση αυτών των φαρµάκων στη φλεγµονώδη διαδικασία γίνεται µε την αναστολή της µετατροπής του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνες µε το ένζυµο κυκλοξυγενάση. Νεότερες µελέτες αναφέρουν, ότι η χρήση εκλεκτικού αναστολέα της κυκλοξυγενάσης 2 δεν επιδρά αρνητικά στην επούλωση των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου. 95,96 iii) Χηµειοθεραπευτικά Τα αντινεοπλασµατικά χηµειοθεραπευτικά φάρµακα αναστέλλουν την επούλωση της αναστόµωσης στο παχύ έντερο. 97,98 Τα χηµικοθεραπευτικά παρουσιάζουν κατασταλτική δράση στον πολλαπλασιασµό των ινοβλαστών, µε επακόλουθο τη µειωµένη σύνθεση του κολλαγόνου. Λαµβάνοντας υπόψη πειραµατικές µελέτες, διαπιστώνουµε ότι η χορήγηση 5FU µειώνει την ισχύ της αναστόµωσης, ελαττώνοντας τη σύνθεση του κολλαγόνου. 99,100 Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση 5FU ελαττώνει σε µεγαλύτερο βαθµό την ισχύ της αναστόµωσης. 101,102 iv) Προσταγλανδίνες Η χορήγηση προσταγλανδίνης Ι 2 έχει θετική δράση στην επούλωση της αναστόµωσης. 103 Η ιλοπρόστη, ένα σταθερό ανάλογο της προστακυκλίνης (PGI 2 ), είναι ένας ισχυρός αγγειοδιασταλτικός και κυτταροπροστατευτικός παράγοντας, ο οποίος αναστέλλει τη συγκόλληση και συνάθροιση των αιµοπεταλίων. Επίσης, αυξάνει τη µικροκυκλοφορία στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου, µειώνοντας έτσι τις ανάγκες για οξυγόνωση των ιστών. Πειραµατικές µελέτες έδειξαν ότι η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση PGI 2 αναστέλλει την αρνητική δράση της ενδοπεριτοναϊκής χορήγησης 5FU, ενισχύοντας την επούλωση της αναστόµωσης. 104 v) Αυξητικοί παράγοντες Η δράση των αυξητικών παραγόντων στην επουλωτική διαδικασία της αναστόµωσης, έχει µελετηθεί αρκετά σε πειραµατικές εργασίες. Οι αυξητικοί παράγοντες εκκρίνονται από πολλά κύτταρα της φλεγµονής, όπως τα αιµοπετάλια, τα µακροφάγα, τους ινοβλάστες και τα επιθηλιακά κύτταρα. Έχουν εκλεκτική δράση, προάγοντας τον πολλαπλασιασµό συγκεκριµένων κυττάρων. 30

Ο παράγοντας insulin like growth factor I (IGF-I) είναι ένα βιολογικό παραγόµενο πολυπεπτίδιο µε αναβολική δράση. Ο IGF-I αυξάνει τον πολλαπλασιασµό των επιθηλιακών κυττάρων του γαστρεντερικού, ενώ συγχρόνως αυξάνει την εναπόθεση κολλαγόνου, προάγοντας µε τον τρόπο αυτό την επούλωση της αναστόµωσης. 105 Σύµφωνα µε έρευνες, διαπιστώθηκε η αύξηση της πίεσης διάσπασης. 105 Ο TGF-b προάγει την επουλωτική διαδικασία µέσω της χηµειοταξίας που ασκεί στα κύτταρα της φλεγµονής. Οµοίως, αυξάνει την παραγωγή κολλαγόνου από τους ινοβλάστες, καθώς και τη διαδικασία της νεοαγγειογένεσης, συµβάλλοντας έτσι στη διαδικασία της επούλωσης. 