Улога медикаментне супресије функције јајника у адјувантном лечењу жена од карцинома дојке у пременопаузи

Srp Arh Celok Lek. 211 May-Jun;139(5-6):339-346 DOI: 1298/SARH116339M ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 618.19-6-89:618.11-85 339 Улога медикаментне супресије функције јајника у адјувантном лечењу жена од карцинома дојке у пременопаузи Зафир Муртезани 1, Зора Нешковић-Константиновић 2, Наташа Станисављевић 1, Владимир Ковчин 1 1 Клиничко-болнички центар Бежанијска коса, Београд, Србија; 2 Институт за онкологију и радиологију Србије, Београд, Србија КРАТАК САДРЖАЈ Увод Кар ци ном дој ке је нај че шће ма лиг но обо ље ње код же на, с уче шћем од 25% у од но су на све м а л и г н е т ум ор е. Хем иот ер ап ија, а нт иес т р оге нск а т е р а п и ја и а б л а ц и ја, од н о сн о с у п р е си ја јај н и к а је су ефикасан адјувантни приступ лечења жена у пре ме но па у зи с хор мон ски за ви сним кар ци но - мом дојке који је могуће оперисати. Циљ ра да Циљ ра да је био да се по твр ди ко рист од ком би но ва не хе ми о те ра пи је и хор мон ске тер а п и ј е, т е п ок у ш а д а у т в рд и њ ен а о пт им а лн а п р и м е н а. М ет од е р ад а И ст р аж ив ањ е ј е о б ух в ат ил о 36 ж е н а у п р е м е н о п а у з и с к ар ц и н о м о м д ој ке ко ј е с у свр ста не у три гру пе пре ма те ра пи ји ко ју су при ма ле. Пр ву гру пу чи ни ло је 13 бо ле сни ца ко је су при ма ле шест циклуса адјувантне хемиотера пи је, а по том ре дов но кон тро ли са не. Дру гу гру - пу чи нило је такође 13 болесница које су, након шест ци клу са адју вант не хе ми о те ра пи је, у на - р е д н е д в е год ин е н ас т ав ил е л еч ењ е госер ел ин о м, ко ј и се д а ј е ј е д н о м м е сеч н о у в и д у п о т ко ж н е инјекци је ( Z). Трећа група је обухватила 1 болесница које су, после шест циклуса адјувантне хе миотерапије, у наредне две године настави ле при ме ну го се ре ли на јед ном ме сеч но и днев - ну при ме ну та мок си фе на у до зи од 2 mg то ком пет го ди на ( Z T). Ана ли зи ра ни су укуп но прежи вља ва ње ис пи та ни ца ове три гру пе и сло бод но вре ме без бо ле сти. Резултати По твр ђе на ко рист од при ме не LHRH ана ло га код же на у пре ме но па у зи с хор мон ски зав и сн и м к арц ин ом о м д ојке ј е м ал а и в ер ов атн о о г р а н и ч е н а н а м а њ е п од г ру п е б о л е сн и ц а, к ао ш т о су болеснице код којих су позитивна оба стероидна рецептора (за естроген и прогестерон) или оне код ко јих је са др жај сте ро ид них ре цеп то ра из ра зи то ви сок. Ана ли зе оваквих подгрупа нису се мо - гле оба ви ти у на шем ис тра жи ва њу због ма лог бро ја ис пи та ни ца. Ис ход бо ле сти је бо љи код же на код ко јих се разви ла аме но ре ја без обзи ра на врсту хор мон ске те ра пи је ко ја је ка сни је при ме ње на. За кљу чак Аб л ац иј у јајн ик а б ил о ко ј о м м е т од о м т р е б а л о б и п р и м е н и т и ш т о р а н и ј е у о к в и ру л е - че ња од ра ног кар ци но ма дој ке, на ро чи то код бо ле сни ца код ко јих се не оче ку је аме но ре ја услед деј ства хе ми о те ра пи је, тј. код веома мла дих же на. Кључне речи: кар ци ном дој ке; пре ме но па у за; јај ни ци УВОД Карцином дојке је најчешће малигно обољење код же на, с уче шћем од 25% у од но су на све ма лиг не ту мо ре. Пре ма по да ци ма Хоспиталног регистра за рак Института за онкологију и радиологију Србије (ИОРС), просечна старост болесница у тренутку поставља ња ди јаг но зе кар ци но ма дој ке је 56 годи на; 3% же на мла ђе је од 5, а 6% мла ђе је од 4 го ди на [1]. На осно ву по да та ка ИОРС, свега 38% случајева карцинома дојке открије се у локализованој фази (ограничена само на дојку, без захваћених регионалних лимфатика или удаљених метастаза Т1-3, Н, М), када је лечење најуспешније. У тренутку постављања дијагнозе 9% болесница већ има уда ље не ме та ста зе [1]. У ИОРС са мо 1% болесница долази са непалпабилним, односно туморима дојке in si tu от кри ве ним мамографијом. Осно ва ле че ња кар ци но ма дој ке је адјувантна хемиотерапија, односно хормонска те ра пи ја на кон опе ра ци је [2]. Из бор адјувантне хемиотерапије и хормонске терапије зависи од многих прогностичких и предиктив них фак то ра: за хва ће но сти и бро ја позитивних аксиларних лимфних чворова, величине тумора, хистолошких особина тумора (градус и тип), старости болеснице, стања сте ро ид них ре цеп то ра у при мар