ΕΠΕΚΤΑΣΗ ΚΑΚΟΗΘΩΝ. Ι. ελλαδέτσιµα

Transcript

1 ΕΠΕΚΤΑΣΗ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ Ι. ελλαδέτσιµα

2 Χαρακτηριστικά φυσιολογικών ιστών Κυτταρική συνοχή και επικοινωνία µέσω µορίων προσκόλλησης (καντχερίνες, σελεκτίνες, ιντεγκρίνες) Εξ επαφής αναστολή κυτταρικής κινητικότητας και πολ/σµού

3 Ε-καντχερίνη Μόριο προσκόλλησης, διαµεµβρανική πρωτεΐνη Σύνδεση του κυτταροπλασµατικού άκρου µέσω του συµπλέγµατος της α- και β-κατενίνης µε ινίδια ακτίνης του κυτταροσκελετού Σύνδεση κυττάρων -- ιακυττάρια επικοινωνία -- Μεταγωγή σηµάτων για πολ/σµό, επιβίωση και διαφοροποίηση

4

5 Απώλεια έκφρασης Ε- καντχερίνης Θετική ανοσο-έκφραση Ε-καντχερίνης

6 ΕΠΕΚΤΑΣΗ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ ΙΗΘΗΣΗ ΜΕΤΑΣΤΑΣΗ (λεµφογενής, αιµατογενής) πολυφασικές διαδικασίες πολύπλοκοι µηχανισµοί αλληλεπίδρασης καρκινικών κυττάρων και περιβάλλοντος γενετικά καθορισµένη συµπεριφορά

7 Τοπική επέκταση κακοήθων νεοπλασµάτων ιήθηση βασικής µεµβράνης ιήθηση διαµέσου υποστρώµατος

8 ιήθηση βασικής µεµβράνης Αυτονόµηση από την ιστική οικογένεια (µείωση ή απώλεια της έκφρασης Ε-καντχερίνης και κατενίνης) Έκφραση ιντεγκρινών και προσκόλληση σε δοµικά συστατικά της βασικής µεµβράνης Παραγωγή πρωτεολυτικών ενζύµων Αποδόµηση και διήθηση της βασικής µεµβράνης

9 Ιντεγκρίνες Μόρια προσκόλλησης, διαµεµβρανικοί υποδοχείς Επίτευξη πρόσδεσης κυττάρων µεταξύ τους κυττάρων µε συστατικά θεµέλιας ουσίας Ρύθµιση πολ/σµού, κυτταρικής διαφοροποίησης και µετακίνησης Καθοδήγηση κολλαγενασών στο στόχο τους

10

11

12 ιήθηση εξωκυττάριας θεµέλιας ουσίας Αύξηση κινητικότητας και µετακίνηση στο διάµεσο ιστό ιήθηση εξωκυττάριας θεµέλιας ουσίας µε παρόµοιους µηχανισµόυς προσκόλλησης και πρωτεόλυσης

13 Μετακίνηση στο διάµεσο ιστό Ινοβλαστικού τύπου κίνηση βραδεία Μηχανισµοί πρoσκόλλησης αποκόλλησης και µηχανισµοί αποδόµησης του στρώµατος. Εστιακή προσκόλληση και µετακίνηση µέσω συµπλεγµάτων που συνδέ - ονται µε τον κυτταροσκελετό της ακτίνης. Συµµετοχή ιντεγκρινών ενεργοποίηση FAC και ROCK κινασών. Αµοιβαδοειδής κίνηση ταχύτερη,προωθητική Μη εξαρτώµενη από πρωτεολυτική τροποποίηση του στρώµατος ή από ιντεγκρίνες, µη εστιακή προσκόλληση. Ενεργοποίηση κινασών της οικογένειας ROCK αλλαγές στο σχήµα του κυττάρου