106 Η ερυθροποιητίνη, όπως επαληθεύτηκε απο µελέτες, ασκεί θετική δράση στην επούλωση της αναστόµωσης µέσω της αύξησης του αριθµού των ινοβλαστών και της νεοαγγειογένεσης. 77,78 1.3.2 Τοπικοί παράγοντες 1. Η εγχειρητική τεχνική Η επούλωση της αναστόµωσης εξαρτάται σηµαντικά από τη χειρουργική τεχνική. Η συρραφή της αναστόµωσης προϋποθέτει την τήρηση των κανόνων της ορθής χειρουργικής τεχνικής, µε σεβασµό στους ιστούς και την αποφυγή δηµιουργίας νεκρώσεων και αιµατωµάτων. Η επαρκής αιµάτωση, καθώς και η τεχνική χωρίς τάση στα χείλη της αναστόµωσης, φέρουν σηµαντικό ρόλο στη διαδικασία της επούλωσης. Το είδος των ραµµάτων που χρησιµοποιείται στην αναστόµωση παίζει σηµαντικό ρόλο. Τα µονόκλωνα σε αντίθεση µε τα πολύκλωνα ράµµατα προκαλούν µικρότερη φλεγµονώδη αντίδραση λόγω της µικρότερης εναπόθεσης µικροβίων. Απορροφήσιµα ράµµατα που αποδοµούνται µετά τη 15 η ηµέρα µπορούν να χρησιµοποιηθούν µε ασφάλεια. 107 Εξίσου σηµαντική στην επουλωτική διαδικασία είναι η τεχνική της τοποθέτησης των ραµµάτων. Η υποβλεννογόνια στιβάδα, λόγω της αυξηµένης της ισχύος στο εντερικό τοίχωµα, πρέπει να συµπεριλαµβάνεται στη συρραφή του τραύµατος. Έχουν περιγραφεί διάφορες µέθοδοι αναστόµωσης σε ένα ή δύο στρώµατα. Η αναστόµωση σ ένα στρώµα µε διακεκοµµένες εξωβλεννογόνιες ραφές αναφέρεται ότι υπερτερεί της συρραφής σε δυο στρώµατα. 108,109 Τα τελευταία χρόνια υπάρχει µία αύξηση στη χρήση των συρραπτικών µηχανηµάτων. Με τη χρήση τους µειώθηκε σηµαντικά ο χειρουργικός χρόνος που απαιτείται για τη δηµιουργία της αναστόµωσης. Η χρήση 31

συρραπτικών εργαλείων σύµφωνα µε νεότερες µελέτες είναι εξίσου ασφαλής. 110,111 Επίσης, σε πειραµατικό επίπεδο έχουν σηµειωθεί θετικά αποτελέσµατα από τη χρήση συγκολλητικών ουσιών στη µηχανική στεγανοποίηση της αναστόµωσης. 49,112,113 2. Αιµάτωση της αναστόµωσης Η ανεπαρκής αιµάτωση αποτελεί τη συνηθέστερη αιτία µη επούλωσης της αναστόµωσης. Η αιµάτωση του παχέος εντέρου είναι φτωχότερη σε σχέση µε το στοµάχι και το λεπτό έντερο. Για το λόγο αυτό, επηρεάζεται περισσότερο από την τάση που δηµιουργεί στην αναστόµωση µία κακή χειρουργική τεχνική. 114 Έρευνες κατέδειξαν ότι µια απώλεια µεγαλύτερη του 30% του συνολικού όγκου αίµατος διεγχειρητικά, επηρεάζει αρνητικά την επούλωση της αναστόµωσης. 115 Η ελαττωµένη παροχή αίµατος έχει ως αποτέλεσµα την περιορισµένη οξυγόνωση των ιστών. Αυτό οδηγεί στη µείωση της παραγωγής του κολλαγόνου, στην ελαττωµένη φαγοκυτταρική ικανότητα των πολυµορφοπύρηνων, καθώς και στην ελάττωση της νεοαγγειογένεσης, µε αποτέλεσµα την εξασθενηµένη επούλωση της αναστόµωσης. 