ном тумору и експресије рецептора HER-2. Хе мио те ра пиј ски про то ко ли узро ку ју аме но ре ју код 1-95% жена у пременопаузи. Аменореја је предвидљива и зависи од старости болеснице, кумулативне дозе лекова и примењених хемиотерапеутика. Пошто су јајници главно место стварања естрогена, који стимулише раст тумора, у лечењу од карцинома дој ке ко ри сте се и ме то де абла ци је, односно супресије јајника. Сви прин ци пи адју вант ног си стем ског ле че ња су ми ра ни су у пре по ру ка ма Де ве те кон сен зус-кон фе рен ци је, одр жа не у ја ну а- ру 25. го ди не у Сент Га ле ну, у Швај царској. На кон фе рен ци ји је са оп ште но да стање стероидних рецептора у тумору дојке не ути че на то да ли ће се бо ле сни це кла си фи- Correspondence to: Nataša STANISAVLJEVIĆ KBC Bežanijska kosa Bežanijska kosa bb, 118 Zemun Srbija nacastanisavljevic@gmail.com

34 Муртезани З. и сар. Улога медикаментне супресије функције јајника у адјувантном лечењу жена од карцинома дојке у пременопаузи ко ва ти у гру пу са ни ским, сред њим или ви со ким ри зиком, али свакако утиче на избор терапијског модела у адју вант ном при сту пу ле че њу. На ода бир адју вант ног системског лечења, поред наведених параметара, утичу и хормонски статус тумора и менструални статус болеснице (пременопауза или постменопауза). Стандардни хемиотерапијски протоколи су засновани на примени антрациклина (AC,, FEC), CMF (циклофосфамид, метотрексат и флуороурацил) и так са на. Пр ви те рапијски избор су антрациклински режими, док се CMF протокол може примењивати код болесница са најнижим ризиком или уколико постоје контраиндикације за примену антрациклина. Већина карцинома дојке зави си од хор мо на у свом ра сту и са мим тим до бро ре а- гује на хормонске манипулације. Стандард хормонске те ра пи је у пр вој ли ни ји је ан ти е стро ген та мок си фен. Основ ни услов за ефи ка сност та мок си фе на у за у ставља њу ра ста ту мо ра је по сто ја ње сте ро ид них ре цептора у ткиву тумора (естрогених и прогестеронских). Кли нич ка ис пи ти ва ња по ка зу ју да се ко рист од те рапи је та мок си фе ном мо же по сти ћи и код ре цеп тор-нега тив них ту мо ра, ма да у знат но ма њој ме ри, а да најве ро ват ни је по ти че од од го во ра бо ле сни ца код ко јих су рецептори негативни, али заступљени. Зато се увек мора правити разлика између болесница које су потпуно без рецептора и оних са ниским нивоима рецептора. У тренутку постављања дијагнозе карцинома дојке око 25% жена је у пременопаузи [3]. Ендокрина терапија је саставни део лечења жена од хормонски зависног карцинома дојке, а постојање рецептора за естроген (ЕР) и про ге сте рон (ПР) у при мар ном ту мо ру јесу стандардни предиктивни фактори одговора на хормонску терапију [4, 5]. Око % жена у пременопаузи ко је бо лу ју од кар ци но ма дој ке има по зи тив не естроге не, од но сно про ге сте рон ске ре цеп то ре, те је ен докрина терапија потенцијално индикована код значајног бро ја ових же на [6]. Треба поменути и могућност примене комбиноване хе ми о те ра пи је и хор мон ске те ра пи је исто вре мено или се квен ци јал но у од ре ђе ној гру пи бо ле сни ца. Корист од тамоксифена код болесница у пременопаузи је потврђена, али је исто тако познато да тамоксифен стимулише стварање естрадиола у функционалним јај ни ци ма. За то је, има ју ћи у ви ду ту чи ње ни цу, комбинација тамоксифена с аблацијом јајника оптималан ендокрини третман за ове жене [7]. Примењује се такође комбинација аблације јајника и хемиотерапије. Аблација јајника је најстарији облик системског лечења од карцинома дојке, који се састоји од прекида функ ци о ни са ња јај ни ка, као глав ног из во ра би о- синтезе естрогена код жена у пременопаузи, како би се смањило стварање естрогена [8]. Кастрација јајника мо же би ти ире вер зи бил на (хи рур шка или зрач на ка стра ци ја), ка да го во ри мо о абла ци ји јај ни ка, и ревер зи бил на (ка стра ци ја ме ди ка мен ти ма), тј. при мена агониста хормона који подстиче ослобађање лутеи ни зи ра ју ћег хор мо на (енгл. luteinizing hormone-relea sing hor mo ne LHRH), и та да го во ри мо о су пре си ји функ ци је јај ни ка. Пред ност ме ди ка мент не су пре си је је мањи морбидитет, реверзибилна супресија функције јај ни ка с ма лим ри зи ком од ка сни је аме но ре је, могу ћи пот пу ни опо ра вак функ ци је јај ни ка, што је вр ло битно код младих жена које желе даљу