14 Μετακίνηση στο διάµεσο ιστό Χηµειοταξία µέσω χηµειοκινών ιευκόλυνση µετακίνησης µέσω αποδόµησης της ιευκόλυνση µετακίνησης µέσω αποδόµησης της εξωκυττάριας θεµέλιας ουσίας από πρωτεολυτικά ένζυµα

15

16 Μεταλλοπρωτεϊνάσες Οικογένεια 24 ενδοπρωτεασών πρωτεολυτικών ενζύµων (κολλαγενάσες, ζελατινάσες, ελαστάσες, στρωµολυσίνες και µεµβρανικού τύπου MMPs) Παράγονται από καρκινικά και στρωµατικά κύτταρα ιδιαίτερα από µακροφάγα Αναστολείς ΤΙΜPs (ιστικοί αναστολείς MMPs) Απορρύθµιση ισορροπίας MMPs και TIMPs στη φάση της διήθησης και της µετάστασης

17 Μεταλλοπρωτεϊνάσες Ενίοτε σύνδεση MMPs παραγόµενων από στρωµατικά κύτταρα µε ιντεγκρίνες στην επιφάνεια καρκινικών κυττάρων, ενισχύοντας το διηθητικό µέτωπο Συσχέτιση έκφρασης ΜΜΡs µε το στάδιο του καρκινώµατος, ένδειξη διηθητικής ικανότητας και µεταστατικού δυναµικού Συχνά µειωµένη έκφραση ΤΙΜPs στον ίδιο όγκο Απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων σαν προϊόντα αποσύνδεσης ή αποδόµησης

18 Άλλα πρωτεολυτικά ένζυµα u-pa (urokinase-type plasminogen activator) Μετατροπή του πλασµινογόνου σε πλασµίνη αποδόµηση της λαµινίνης Αναστολέας: (plasminogen activator inhibitor) Καθεψίνες

19 ΧΗΜΕΙΟΚΙΝΕΣ Χηµειοτακτικές κυτοκίνες Μικρές πρωτεϊνες Ρυθµιστές σηµαντικών διεργασιών (φλεγµονή,( ανοσολογική αντίδραση, µετάσταση) Παράγονται από διάφορα κύτταρα και ιστούς (µακροφάγα, λεµφοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, µυοϊνοβλάστες) Συνδέονται µε συστατικά της θεµέλιας ουσίας ή µε την επιφάνεια κυττάρων

20 Λειτουργικές ιδιότητες χηµειοκινών που επηρεάζουν την καρκινογένεση Προάγουν τον κυτταρικό κύκλο ως αυξητικοί παράγοντες Καθοδήγηση της µετανάστευσης καρκινικών κυττάρων µέσω της έκφρασης των αντίστοιχων υποδοχέων Προάγουν ή αναστέλλουν την αγγειογένεση Επάγουν τη φλεγµονή, η οποία προάγει την αγγειογένεση, διευκολύνει τη διηθητική ανάπτυξη και τη µετάσταση

21 Επιθηλιακή- µεσεγχυµατική µετάπτωση Κυτταρικό φαινόµενο στη φάση ρήξης των φυσικών φραγµών και στο διηθητικό µέτωπο. Μετατροπή των επιθηλιακών µορφολογικών και ανοσοφαινοτυπικών κυτταρικών χαρακτηριστικών σε µεσεγχυµατικά -απώλειαέκφρασης επιθηλιακών πρωτεϊνών, όπως κερατινών, Ε-καντχερίνης, κατενίνης, occludin, claudin -έκφραση µεσεγχυµατικών πρωτεϊνών, όπως τενασκίνης, κολλαγόνου ΙV, λαµινίνης και βιµεντίνης Φαινόµενο αναστρέψιµο.

