Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΙΛΟΠΡΟΣΤΗΣ ΣΤΗΝ ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΗΣ ΠΑΧΕOΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΕΠΙΜΥΩΝ ΥΠΟ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ 5-ΦΘΟΡΙΟΟΥΡΑΚΙΛΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΙΝΙΚΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ-ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ. ΜΠΕΤΣΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2005-2006 Αριθµ. 2173 Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΙΛΟΠΡΟΣΤΗΣ ΣΤΗΝ ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΗΣ ΠΑΧΕOΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΕΠΙΜΥΩΝ ΥΠΟ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ 5-ΦΘΟΡΙΟΟΥΡΑΚΙΛΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΙΝΙΚΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ. ΒΑΣΙΛΕΙΑ Η ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2006 1

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ι. ΚΑΝΕΛΛΟΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ, ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ. ΜΠΕΤΣΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α. ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ι. ΚΑΝΕΛΛΟΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ, ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ. ΜΠΕΤΣΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α. ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Ν. ΧΑΡΛΑΥΤΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ. ΜΠΟΤΣΙΟΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Ι. ΜΑΚΡΗΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Κ. ΠΑΠΑΖΟΓΛΟΥ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ «Η έγκριση της ιδακτορικής ιατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωµών του συγγραφέα» (Νόµος 5343/32, αρθρ. 202 2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ 3

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ...7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...10 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΕΠΙΜΥΟΣ...11 1.1 Στοιχεία ανατοµικής του παχέος εντέρου του ανθρώπου... 11 1.2 Στοιχεία φυσιολoγίας του παχέος εντέρου του ανθρώπου... 15 1.3 Στοιχεία ανατοµικής του παχέος εντέρου (intestinum crassum) του επίµυος (rat)... 16 1.4 Στοιχεία φυσιολογίας του παχέος εντέρου του επίµυος... 19 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο Η ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ...23 2.1 Εισαγωγή... 23 2.2 Φάσεις επούλωσης... 23 2.2.1 Αιµόσταση (hemostasis)... 23 2.2.2 Φλεγµονή (inflammation)... 24 2.2.3 O σχηµατισµός του κοκκιώδους ιστού (φάση πολλαπλασιασµού-proliferative phase)... 27 2.2.4 Αναδιαµόρφωση του τραύµατος (remodeling)... 34 2.3 Εκτίµηση της ακεραιότητας των αναστοµώσεων... 34 2.3.1 Πίεση διάσπασης (bursting pressure) των αναστοµώσεων... 35 2.3.2 ύναµη διάσπασης (bursting ή tensile strength) των αναστοµώσεων... 36 2.3.3 Μέτρηση των επιπέδων της υδροξυπρολίνης σε ιστοτεµάχια παχέος εντέρου από την περιοχή της αναστόµωσης... 36 2.3.4 Μικροσκοπική (ιστολογική) εκτίµηση της αναστόµωσης... 37 2.3.5 Μακροσκοπική εκτίµηση της αναστόµωσης... 37 2.4 Παράγοντες που επηρεάζουν την επούλωση των αναστοµώσεων... 38 2.4.1 Τοπικοί παράγοντες... 38 2.4.2 Γενικοί παράγοντες... 41 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 o ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ...51 3.1 Εισαγωγή... 51 3.2 ιάσπαση... 51 3.3 Αιµορραγία... 53 3.4 Στένωση... 53 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 o 5-ΦΘΟΡΙΟΟΥΡΑΚΙΛΗ (5-FU)-ΦΥΛΛΙΝΙΚΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ (LV)...55 4.1 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)... 55 4.1.1 Ενδοκυττάριος µεταβολισµός και µηχανισµός δράσης... 56 4.1.2 Κλινική φαρµακολογία-οδοί χορήγησης... 59 4.1.3 Ανεπιθύµητες ενέργειες... 60 4.1.4 Αλληλεπιδράσεις µε άλλες φαρµακευτικές ουσίες... 61 4.1.5 Μηχανισµοί αντίστασης στη δράση της 5-FU... 62 4

4.2 Φυλλινικό ασβέστιο [Λευκοβορίνη (LV)]... 63 4.2.1 Κλινική φαρµακολογία-οδοί χορήγησης... 64 4.2.2 Ανεπιθύµητες ενέργειες του φυλλινικού ασβεστίου... 64 4.2.3 Αλληλεπιδράσεις του φυλλινικού ασβεστίου µε άλλες φαρµακευτικές ουσίες... 65 4.2.4 Αντενδείξεις χορήγησης του φυλλινικού ασβεστίου... 65 4.3 Μηχανισµός ενίσχυσης της δράσης της 5-FU από το φυλλινικό ασβέστιο... 66 4.4 Κλινικές και πειραµατικές µελέτες στο πλαίσιο της τροποποίησης της δράσης της 5- φθοριοουρακίλης από το φυλλινικό ασβέστιο... 66 4.5 Ο ρόλος της συνδυασµένης χορήγησης 5-FU µε φυλλινικό ασβέστιο στη χηµειοθεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου... 68 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ο ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝ ΙΝΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗ...73 5.1 Εισαγωγή... 73 5.2 οµή και βιοσύνθεση των εικοσανοειδών... 73 5.3 Η µεταβολική οδός της κυκλοοξυγενάσης και η σύνθεση των προσταγλανδινών και της προστακυκλίνης (PGI 2 )... 74 5.4 Ρύθµιση της σύνθεσης της προστακυκλίνης (PGI 2 )... 74 5.5 Κυτταρικοί υποδοχείς της προστακυκλίνης (PGI 2 ) και των υπόλοιπων προσταγλανδινών... 75 5.6 Ιλοπρόστη (Iloprost)... 76 5.6.1 Ενδοκυττάριος µεταβολισµός και µηχανισµός δράσης... 76 5.6.2 Κλινική φαρµακολογία-οδοί χορήγησης... 77 5.7 Ιδιότητες της προστακυκλίνης και της ιλοπρόστης... 78 5.7.1 Αγγειοδιαστολή... 78 5.7.2 Αντιαιµοπεταλιακή δράση... 78 5.7.3 Κυτταροπροστασία... 79 5.7.4 Ο ρόλος της προστακυκλίνης στη φλεγµονή... 79 5.7.5 Ο ρόλος της προστακυκλίνης στην αρτηριοσκλήρυνση... 80 5.7.6 Προστακυκλίνη και καρκινικές µεταστάσεις... 81 5.8 Εφαρµογές της προστακυκλίνης στην κλινική πράξη... 81 5.8.1 Εξωσωµατική κυκλοφορία... 81 5.8.2 Πνευµονικές παθήσεις... 81 5.8.3 Περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσος... 82 5.8.4 Φαινόµενο Raynaud και σκληρόδερµα... 82 5.8.5 Σηπτική καταπληξία... 82 5.9 Ανεπιθύµητες ενέργειες της ιλοπρόστης... 83 5.10 Αλληλεπιδράσεις της ιλοπρόστης µε άλλες φαρµακευτικές ουσίες... 83 5.11 Αντενδείξεις χορήγησης της ιλοπρόστης... 83 5.12 ράσεις της προστακυκλίνης και των υπόλοιπων προσταγλανδινών στο γαστρεντερικό σωλήνα... 83 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ο ΣΚΟΠΟΣ...88 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...89 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 ο ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ...90 7.1 Χαρακτηριστικά πειραµατοζώων και συνθήκες συντήρησης... 90 7.2 Αναισθησία... 91 7.3 Χειρουργική αντισηψία... 91 5

7.4 Χειρουργική επέµβαση... 92 7.5 ιάταξη της πειραµατικής µελέτης... 93 7.6 Νεκροτοµή... 94 7.7 Μέτρηση πίεσης διάσπασης... 94 7.8 Ιστολογική εξέταση... 95 7.9 Μέτρηση υδροξυπρολίνης... 95 7.10 Στατιστική ανάλυση... 97 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...99 8.1 Βάρος σώµατος... 99 8.2 Συχνότητα διαφυγής από την αναστόµωση... 103 8.3 Πίεση διάσπασης (bursting pressure)... 104 8.4 Αξιολόγηση των συµφύσεων... 110 8.5 Ιστολογική εξέταση... 113 8.6 Επίπεδα υδροξυπρολίνης... 125 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9 ο ΣΥΖΗΤΗΣΗ...129 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 10 ο ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ...151 ΠΕΡΙΛΗΨΗ...153 ABSTRACT...156 Βιβλιογραφία...158 6