репродукцију. Опоравак функције јајника се постиже прекидом лече ња. Ме ђу тим, ус по ста вља ње мен стру ал них ци клуса не значи и опоравак функције јајника у производњи јајних ћелија. Најважнији недостатак ове терапије је пи та ње ко ли ка је до бро бит абла ци је јај ни ка после престанка примене терапије, те да ли постоји ризик од стимулације раста тумора када ниво естрогена бр зо поч не да се по ве ћа ва. Кли нич ка ис пи ти ва ња показују корист од додавања LHRH ана ло га хе ми о те рапи ји то ком јед не до две го ди не [9]. ЦИЉ РАДА Циљ ра да је био да се са гле да зна чај до да ва ња ме дика мент не абла ци је јај ни ка стан дард ној хе ми о те ра пији и хормонској терапији у лечењу жена у пременопаузи од карцинома дојке с хормонски зависним тумором који је могуће оперисати. Добијени подаци могли би да бу ду ко ри сни у кли нич кој прак си за бо ље плани ра ње адју вант не хор мон ске те ра пи је, за пре по знавање болесница којима је потребна и аблација јајника, као и за боље планирање додавања LHRH ана ло га адјувантној терапији у зависности од старости болесни це, ни воа сте ро ид них ре цеп то ра и аме но ре је наста ле услед хе ми о те ра пи је. МЕТОДЕ РАДА Истраживање је изведено у периоду 1994 24. године у Ин сти ту ту за он ко ло ги ју и ра ди о ло ги ју Ср би је у Београду, а обухватило је 36 жена у пременопаузи (3-45 година, у просеку 37 година) код којих је дијагностикован операбилни карцином дојке, са позитивним аксиларним лимфним чворовима и позитивним рецепторским статусом тумора (Табела 1). Ниво естрогених рецептора је одређиван биохемијском методом са пет тачака. Позитивне вредности су 3-2 fmol/l, а ви со ко по зи тив не оне пре ко 15 fmol/l. Све бо ле сни це су ле че не пре ма стан дард ном адјувантном хемиотерапијском протоколу. хе миотерапија подразумева примену доксорубицина у дози од 5 mg/m 2, циклофосфамида у дози од 5 mg/m 2 и 5-флуороурацила у дози од 5 mg/m 2 у ин тер ва лу на 21 дан. Све же не су при ми ле по шест ци клу са ове те ра пи је. Испитанице су, према примењеној терапији, сврстане у три гру пе (Та бе ла 1). Пр ву гру пу чи ни ло је 13 жена ста рих у про се ку 37 го ди на (оп сег 31-44 го ди не) које су добиле само шест циклуса адјувантне хемиотерапије, а потом редовно контролисане. Другу групу такође је чинило 13 болесница, у просеку старе 38 годи на (оп сег 32-45 го ди на), ко је су, на кон шест ци клуса адју вант не хемиотерапије, у наредне две године на ста ви ле ле че ње го се ре ли ном, ко ји се да је јед ном doi: 1298/SARH116339M

Srp Arh Celok Lek. 211;139(5-6):339-346 341 Табела 1. Одлике болесница које утичу на одабир адјувантне хемиотерапије и хормонске терапије Table 1. Patients features that affect the type of adjuvant chemo/hormonal therapy Параметар Parameter Број болесница Number of patients Операција Surgery Патохистолошки тип тумора Patohystology type of tumour Тумор Tumour Стање лимфних чворова Nodal status Стање рецептора за естроген (ER) Estrogen receptors status (ER) Стање рецептора за прогестерон (PR) Progesterone receptors status (PR) Рецепторски статус Receptors status Градус Grade Групе болесница Groups of patients Z Z T Укупно Total 13 (36.1%) 13 (36.1%) 1 (27.8%) 36 (1%) Мастектомија Mastectomy 12 (92.3%) 12 (92.3%) 9 (9.%) 33 (91.7%) Квадрантектомија Quadrantectomy 1 (7.7%) 1 (7.7%) 1 (1.%) 3 (8.3%) Дуктални Ductal 6 (46.2%) 5 (38.5%) 4 (4.%) 15 (41.7%) Лобуларни инвазивни Lobular invasive 5 (38.5%) 3 (23.1%) 4 (4.%) 12 (33.3%) Лобуларни атипични Lobular atypic 2 (15.4%) 1 (7.7%) 1 (1.%) 4 (11.1%) Мешани тип Mixed type 4 (3.7%) 4 (11.1%) Друго Other 1 (1.%) 1 (2.8%) T1 3 (23.1%) 4 (3%) 4 (4.%) 11 (3.5%) T2 7 (53.8%) 9 (69.2%) 4 (4.%) 2 (55.6%) T3 3 (23.1%) 2 (2.%) 5 (13.9%) 1-3 lgl 1 (7.7%) 1 (7.7%) 2 (5.6%) 4-9 lgl 8 (61.5%) 9 (69.2%) 1 (1.%) 27 (75%) 1-15 lgl 4 (3%) 3 (23.1%) 7 (19.4%) Негативни Negative 2 (15.4%) 2 (15.4%) 1 (1.%) 5 (13.9%) Позитивни Positive 9 (69.2%) 8 (61.5%) 9 (9.%) 26 (72.2%) Високо позитивни Highly positive 2 (15.4%) 3 (23.1%) 5 (13.8%) Негативно Negative 3 (23.1%) 3 (8.3%) Позитивно Positive 9 (69.2%) 6 (46.1%) 5 (5.%) 2 (55.6%) Високо позитивно Highly positive 4 (3%) 4 (3%) 5 (5.%) 13 (36.1%) ER+/PR+ 8 (61.5%) 9 (69.2%) 3 (3.%) 2 (55.6%) ER+/PR- 3 (23.1%) 3 (23.1%) 5 (5.%) 11 (3.5%) ER-/PR+ 2 (15.4%) 1 (7.7%) 2 (2.%) 5 (13.9%) II 9 (69.2%) 12 (92.3%) 8 (8.%) 29 (8%) III 4 (3%) 1 (7.7%) 2 (2.