22 Επιθηλιακή - Μεσεγχυµατική Μετάπτωση

23 Αναστολή φαινοµένου «ανοικίας» Αναστολή της διαδικασίας της «ανοικίας» (απώλεια στέγης) µετά την είσοδο καρκινικών κυττάρων σε νέο περιβάλλον. Αντιαποπτωτικός προστατευτικός µηχανισµός Μεταγωγή ενδοκυτταριου σηµατος µέσω ενεργοποίησης των ιντεγκρινών και των καθοδικών στόχων τους FAK και SRC κινασών. Προστατευτικός ρόλος ΕΜΜ.

24 Α) ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗ - ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΗ ΜΕΤΑΠΤΩΣΗ Β) «ΑΝΟΙΚΙΑ»

25 Παράγοντες που συµβάλλουν στην ανάπτυξη του µεγέθους του όγκου ΥΠΟΞΙΑ Αγγειογένεση Ογκογόνος δράση

26 ΥΠΟΞΙΑ Μείωση παροχής οξυγόνου στα καρκινικά κύτταρα που απέχουν >200 µm από τα τριχοειδή Υποξία κυτταρικός θάνατος αναστολή ανάπτυξης Αγγειογένεση Περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου και αύξηση του µεγέθους

27 Αγγειογενετική δράση υποξίας Αποδέσµευση του µεταγραφικού παράγοντα HIF-1α (Hypoxia inducible factor) µετατόπιση στον πυρήνα του καρκινικού κυττάρου ενεργοποίηση γονιδίων που συµβάλλουν στην αναστροφή της υποξίας (VEGF, PDGF, TGF-α, ερυθροποιητίνη)

28 Συνέπειες υποξίας αγγειογενεσης HIF ενεργοποίηση γονιδίων LOX υποδοχέα χηµειοκίνης CXCR-4 ηµιουργία ανθεκτικών κυτταρικών κλώνων

29 Αγγειογενετικοί παράγοντες Οι αγγειογενετικοί παράγοντες εκκρίνονται από: καρκινικά κύτταρα ενεργοποιηµένα στρωµατικά κύτταρα (VEGF-A, FGF-2, αγγειοποιητίνες) µακροφάγα (VEGF)

30 LOX Η έκφραση αυξάνεται σε καρκινικά κύτταρα στην υποξία υπό την επίδραση του HIF-1 Εµπλέκεται σε διαδικασίες προσκόλλησης κυττάρου - θεµέλιας ουσίας προάγοντας τη διήθηση και µετάσταση

31 Συµβολή αγγειογένεσης Αύξηση του µεγέθους του πρωτοπαθούς όγκου ιευκόλυνση της εισόδου καρκινικών κυττάρων στην κυκλοφορία Ανάπτυξη µεταστατικής εστίας

32 Καρκινικά κύτταρα και µικροπεριβάλλον Μικροπεριβάλλον, ρυθµιστικός παράγοντας: ανάπτυξης διήθησης µετάστασης Αµφίδροµη σχέση µε τα καρκινικά κύτταρα Ανταλλαγή σηµάτων µε τον ανάλογο πληθυσµό σε αποµακρυσµένες θέσεις

33 Πληθυσµός µικροπεριβάλλοντος Ενεργοποιηµένες ινοβλάστες/µυοϊνοβλάστες Μακροφάγα Κύτταρα προερχόµενα από το µυελό των οστών (προγονικά ενδοθηλιακά και µεσεγχυµατικά κύτταρα, µονοκύτταρα, φλεγµονώδη κύτταρα)

34

35

36 Μυοϊνοβλάστες σχετιζόµενες µε το καρκίνωµα Ιδιότητες συνυφασµένες µε την αυξητική και χηµειοτακτική δράση της παραγόµενης χηµειοκίνης SDF-1 σε συνδυασµό µε την έκφραση του υποδοχέα της CXCR-4 από καρκινικά κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα

37 Μακροφάγα σχετιζόµενα µε τον όγκο Συναθροίζονται υπό την επίδραση του CSF-1, ο οποίος εκκρίνεται από τα καρκινικά κύτταρα. Προάγουν την ογκογένεση µέσω παραγωγής αυξητικών παραγόντων (FGF, EGF, HGF, PDGF, και TGF-β), αγγειογενετικών παραγόντων (VEGF) και µέσω µεταλλαξιογόνου δράσης ελευθέρων ριζών.