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι χειρουργικές παθήσεις του παχέος εντέρου, καλοήθεις και κακοήθεις, εµφανίζουν διαρκώς υψηλότερη συχνότητα κυρίως εξαιτίας των σύγχρονων διατροφικών συνηθειών και του «δυτικού» τρόπου ζωής. Έτσι, η χειρουργική του παχέος εντέρου, αντιµετωπίζοντας νέες προκλήσεις, παρουσιάζει στις ηµέρες µας συνεχώς αυξανόµενο ενδιαφέρον. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί τον τρίτο πιο συχνό καρκίνο παγκοσµίως και η χειρουργική θεραπεία εξακολουθεί να αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στο πλαίσιο της αντιµετώπισής του. Μετά από χειρουργικές εκτοµές που αφορούν στο παχύ έντερο η διατήρηση της ανατοµικής συνέχειας του γαστρεντερικού σωλήνα µε τη διενέργεια αναστόµωσης, αποτελεί απαραίτητη πρoϋπόθεση προκειµένου να εξασφαλιστεί ικανοποιητική ποιότητα ζωής των ασθενών. Ο ορθοκολικός καρκίνος, ανάλογα µε τη σταδιοποίησή του, αποτελεί ένα νεόπλασµα στο οποίο η συµπληρωµατική χηµειοθεραπεία έχει αποδειχθεί αποτελεσµατική διότι, µετά από µια δυνητικώς θεραπευτική χειρουργική επέµβαση, στοχεύει έναντι των πιθανών µικροµεταστάσεων πριν την εξέλιξή τους σε συµπτωµατικούς όγκους. Ειδικότερα, η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση χηµειοθεραπευτικών φαρµακευτικών ουσιών έχει αποδειχθεί χρήσιµη µέθοδος συµπληρωµατικής θεραπείας στην περίπτωση του ορθοκολικού καρκίνου και αιτιολογείται από το γεγονός ότι ο ορθοκολικός καρκίνος µεθίσταται κυρίως στο ήπαρ και στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Το κύριο πλεονέκτηµα της ενδοπεριτοναϊκής χηµειοθεραπείας είναι ότι επιτυγχάνεται υψηλή συγκέντρωση του χηµειοθεραπευτικού φαρµάκου, τόσο ενδοπεριτοναϊκά όσο και στο ηπατικό παρέγχυµα, χωρίς να εκδηλώνονται οι ανεπιθύµητες ενέργειες της συστηµατικής χορήγησης. Ωστόσο, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση χηµειοθεραπευτικών φαρµακευτικών ουσιών έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί ανασταλτικό παράγοντα στη διαδικασία της επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου, γεγονός το οποίο καθιστά επισφαλή την αναστόµωση. Η επούλωση των τραυµάτων αντιπροσωπεύει µια από τις βασικότερες αµυντικές λειτουργίες του οργανισµού. Πρόκειται για πολυσύνθετη διαδικασία η οποία αποτελείται από µια αλληλουχία αλληλοκαλυπτόµενων φάσεων και η εξέλιξή της εξαρτάται από διάφορους προαγωγικούς και ανασταλτικούς παράγοντες. Ειδικότερα, η διαδικασία της επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου έχει συγκεντρώσει το ενδιαφέρον µεγάλου αριθµού κλινικών και πειραµατικών µελετών, 7

διότι αποτελεί έναν από τους σηµαντικότερους παράγοντες που καθορίζουν τη µετεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα της χειρουργικής του παχέος εντέρου. Η ιλοπρόστη, ένα συνθετικό ανάλογο της προστακυκλίνης, είναι ισχυρός αγγειοδιασταλτικός και κυτταροπροστατευτικός παράγοντας. Αναστέλλει τη συγκόλληση και συνάθροιση των αιµοπεταλίων. Βελτιώνει τη µικροκυκλοφορία και τη ροή αίµατος στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου, µε αποτέλεσµα την καλύτερη κάλυψη των αναγκών οξυγόνωσης των ιστών. Η βελτίωση της επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου µε τη χορήγηση ιλοπρόστης, έχει αποδειχθεί µε βάση πειραµατικά δεδοµένα. Με βάση τις παραπάνω παρατηρήσεις, σκοπός της παρούσας πειραµατικής µελέτης είναι η διερεύνηση της πιθανής θετικής επίδρασης της ιλοπρόστης στην επούλωση αναστοµώσεων του παχέος εντέρου σε επίµυες, που υποβάλλονται σε άµεση µετεγχειρητική, ενδοπεριτοναϊκή χηµειοθεραπεία µε 5-φθοριοουρακίλη σε συνδυασµό µε φυλλινικό ασβέστιο. Η επούλωση των αναστοµώσεων αξιολογήθηκε µε την καταµέτρηση των ρήξεων των αναστοµώσεων και τη βαρύτητα των συµφύσεων, µε τη µέτρηση της πίεσης διάσπασης της αναστόµωσης, µε τον ποσοτικό προσδιορισµό της υδροξυπρολίνης στην περιοχή της αναστόµωσης και την αξιολόγηση ιστολογικών παραµέτρων της διαδικασίας της επούλωσης. Η διδακτορική διατριβή αποτελείται από το Γενικό και το Ειδικό µέρος. Στο Γενικό µέρος αναφέρονται στοιχεία ανατοµίας και φυσιολογίας του παχέος εντέρου του ανθρώπου και του επίµυος. Στη συνέχεια, περιγράφεται η διαδικασία της επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου, οι παράγοντες που την επηρεάζουν και αναφέρονται οι σηµαντικότερες επιπλοκές των αναστοµώσεων και η αντιµετώπισή τους. Επίσης, περιγράφονται οι ιδιότητες της 5-φθοριοουρακίλης, του φυλλινικού ασβεστίου και ο ρόλος της συνδυασµένης χορήγησης της 5- φθοριοουρακίλης µε το φυλλινικό ασβέστιο στη χηµειοθεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου. Επιπλέον, γίνεται αναφορά στις ιδιότητες και τις δράσεις της ιλοπρόστης. Στο Ειδικό µέρος περιγράφονται οι µέθοδοι που εφαρµόσθηκαν, τα αποτελέσµατα της πειραµατικής µελέτης και η στατιστική τους επεξεργασία. Ακολουθεί η συζήτηση, τα συµπεράσµατα, η περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά καθώς και η βιβλιογραφία. Στον Καθηγητή µου ιευθυντή της Χειρουργικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κ. ηµήτριο Μπέτση, αισθάνοµαι την ανάγκη να εκφράσω τις ευχαριστίες µου, για την 8

ανάθεση της µελέτης αυτής και για τη συµβολή του τόσο στην εκπόνησή της ως µέλους της Τριµελούς Επιτροπής, όσο και για το ενδιαφέρον του για την επιστηµονική µου ολοκλήρωση ως χειρουργού σε όλη τη διάρκεια της µαθητείας µου κοντά του. Ευχαριστώ θερµά τον Αναπληρωτή Καθηγητή Χειρουργικής κ. Ιωάννη Κανέλλο, που ως επιβλέπων συνετέλεσε αποφασιστικά στην εκπόνηση αυτής της µελέτης. Η συµβολή του υπήρξε συνεχής, στοχεύοντας στην αρτιότερη ολοκλήρωσή της. Με τις πολύτιµες συστάσεις και υποδείξεις του και την αµέριστη φροντίδα του τόσο κατά τη διάρκεια των πειραµάτων, όσο και κατά τη συγγραφή της µελέτης λειτούργησε καταλυτικά στην ολοκλήρωση της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Θεωρώ επίσης υποχρέωσή µου να εκφράσω τις θερµές µου ευχαριστίες στον Καθηγητή Χειρουργικής κ. Αθανάσιο Σακαντάµη, για τις υποδείξεις και το ενδιαφέρον του ως µέλους της Τριµελούς Επιτροπής. Επίσης, ευχαριστώ τον Αναπληρωτή Καθηγητή Βιοχηµείας κ. Γεώργιο Κολιάκο για τις υποδείξεις του και την προθυµία µε την οποία διενήργησε στο εργαστήριό του τις βιοχηµικές εξετάσεις της µελέτης αυτής. Τις θερµές µου ευχαριστίες εκφράζω επίσης στον Αναπληρωτή Καθηγητή της Παθολογικής Ανατοµικής κ. Θωµά Ζαραµπούκα, για τις πολύτιµες συµβουλές του, και τον κόπο που κατέβαλε για την εξέταση των ιστολογικών παρασκευασµάτων. Στο ιευθυντή του Τοµέα Χειρουργικής της Ιατρικής Σχολής Καθηγητή κ. Παναγιώτη Σπανό εκφράζω τις ευχαριστίες µου για τη διεκπεραίωση των διαδικασιών της διατριβής. Επίσης, ευχαριστώ τη βιοστατιστικό κα Anna Bettina Haidich για τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσµάτων. Ιδιαίτερες ευχαριστίες εκφράζω στο συνάδελφο χειρουργό κ. Ιωάννη Μαντζώρο και στους ειδικευόµενους βοηθούς της Χειρουργικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κ.κ. Κωνσταντίνο Μπλούχο και Θεόδωρο Τσάχαλη για την ανεκτίµητη βοήθειά τους στο πειραµατικό χειρουργείο. 9

