Ελένη Χαρ. Χατζή Ιατρός

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών Εφαρμογές στις Βασικές Ιατρικές Επιστήμες Εργαστήριο Ανατομικής-Ιστολογίας-Εμβρυολογίας Διευθυντής: Καθηγητής Ιωάννης Βαράκης ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ελένη Χαρ. Χατζή Ιατρός ΠΑΤΡΑ, 2007

2

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ασημακοπούλου Μάρθα, Επιβλέπουσα Καθηγήτρια Επίκ. Καθηγήτρια Ανατομικής-Ιστολογίας-Εμβρυολογίας Βαράκης Ιωάννης, Μέλος τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής Καθηγητής Ανατομικής-Ιστολογίας-Εμβρυολογίας Παπαδάκη Ελένη, Μέλος τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής Αναπλ. Καθηγήτρια Ανατομικής-Ιστολογίας-Εμβρυολογίας

4

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ένα μεγάλο ευχαριστώ στην επιβλέπουσα καθηγήτριά μου, την επίκουρο καθηγήτρια Μάρθα Ασημακοπούλου, για την αναζήτηση του θέματος μου, για την πρωτοτυπία των ιδεών της, αλλά και για την συμπαράσταση και την ακούραστη καθοδήγηση της καθ όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της διπλωματικής μου εργασίας Ένα ακόμα ευχαριστώ στον καθηγητή Ιωάννη Βαράκη, για τη συμβολή του στη συγγραφή της διπλωματικής μου εργασίας Ευχαριστώ επίσης την αναπληρώτρια καθηγήτρια Ελένη Πέτρου- Παπαδάκη για τη βοήθειά της στη συγγραφή της εργασίας αυτής, αλλά και για τα ερεθίσματα και τις γνώσεις που μου έδωσε καθ όλη τη διάρκεια των μεταπτυχιακών μου σπουδών Ένα ευχαριστώ στη φίλη και συμφοιτήτρια μου Μαρία Τσεκουρά για τη βοήθεια της στην εκπόνηση της εργασίας μου αλλά και για τις ατέλειωτες συζητήσεις μας. Tην φίλη μου Φωτεινή Βόρδου για τη συμπαράσταση και τη φιλοξενία της το τελευταίο κρίσιμο διάστημα των σπουδών μου. Τέλος, ένα τεράστιο ευχαριστώ στην οικογένειά μου, και ιδιαίτερα τους γονείς μου, που όλα αυτά τα χρόνια στέκονται δίπλα μου υλικά και ψυχικά, που μου συμπαραστέκονται με απαράμιλλη υπομονή και αστείρευτη αγάπη σε όλες τις στιγμές της ζωής μου. Ειλικρινά τους ευχαριστώ..

6

Στους γονείς μου, Χαράλαμπο και Μαρία

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η παχυσαρκία είναι μια κατάσταση που λαμβάνει διαστάσεις επιδημίας τα τελευταία χρόνια σε παγκόσμια κλίμακα. Οι επιπτώσεις της στην υγεία είναι ποικίλες, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ άλλων και την υπογονιμότητα, που μαστίζει το 12% του πληθυσμού. Ένας δείκτης υπολογισμού της παχυσαρκίας είναι ο ΒΜΙ (Body Mass Index): βάρος σε kg /m 2 Ορμόνες με κεντρική και περιφερική δράση εμπλέκονται στην ενεργειακή ομοιόσταση του οργανισμού. Εκτός από την ινσουλίνη, νέες ορμόνες όπως η λεπτίνη, η αντιπονεκτίνη, η ρεζιστίνη και η γρελίνη έχουν ανακαλυφθεί ως σημαντικοί ρυθμιστές της όρεξης και της ενεργειακής ομοιόστασης. Η στενή σχέση μεταξύ ενεργειακού μεταβολισμού, θρέψης και αναπαραγωγικής φυσιολογίας, δεικνύουν βλαπτικές επιδράσεις ή τροποποιήσεις στη θρέψη (παχυσαρκία, νευρογενή ανορεξία κ.α.) και μεταβολικές διαταραχές που μπορούν να διακόψουν την αλληλεπίδραση των γοναδοτροπινών που είναι απαραίτητες για την γονιμοποίηση. Αυξανόμενο ΒΣ (βάρος σώματος) και εναπόθεση λίπους προκαλούν διακοπή της εμμήνου ρύσεως και μειωμένη υπογονιμότητα. Έχει βρεθεί πως η απώλεια βάρους σε παχύσαρκες γυναίκες μειώνει την ινσουλινοαντοχή και αυξάνει την γονιμότητα. Η λεπτίνη και η γρελίνη ειδικά θεωρούνται οι συνδετικοί κρίκοι μεταξύ ομοιόστασης και αναπαραγωγής, μια και η δράση τους είναι κεντρομόλος και επηρεάζουν την έκκριση των γοναδοτροπινών, της FSH και της LH που είναι υπεύθυνες ορμόνες για την αναπαραγωγή. Επίσης είναι σημαντικές στην εμφύτευση και ανάπτυξη του εμβρύου.