116 Σύν τοις άλλοις, όταν η αντιµετώπιση της αναιµίας επιτάσσει τη µετάγγιση τεσσάρων ή και περισσοτέρων µονάδων αίµατος, παρουσιάζονται αρνητικά αποτελέσµατα στην επουλωτική διαδικασία. 117,118 3. Προετοιµασία του εντέρου Μέχρι πρόσφατα στις εκλεκτικές επεµβάσεις, η προετοιµασία του παχέος εντέρου µε τη χρήση αντιµικροβιακής προετοιµασίας και µηχανικού καθαρισµού, θεωρείτο απαραίτητη. Ωστόσο, νεότερες µελέτες αµφισβητούν τη χρησιµοποίησή τους, καθώς δε βρέθηκε σηµαντική διαφορά στη συχνότητα επιπλοκών στις αναστοµώσεις. 119,120 Αντίθετα, το κοπρανώδες περιεχόµενο και η φυσιολογική µικροβιολογική χλωρίδα του εντέρου, φαίνεται να έχουν ενεργό ρόλο στην παραγωγή του κολλαγόνου άρα και στην επούλωση της αναστόµωσης. 121 Σε επείγουσες καταστάσεις όµως και σε περιπτώσεις µε αυξηµένο µικροβιακό φορτίο, όπως ο ειλεός, η διεγχειρητική πλύση του εντέρου φαίνεται να έχει ευεργετικά αποτελέσµατα για την επούλωση της αναστόµωσης. 122 4. Περιεγχειρητική χηµειοπροφύλαξη Η χορήγηση αντιβιοτικών έχει προταθεί για τη µείωση της επιµόλυνσης του τραύµατος, καθώς και για την ελάττωση του µικροβιακού φορτίου του παχέος εντέρου. Σύµφωνα µε µελέτες, η προεγχειρητική χορήγηση 32

αντιβιοτικών δεν επιφέρει µείωση των µετεγχειρητικών επιπλοκών. 123,124 Η χρήση αντιβιοτικών φαίνεται να µην επηρεάζει θετικά την επούλωση της αναστόµωσης. 125 5. Περιτονίτιδα Οι σηπτικές καταστάσεις στην περιτοναϊκή κοιλότητα επηρεάζουν αρνητικά την επούλωση της αναστόµωσης, µειώνοντας τη σύνθεση του κολλαγόνου. Η δράση της κολλαγενάσης, που µειώνει την παραγωγή του νέου κολλαγόνου, αυξάνεται στις σηπτικές καταστάσεις. 126,127 1.3.3 Eιλεός Ως ειλεός ορίζεται η επιβράδυνση ή η αδυναµία διέλευσης του εντερικού περιεχοµένου, που έχει ως απώτερο αποτέλεσµα τη διάταση του κεντρικού τµήµατος του εντέρου. Ο ειλεός διακρίνεται σε δύο µεγάλες κατηγορίες, στο µηχανικό (αποφρακτικό) και τον παραλυτικό (αδυναµικό) ειλεό. Η συχνότητα εµφάνισης του ειλεού στο λεπτό έντερο κυµαίνεται από 80 έως 85%, ενώ στο παχύ έντερο από 15 έως 20%. Στον αποφρακτικό ειλεό του παχέος εντέρου τα κύρια αίτια είναι τα νεοπλάσµατα (65%), η εκκολπωµατίτιδα (20%) και η συστροφή (5%). Παθοφυσιολογία του ειλεού Η µηχανική απόφραξη του εντέρου έχει ως επακόλουθο τη συσσώρευση υγρών και αερίων κεντρικότερα αυτής, µε αποτέλεσµα τη διάτασή του. Τα υγρά που συσσωρεύονται στον εντερικό σωλήνα αποτελούνται από τις εκκρίσεις του γαστρεντερικού σωλήνα, καθώς κι από αυτά που προσλαµβάνονται από το στόµα. Στην εντερική διάταση ο καταπινόµενος αέρας έχει τη µεγαλύτερη συµµετοχή, λόγω της µεγάλης περιεκτικότητάς του σε άζωτο, το οποίο δεν απορροφάται από το έντερο. Άλλα αέρια που συµβάλλουν στην εντερική διάταση