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 10

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΕΠΙΜΥΟΣ 1.1 Στοιχεία ανατοµικής του παχέος εντέρου του ανθρώπου Το παχύ έντερο, µήκους περίπου 1,5m, εκτείνεται από την ειλεοκολική βαλβίδα µέχρι τον πρωκτό και εµφανίζει τρεις µικρότερες µοίρες, τις εξής: α) το τυφλό έντερο µαζί µε τη σκωληκοειδή απόφυση, β) το κόλο (ανιόν, εγκάρσιο, κατιόν, σιγµοειδές) και γ) το απευθυσµένο. Στην εξωτερική επιφάνεια του παχέος έντέρου υπάρχουν: α) οι κολικές ταινίες οι οποίες είναι τρεις και σχηµατίζονται από πάχυνση της επιµήκους µυικής στιβάδας, β) τα εκκολπώµατα, που χωρίζονται µεταξύ τους µε κυκλοτερείς περισφίξεις και γ) οι επιπλοϊκές αποφύσεις που είναι λιπώδεις προσεκβολές του περιτοναίου, διαταγµένες σε στοίχους, που φέρονται κατά µήκος των κολικών ταινιών. Στο ανιόν, κατιόν και σιγµοειδές κόλο υπάρχουν δύο στοίχοι από επιπλοϊκές αποφύσεις, στο εγκάρσιο κόλο ένας, ενώ στο τυφλό και στο ορθό λείπουν. 1,2,3 Στην εσωτερική επιφάνεια του παχέος εντέρου διαγράφονται οι κολικές ταινίες. Στα εξωτερικά εκκολπώµατα αντιστοιχούν κοιλάνσεις, που λέγονται κολικές κυψέλες, ενώ στις εξωτερικές περισφίξεις αντιστοιχούν εσωτερικά οι µηνοειδείς πτυχές. Επιπλέον, η εσωτερική επιφάνεια του παχέος εντέρου δεν παρουσιάζει λάχνες ούτε πλάκες του Peyer. 1,2 Το τοίχωµα του παχέος εντέρου αποτελείται από τέσσερις χιτώνες, οι οποίοι από έξω προς τα µέσα είναι οι εξής: α) ο ορoγόνoς χιτώνας, που προέρχεται από το περισπλάχνιo πέταλο του περιτοναίου, β) ο µυικός χιτώνας, που αποτελείται από δύο στιβάδες λείων µυικών ινών, την έξω επιµήκη και την έσω κυκλοτερή, γ) ο υποβλεννογόνιος χιτώνας, που αποτελείται από χαλαρό συνδετικό ιστό, δ) ο βλεννογόνος, ο οποίος εµφανίζει µονόστιβο κυλινδρικό επιθήλιo µε άφθονα καλυκοειδή κύτταρα, χόριο µε µονήρη λεµφοζίδια, αδένες και βλεννογόνιο µυική στιβάδα. 1,2 Οι αρτηρίες του παχέος εντέρου προέρχονται από την άνω µεσεντέρια (για το τυφλό, το ανιόν και το εγκάρσιο κόλο), από την κάτω µεσεντέρια (για το κατιόν και σιγµοειδές κόλο και την άνω µοίρα του ορθού) και από την έσω λαγόνια αρτηρία (για το κατώτερο µέρος του ορθού). Οι φλέβες του παχέος εντέρου είναι η άνω και η κάτω µεσεντέρια φλέβα που εκβάλλουν στο σύστηµα της πυλαίας και οι φλέβες της κατώτερης µοίρας του ορθού, που εκβάλλουν στην έσω λαγόνια φλέβα και µέσω 11

αυτής στο σύστηµα της κάτω κοίλης φλέβας. Τα λεµφαγγεία εκβάλλουν στα µεσοκολικά λεµφογάγγλια. 1,2,3 Τα νεύρα του παχέος έντέρου, συµπαθητικά και παρασυµπαθητικά, φέρονται µε το άνω και το κάτω µεσεντέριο πλέγµα και απολήγουν στο µυεντερικό πλέγµα του Auerbach και στο υποβλεννογόνιο πλέγµα του Meissner. Οι παρασυµπαθητικές ίνες έως την αριστερή κολική καµπή προέρχονται από το πνευµονογαστρικό, από την καµπή όµως αυτή και κάτω το παχύ έντερο δέχεται παρασυµπαθητικές ίνες από τα πυελικά νεύρα. 1,2,3 Το τυφλό έντερο είναι η πρώτη µοίρα του παχέος εντέρου, έχει µήκος περίπου 6cm, πλάτος 7,5cm και βρίσκεται στο δεξιό λαγόνιο βόθρο. Μοιάζει µε θύλακο ανευρυσµένο, του οποίου ο πυθµένας φέρεται προς τα κάτω και έσω, όπου απολήγει τυφλά. Προς τα πάνω το τυφλό συνεχίζεται στο ανιόν κόλο, στο σηµείο δε που µεταπίπτει στο ανιόν, δέχεται από την εσωτερική του επιφάνεια την εκβολή της ειλεοκολικής βαλβίδας. Το κύριο στήριγµα του τυφλού είναι το περιτόναιο, που το περιβάλλει από παντού. Έτσι το τυφλό γίνεται ευκίνητο και κρέµεται από πτυχή τού περιτοναίου, που λέγεται µεσότυφλο. Η εξωτερική επιφάνεια του τυφλού χαρακτηρίζεται από την παρουσία α) εκκολπωµάτων, β) τριών κολικών ταινιών (πρόσθια, οπίσθια-έσω και οπίσθια-έξω), γ) την έκφυση της σκωληκοειδούς απόφυσης και δ) την έµφυση του ειλεού. Στην εσωτερική επιφάνεια του τυφλού παρατηρούνται: α) κολικές κυψέλες, β) µηνοειδείς πτυχές, γ) το στόµιο της σκωληκοειδούς απόφυσης και δ) η ειλεοκολική βαλβίδα. 2 Η σκωληκοειδής απόφυση εκπορεύεται κατά το όριο µεταξύ έσω και οπίσθιου τοιχώµατος του τυφλού, περίπου 2cm κάτω από την έµφυση του ειλεού και παρουσιάζει τρία µέρη, τη βάση, το σώµα και την κορυφή. Περιβάλλεται από παντού από το περιτόναιο, είναι ευκίνητη και κρέµεται από περιτοναϊκή πτυχή, που λέγεται µεσεντερίδιο. Στο ελεύθερο χείλος του µεσεντεριδίου πορεύεται η σκωληκοειδής αρτηρία. 1,2 Το κόλο είναι η δεύτερη µοίρα του παχέος εντέρου και διακρίνεται στο ανιόν, στο εγκάρσιο, στο κατιόν και στο σιγµοειδές κόλο. Το ανιόν κόλο, µήκους περίπου 15cm, αρχίζει από το τυφλό έντερο και φέρεται προς τα πάνω µέχρι κάτω από το δεξιό λοβό του ήπατος, όπου κάµπτεται προς τα αριστερά (δεξιά κολική καµπή) και µεταπίπτει στο εγκάρσιο κόλο. 1,2 Το ανιόν κόλο καλύπτεται από το περιτόναιο µόνο από εµπρός και από τα πλάγια, ενώ η οπίσθια επιφάνειά του συνάπτεται µε χαλαρό συνδετικό ιστό µε τα 12

όργανα που βρίσκονται πίσω από αυτό (λαγόνιος µυς, τετράγωνος οσφυϊκός, κάτω τµήµα της πρόσθιας επιφάνειας του δεξιού νεφρού). Σπάνια περιβάλλεται από παντού από το περιτόναιο και κρέµεται από βραχεία πτυχή, το ανιόν µεσόκολο. Η δεξιά (ηπατική) κολική καµπή βρίσκεται κάτω από το δεξιό λοβό του ήπατος, εξωτερικά αντιστοιχεί στο δέκατο πλευρικό χόνδρο και είναι ασταθής. 1 Το εγκάρσιο κόλο, µήκους περίπου 50cm, αρχίζει από τη δεξιά κολική καµπή, φέρεται προς τα αριστερά και πάνω και φθάνει µέχρι το κάτω άκρο του σπληνός (αριστερή κολική καµπή), όπου µεταπίπτει στο κατιόν κόλο. Κατά την πορεία του αυτή σχηµατίζει τόξο µε το κοίλο προς τα πάνω. Το εγκάρσιο κόλο περιβάλλεται από παντού από περιτόναιο και κρέµεται από το οπίσθιο κοιλιακό τοίχωµα µε µια πλατιά πτυχή του περιτοναίου, που λέγεται εγκάρσιο µεσόκολο. Το οπίσθιο χείλος (ρίζα) του εγκάρσιου µεσόκολου εκτείνεται µεταξύ των δύο νεφρών και προσφύεται στην κατιούσα µοίρα του δωδεκαδακτύλου και στο πρόσθιο χείλος του σώµατος του παγκρέατος. Στη στήριξη του εγκάρσιου κόλου συµβάλλει και µια άλλη πτυχή του περιτοναίου, ο λεγόµενος γαστροκολικός σύνδεσµος, ο οποίος παριστά την άνω µοίρα του µείζονος επιπλόου και συνδέει το µείζον τόξο του στοµάχου µε το εγκάρσιο κόλο. Το εγκάρσιο κόλο εµφανίζει τη συνέχεια των τριών κολικών ταινιών του ανιόντος κόλου, που εδώ ονοµάζονται µεσοκολική, επιπλοϊκή και ελεύθερη. 1,2,4 Η αριστερή (σπληνική) κολική καµπή βρίσκεται µεταξύ του κάτω άκρου του σπληνός και του αριστερού νεφρού. Η καµπή αυτή διαφέρει από τη δεξιά γιατί, α) είναι απότοµη και οξεία, β) βρίσκεται ψηλότερα και βαθύτερα από τη δεξιά και γ) είναι σταθερή και συγκρατείται από µια πτυχή του περιτοναίου, το φρενοκολικό σύνδεσµο. Ο σύνδεσµος αυτός, που βρίσκεται µεταξύ της πλευρικής µοίρας του διαφράγµατος και της αριστερής κολικής καµπής, χρησιµεύει ακόµα για να συγκρατεί τον υπερκείµενο σπλήνα. 1 Το κατιόν κόλο, µήκους περίπου 25cm, αρχίζει από την αριστερή κολική καµπή και φέρεται προς τα κάτω. Στην αρχή πορεύεται στο οπίσθιο κοιλιακό τοίχωµα κατά µήκος του έξω χείλους του αριστερού νεφρού µέχρι τη λαγόνια ακρολοφία, ύστερα φέρεται µέσα στον αριστερό λαγόνιο βόθρο µέχρι το άνω στόµιο της ελάσσονος πυέλου, όπου µεταπίπτει στο σιγµοειδές κόλο. Το περιτόναιο το καλύπτει µόνο από εµπρός και από τα πλάγια, ενώ η οπίσθια επιφάνειά του συνάπτεται µε συνδετικό ιστό µε τα όργανα, που βρίσκονται πίσω του (έξω µοίρα του νεφρού, τετράγωνος οσφυικός, λαγόνιος και µείζων ψοΐτης µυς). Σπάνια περιβάλλεται από παντού µε περιτόναιο, οπότε κρέµεται από βραχεία περιτοναϊκή πτυχή, το κατιόν µεσόκολο. Οι 13