%) 7 (19.4%) ме сеч но у ви ду пот ко жне инјек ци је ( Z). Тре ћа група је обухватила 1 болесница просечне старости од 36 го ди на (оп сег 3-45 го ди на) ко је су, по сле шест циклуса адјувантне FАC хемиотерапије, у наредне две године наставиле примену госерелина једном месечно и дневну примену тамоксифена у дози од 2 mg током пет го ди на ( Z T). Сло бод но вре ме до по ја ве бо ле сти де фи ни са но је као време од датума постизања потпуне ремисије до рецидива болести. Укупно преживљавање дефинисано је као време од постављања дијагнозе карцинома дојке до смрти болеснице из било којег разлога; опсервација је престајала с временом последњег контакта са болесницом када је било познато да је живела. За обраду добијених података примењене су статистичке методе анализе параметријских и непараметријских података, χ 2 -тест и Фи ше ров (Fisher) тест, Ман Вит ни јев (Mann Whitney) тест, као и ана ли за пре живљавања Каплан Мајеровом (Kaplan Meier) методом уз поређење дужине преживљавања log rank те стом. Табела 2. Десетогодишња анализа клиничког праћења болесница три групе Table 2. Ten-year survival analysis in all three groups of patients Параметар Parameter Време клиничког праћења у месецима (медијана) Follow-up period in months (median) Без релапса Without relapses Релапс Relapes Локални рецидив Local recidive Друга дојка Other breast Метастазе Metastases Смрт Death Групе болесница Groups of patients Z Z T 118 (112-124) 12 (114-126) 115 (19-121) 5 (38.4%) 6 (46.1%) 3 (23.1%) 8 (61.5%) 7 (53.8%) 7 (53.8%) 1 (7.7%) 1 (7.7%) 1 (7.7%) 1 (7.7%) 1 (7.7%) 7 (53.8%) 5 (38.4%) 5 (38.4%) 7 (53.8%) 7 (53.8%) 6 (46.1%) www.srp-arh.rs

342 Муртезани З. и сар. Улога медикаментне супресије функције јајника у адјувантном лечењу жена од карцинома дојке у пременопаузи РЕЗУЛТАТИ Преживљавање Средње време клиничког праћења болесница било је 119 месеци (опсег 19-126 месеци). У табели 2 приказа ни су ре зул та ти кли нич ког пра ће ња у од но су на појаву релапса болести. Није било статистички значајне разлике у појави релапса између три групе испитаница. Слободно време до појаве болести било је 68,6 месе ци у пр вој и тре ћој гру пи, а 88,8 ме се ци у дру гој групи болесница. Није забележена статистички значајна разлика у трајању овог интервала између група, мада је нај ве ћи број бо ле сни ца без ре лап са бо ле сти био у групама које су примале хормонску терапију. Ана ли за укуп ног пре жи вља ва ња ис пи та ни ца све три групе није показала статистички значајну разлику (Графикон 1). На графикону 2 приказано је укупно преживљавање свих 36 испитаница, на којем се уочава да је скоро 5% жена преживело десет година. Вероватноћа преживљавања. +Z 3 - цензурисано / censured Log rank p=.575 3 9 12 Укупно преживљавање (месеци) Overall survival (months) Графикон 1. Укупно преживљавање у све три групе болесница Graph 1. Overall survival in all three groups of patients 15 Ниво стероидних рецептора и ефикасност аблације јајника Сло бод но вре ме до по ја ве бо ле сти у од но су на стање сте ро ид них ре цеп то ра (ЕР+, са под гру па ма ЕР+/ ПР- и ЕР+/ПР+) није показало статистички значајну раз ли ку у гру па ма ис пи та ни ца. Ни у укуп ном пре живљавању међу посматраним групама болесница (ЕР+, са под гру па ма ЕР+/ПР- и ЕР+/ПР+) ни је би ло раз лике, али се ипак за па жа да у гру па ма ис пи та ни ца које су уз хе ми о те ра пи ју при ма ле и хор мон ску те ра пију постоје болеснице чије се стање још клинички прати (Графикон 3). Проценат преживелих Percent of alive. Цензурисано / Censured 3 9 12 15 Укупно преживљавање (месеци) Overall survival (months) Старост болесница и преживљавање Графикон 2. Укупно преживљавање свих испитаница Graph 2. Overall survival of all patients Слободно време до појаве болести и укупно преживљавање болесница анализирани су и у односу на њихову ста рост (мла ђе и ста ри је од 4 го ди на). Ста ти стич ки значајне разлике између три групе болесница, када је реч о овом па ра ме тру, ни је би ло (Гра фи ко ни 4, 5, 6 и 7). Примена хормонске терапије и преживљавање Ако се посматрају слободно време до појаве болести и укупно преживљавање у односу на примену хормонске терапије (прва група према друге две групе), не уочава се статистички значајна разлика (Графикони 8 и 9). Вероватноћа преживљавања +Z 3 - цензурисано / censured. Log rank p=59 Аменореја Анализирана је појава аменореје код свих 36 болесница према слободном времену до појаве болести и укупном преживљавању. Статистички значајна разлика ни- 3 Графикон 3. Укупно преживљавање код ЕР позивних болесница у све три групе Graph 3. Overall survival in ER positive patients in all three groups 9 Укупно преживљавање (месеци) Overall survival (months) 12 15 doi: 1298/SARH116339M