είναι το διοξείδιο του άνθρακα, που προέρχεται από το µεταβολισµό των διττανθρακικών, καθώς και οργανικά αέρια, που προέρχονται από το µεταβολισµό της µικροβιακής χλωρίδας. Η αδυναµία προώθησης του αέρα και του εντερικού περιεχοµένου έχει ως συνέπεια την αύξηση της ενδοαυλικής πιέσεως, η οποία µε τη σειρά της προκαλεί αυξηµένη εντερική έκκριση, δηµιουργώντας κατ αυτόν τον τρόπο ένα φαύλο κύκλο. Οι µεταβολικές επιπτώσεις από την απώλεια των υγρών στον τρίτο χώρο, σχετίζονται άµεσα µε το ύψος της απόφραξης επιδεινώνοντας την αφυδάτωση που προκαλείται από τους συνεχείς εµέτους. 128,129 33

Η αυξηµένη ενδοαυλική πίεση προκαλεί συµπίεση των ευπίεστων τριχοειδικών στελεχών και στη συνέχεια απόφραξη των φλεβικών στελεχών του µεσεντερίου. Ακολούθως, έχουµε τη δηµιουργία οιδήµατος στο τοίχωµα του εντέρου και την εξαγγείωση αίµατος και πλάσµατος εντός του εντερικού αυλού. Το φαινόµενο εξελίσσεται µε την προσθήκη της απόφραξης της αρτηριακής παροχής, οπότε και η βιωσιµότητα του προσβεβληµένου τµήµατος του εντέρου τίθεται σε σοβαρό κίνδυνο. Με την εξέλιξη της ισχαιµίας, ο ορογόνος χάνει τη στιλπνή εµφάνισή του και αποκτά την εικόνα του αιµορραγικού εµφρακτού. Τέλος, το εντερικό τοίχωµα λεπτύνεται και γίνεται εύθρυπτο σχηµατίζοντας φλεγµονώδεις εξιδρωµατικές ψευδοµεµβράνες. 128,129 Η επίδραση του ειλεού στην αναστόµωση Η αρνητική επίπτωση του ειλεού στην επούλωση της αναστόµωσης οφείλεται στις παθοφυσιολογικές µεταβολές που συµβαίνουν στο τοίχωµα του εντέρου. 130 Κατά τη δηµιουργία της αναστόµωσης, σε συνθήκες αποφρακτικού ειλεού, παρατηρείται διαφορά στη διάµετρο του αυλού του εντέρου εξαιτίας της προστενωτικής διάτασης, η οποία καθιστά την αναστόµωση τεχνικά δύσκολη κι αυξάνει τη συχνότητα διαφυγής από αυτή. Σύµφωνα µε πειραµατικές έρευνες, ο ειλεός µειώνει την εναπόθεση του κολλαγόνου στο τµήµα του εντέρου άνωθεν της στένωσης. Συγκεκριµένα, παρατηρείται υπεροχή της αποδόµησης του κολλαγόνου έναντι της σύνθεσης του, λόγω της αυξηµένης δράσης των µεταλοπρωτεϊνασών. 131,132 Οι Törnqvist και συν. 133 σε πειραµατική τους µελέτη σε επίµυες, παρουσίασαν σηµαντική αύξηση των επιπλοκών των αναστόµωσεων σε συνθήκες ειλεού (27%), σε σύγκριση µε εκείνες που δε διενεργήθηκαν σε συνθήκες ειλεού (2%). Επιπλέον, η φαρµακευτική αναστολή των µεταλοπρωτεϊνασών, σε πειραµατικό επίπεδο, φαίνεται να βελτιώνει την επούλωση της αναστόµωσης. 53,54,55,132 Στον ειλεό παρατηρείται αρχικά υποκλοπή της αιµάτωσης του βλεννογόνου προς το µυϊκό χιτώνα του εντέρου, υπό την επίδραση αγγειοενεργών συστατικών που παράγονται από την υπερανάπτυξη των µικροβίων. 134 Στη συνέχεια, η επέκταση της ισχαιµίας στην υποβλεννογόνια στιβάδα, που έχει την πλουσιότερη αγγείωση, επηρεάζει περαιτέρω την επούλωση της αναστόµωσης. Τα αγγειοσυσπαστικά συστατικά που απελευθερώνονται κατά την ισχαιµία δρούν αρνητικά στην αιµάτωση και κατ επέκταση στην επούλωση της αναστόµωσης. Η παραγωγή της ισταµίνης 34