κολικές ταινίες και οι επιπλοϊκές αποφύσεις είναι όπως και στο ανιόν κόλο. 1,2 Το σιγµοειδές κόλο, µήκους περίπου 40cm, αρχίζει από το άνω στόµιο της ελάσσονος πυέλου αριστερά και φθάνει µέχρι µπροστά από τον τρίτο ιερό σπόνδυλο, όπου µεταπίπτει στο ορθό. Στην αρχή πορεύεται προς τα κάτω, στο αριστερό πλάγιο τοίχωµα της πυέλου µέχρι το πυελικό έδαφος. Ύστερα ανακάµπτει προς τα δεξιά και άνω, όπου παρεµβάλλεται στον µεν άρρενα µεταξύ του ορθού και της ουροδόχου κύστης, στο δε θήλυ µεταξύ του ορθού και της µήτρας. Τέλος, φθάνει στο δεξιό πλάγιο του άνω στοµίου της πυέλου, ανακάµπτει και πάλι προς τα πίσω και έσω και φθάνει κοντά στο ακρωτήριο, από όπου κατέρχεται στη µέση γραµµή µέχρι τον τρίτο ιερό σπόνδυλο. Το σιγµοειδές κόλο περιβάλλεται από παντού από το περιτόναιο, κρέµεται από µια µακριά πτυχή του περιτοναίου, το µεσοσιγµοειδές, και εποµένως είναι εξαιρετικά ευκίνητο. 1,2,4 Το ορθό έντερο είναι η συνέχεια του σιγµοειδούς κόλου και συγχρόνως η τελευταία µοίρα του παχέος εντέρου. Αρχίζει από τον τρίτο ιερό σπόνδυλο και φθάνει ως τον αιµορροϊδικό δακτύλιο. Στην αρχή φέρεται εµπρός από το ιερό οστούν και τον κόκκυγα, ύστερα κάµπτεται απότοµα προς τα πίσω και πορεύεται µέσα στο περίνεο µέχρι τον πρωκτό. Εµφανίζει εποµένως δύο µοίρες, την ενδοπυελική και την περινεϊκή. Το ορθό δεν φέρεται ευθεία προς τα κάτω, αλλά σχηµατίζει δύο οβελιαίες καµπές, την ιερά, που στρέφει το κυρτό της προς τα πίσω, και την περινεϊκή, που στρέφει το κυρτό της προς τα εµπρός. Το κύριο στήριγµα του ορθού είναι το περίνεο. Εκτός από αυτό συµβάλλουν στη στήριξή του το περιτόναιο, η περιτονία του ορθού και τα αγγεία του. Το περιτόναιο καλύπτει τα δύο άνω τριτηµόρια του ορθού από εµπρός και από πλάγια. Από την πρόσθια επιφάνεια του απευθυσµένου το περιτόναιο ανακάµπτει προς τα εµπρός, στο µεν άρρενα στην οπίσθια επιφάνεια της ουροδόχου κύστης (ευθυκυστικό κόλπωµα) στο δε θήλυ στη οπίσθια επιφάνεια του κολεού και της µήτρας (ευθυµητρικό κόλπωµα). Η περιτονία του ορθού αποτελεί τµήµα της ενδoπυελικής περιτονίας και περιβάλλει σαν σωληνοειδές έλυτρο το κατώτερο µέρος της ενδοπυελικής µοίρας του ορθού, ενώ προς τα άνω υπάρχει µόνο πίσω από αυτό. Η ενδοπυελική µοίρα του ορθού, µήκους περίπου 12cm, εκτείνεται από τον τρίτο ιερό σπόνδυλο ως κάτω από την κορυφή του κόκκυγα. Προς τα κάτω είναι ανευρυσµένη και σχηµατίζει την κοπροδόχο λήκυθο, ενώ προς τα άνω εµφανίζει σχήµα κυλινδρικό. Στην εσωτερική επιφάνεια της ενδοπυελικής µοίρας υπάρχουν πτυχές του βλεννογόνου, από τις οποίες τρεις εγκάρσιες είναι µόνιµες (η άνω, η µέση και η κάτω). Από τις πτυχές αυτές η άνω και 14

η κάτω βρίσκονται στο αριστερό πλάγιο τοίχωµα του ορθού, ενώ η µέση εγκάρσια (βαλβίδα του Kohlrausch), που είναι πιο αναπτυγµένη, βρίσκεται στο δεξιό πλάγιο τοίχωµα. 1,3,4 Η περινεϊκή (πρωκτική) µοίρα ή πρωκτικός σωλήνας, µήκους περίπου 2-3cm, αρχίζει λίγο πιο κάτω από την κορυφή του κόκκυγα, φέρεται προς τα κάτω και πίσω µέσα από µυικές δοµές του περινέου και φθάνει µέχρι τον πρωκτό. Στην εσωτερική επιφάνεια της περινεϊκής µοίρας βρίσκονται 8-10 επιµήκεις πτυχές του βλεννογόνου, οι πρωκτικοί στύλοι (Morgagni), που απoλήγoυν προς τα κάτω στον αιµορροϊδικό δακτύλιο, µε πλατιά βάση. Ανάµεσα στους πρωκτικούς στύλους σχηµατίζονται αύλακες, οι οποίες κοντά στον αιµορροϊδικό δακτύλιο µεταπίπτουν σε κολπώµατα, τους πρωκτικούς κόλπους (Morgagni). Ο πρωκτός (δακτύλιος), δηλαδή το κάτω στόµιο του πρωκτικού σωλήνα, αποτελείται από τον αιµορροϊδικό δακτύλιο και από µια χωνοειδή κατάδυση του δέρµατος, που λέγεται πρόδοµος του πρωκτού. Το τοίχωµα του ορθού αποτελείται από τους γνωστούς χιτώνες του παχέος εντέρου. Το επιθήλιο του βλεννογόνου αντίστοιχα προς τον αιµορροϊδικό δακτύλιο µεταπίπτει σε πολύστιβο πλακώδες. 1,3 Αρτηρίες του ορθού είναι η άνω αιµορροϊδική (ακρεµόνας της κάτω µεσεντερίου αρτηρίας), η µέση αιµορροϊδική (κλάδος της έσω λαγόνιας) και η κάτω αιµορροϊδική (κλάδος της έσω αιδοιικής). Οι φλέβες αρχίζουν από το αιµορροϊδικό πλέγµα, που βρίσκεται κάτω από το βλεννογόνο της περινεϊκής µοίρας. Από το πλέγµα αυτό αρχίζουν οι άνω αιµορροϊδικές φλέβες, που εκβάλλουν στην κάτω µεσεντέρια και στην πυλαία φλέβα και οι µέσες και κάτω αιµορροϊδικές φλέβες, που εκβάλλουν δεξιά και αριστερά στην έσω λαγόνια φλέβα και µε αυτή στο σύστηµα της κάτω κοίλης φλέβας. 3 Τα λεµφαγγεία του παχέος εντέρου εκβάλλουν στα έσω λαγόνια και κάτω µεσεντέρια λεµφογάγγλια. Τα νεύρα προέρχονται τα µεν συµπαθητικά από το άνω και µέσο αιµορροϊδικό πλέγµα, τα δε παρασυµπαθητικά από το τρίτο και τέταρτο ιερό νεύρο. 3 1.2 Στοιχεία φυσιολoγίας του παχέος εντέρου του ανθρώπου Το παχύ έντερο δέχεται το περιεχόµενο του λεπτού εντέρου και έχει ως κύρια λειτουργία την απορρόφηση του νερού και των ηλεκτρολυτών και το σχηµατισµό των κοπράνων (100-200gr ηµερησίως). Αποτελεί δηλαδή έναν αγωγό που εκκρίνει, απορροφάει και αποθηκεύει το περιεχόµενό του. 5 Η ειλεοκολική ή ειλεοτυφλική βαλβίδα είναι ένας σφιγκτήρας µεταξύ του ειλεού και του παχέος εντέρου στο σηµείο 15