Srp Arh Celok Lek. 211;139(5-6):339-346 343 +Z. 3 - цензурисано / censured Log rank p=71 Вероватноћа преживљавањ. +TAM 3 - цензурисано / censured Log rank p=69 2 4 8 1 12 3 9 12 15 Графикон 4. Слободно време до појаве болести код болесница млађих од 4 година у све три групе Graph 4. Disease-free interval in patients younger than 4 years in all three groups Графикон 7. Укупно преживљавање болесница старијих од 4 година у све три групе Graph 7. Overall survival of patients older than 4 years in all three groups. +TAM 3 - цензурисано / censured Log rank p=76. Adj. HT Adj. HT + horm. Th Log rank p=.532 2 4 8 1 12 2 4 8 1 12 Графикон 5. Слободно време до појаве болести код болесница стари јих од 4 година у све три групе Graph 5. Disease-free interval in patients older than 4 years in all three groups Графикон 8. Слободно време до појаве болести у односу на примену хормонске терапије Graph 8. Disease-free interval regarding hormonal therapy Вероватноћа преживљавања. +TAM 3 - цензурисано / censured Log rank p=.328. Adj. HT Adj. HT + horm. Th Log rank p=97 3 9 12 15 3 9 Укупно преживљавање (месеци) Overall survival (months) 12 15 Графикон 6. Укупно преживљавање болесница млађих од 4 година у све три групе Graph 6. Overall survival of patients younger than 4 years in all three groups Графикон 9. Укупно преживљавање у односу на примену хормонске те рапије Graph 9. Overall survival regarding hormonal therapy www.srp-arh.rs

344 Муртезани З. и сар. Улога медикаментне супресије функције јајника у адјувантном лечењу жена од карцинома дојке у пременопаузи. Аменореја / Amenorrhoea Не / No Да / Yes Log rank p=.123 Вероватноћа преживљавања. Аменореја / Amenorrhoea Не / No Да / Yes Log rank p=.74 2 4 8 1 12 3 9 12 15 Графикон 1. Слободно време до појаве болести у односу на амено реју након хемиотерапије Graph 1. Disease-free interval regarding amenorrhoea after chemotherapy је показана (Графикон 1). Запажа се тренд продуженог преживљавања у групи испитаница с аменорејом, али он није достигао статистички значајан ниво. Укупно преживљавање је такође било нешто боље код болесница код којих је постигнута трајна аменореја након примене хемиотерапије у односу на оне које су имале уредну менструацију. Међутим, на овом малом броју испитаница није уочена статистички значајна разлика, ма да се по ка зу је тренд про ду же ног пре жи вља вања (p=,74) (Графикон 11). Ана ли зом уче ста ло сти аме но ре је на ста ле то ком адјувантне хемиотерапије код болесница запажено је да по сто ји тренд (p=,57) ка зна чај но че шћем на станку аме но ре је код ста ри јих од 4 го ди на, док је код млађих болесница она изузетно ретка (Табела 3). Поред тога, ни код јед не од се дам бо ле сни ца мла ђих од 35 годи на ни су се ис по љи ли по ре ме ћа ји мен стру ал ног циклуса током хемиотерапије. ДИСКУСИЈА Графикон 11. Укупно преживљавање у односу на аменореју након хемиотерапије Graph 11. Overall survival regarding amenorrhoea after chemotherapy Табела 3. Аменореја изазвана хемиотерапијом у зависности од старости болесница Table 3. Chemotherapy induced amenorrhoea regarding patients age Аменореја Старост (године) Amenorrhoea Укупно Age (years) Да Yes Не No Total <4 1 (6.5%) 14 (93.%) 15 (1.%) 4 7 (33.%) 14 (67.%) 21 (1.%) χ 2 =3.6; p=.57 Ефикасност хормонске терапије у лечењу жена од хормонски зависног карцинома дојке је позната: адјувантна хормонска терапија недвосмислено повећава вероватноћу излечења [5, 1]. Код жена у пременопаузи с хормонски зависним карциномом дојке антиестроген и супресија функције јајника прихваћени су као стандардни облици хормонске терапије. Ипак, из доступне литературе није сасвим јасно да ли додавање аблације јај ни ка ан ти е стро ге ну код ових бо ле сни ца, ко је су лечене адјувантном хемиотерапијом, додатно доприноси могућности излечења [11]. У нашем истраживању је испитивана корист од комби но ва не хе ми о те ра пи је и хор мон ске те ра пи је код 36 бо ле сни ца у пре ме но па у зи с кар ци но мом дој ке, распоређених у три групе према терапији коју су примале (; и госерелин;, госерелин и тамоксифен). Ана