και των κυτταροκινών κατά την επαναιµάτωση επιδρά στο κυκλοφορικό σύστηµα ελαττώνοντας τη σπλαγχνική αιµάτωση και κατ επέκταση την αιµάτωση της αναστόµωσης. 128 Επίσης, η προλίνη και η λυσίνη µετά την υδροξυλίωσή τους σχηµατίζουν την υδροξυπρολίνη, ουσία πρόδροµη και απαραίτητη για τη σύνθεση του κολλαγόνου. Απαραίτητη προϋπόθεση για το µετασχηµατισµό αυτών των ενώσεων είναι η επάρκεια οξυγόνου. Έτσι, σε καταστάσεις ισχαιµίας, η βιοχηµική αυτή αντίδραση επιβραδύνεται εµποδίζοντας τη σύνθεση του κολλαγόνου και την επούλωση των αναστοµώσεων. 29 Η δηµιουργία του ειλεού ακολουθείται από την αύξηση του µικροβιακού φορτίου. Επιπλέον, στον ειλεό αυξάνεται η διαπερατότητα του εντερικού βλεννογόνου κυρίως, αλλά και ολόκληρου του εντερικού τοιχώµατος από τα µικρόβια. Αυτό έχει ως συνέπεια την εµφάνιση του φαινοµένου της µικροβιακής αλλόθεσης. Η µικροβιακή αλλόθεση οδηγεί σε µικροβιακή διασπορά και στην ενεργοποίηση των µηχανισµών της σήψης, µε όλα τα οδυνηρά επακόλουθα, ακόµα και στις περιπτώσεις απλής διάτασης του εντέρου. Στην περιοχή της αναστόµωσης δηµιουργούνται µικροαποστηµάτια που εµποδίζουν την επούλωσή της, ενώ µειώνεται η παραγωγή και η εναπόθεση του κολλαγόνου. 135,136 35

36

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ο ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Παρά τη χρησιµοποίηση νέων υλικών και σύγχρονων τεχνικών, η χειρουργική του παχέος εντέρου συνοδεύεται από σηµαντική µετεγχειρητική νοσηρότητα. 137,138 Οι επιπλοκές που σχετίζονται άµεσα µε την αναστόµωση είναι η διαφυγή, η αιµορραγία και η στένωση της αναστόµωσης. 139 2.1 ιαφυγή Η διαφυγή αποτελεί τη σηµαντικότερη αιτία µετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας. Στη διεθνή βιβλιογραφία η συχνότητα της διαφυγής κυµαίνεται από 1 έως 39%. 140,141 Σε εξειδικευµένα κέντρα του παχέος εντέρου το ποσοστό διαφυγής είναι µικρότερο. Η συχνότητά της όσον αφορά την αναστόµωση στο κόλον κυµαίνεται από 0,2 έως 4%, ενώ στις αναστοµώσεις του ορθού από 3 έως 21%. 58,142,143,144,145 Σύµφωνα µε κλινικές µελέτες, η διαφυγή ευθύνεται για το 25-35% των µετεγχειρητικών θανάτων. 56,146,147,148 Παράλληλα, η 5ετής επιβίωση των ασθενών µε διαφυγή από την αναστόµωση, οι οποίοι χειρουργήθηκαν για καρκίνο του παχέος εντέρου, εµφανίζεται µικρότερη. 