που το τυφλό µεταπίπτει στο ανιόν κόλο. Τον περισσότερο χρόνο ο σφιγκτήρας αυτός παραµένει κλειστός και εµποδίζει το περιεχόµενο του τυφλού και τα µικρόβια να παλινδροµήσουν στο λεπτό έντερο. Όταν απελευθερωθεί η γαστρίνη ή όταν ένα περισταλτικό κύµα µεταφέρει το περιεχόµενο του λεπτού εντέρου προς την ειλεοκολική βαλβίδα, τότε η βαλβίδα υπόκειται χάλαση, επιτρέπει την είσοδο µιας µικρής ποσότητας εντερικού χυµού στο τυφλό και στη συνέχεια συσπάται και κλείνει. 5 Το παχύ έντερο, έχοντας φυσιολογικά περιορισµένη κινητικότητα, εκτελεί κινήσεις µίξεως, προωθήσεως και περισταλτικές. Οι κινήσεις µίξεως είναι βραδείες, τοπικές, κυκλικές συστολές µε σκοπό την ανάµιξη του εντερικού περιεχοµένου και την επαφή του µε τον εντερικό βλεννογόνο, ώστε να απορροφηθεί το νερό και οι ηλεκτρολύτες που περιέχει. Οι κινήσεις προωθήσεως είναι τρεις ή τέσσερις ηµερησίως και συνήθως εκδηλώνονται µετά τα γεύµατα. Ειδικότερα όταν ο στόµαχος και το δωδεκαδάκτυλο διατείνονται, λειτουργούν αντίστοιχα δύο αντανακλαστικά, το γαστροκολικό και το δωδεκαδακτυλοκολικό αντανακλαστικό, εµφανίζονται δηλαδή ισχυρές συστολές που προκαλούν προώθηση του εντερικού περιεχοµένου από το ανιόν στο κατιόν κόλο, συσσώρευση των κοπράνων στο ορθό και αίσθηµα αφοδεύσεως. Στη µαζική αυτή προώθηση των κοπράνων συµβάλλει και η γαστρίνη, ενώ απαιτείται και ακεραιότητα του µυεντερικού πλέγµατος. Οι περισταλτικές κινήσεις έχουν σκοπό την προώθηση των κοπράνων στο ορθό. Το 75% του βάρους των κοπράνων αποτελείται από νερό, ενώ το υπόλοιπο 25% είναι βακτήρια, ανόργανες ουσίες, φυτικές ίνες και λιπίδια. 5,6 1.3 Στοιχεία ανατοµικής του παχέος εντέρου (intestinum crassum) του επίµυος (rat) Το συνολικό µήκος του παχέος εντέρου στους ενήλικες επίµυες είναι περίπου 26cm και αποτελείται από τρία τµήµατα, το τυφλό, το κόλο και το ορθό (Πίνακας 1, Εικόνα 1). Το τυφλό (cecum) εντοπίζεται συνήθως στο αριστερό ουραίο τµήµα της περιτοναϊκής κοιλότητας, όµως η εντόπισή του εµφανίζει σηµαντική ποικιλία. Επίσης, τόσο το τυφλό όσο και το κόλο στον επίµυ είναι ευκίνητα κυρίως εξαιτίας του ευµεγέθους µεσεντερίου τους. 7 Το σχήµα του τυφλού έχει τη µορφή γωνιώδους κώνου και αποτελείται από τη βάση (basis), το σώµα (corpus) και την κορυφή (apex). Η βάση έχει µέγεθος αντίστοιχο µε αυτό της ράγας του δακτύλου του ανθρώπου, φέρεται δε κεφαλικά και κάθετα. Το σώµα εµφανίζει γωνιώδες σχήµα και εκτείνεται κατά µήκος του πλαγίου 16

περιτοναίου, στρέφεται στη συνέχεια προς το στόµαχο και ακολουθώντας πορεία προς τη µέση γραµµή και το ουραίο τµήµα της περιτοναϊκής κοιλότητας, καταλήγει στην κορυφή. Το τυφλό µπορεί να εντοπίζεται επίσης στη µέση γραµµή ή ακόµη το σώµα να φέρεται προς το κεφαλικό τµήµα της περιτοναϊκής κοιλότητας, ενώ η κορυφή και η βάση προς το ουραίο τµήµα. Όλες οι στιβάδες του τοιχώµατος του τυφλού είναι λεπτότερες σε σχέση µε τα υπόλοιπα τµήµατα του παχέος εντέρου του επίµυος. 7,8 Το ανιόν κόλο (colon ascendens) αποτελεί συνέχεια του τυφλού και έχει τη µορφή λευκωπού σωληνοειδούς οργάνου. Πορεύεται µε κεφαλική φορά διαγράφοντας ευρεία γωνία και στη συνέχεια ακολουθώντας οπίσθια και κεφαλική φορά φέρεται εγκαρσίως. Στο ύψος του δεξιού νεφρού στρέφεται πρόσθια προς το πλάγιο περιτόναιο, ακριβώς πίσω από την πρώτη καµπή του δωδεκαδακτύλου. Στο σηµείο αυτό το εντερικό περιεχόµενο σχηµατίζει ευµεγέθεις κοπρανώδεις µάζες. 7,8 Το εγκάρσιο κόλο (colon transversum) αποτελεί συνέχεια του ανιόντος και πορεύεται προς το ουραίο τµήµα της περιτοναϊκής κοιλότητας κατά µήκος του πρώτου εγκαρσίου τµήµατος του δωδεκαδακτύλου. Στη συνέχεια στρέφεται αριστερά προς το περιφερικό τµήµα του στοµάχου και αφού σχηµατίσει οξεία γωνία, στρέφεται προς το ουραίο τµήµα της περιτοναϊκής κοιλότητας µεταπίπτοντας στο κατιόν κόλο (colon descendens). 7,8 Το τοίχωµα του ανιόντος κόλου εµφανίζει διαφανείς γραµµοειδείς πτυχές οι οποίες στο εγκάρσιο και το κατιόν αυξάνουν σε αριθµό σχηµατίζοντας επιµήκεις συστοιχίες. Στη βάση τους οι πτυχές αυτές περιέχουν αγγεία και στο σύνολό τους περιγράφονται ως λειτουργική µονάδα του παχέος εντέρου (angioplicate lock system). 9 Το τοίχωµα του ανιόντος κόλου εµφανίζει αντίστοιχη δοµή µε αυτή του τυφλού, όµως το εγκάρσιο και το κατιόν εµφανίζουν παχύτερο τοίχωµα εξαιτίας της πάχυνσης του υποβλεννογόνιου χιτώνα και της έξω κυκλοτερούς µυικής στιβάδας του µυικού χιτώνα. 7 Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό του παχέος εντέρου στον επίµυ είναι η παρουσία ηωσινόφιλων λευκοκυττάρων µε δακτυλιοειδή πυρήνα. Τα κύτταρα αυτά εµφανίζουν µεγαλύτερη συγκέντρωση στη βασική και υποβλεννογόνιο στιβάδα του κόλου. Ο Rijkee και συνεργάτες 10 το 1979 µελέτησαν τη διαδικασία της µετανάστευσης των κυττάρων του επιθηλίου των κρυπτών του κατιόντος κόλου στους επίµυες και κατέληξαν στο συµπέρασµα ότι ο αριθµός των κυττάρων είναι περίπου 625 και ότι απαιτούνται περίπου 60 µε 72 ώρες για να µεταναστεύσει ένα κύτταρο από τη ζώνη 17

πολλαπλασιασµού της κρύπτης του εντέρου έως την επιφάνεια του βλεννογόνου. Το ορθό φέρεται ως συνέχεια του κατιόντος κόλου στη µέση γραµµή και διατρέχοντας την πύελο, καταλήγει στον πρωκτό ακριβώς κάτω από τη βάση της ουράς. Το τοίχωµά του είναι παρόµοιο µε αυτό του τελικού τµήµατος του κόλου. Ειδικότερα, το τοίχωµα του παχέος έντέρου στον επίµυ αποτελείται από τέσσερις χιτώνες, οι οποίοι από έξω προς τα µέσα είναι οι εξής: α) ο ορoγόνoς χιτώνας, β) ο µυικός χιτώνας, που αποτελείται από δύο στιβάδες λείων µυικών ινών, την έξω επιµήκη και την έσω κυκλοτερή, γ) ο υποβλεννογόνιος χιτώνας, που αποτελείται από χαλαρό συνδετικό ιστό και περιέχει αγγεία και λεµφαγγεία και δ) ο βλεννογόνος, ο οποίος σχηµατίζει κρύπτες και εµφανίζει χόριο µε µονήρη λεµφοζίδια, αδένες και βλεννογόνιο µυική στιβάδα. 7 Οι αρτηρίες του παχέος έντέρου προέρχονται από την άνω και την κάτω µεσεντέρια αρτηρία (Εικόνα 2). Η άνω µεσεντέρια αρτηρία (cranial mesenteric artery) εκφύεται από την κοιλιακή αορτή 3-5mm περιφερικότερα της κοιλιακής αρτηρίας. Ο πρώτος της κλάδος, συχνά διφυής, είναι η µέση κολική (a. colica media). Η µέση κολική είναι υπεύθυνη για την αγγείωση του εγκάρσιου κόλου και του αρχικού τµήµατος του κατιόντος κόλου. Στη συνέχεια αναστοµώνεται µε την αριστερή κολική που αποτελεί κλάδο της κάτω µεσεντέριας αρτηρίας. Η δεξιά κολική αρτηρία (a. colica dextra) αποτελεί τον τρίτο κλάδο της άνω µεσεντέριας αρτηρίας και είναι υπεύθυνη για την αγγείωση του ανιόντος κόλου. Η ειλεοκολική αρτηρία αποτελεί κλάδο της άνω µεσεντέριας αρτηρίας και παρέχει έναν κολικό κλάδο (right colicus) υπεύθυνο για την αγγείωση του ανιόντος κόλου, έναν ειλεακό και έναν τυφλικό κλάδο (a. cecalis), υπεύθυνο για την αγγείωση του τυφλού. Η κάτω µεσεντέρια αρτηρία (a. mesenterica caudalis) εκφύεται στο ύψος του διχασµού της αορτής. Πορεύεται καθοδικά και περίπου 10 mm µετά την έκφυσή της από την αορτή χορηγεί την αριστερή κολική αρτηρία (a. colica sinistra) υπεύθυνη για την αγγείωση του κατιόντος κόλου και η οποία στη συνέχεια αναστοµώνεται µε τη µέση κολική αρτηρία. Ο δεύτερος κλάδος της κάτω µεσεντέριας αρτηρίας είναι η αρτηρία του ορθού (a. rectalis) η οποία ακολουθεί το ορθό σε όλο το µήκος του και είναι υπεύθυνη για την αγγείωσή του. Οι φλέβες του παχέος εντέρου είναι η άνω και η κάτω µεσεντέρια φλέβα, που εκβάλλουν στο σύστηµα της πυλαίας. Τα λεµφαγγεία εκβάλλουν στα µεσοκολικά λεµφογάγγλια. 11 Η νεύρωση του παχέος εντέρου στον επίµυ επιτυγχάνεται µέσω του µυεντερικού (µεταξύ επιµήκους και κυκλοτερούς µυικής στιβάδας) και 18