ли зи ра ни су сло бод но вре ме до по ја ве боле сти и укуп но пре жи вља ва ње бо ле сни ца то ком десе то го ди шњег пе ри о да кли нич ког пра ће ња. Ре зул тати студије нису могли да покажу корист од додавања аблације јајника постојећој терапији, јер је испитивана група била мала и зато што није издвојена терапијска гра на и тамоксифен. Слични резултати добије ни су и у ран до ми зи ра ној сту ди ји ко ја је об у хва тила 926 жена у пременопаузи с раним карциномом дојке ко је су прет ход но ле че не адју вант ном хе ми о те рапи јом, а ко ји ма је до да та адју вант на су пре си ја функци је јај ни ка [12]. У прегледу Колаборативне групе за рани карцином дојке (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group EBCTCG), ко ји је укљу чио пет сту ди ја с укуп но 933 болеснице код које је испитивана улога супресије функције јајника након адјувантне хемиотерапије, смањење морталитета је било само 8% и није било статистички значајно (p>,1) [13]. Студија Међународне групе за карцином дојке (International Breast Cancer Study Group) обухватила је 63 болеснице које су сврстане у три гру пе пре ма адју вант ној те ра пи ји ко ју су при ма ле: го се ре лин то ком две го ди не, шест ци клу са кла сичног CMF про то ко ла и CMF про то кол пра ћен јед нои по го ди шњом при ме ном го се ре ли на. Ре зул та ти истра жи ва ња ове три гру пе ис пи та ни ца ни су от крили статистички значајну разлику међу групама у погле ду сло бод ног вре ме на до по ја ве бо ле сти и стопе укуп ног пре жи вља ва ња. Ме ђу тим, ка да је ана лизи ра на под гру па же на мла ђих од 4 го ди на с по зи- doi: 1298/SARH116339M

Srp Arh Celok Lek. 211;139(5-6):339-346 345 тив ним ЕР ре цеп тор ским ста ту сом, ко рист је уочена у комбинованом секвенцијалном режиму (p=,2) [14]. Студија Источне кооперативне онколошке групе (Eastern Cooperative Oncology Group E5188-INT-11) [15] обухватила је 1.54 болеснице сврстане у три групе према терапији коју су примале. Прва гупа је добијала само хе ми о те ра пи ју, дру га хе ми о те рапи ју и го се ре лин то ком пет го ди на, док је тре ћа група добијала хемиотерапију уз петогодишњу приме ну го се ре ли на и та мок си фе на. Ре зул та ти овог истра жи ва ња су по ка за ли да до да ва ње са мо го се ре лина није значајно смањило проценат релапса болести (p=,25), али зато додавање и госерелина и тамоксифена јесте (p<,1). Разлика у укупном преживљавању ових болесница, међутим, није била статистички зна чај на (сред ње вре ме кли нич ког пра ће ња би ло је десет година). Хемиотерапија изазива аменореју код око % жена у пременопаузи с карциномом дојке које су биле подвргнуте адјувантном третману [13, 16]. Слободно време без бо ле сти је ду же код же на с по зи тив ним сте роид ним ре цеп то ри ма у при мар ном ту мо ру и с аме норе јом у од но су на же не код ко јих су сте ро ид ни ре цептори позитивни и које имају уредну менструацију [1, 12, 17]. Ко рист од абла ци је јај ни ка код же на у пре менопаузи с карциномом дојке приказана је и у метаанали зи EBCTCG [1]. По ка за но је да ко рист од абла ци је јај ни ка има ју упра во бо ле сни це с по зи тив ним ЕР рецепторским статусом. У нашем раду није испитивана ефикасност терапије у подгрупама жена с позитивним, односно негативним ЕР рецепторским статусом због ма лог бро ја ис пи та ни ца у тим гру па ма. У многим студијама је доказано да корист од додавања LHRH ана ло га хе ми о те ра пи ји () мо гу има ти же не мла ђе од 4 го ди на код ко јих се ни је ис по љи ла аменореја након те ра пи је или же не ко је су имале пременопаузне нивое естрадиола [6, 18, 19]. Ефикасност аблације јајника као адјувантне терапије жена у пременопаузи с раним карциномом дојке доказана је окс форд ском ме та а на ли зом 1996. го ди не [1]. Ме таанализа је показала да аблација јајника код жена млађих од 5 године значајно продужава и слободно време до појаве болести и укупно преживљавање у поређењу с контролном групом испитаница (без адјувантне терапије) уз смањење годишње стопе релапса болести за 25% и сто пе смрт но сти за 24%. Многе студије су показале дуже време без болести и укупно преживљавање код болесница које су примале LHRH аго нист и та мок си фен у од но су на гру пу ис пита ни ца ко је су при ма ле стан дард ну адју вант ну те рапи ју, укљу чу ју ћи и адју вант ну хе ми о те ра пи ју [2, 21]. Студија ZIPP (Zoladex In Premenopausal Patients) [21] је