149 Η διαφυγή µπορεί να συµβεί οποιαδήποτε στιγµή, αλλά συχνότερα συναντάται την 7 η µετεγχειρητική ηµέρα. 150 Τοπικοί και συστηµατικοί παράγοντες, καθώς και η απόσταση της αναστόµωσης από τον πρωκτικό δακτύλιο, µπορούν να επηρεάσουν την επούλωση των αναστοµώσεων. 2.1.1 Κλινική εικόνα Οι πρώτες εκδηλώσεις της διαφυγής είναι η ταχυκαρδία και το κοιλιακό άλγος. Το κοιλιακό άλγος είτε εντοπίζεται στην περιοχή της αναστόµωσης είτε είναι διάχυτο, ανάλογα πάντα µε τη βαρύτητα της διαφυγής. Εν συνεχεία, εµφανίζεται ο πυρετός, η διακύµανση του οποίου ποικίλει από µία απλή πυρετική κίνηση µέχρι την εµφάνιση ενός σηπτικού απογευµατινού πυρετού. Στην ακρόαση της κοιλίας αρχικά διαπιστώνεται ελάττωση του περισταλτισµού, ενώ ανάλογα µε τη βαρύτητα της διαφυγής µπορεί να εγκατασταθεί και παραλυτικός ειλεός. Η εξέλιξη της διαφυγής µπορεί να 37

είναι είτε η δηµιουργία ενός κοπρανώδους εντεροδερµατικού συριγγίου είτε η πρόκληση τοπικής ή γενικευµένης περιτονίτιδας, καθώς επίσης και το σηπτικό shock. 146,151 2.1.2 ιαγνωστική προσέγγιση Στον αιµατολογικό έλεγχο διαπιστώνεται λευκοκυττάρωση µε πολυµορφοπυρήνωση και αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης. 146 Σε ακτινογραφικό έλεγχο της κοιλίας σε όρθια θέση ανευρίσκεται ελεύθερος αέρας υποδιαφραγµατικά, εξαφάνιση της σκιάς του ψοΐτου µυός λόγω συλλογής και υγραερικά επίπεδα στο λεπτό έντερο λόγω στάσης. Επιπροσθέτως, υγραερικό επίπεδο µπορεί να εµφανιστεί στην ελάσσονα πύελο ως αποτέλεσµα δηµιουργίας ενός αποστήµατος µετά από διαφυγή της αναστόµωσης στην περιοχή του ορθού. Ο έλεγχος της κοιλίας µε τη χρήση αξονικής τοµογραφίας, αποτελεί την κυριότερη απεικονιστική µέθοδο για τη διάγνωση της διαφυγής, καθώς και για την εκτίµηση της βαρύτητάς τής. Με τη διενέργεια αξονικής τοµογραφίας αναδεικνύεται η περιαναστοµωτική συλλογή και η περιτονίτιδα, ενώ η διαφυγή του σκιαστικού από την αναστόµωση είναι παθογνωµονική. Η ευαισθησία της αξονικής τοµογραφίας στη διάγνωση της διαφυγής, σύµφωνα µε µελέτες, κυµαίνεται στο 96%. 150,151 2.1.3 Αντιµετώπιση Η αντιµετώπιση της διαφυγής, ανάλογα µε το βαθµό και την κλινική κατάσταση του ασθενούς, µπορεί να είναι συντηρητική ή χειρουργική. 142,152,153 Η συντηρητική θεραπεία γίνεται σε αιµοδυναµικά σταθερούς ασθενείς µε µικρό βαθµό διαφυγής από την αναστόµωση. Περιλαµβάνει τη διακοπή σίτισης από το στόµα, τη χρήση αντιβιοτικών φαρµάκων βάσει καλλιεργειών και τη χορήγηση παρεντερικής ή στοιχειακής εντερικής διατροφής. Η χρονική διάρκεια της συντηρητικής αγωγής φθάνει µέχρι και τις τέσσερις εβδοµάδες. Ακόµα, είναι δυνατή η διενέργεια διαδερµικής παροχέτευσης της συλλογής µε την καθοδήγηση αξονικού τοµογράφου. Η χειρουργική θεραπεία επιβάλλεται να γίνει άµεσα σε περιπτώσεις γενικευµένης περιτονίτιδας, καθώς και σε περιπτώσεις µεγάλου βαθµού διαφυγής από την αναστόµωση. Η χειρουργική θεραπεία περιλαµβάνει την πλήρη διερεύνηση και έκπλυση της περιτοναϊκής κοιλότητας, την παροχέτευση των αποστηµατικών συλλογών και τη δηµιουργία προσωρινής κολοστοµίας. 142,154 38