Στόχος αυτής της εργασίας είναι να συνοψίσει τη δομή και τη δράση αυτών των πεπτιδίων-ρυθμιστών στον ενεργειακό μεταβολισμό και τις κεντρικές επιδράσεις τους στην φυσιολογία της αναπαραγωγής. Πολλοί μοριακοί και βιοχημικοί μηχανισμοί παραμένουν άγνωστοι, για αυτό και απαιτείται περαιτέρω έρευνα στις δράσεις τους επάνω στους διάφορους ιστούς που εκφράζονται, προκειμένου να γίνουν νέες προσεγγίσεις στην κατανόηση της υπογονιμότητας στην παχυσαρκία. 10

1. ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ 13 1.1. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ 13 1.2. ΕΙΔΗ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ 14 1.2.1. ΜΟΝΟΧΩΡΟΣ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ 14 1.2.2. ΠΟΛΥΧΩΡΟΣ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ 18 1.3. ΕΝΔΟΚΡΙΝΗΣ ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ 20 2. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ 25 2.1. ΟΡΙΣΜΟΣ-ΓΕΝΙΚΟΤΗΤΕΣ 25 2.2. ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ 25 2.3. ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ 28 2.3.1. ΠΡΟΣΦΑΤΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ-ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΣΤΗΝ ΥΓΕΙΑ 29 2.4. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ 31 2.5. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ 31 3. ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ 33 3.1. ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ 34 3.2. ΑΙΤΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ 34 3.3. ΓΥΝΑΙΚΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ 35 3.3.1. ΙΣΤΟΡΙΚΟ 35 3.3.2. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ 36 3.3.3. ΚΟΛΠΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ 37 3.3.4. ΤΡΑΧΗΛΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ 37 3.3.5. ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΑΙΤΙΑ 38 3.3.6. ΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΑΙΤΙΑ 38 3.3.7. ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΑΙΤΙΑ 38 3.3.8. ΜΗΤΡΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ 39 3.3.9. ΣΑΛΠΙΓΓΙΚΟΣ-ΠΕΡΙΤΟΝΑΪΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ 40 3.3.10. ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ 40 4. ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ ΥΠΟ ΕΔΑΦΟΥΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ 45 4.1. ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ 45 4.2. ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΑ ΑΠΟΘΕΜΑΤΑ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 47 4.3. ΛΕΠΤΙΝΗ 50 4.3.1. ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ 53 4.3.2. ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ 54 4.3.3. ΙΣΤΟΙ ΠΟΥ ΣΥΝΤΙΘΕΤΑΙ Η ΛΕΠΤΙΝΗ 57 4.3.4. ΈΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ 59 4.3.5. ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ, ΘΡΕΨΗ, ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ 62 4.3.6. ΤΟ ΜΕΤΑΓΩΓΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ 67 4.3.7. ΛΕΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ 71 4.3.8. ΛΕΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ 73 4.3.9. ΛΕΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ 74 4.3.10. ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ 77

4.3.11. ΛΕΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ 84 4.3.12. ΛΕΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 86 4.3.13. ΛΕΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΗ ΑΜΗΝΟΡΡΟΙΑ 87 4.4. ΓΡΕΛΙΝΗ 88 4.4.1. ΚΕΝΤΡΙΚΕΣ ΚΑΙ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΓΡΕΛΙΝΗΣ 89 4.4.2. ΓΡΕΛΙΝΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ 90 4.4.3. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΓΡΕΛΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟ ΑΞΟΝΑ 91 4.4.4. ΓΡΕΛΙΝΗ ΚΑΙ ΩΟΘΗΚΗ 94 4.4.5. ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΕΜΒΡΥΟΥ ΚΑΙ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ 95 4.4.6. ΓΡΕΛΙΝΗ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 96 4.5. ΑΝΤΙΠΟΝΕΚΤΙΝΗ 98 4.6. ΡΕΖΙΣΤΙΝΗ 101 4.6.1. ΡΕΖΙΣΤΙΝΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ 103 12

1. ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ Ο λιπώδης ιστός είναι ειδικός τύπος συνδετικού ιστού στον οποίο επικρατούν τα λιπώδη κύτταρα (λιποκύτταρα). Αυτά τα κύτταρα μπορεί να βρεθούν είτε απομονωμένα είτε σε μικρές ομάδες μέσα στον ίδιο το συνδετικό ιστό, αλλά επί το πλείστον βρίσκονται σε μεγάλες συσσωρεύσεις, συγκροτώντας το λιπώδη ιστό που εκτείνεται σε όλο το σώμα. Ο λιπώδης ιστός είναι με μια έννοια, ένα από τα μεγαλύτερα όργανα του σώματος. Στους άντρες κανονικού βάρους, ο λιπώδης ιστός αντιπροσωπεύει το 15-20% του βάρους του σώματος, στις γυναίκες κανονικού βάρους, το 20-25% του βάρους του σώματος [Κούτρας και συν, 1994]. 1.1. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ Ο λιπώδης ιστός είναι η μεγαλύτερη αποθήκη ενέργειας (υπό μορφή τριγλυκεριδίων) του σώματος. Τα άλλα όργανα που αποθηκεύουν ενέργεια (με μορφή γλυκογόνου) είναι το ήπαρ και οι γραμμωτοί μύες. Βρίσκεται σε κατάσταση συνεχούς ανανέωσης και είναι ευαίσθητος σε νευρικά και ορμονικά ερεθίσματα. Οι υποδόριες στιβάδες λιπώδους ιστού βοηθούν στη διαμόρφωση της επιφάνειας του σώματος, ενώ οι εναποθέσεις σε σχήμα μαξιλαριού δρουν σαν εξασθενητές των δονήσεων, κυρίως στα πέλματα και στις παλάμες. Επειδή το λίπος είναι κακός αγωγός της θερμότητας, συντελεί στη θερμική μόνωση του σώματος. Ο λιπώδης ιστός επίσης γεμίζει τα διαστήματα μεταξύ των 13

άλλων ιστών και βοηθάει στη συγκράτηση ορισμένων οργάνων στη θέση τους. 1.2. ΕΙΔΗ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ Είναι γνωστή η ύπαρξη δυο ειδών λιπώδους ιστού, τα οποία χαρακτηρίζονται από τη δομή των κυττάρων τους, την εντόπιση και το χρώμα τους. Ο κοινός, κίτρινος ή μονόχωρος λιπώδης ιστός αποτελείται από κύτταρα τα οποία όταν αναπτυχθούν τελείως, περιέχουν μια μεγάλη κεντρική σταγόνα λίπους στο κυτταρόπλασμα τους. Ο καστανός ή πολύχωρος λιπώδης ιστός αποτελείται από κύτταρα που περιέχουν πολυάριθμα σταγονίδια λίπους και μιτοχόνδρια. Και οι δύο τύποι λιπώδους ιστού έχουν πλούσια αγγείωση. 1.2.1. ΜΟΝΟΧΩΡΟΣ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ Το χρώμα του μονόχωρου λιπώδους ιστού ποικίλλει από λευκό έως σκοτεινό κίτρινο, εξαρτάται από τη διατροφή και κυρίως από την παρουσία καροτινοειδών διαλυμένων στα σταγονίδια λίπους του κυττάρου. Αυτό το είδος συνιστά έως το 20% του συνολικού βάρους του σώματος σε φυσιολογικούς καλώς σιτισμένους άρρενες ενήλικες και έως το 25% στα θήλεα. Κατανέμεται σε όλο το σώμα ιδίως στις εν τω βάθει στιβάδες του δέρματος. Εκτός από το ότι αποτελεί μια σημαντική πηγή ενέργειας, ο λευκός λιπώδης ιστός δρα ως θερμομονωτικό υλικό κάτω από το δέρμα. 14

Στα νεογέννητα ο μονόχωρος λιπώδης ιστός έχει σε όλο το σώμα ομοιόμορφο πάχος. Με την ηλικία τείνει να εξαφανιστεί από μερικά μέρη του σώματος και να αυξηθεί σε άλλα, επειδή η κατανομή του ρυθμίζεται, σε κάποιο βαθμό, από τις γεννητικές ορμόνες των επινεφριδίων, οι οποίες ελέγχουν τη συσσώρευση του λίπους και ευθύνονται κατά κύριο λόγο για το περίγραμμα του ανδρικού και του γυναικείου σώματος. Ιστολογική Δομή του Μονόχωρου Λιπώδους Ιστού Τα μονόχωρα λιπώδη κύτταρα είναι σφαιρικά όταν απομονωθούν, αλλά είναι πολυεδρικά στο λιπώδη ιστό όπου είναι στοιβαγμένα. Κάθε κύτταρο έχει διάμετρο μεταξύ 50-150 μm. Επειδή τα σταγονίδια λίπους απομακρύνονται με την αλκοόλη και ξυλόλη που χρησιμοποιούνται στις συνηθισμένες ιστολογικές τεχνικές, κάθε κύτταρο εμφανίζεται σαν ένας λεπτός κρίκος από κυτταρόπλασμα που περιβάλλει το κενοτόπιο που παρέμεινε μετά τη διάλυση του λιπιδικού σταγονιδίου- σαν δακτυλίδι με σφραγιδόλιθο. Η συνέπεια αυτής της διαδικασίας είναι τα κύτταρα να παρουσιάζονται με αποπλατυσμένο πυρήνα (Εικόνα 1). Εικόνα 1: Φωτογραφία από μονόχωρα λιπώδη κύτταρα 15