υποβλεννογόνιου νευρικού πλέγµατος. Το υποβλεννογόνιο νευρικό πλέγµα µπορεί να διαιρεθεί σε τρεις επιµέρους στιβάδες, η βαθύτερη (plexus entericus extremus) εκ των οποίων έρχεται σε άµεση ανατοµική σχέση µε την έσω επιφάνεια της κυκλοτερούς µυικής στιβάδας. Η λειτουργική σύνδεση µεταξύ µυικού και νευρικού ιστού επιτυγχάνεται µέσω ειδικών κυττάρων που ονοµάζονται διάµεσα (interstitial) και εντοπίζονται µεταξύ της βαθύτερης στιβάδας του υποβλεννογόνιου νευρικού πλέγµατος και της κυκλοτερούς µυικής στιβάδας. 12 1.4 Στοιχεία φυσιολογίας του παχέος εντέρου του επίµυος Το παχύ έντερο στον επίµυ, όπως και στον άνθρωπο, έχει ως κύρια λειτουργία την απορρόφηση του νερού και των ηλεκτρολυτών κυρίως νατρίου και καλίου και το σχηµατισµό των κοπράνων (περίπου 2-3gr ηµερησίως). Η ειλεοκολική ή ειλεοτυφλική βαλβίδα διαδραµατίζει τον ίδιο λειτουργικό ρόλο όπως και στον άνθρωπο ενώ αντίστοιχη είναι και η κινητικότητά του, εκτελεί δηλαδή κινήσεις µίξεως, προωθήσεως και περισταλτικές. 7 19

Πίνακας 1: Μήκος και διάµετρος των τµηµάτων του παχέος εντέρου του επίµυος. 7 Μήκος (mm) ιάµετρος (mm) Τυφλό 50-70 10 Κόλο 90-110 10-3 1 Ορθό 80 3-10 Σύνολο 220-260 1 Η διάµετρός του ελαττώνεται από 10 mm κεντρικότερα σε 3 mm περιφερικότερα ( 7 Hebel R, Stromberg MW. Digestive system. In: Hebel R, Stromberg MW, editors. Anatomy and Embryology of the Laboratory Rat. Germany: Appel-Druck Donau-Verlag GmbH; 1986. p. 50-59) 20

Εικόνα 1: Όργανα της περιτοναϊκής κοιλότητας θηλυκού επίµυος. 7 Α: ήπαρ, e: κερκοφόρος λοβός ήπατος, f: ηπατικός πόρος, B: πάγκρεας, g: παγκρεατικοί πόροι, C: δωδεκαδάκτυλο, D: νήστιδα, F: ειλεός, G: τυφλό, H: ανιόν κόλο I: δεξιό νεφρό, J: σπλήνας, K: δεξιά ωοθήκη, L: ουροδόχος κύστη, 1: κοιλιακή αρτηρία, 2: σπληνική αρτηρία και φλέβα, 3: αριστερή γαστρική αρτηρία, 4: κοινή ηπατική αρτηρία, 5: γαστροδωδεκαδακτυλική αρτηρία και φλέβα, 6: πυλαία φλέβα, 7: κάτω κοίλη φλέβα, 8: δεξιά νεφρική φλέβα, 9: κοιλιακό γάγγλιο. ( 7 Hebel R, Stromberg MW. Digestive system. In: Hebel R, Stromberg MW, editors. Anatomy and Embryology of the Laboratory Rat. Germany: Appel-Druck Donau-Verlag GmbH; 1986. p. 50-59) 21

Εικόνα 2: Αρτηρίες του πεπτικού συστήµατος επίµυος. 11 A: στόµαχος, B: σπλήνας, C: πάγκρεας, D: δωδεκαδάκτυλο, E: νήστιδα, F: ειλεός, G: τυφλό, H: κόλο, I: ορθό, 1:κοιλιακή, 2:σπληνική, 3: αριστερή γαστρική, 4:κοινή ηπατική, 5: γαστροδωδεκαδακτυλική, 6: δεξιά γαστροεπιπλοϊκή, 7: δεξιά γαστρική, 8: παγκρεατικοδωδεκαδακτυλική, 9: άνω µεσεντέρια, 10: µέση κολική, 11: άνω παγκρεατικοδωδεκαδακτυλική, 12: δεξιά κολική, 13: νηστιδικοί κλάδοι, 14: ειλεοκολική, 15: δεξιά κολική, 16: ειλεακή, 17: τυφλική, 18: κάτω µεσεντέρια, 19: αριστερή κολική, 20: ορθική. ( 11 Hebel R, Stromberg MW. Circulatory system. In: Hebel R, Stromberg MW, editors. Anatomy and Embryology of the Laboratory Rat. Germany: Appel-Druck Donau-Verlag GmbH; 1986. p. 105-115) 22

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο Η ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ 2.1 Εισαγωγή Η διαδικασία της επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου είναι µια σύνθετη αλληλουχία γεγονότων που εξελίσσεται άµεσα µετά από το τραύµα και επιτυγχάνει τη δοµική και λειτουργική αποκατάσταση του παχέος εντέρου στην περιοχή της αναστόµωσης. Μολονότι η κατανόηση της επουλωτικής διαδικασίας στο παχύ έντερο παραµένει περιορισµένη, υποστηρίζεται ότι διακρίνεται σε τέσσερις ανεξάρτητες αλλά αλληλοκαλυπτόµενες φάσεις που είναι η αιµόσταση, η φλεγµονή, ο σχηµατισµός του κοκκιώδους ιστού και η αναδιαµόρφωση του τραύµατος µε το σχηµατισµό της ουλής. 13,14,15,16,17,18,19 2.2 Φάσεις επούλωσης 2.2.1 Αιµόσταση (hemostasis) Τα αιµοπετάλια είναι τα πρώτα έµµορφα συστατικά που φθάνουν στην περιοχή της διατοµής του εντέρου. Η αιµόσταση επιτυγχάνεται άµεσα µετά το τραύµα, µέσω της αγγειοσύσπασης από τη δράση των κατεχολαµινών και της συσσώρευσης, ενεργοποίησης και αύξησης της συγκολλητικότητας των αιµοπεταλίων στην περιοχή του τραύµατος. 20 Η ενεργοποίηση των αιµοπεταλίων πραγµατοποιείται µετά την επαφή τους µε το υπενδοθηλιακό κολλαγόνο, το οποίο εντοπίζουν µέσω ειδικών υποδοχέων ιντεγκρίνης (specific integrin receptors) και ειδικών υποδοχέων της κυτταρικής τους µεµβράνης (specific cell surface receptors). 21 Η ενεργοποίηση των αιµοπεταλίων από το κολλαγόνο έχει ως αποτέλεσµα την παραγωγή και απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων, κυκλικού αδενοµονοφωσφορικού οξέος (cyclic AMP) και συγκολλητικών γλυκοπρωτεϊνών που προάγουν τη συσσώρευση και συγκολλητικότητά τους. Μεταξύ των γλυκοπρωτεϊνών που παράγονται και απελευθερώνονται από τα αιµοπετάλια (α-κοκκία των αιµοπεταλίων) περιλαµβάνεται το ινωδογόνο, η ινοεκτίνη, η θροµβοσπονδίνη και ο παράγοντας von Willebrand. 18 Καθώς εξελίσσεται η διαδικασία της ενεργοποίησης των αιµοπεταλίων, απελευθερώνονται παράγοντες πήξης η δράση των οποίων έχει ως αποτέλεσµα το σχηµατισµό ινώδους θρόµβου στην περιοχή του τραύµατος. Τα ενεργοποιηµένα 23

αιµοπετάλια παγιδεύονται στον ινώδη θρόµβο συµβάλλοντας έτσι στην οργάνωση της δοµής του. Επιπλέον, η κυτταρική τους µεµβράνη συνδέεται και ενεργοποιεί ειδικές πρωτεάσες που συµµετέχουν στη διαδικασία της πήξης, µε αποτέλεσµα την επιτάχυνσή της. 16,22 Τα αιµοπετάλια περιέχουν στα οργανύλιά τους (α-κοκκία των αιµοπεταλίων) δραστικές ουσίες, µεταξύ των οποίων και αυξητικούς παράγοντες, [αιµοπεταλιακός παράγοντας 4 (platelet factor 4, PF4), ο αυξητικός παράγοντας των αιµοπεταλίων (platelet derived growth factor, PDGF) και οι µετατρεπτικοί παράγοντες α και β (transforming growth factοr-a, TGF-a και transforming growth factοr-b, ΤGF-b)], σεροτονίνη, κολλαγενάση και άλλα πεπτίδια αδενίνης. Οι ουσίες αυτές απελευθερώνονται όταν τα αιµοπετάλια µετά την επαφή τους µε το υπενδοθηλιακό κολλαγόνο ενεργοποιούνται και αρχίζουν να συσσωρεύονται και να συµβάλλουν στο σχηµατισµό του αρχικού αιµοπεταλιακού θρόµβου και την έναρξη της επανορθωτικής διεργασίας. Ο PF4 και η κυκλική µονοφωσφορκή αδενοσίνη (cαμρ) είναι χηµειοτακτικοί για τα ουδετερόφιλα, ενώ ο ΤGF-b και ο PDGF είναι χηµειοτακτικοί για τα µακροφάγα. Επίσης ο TGF-a και ο TGF-b είναι αγγειογενετικοί παραγοντες. 23 2.2.2 Φλεγµονή (inflammation) Μετά τη φάση της αιµόστασης, ακολουθεί η φάση της φλεγµονής που αποτελεί τη δεύτερη φάση της διαδικασίας της επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου. Η φλεγµονώδης φάση χαρακτηρίζεται από διήθηση της περιοχής του τραύµατος από φλεγµονώδη κύτταρα και ανάπτυξη οιδήµατος κυρίως στη βλεννογόνιο µυική στιβάδα. 24 Τα ουδετερόφιλα αποτελούν το βασικότερο τύπο των κυττάρων το πρώτο, ενώ τα µακροφάγα το δεύτερο 24ωρο της φλεγµονώδους φάσης (Σχήµα 1). 25,26 Η φλεγµονώδης φάση αρχίζει 24 ώρες περίπου µετά το τραύµα. Κατά την εξέλιξή της, πρώτο φθάνει στην περιοχή της βλάβης το πλάσµα µε τα διαλυτά συστατικά του, στη συνέχεια τα αιµοπετάλια, τα ουδετερόφιλα, τα µονοκύτταρα και τέλος τα λεµφοκύτταρα. Στο πλαίσιο της διαδικασίας της επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου στον παράγοντα τραύµα προστίθεται και ο µικροβιακός παράγοντας. 19 Μετά την αρχική αγγειοσύσπαση, η οποία οφείλεται στις κατεχολαµίνες και σε άλλα αγγειοδραστικά πεπτίδια, ακολουθεί η υπεραιµία των ιστών η οποία προάγεται 24