2.2 Αιµορραγία Η µετεγχειρητική αιµορραγία από την αναστόµωση του παχέος εντέρου είναι µία σπάνια επιπλοκή. Η συχνότητας της µετεγχειρητικής αιµορραγίας κυµαίνεται περίπου στο 1%. 155 Μπορεί να είναι το αποτέλεσµα µιας κακής χειρουργικής τεχνικής ή µιας διαταραχής του πηκτικού µηχανισµού. Η αιµορραγία, σύµφωνα µε µελέτες, είναι συχνότερη στις αναστοµώσεις που γίνονται µε συρραπτικά εργαλεία και ιδίως στις ειλεοκολικές αναστοµώσεις. Νεότερες µελέτες αναφέρουν ότι δεν υπάρχει στατιστικά σηµαντική διαφορά µεταξύ αυτής της µεθόδου και της αναστόµωσης µε το χέρι. 156 Η αιµορραγία µπορεί να κατηγοριοποιηθεί σε άµεση και απώτερη. Η άµεση είναι συχνότερη και εµφανίζεται κλινικά ως αιµατοχεσία ή µέλαινα κένωση. Ο µέσος χρόνος εµφάνισης της αιµορραγίας είναι 6.5 ώρες µετά την εγχείρηση, ωστόσο µπορεί να εµφανιστεί οποιαδήποτε άλλη χρονική στιγµή τις πρώτες εννέα ηµέρες. 155 Το υποβλεννογόνιο αιµάτωµα, εφόσον δηµιουργηθεί, µπορεί να αποτελέσει αιτία για την εµφάνιση διαφυγής από την αναστόµωση. Η απώτερη µετεγχειρητική αιµορραγία µπορεί να εµφανισθεί µήνες ή και χρόνια µετά την επέµβαση και είναι το αποτέλεσµα της ανάπτυξης έλκους στην αναστόµωση. Συµβαίνει συνήθως στις ειλεοκολικές αναστοµώσεις και κλινικά εµφανίζεται µε τη µορφή της λανθάνουσας αιµορραγίας. 157 Η αντιµετώπιση της αιµορραγίας επιτυγχάνεται κυρίως µε τη χρήση συντηρητικών µέσων. Αυτά περιλαµβάνουν τη µετάγγιση αίµατος, την ενδοσκοπική αιµόσταση µε φυσιολογικό ορό και την τοποθέτηση ράµµατος σε περίπτωση αιµορραγίας από χαµηλή πρόσθια εκτοµή. 155,158 Η αιµορραγία συνήθως υποχωρεί αυτόµατα, ενώ σπάνια απαιτείται χειρουργική θεραπεία. 2.3 Στένωση Η στένωση της αναστόµωσης αποτελεί µία απώτερη επιπλοκή της χειρουργικής του παχέος εντέρου, η οποία µπορεί να εµφανιστεί µέχρι και έξι µήνες µετά την επέµβαση. Ορίζεται ως το τµήµα της αναστόµωσης, όπου η διάµετρος του δεν υπερβαίνει τα 1,2εκ, µε αποτέλεσµα να µην επιτρέπεται η ευχερής διέλευση του εύκαµπτου κολοσκοπίου. 159 Η συχνότητα εµφάνισης της στένωσης κυµαίνεται από 1 έως 13%, µε µέση συχνότητα εµφάνισης 8%. Άλλες µελέτες ανεβάζουν τη συχνότητα της µετεγχειρητικής στένωσης από 3 έως 30%. Οι κυριότεροι παράγοντες που οδηγούν σε στένωση είναι η τοπική ισχαιµία, η δηµιουργία αποστήµατος, η διαφυγή από την 39