испитивала ефекат додавања госерелина стандардном лечењу (радикална операција, зрачна терапија после опе ра ци је, та мок си фен, хе ми о те ра пи ја). У ис траживање је укључено укупно 2.71 болесница млађих од 5 го ди на, без об зи ра на ста ње лим фних чво ро ва и стероидних рецептора. Након средњег времена клиничког надгледања од 66 месеци уочено је значајно боље преживљавање без релапса болести (p=,1) и значајно боље укупно преживљавање (p=,4) у гру пи ис пи тани ца ко је су при ма ле го се ре лин. Нај ве ћи ути цај примене госерелина био је у подгрупи болесница са ЕР позитивним туморима које нису примале хемиотерапију. Кон сен зус по стиг нут у Сент Га ле ну 25. го ди не о лечењу раног карцинома дојке предвиђа примену адјувантне ендокрине терапије (LHRH агонист, тамоксифен) са применом адјувантне хемиотерапије код жена у пременопаузи с рецепторски позитивним туморима дој ке (без об зи ра на ста ње лим фних чво ро ва) или без хе ми о те ра пи је [14]. Пре ма то ме, у иза бра ним слу чаје ви ма но дус-по зи тив них бо ле сни ца у об зир до ла зи при ме на са мо хор мон ске те ра пи је (што за ви си од рецеп тор ског ста ња ту мо ра, ста ро сти бо ле сни це, придру же них обо ље ња и ње не пре ди спо зи ци је за од ређе ну вр сту те ра пи је). ЗАКЉУЧАК Аблацију јајника било којом методом требало би приме ни ти што ра ни је у окви ру ле че ња ра ног кар ци но ма дој ке, на ро чи то код же на код ко јих се не оче ку је амено ре ја услед хе ми о те ра пи је, тј. код вр ло мла дих болесница. Имајући у виду високу цену LHRH аналога, њихова примена у нашој земљи је ограничена и није мо гу ћа код свих жена у пре ме но па у зи ко је бо лу ју од кар ци но ма дој ке с ен до кри но сен зи тив ним ту мо ром. Постоје, међутим, најмање три разлога због којих би требало да се примењују ови аналози, а не билатерална оваријектомија или кастрација јајника зрачењем. Прво, избегава се рана менопауза са свим својим последи ца ма (гу би так ко шта не ма се, обо ле ва ње од кар ди о- васкуларних болести и психолошки проблеми). Друго, избегава се губитак фертилитета код веома младих жена с карциномом дојке, поготово код оних које нису ра ђа ле. И тре ће, чу ва се фер ти ли тет свих бо ле сница ко је су би ле из ло же не адју вант ној хе ми о те ра пи ји. ЛИТЕРАТУРА 1. Izveštaj Hospitalnog registra za rak za 23. godinu. Beograd: Odeljenje epidemiologije i prevencije Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije; 24. 2. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 25; 365(9472):1687-717. 3. Therliat RL, Sellin RV. Estrogen-replalcement therapy in younger women with braest cancer. J Natl Cancer Inst Monogr. 1994; 16:149-52. 4. Pujol P, Daures JP, Thezenas S, Guilleux F, Rouanet P, Grebier J. Changing estrogen and progeseteron receptor patterns in braest cancer during the menstrual cycle and menopause. Cancer. 1998; 83:698-75. www.srp-arh.rs

346 Муртезани З. и сар. Улога медикаментне супресије функције јајника у адјувантном лечењу жена од карцинома дојке у пременопаузи 5. Nolvadex Adjuvant Trial Organisation. Controlled trial of tamoxifen as adjuvant agent in management of early breast cancer. Interim analysis at four years by Nolvadex Adjuvant Trial Organisation. Lancet. 1983; i(8319):257-61. 6. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet. 1998; 351(9114):1451-67. 7. Aebi S, Castiglione-Gertsch M. Adjuvant endocrine therapy for very young patients. Breast. 23; 12(6):59-15. 8. Brzaković P, Bošan N, Savić Lj, Milićević D. Vrednost profilaktične kastracije u kombinovanom lečenju ranih stadijuma raka dojke. Radiol Iug. 1975; 2:163-6. 9. Jonat W, Kaufmann M, Blamey RW, Howell A, Collins JP, Coates A, et al. A randomised study to compare the effect of the luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analogue, goserelin with or without tamoxifen in pre- and perimenopausal women with advanced breast cancer. Eur J Cancer. 1995; 31A:137-42. 1. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Ovarian ablation in early breast cancer: overview of the randomised trials. Lancet. 1996; 348(936):1189-96. 11. Prowel TM, Davidson NE. What is the role of ovarian ablationin the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist. 24; 9(5):57-17. 12. Arriagada R, Le MG, Spielmann M, Mauriac L, Bonneterre J, Namer M, et al. Randomized trial of adjuvant ovarian suppression in 926 premenopausal patients with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 25; 16(3):389-96. 13. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, Senn HJ. Meeting highlights: international expert consensus on the primary terapy of early breast cancer. Ann Oncol. 25; 16(1):1569-83. 14. Nešković-Konstantinović Z. Sistemska terapija metastatskog karcinoma dojke. Udruženje onkoloških hirurga. Peti simpozijum Lečenje metastatske bolesti. Kopaonik, 14-17 Sep 26. 15. Davidson NE, O Neill AM, Vukov AM, Osborne CK, Martino S, White DR, Abeloff MD. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 11 (E5188). J Clin Oncol. 25; 23:5973-82. 16. Pritchard K. Endocrinology and hormone therapy in breast cancer: endocrine therapy in premenopausal women. Breast Cancer Res. 25; 7:7-6. 17. Pagani O, O Neill A, Castiglione M, Gelber RD, Goldhirsch A, Rudenstam CM, et al. Prognostic impact of amenorrhoea after adjuvant chemotherapy in premenopausal breast cancer patients with axillary node imvolment: results of the International Breast Study Group (IBSG) Trial VI. Eur J Cancer. 1998; 34:632-4. 18. Nešković-Konstantinović Z. Značaj receptora za estrogen, progesteron i epidermalni faktor rasta u proceni prognoze i predviđanju ogovora na sistemsko lečenje raka dojke [doktorska disertacija]. Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 1998. 19. Nešković-Konstantinović Z. Predviđanje terapijskog odgovora kod karcinoma dojke faktori predikcije. Srp Arh Celok Lek. 1999; 127(3-4):131-6. 2. Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, Gnant M, Menzel C, Bauernhofer T, et al. Randomized trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, metotrexate, and fluorouracil: evidence superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. J Clin Oncol. 22; 2:4621-7. 21. Baum M, Hackshaw A, Houghton J, Rutqvist, Fornander T, Nordenskjold B, et al. ZIPP International Collaborator s Group. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: results from the ZIPP study. Eur J Cancer. 26; 42:895-94. The Role of Hormonal Ovarian Ablation in Adjuvant Treatment of Premenopausal Breast Cancer Zafir Murtezani 1, Zora Nešković-Konstantinović 2, Nataša Stanisavljević 1, Vladimir Kovčin 1 1 Clinical Centre Bežanijska kosa, Belgrade, Serbia; 2 Institute for Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia SUMMARY Introduction Breast cancer is the most frequent malignant disease in women with about 25% compared to all malignant tumours. Chemotherapy, antiestrogen and ovarian ablation/ supression present effective adjuvant approach for premenopausal women diagnosed with hormonal depended, operable breast cancer. Objective To evaluate benefits of combined chemo/hormonal therapy that is undutiful, but optimal application has not yet been clearly determined. Methods Thirty-six women were divided into three therapy groups. The first group (13 women) was treated with six cycles of adjuvant chemotherapy followed by regular check-ups; the second group (13 women) after six cycles of adjuvant chemotherapy continued treatment with a two-year application of goserelin given by subcutaneous injections ( Z); the third group (1 women), after six cycles of adjuvant chemotherapy continued with once per month application of gorselin for two years and a daily application of 2 mg tamoxifen for five years ( Z T). The length of overall disease free period and survival were analyzed in all three groups. Results The benefit of LH-RH analogues in premenopausal women with hormone-dependent breast cancer was found to be low, and probably limited to smaller subgroups of patients, possibly such as those with either both steroid receptors positive (ER and PR) or those with an extremely high level of steroid receptors. In our paper, analyses of such subgroups could not been performed due to a small sample of patients. The effect of therapy is better in patients, who developed amenorrhoea, regardless of the type of later hormonal therapy. Conclusion Ovarial ablation, whatever the method, should be probably applied as early as possible within the treatment of early breast cancer, especially in patients in whom chemotherapy induced amenorrhoea is not expected, i.e. in very young female patients. Keywords: breast cancer; premenopause; ovarians Примљен Received: 1/9/29 Ревизија Revision: 18/4/211 Прихваћен Accepted: 27/4/211 doi: 1298/SARH116339M