από αγγειοδραστικά πεπτίδια και αµίνες, όπως η σεροτονίνη που προέρχεται από τα αιµοπετάλια, η ισταµίνη από τα σιτευτικά κύτταρα και η βραδυκινίνη από τα ουδετερόφιλα. Επίσης, στο σχηµατισµό βραδυκινίνης οδηγεί και ο παράγοντας Hageman (ΧΙΙ), µια γλυκοπρωτεΐνη του πλάσµατος που µετατρέπεται στη δραστική της µορφή αφού έρθει σε επαφή µε το εκτεθειµένο υπενδοθηλιακό κολλαγόνο. Οι ουσίες αυτές προκαλούν διαστολή των συνδέσεων µεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων, επιτρέποντας τη δίοδο των ουδετερόφιλων και των µονοκυττάρων στην περιοχή της αναστόµωσης. Στη συνέχεια, ενεργοποιείται το συµπλήρωµα, που θεωρείται υπεύθυνο για την οξεία φλεγµονώδη αντίδραση. 16 Οι φλεγµονώδεις διεργασίες αυξάνουν τις µεταβολικές ανάγκες, οι οποίες όµως δεν είναι δυνατό να καλυφθούν εξαιτίας της καταστροφής της τοπικής µικροκυκλοφορίας από την ιστική βλάβη. Έτσι, η ελαττωµένη προσφορά ενέργειας οδηγεί σε πτώση της µερικής πίεσης του οξυγόνου (pο 2 ) και αύξηση των επιπέδων του γαλακτικού οξέος, που αποτελούν ισχυρούς προαγωγικούς παράγοντες για τους µηχανισµούς αποκατάστασης του τραύµατος. 19 Κατά τη διάρκεια της φλεγµονώδους φάσης σηµαντικότεροι παράγοντες είναι τα ουδετερόφιλα, τα µονοκύτταρα και µακροφάγα κύτταρα. Μεταξύ των δράσεών τους περιλαµβάνεται η αποµάκρυνση των νεκρωµένων ιστών, η φαγοκύτωση των βακτηριδίων, η παραγωγή και απελευθέρωση µεσολαβητών της φλεγµονής (όπως οι κυτοκίνες που προάγουν τη φλεγµονώδη αντίδραση ([ιντερλευκίνες 1,6 και 8 (IL-1, IL-6, IL-8)] και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων-α (TNF-a)) και η παραγωγή και απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων [PDGF, TGF-b, TGF-a, παρόµοιος µε ινσουλίνη αυξητικός παράγοντας-ι (insulin-like growth factor-i, IGF-1 και ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας (fibroblast growth factor, FGF)]. Οι κυτοκίνες και οι αυξητικοί παράγοντες που απελευθερώνονται προκαλούν την ενεργοποίηση τόσο των ινοβλαστών όσο και των επιθηλιακών κυττάρων, βασικών παραγόντων στην επόµενη φάση της επουλωτικής διαδικασίας. 27 α. Η συσσώρευση των ουδετερόφιλων Αµέσως µετά τη βλάβη, τα ουδετερόφιλα προσκολλώνται στο ενδοθηλιακό τοίχωµα των αγγείων, ιδιότητα η οποία προάγεται αφενός από τον παράγοντα C5 του συµπληρώµατος και αφετέρου από την ελαττωµένη ταχύτητα ροής του αίµατος. H αλληλεπίδραση µεταξύ των νεκρωµένων ιστών και του πλάσµατος, µέσω του C3 παράγοντα του συµπληρώµατος, προάγει περαιτέρω την απελευθέρωση 25

ουδετερόφιλων από το µυελό των οστών. 28 Τα πολυµορφοπύρηνα στη συνέχεια, αποδοµούν την ελαστίνη της βασικής µεµβράνης των αγγείων µε τη βοήθεια της ελαστάσης και άλλων πρωτεασών που εκκρίνουν και µετακινούνται στον εξωκυττάριο χώρο. Η συσσώρευση των ουδετερόφιλων στον εξωκυττάριο χώρο προάγεται αφενός από την καλλικρεΐνη που προέρχεται από τα αιµοπετάλια και αφετέρου από πεπτίδια ινικής, που διαχέονται στην περιοχή του τραύµατος µετά τη διατοµή των αγγείων. Επίσης, τα πολυµορφοπύρηνα παράγουν και απελευθερώνουν µεσολαβητές της φλεγµονής όπως ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων-α και η ιντερλευκίνη-1, οι οποίοι αυξάνουν την παραγωγή και ενεργοποίηση των ινοβλαστών και των επιθηλιακών κυττάρων. 29 Στον εξωκυττάριο χώρο τα ουδετερόφιλα αποτελούν την πρώτη γραµµή άµυνας, φαγοκυτώνοντας βακτήρια ενώ παράλληλα παράγουν µικροβιοκτόνους παράγοντες όπως ρίζες υδροξυλίου, υπεροξείδιο του υδρογόνου και ιόν υπεροξειδίου. Η απελευθέρωση των παραγόντων αυτών στον εξωκυττάριο χώρο είναι δυνατό να οδηγήσει σε καταστροφή των ιστών και παράταση της φλεγµονώδους φάσης. 16 Τα ουδετερόφιλα µειώνονται σε αριθµό σε διάστηµα 2-3 ηµερών µέσω της διαδικασίας της απόπτωσης και αντικαθίστανται από µονοκύτταρα. Η παραµονή όµως του µικροβιακού παράγοντα και η παραγωγή µικροβιακών πολυσακχαριτιδικών ουσιών επιτείνει τη συσσώρευση των ουδετερόφιλων και των ουσιών που παράγουν (πρωτεάσες, κυτοκίνες και ενεργείς µορφές οξυγόνου), γεγονός το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε διάσπαση της αναστόµωσης. 27 β. Η συσσώρευση των µακροφάγων Σε φυσιολογικές συνθήκες οι ιστοί περιέχουν µικρό αριθµό µακροφάγων κυττάρων. Με την επίδραση όµως χηµειοτακτικών παραγόντων που παράγονται µετά από το τραύµα, µονοκύτταρα προσελκύονται στην περιοχή της αναστόµωσης περίπου 24 ώρες µετά τη συσσώρευση των ουδετερόφιλων και διαφοροποιούνται σε µακροφάγα. 16 Η φαγοκύτωση των βακτηριδίων από τα µακροφάγα προκαλεί την ενεργοποίηση της οξυγενάσης, η οποία µετατρέπει το µοριακό οξυγόνο σε ελεύθερες ρίζες οξυγόνου. Αυτές είναι απαραίτητες για τη µικροβιοκτόνο δραστηριότητα των µακροφάγων. Τα ενεργοποιηµένα µακροφάγα είναι υπεύθυνα για την αποδόµηση και αποµάκρυνση των κατεστραµµένων συστατικών του συνδετικού ιστού, δηλαδή του κολλαγόνου, της ελαστίνης και των πρωτεογλυκανών. Παράγουν και 26