38 Μακροφάγα σχετιζόµενα µε τον όγκο Συνδράµουν στη διηθητικότητα των καρκινικών κυττάρων µέσω έκκρισης πρωτεασών και αυξηµένης έκφρασης χηµειοκινών Προσελκύονται από χηµειοκίνες που εκφράζονται από τα καρκινικά κύτταρα, ινοβλάστες και ενδοθήλια Καταγωγή από µονοκύτταρα του περιφερικού αίµατος Συσχέτιση µε δυσµενή πρόγνωση

39 Ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα του µυελού των οστών Εκφράζουν VEGF-2 και CXCR4 υποδοχείς Κινητοποιούνται και προσελκύονται από κυτοκίνες (κυρίως VEGF-A) και χηµειοκίνες στην πρώιµη φάση ανάπτυξης του όγκου Συµβάλλουν στην αγγειογένεση άµεσα ή έµµεσα µέσω παραγωγής αγγειογενετικών παραγόντων

40 Μεταστατικός φαινότυπος Προκύπτει από επιπλέον µεταλλάξεις του νεοπλασµατικού κυττάρου Επικρατεί στην πορεία του χρόνου ιαθέτει επιπλέον ιδιότητες (υποδοχείς χηµειοκινών, µικρότερη συνοχή, πρωτεολυτικά ένζυµα, αυξητικούς παράγοντες, αγγειογενετικούς παράγοντες)

41

42 Πορεία µεταστατικού κυττάρου ιείσδυση στον αυλό τριχοειδών αγγείων και φλεβιδίων µέσω µηχανισµών διήθησης ιήθηση µικρών λεµφαγγείων Σχηµατισµός θρόµβων (µείωση επιφανειακών αντιγονων) Παγίδευση καρκινικών κυττάρων στα τριχοειδή και τα φλεβίδια Ανάστροφη διήθηση τοιχώµατος αγγείων, λεµφαγγείων Έξοδος σε φιλικό περιβάλλον (homing)

43

44

45

46 Βασικές θεωρίες µετάστασης Α Θεωρία οργανοειδικότητας Συνάφεια µεταστατικών κλώνων µε το µικροπεριβάλλον της µεταστατικής εστίας Θεωρία «σπόρου - εδάφους» Paget 1889 Β Θεωρία ανατοµικής σχέσης

47 Ανατοµική /Μηχανική Θεωρία Μεταστάσεις κατά την πορεία του φλεβικού δικτύου της κάτω κοίλης και πυλαίας φλέβας Μεταστάσεις κατά πορεία των λεµφαγγείων

48

49

50 Θεωρία σπόρου-εδάφους Επιλογή φιλικού µικροπεριβάλλοντος Μυελός των οστών συχνός τόπος µετάστασης διαφόρων καρκινωµάτων οµικές και λειτουργικές συνιστώσες παρεµφερείς µε αυτές που συντηρούν τον πρωτοπαθή όγκο Αποτελεί «φωλεά» για τα αρχέγονα/προγονικά αιµοποιητικά κύτταρα, τα οποία έχουν χαρακτηριστικά συγκρίσιµα µε αυτά των µεταστατικών καρκινικών κυττάρων

51 Ρόλος χηµειοκινών στον τροπισµό της µετάστασης Οργανοειδικές χηµειοκίνες Καθοδήγηση στη µεταστατική εστία των καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν συµβατούς υποδοχείς (π.χ.άξονας SDF1- CXCR4)

52 ΦΛΕΓΜΟΝΗ Φλεγµονή και ιστική βλάβη σε όργανα-στόχους µετάστασης Εκφραση χηµειοκινών Προσέλκυση καρκινικών κυττάρων µε συναφείς υποδοχείς