απελευθερώνουν προσταγλανδίνες και τους αυξητικούς παράγοντες PDGF, TGF-b και τον ινοβλαστικό αυξητικό παράγοντα (fibroblast growth factor, FGF), που είναι απαραίτητοι για τον αρχικό σχηµατισµό και πολλαπλασιασµό των κυττάρων του κοκκιώδους ιστού. Παράλληλα, η αγγειογένεση που αρχίζει κατά την πρώιµη φάση της επούλωσης, φαίνεται να εξαρτάται από την παρουσία των µακροφάγων, που σε συνθήκες υψηλών συγκεντρώσεων γαλακτικού οξέος, (όπως συµβαίνει στους τραυµατισµένους ιστούς), παράγουν και εκκρίνουν αγγειογενετικούς παράγοντες. Έτσι, τα µακροφάγα κύτταρα µεσολαβούν για τη µετάβαση από την αρχική φλεγµονώδη φάση στην πρώιµη φάση της επούλωσης της αναστόµωσης. 17 γ. Τα λεµφοκύτταρα Η παρουσία των λεµφοκυττάρων δεν είναι απαραίτητη για την έναρξη της διαδικασίας της επούλωσης. Η συµβολή όµως των λεµφοκυττάρων είναι καθοριστική στην επάρκεια της κυτταρικής ανοσίας, η οποία εξασφαλίζει τη φυσιολογική εξέλιξη των µηχανισµών της επούλωσης των αναστοµώσεων του παχέος εντέρου. Τα Τ- λεµφοκύτταρα συσσωρεύονται στην περιοχή του τραύµατος ταυτόχρονα µε τα µακροφάγα. Η παρουσία τους διατηρείται σε όλη τη διάρκεια της πρώιµης φάσης της επουλωτικής διαδικασίας, ενώ αποµακρύνονται από την περιοχή του τραύµατος κατά τη διάρκεια της φάσης της ωρίµανσης της ουλής. 30 Τα Τ-λεµφοκύτταρα παράγουν την ιντερφερόνη-γ, η οποία τροποποιεί τους υποδοχείς των µακροφάγων αυξάνοντας έτσι τη φαγοκυτταρική τους ικανότητα. Επιπλέον, συνθέτουν τους προαγωγικούς παράγοντες των αποικιών της αιµοποιητικής σειράς (colony stimulating factors, CSF), οι οποίοι δρουν στα ουδετερόφιλα και µακροφάγα κύτταρα και επιτείνουν τον πολλαπλασιασµό, τη διαφοροποίηση και την ωρίµανση των µονοκυττάρων. Επίσης, ενισχύουν τη σύνθεση από τα µακροφάγα των προσταγλανδινών, του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF) και της ιντερφερόνης-γ (γ-inf ). 30,31,32 2.2.3 O σχηµατισµός του κοκκιώδους ιστού (φάση πολλαπλασιασµούproliferative phase) Κατά τη διάρκεια της φάσης του πολλαπλασιασµού ο προσωρινός ινώδης ιστός αντικαθίσταται προοδευτικά από κοκκιώδη ιστό, o οποίος συντίθεται από χαλαρό υπόστρωµα ινικής, ινοεκτίνη, ίνες κολλαγόνου και γλυκοζαµινογλυκάνες και περιέχει µακροφάγα, ινοβλάστες και νεόπλαστα αγγεία. Καταλαµβάνει από την 3 η ηµέρα την περιοχή της αναστόµωσης και παραµένει περίπου έως την 21 η ηµέρα. Στην παραγωγή 27

και ανάπτυξη του κοκκιώδους ιστού συµµετέχουν τόσο χηµειοτακτικοί όσο και αυξητικοί παράγοντες, οι οποίοι σχηµατίζονται κατά τη φλεγµονώδη φάση. Στη διάρκεια της φάσης αυτής, αποκαθίσταται η κυκλοφορία µέσω της διαδικασίας της αγγειογένεσης και εξελίσσεται η επιθηλιοποίηση. Η παραγωγική φάση ολοκληρώνεται 12-14 ηµέρες µετά την αναστόµωση. 33,34 Οι ινοβλάστες αποτελούν το βασικότερο παράγοντα στη φάση σχηµατισµού του κοκκιώδους ιστού. 16,19 α. Ινοβλάστες Κατά την έναρξη και εξέλιξη της τρίτης φάσης της διαδικασίας της επούλωσης, διάφοροι πολύπλοκοι µηχανισµοί και αρκετοί παράγοντες επηρεάζουν τους ινοβλάστες στη διαδικασία σχηµατισµού του κοκκιώδους ιστού. Οι ινοβλάστες µεταναστεύουν στην περιοχή της αναστόµωσης µετά από 24 ώρες και αρχίζουν γρήγορα να πολλαπλασιάζονται µε ταυτόχρονη αύξηση της πρωτεϊνοσυνθετικής τους δραστηριότητας. Αρχικά συνθέτουν σε µεγάλες ποσότητες ινοεκτίνη και στη συνέχεια τις άλλες πρωτεΐνες του εξωκυττάριoυ υποστρώµατος. ιατάσσονται στη συνέχεια παράλληλα µε τον επιµήκη άξoνα του τραύµατος αναπτύσσοντας κυτταρικούς δεσµούς µεταξύ τους, που συµβάλλουν στη µετέπειτα συρρίκνωση του τραύµατος. 17 Η µετανάστευσή τους προάγεται από τον ΤGF-b και ο πολλαπλασιασµός τους από τη θροµβίνη, τη σεροτονίνη, την IL-1 και τον επιδερµικό αυξητικό παράγοντα (epidermal growth factor, EGF). Η ικανότητά τους να συνθέτουν κολλαγόνο, αυξάνεται από την IL-1 και τον παράγοντα ΧΙΙΙ της πήξης του αίµατος. Επίσης η θροµβίνη, ο EGF και ο TGF-b αυξάνουν τη σύνθεση της ινοεκτίνης. Η σύνθεση της κολλαγενάσης από τους ινοβλάστες, που εκφράζει την αποικοδοµητική τους ικανότητα και η οποία είναι απαραίτητη για την αναδιαµόρφωση της ουλής, 35 αυξάνεται από την προσταγλανδίνη Ε 2. β. Σχηµατισµός του κολλαγόνου και του εξωκυττάριου υποστρώµατος (εξωκυττάρια ουσία) Η σύνθεση του κολλαγόνου ασκεί σηµαντικό ρόλο στη διαδικασία της επούλωσης, που συνεχίζεται για αρκετές εβδοµάδες µετά τη διενέργεια της αναστόµωσης. Το τρίτο στάδιο της επούλωσης χαρακτηρίζεται από βαθµιαία αποδόµηση του κοκκιώδους ιστού, προοδευτική ελάττωση των κυττάρων της 28

φλεγµονής, διακοπή της διαδικασίας της αγγειογένεσης και υποστροφή πολλών νεόπλαστων αγγείων. 36 Η εξωκυττάρια ουσία των ιστών αποτελείται από ινώδεις δοµικές πρωτεΐνες οι οποίες διατάσσονται σε ένα δίκτυο το οποίο αποτελούν το κολλαγόνο, η ελαστίνη, οι συγκολλητικές γλυκοπρωτεΐνες και οι πρωτεογλυκάνες. Η εξωκυττάρια ουσία παρέχει στήριξη και στερεότητα στα µαλακά µόρια, αποτελώντας ένα υπόστρωµα που επηρεάζει τη συµπεριφορά των κυττάρων που έρχονται σε επαφή µε αυτό. Η συµµετοχή της εξωκυττάριας ουσίας στην ανάπτυξη, τη µετανάστευση, τον πολλαπλασιασµό, το σχήµα και το µεταβολισµό των κυττάρων, είναι καθοριστικής σηµασίας για την επούλωση του τραύµατος. 16 Κολλαγόνο. Το κολλαγόνο αποτελείται από µια τριπλή έλικα τριών πολυπεπτιδικών α-αλυσίδων, κάθε µια από τις οποίες αποτελείται από 1000 περίπου αµινοξέα. Οι πεπτιδικές αυτές αλυσίδες περιέχουν 33% λυσίνη και 20% προλίνη ή υδροξυπρολίνη εµφανίζοντας µια gly-x-y επαναλαµβανόµενη αλληλουχία, όπου το x ή y είναι συχνά η προλίνη. Τουλάχιστον 23 τύποι κολλαγόνου έχουν αναγνωρισθεί έως σήµερα, όµως πέντε αποτελούν τις βασικές του µορφές. 17 Μερικοί από τους τύπους του κολλαγόνου σχηµατίζουν ινίδια, όπως το διάµεσο κολλαγόνο τύπου Ι, II και V ενώ άλλοι αποτελούν συστατικά της βασικής µεµβράνης, όπως ο τύπος IV. Επίσης, το διάµεσο κολλαγόνο αποτελεί ένα µεγάλο µέρος του συνδετικού ιστού στα τραύµατα τα οποία βρίσκονται στη διαδικασία της επούλωσης και κυρίως στις ουλές. Επιπλέον, υψηλές συγκεντρώσεις εµφανίζει στον πεπτικό σωλήνα ο τύπος V του κολλαγόνου. 37 Το κολλαγόνο παράγεται κυρίως από τους ινοβλάστες. Στον πυρήνα των ινοβλαστών τα υπεύθυνα γονίδια για την παραγωγή του κολλαγόνου συνθέτουν το ειδικό αγγελιοφόρο ριβονουκλεϊνικό οξύ (mrna). Στη συνέχεια το ειδικό αγγελιοφόρο ριβονουκλεϊνικό οξύ, αφού τροποποιήσει τη δοµή του (µετατροπή του προ-mrna σε mrna), περνά στο κυτταρόπλασµα και µεταφράζεται από τα ριβοσωµάτια του ενδοπλασµατικού δικτύου, µε αποτέλεσµα την έναρξη της σύνθεσης των απλών πολυπεπτιδικών α-αλυσίδων. Με τη βοήθεια των ενζύµων υδροξυλάση της λυσίνης και προλινυδροξυλάση, γίνεται υδροξυλίωση ενός µεγάλου µέρους των µορίων της λυσίνης και της προλίνης. Η καθοριστική αυτή αντίδραση εξαρτάται από τα επίπεδα του οξυγόνου και του γαλακτικού οξέος στους ιστούς, όπως επίσης και από τα επίπεδα του σιδήρου και της βιταµίνης C του πλάσµατος. Η υδροξυλίωση της λυσίνης αποτελεί καθοριστικό βήµα για τη βιοσύνθεση του κολλαγόνου και επιτρέπει 29