53 Προγονικά καρκινικά κύτταρα και µετάσταση Τα προγονικά καρκινικά κύτταρα είναι ικανά: να αναπαράγουν όλο τον όγκο να προσλαµβάνουν µεσεγχυµατικό φαινότυπο να µεταναστεύουν να ανοσοδιαφεύγουν να αναπτύσσονται όπως ένα φυσιολογικό προγονικό κύτταρο στο ειδικό µικροπεριβάλλον «φωλεάς»

54 Προγονικά καρκινικά κύτταρα και µετάσταση Προσελκύονται µέσω ειδικών υποδοχέων σε «φωλεές» προγονικών κυττάρων πχ. στο µυελό των οστών Εντός της «φωλεας» µπορεί να παραµείνουν σε ύπνωση ή να αναπτύξουν νέα αποικία. Η «φωλεά» µέσω αυξητικών και αγγειογενετικών παραγόντων παρέχει κατάλληλες συνθήκες για την επιβίωση και τον πολ/σµό τους.

55 Θεωρία προετοιµασίας της µεταστατικής εστίας Ο πρωτοπαθής όγκος δεν επηρεάζει µόνο το γειτονικό µικροπεριβάλλον αλλά προκαλεί και συστηµατικές αλλαγές προετοιµάζοντας τη µελλοντική µεταστατική εστία. Ενδείξεις Eµφάνιση µυοϊνοβλαστών, αυξηµένη έκφραση ινονεκτίνης και ΜΜΡς σε προ-µεταστατικές θέσεις, που αποδίδονται στην έκκριση αυξητικών παραγόντων και του ενζύµου LOX από τον κυρίως όγκο. Aύξηση ορισµένων χηµειοκινων σε δυνητικές µεταστατικές εστίες όπως στον πνεύµονα.

56 Θεωρία προετοιµασίας της µεταστατικής εστίας Συµβολή στην προετοιµασία της προ-µεταστατικής φωλεάς κυττάρων του µυελού των οστών, τα οποία ανταποκρίνονται σε χηµειοκίνες που εκκρίνονται από τον πρωτοπαθή όγκο.

57 LOX Πιθανός ογκο-εξαρτώµενος παράγοντας που συµβάλλει στην δηµιουργία προ-µεταστατικής φωλεάς µέσω διαµόρφωσης ώριµης εξωκυττάριας θεµέλιας ουσίας και µέσω χηµειοταξίας κυττάρων του µυελού των οστών όπως µονοκυττάρων.

58

59 Περιφερική φωλεά Φωλεά του µυελού των οστών Πρωτοπαθής όγκος

60 Αναστολή της µετάστασης Αντιγονικότητα Αναστολείς αγγειογένεσης Επανάκτηση κυτταρικής συνοχής Αναστολείς κινητικότητας Ιστικοί αναστολείς πρωτεολυτικών ενζύµων Αναστολείς οργανοειδικών χηµειοκινών Τροποποίηση του µικροπεριβάλλοντος

61 Συµπεράσµατα Οι διαδικασίες της διηθητικής ανάπυξης και µεταναστευτικής επέκτασης των κακοήθων νεοπλασµάτων επιτελούνται µέσω δυναµικών ετεροτροφοδοτούµενων αλληλοεπιδράσεων µεταξύ των καρκινικών κυττάρων και του µικροπεριβάλλοντος. Η οργανοειδικότητα των µεταστάσεων καθορίζεται από την συνάφεια των µεταστατικών κλώνων µε το περιβάλλον της µεταστατικής εστίας

62 Συµπεράσµατα O πρωτοπαθής όγκος µέσω αποστολής σηµάτων και µε την συνδροµή κυττάρων προερχόµενων από τον µυελό των οστών φαίνεται να προετοιµάζει την προ- µεταστατική φωλεά αναδεικνύοντας τη συστηµατική φύση του καρκίνου.