Ο μονόχωρος λιπώδης ιστός υποδιαιρείται σε ατελή λόβια με χωρίσματα από συνδετικό ιστό και περιέχει ένα πλούσιο αγγειακό στρώμα και δίκτυο νεύρων. Οι δικτυωτές ίνες σχηματίζουν ένα λεπτό διαπλεκόμενο δίχτυ που υποστηρίζει μεμονωμένα λιποκύτταρα συνενώνοντάς τα. Αν και τα αιμοφόρα αγγεία δεν είναι πάντα ορατά, ο λιπώδης ιστός έχει πλούσια αγγείωση. Ιστοφυσιολογία του Μονόχωρου Λιπώδους Ιστού Τα λιπώδη κύτταρα μπορούν να συνθέσουν λιπαρά οξέα από γλυκόζη, μια διαδικασία που επιταχύνεται από την ινσουλίνη. Η ινσουλίνη επίσης διεγείρει την πρόσληψη της γλυκόζης μέσα στο λιποκύτταρο διαμέσου αυξημένης σύνθεσης λιποπρωτεϊνικής λιπάσης. Η αυξητική ορμόνη, τα γλυκοκορτικοειδή, η προλακτίνη, η κορτικοτροπίνη, η ινσουλίνη και η θυρεοειδική ορμόνη επίσης παίζουν ρόλο στα διάφορα στάδια του μεταβολισμού του λιπώδους ιστού. Τόσο ο λευκός όσο και ο καστανός λιπώδης ιστός έχουν πλούσια νεύρωση από τη συμπαθητική μοίρα του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Στον λευκό συνδετικό ιστό οι νευρικές απολήξεις βρίσκονται μόνο στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων. Τα λιποκύτταρα δε νευρώνονται με άμεσο τρόπο. Αντίθετα τα καστανά λιποκύτταρα δέχονται απευθείας συμπαθητική νεύρωση. Η έκλυση νευροδιαβιβαστή (νορεπινεφρίνης) ενεργοποιεί την ορμονοευαίσθητη λιπάση. Αυτή η νεύρωση παίζει σημαντικό ρόλο στην κινητοποίηση του λίπους όταν ο οργανισμός υφίσταται μακρές περιόδους νηστείας ή έντονου κρύου. Η παχυσαρκία στους ενήλικες μπορεί να προέρχεται από υπερβολική άθροιση λίπους στα κύτταρα του μονόχωρου ιστού που γίνονται μεγαλύτερα από το συνηθισμένο μέγεθος τους (υπερτροφική 16

παχυσαρκία). Η αύξηση του αριθμού των λιποκυττάρων προκαλεί την υπερπλαστική παχυσαρκία. Αυτή η υπερπαραγωγή λιποκυττάρων φαίνεται πως συμβαίνει τις πρώτες εβδομάδες ζωής και είναι προφανές πως προκαλείται από υπερτροφία σε αυτή την περίοδο. Ιστογένεση Μονόχωρου Λιπώδους Ιστού Τα λιπώδη κύτταρα αναπτύσσονται από λιποβλάστες που προέρχονται από το αρχέγονο μεσέγχυμα. Τα αθροισμένα λιπίδια είναι στην αρχή χωρισμένα μεταξύ τους αλλά γρήγορα συγχωνεύονται για να σχηματίσουν το μοναδικό μεγαλύτερο σταγονίδιο που είναι το χαρακτηριστικό των κυττάρων του μονόχωρου ιστού. Όταν οι λιποβλάστες ή τα λιπώδη κύτταρα περιέχουν περισσότερα από ένα σταγονίδια λίπους, τότε λέγεται ότι ανήκουν στην κατηγορία του πολύχωρου ιστού. Ο άνθρωπος είναι από τα λίγα θηλαστικά που γεννιέται με αποθέματα λίπους. Αρχίζει να το αθροίζει από την 30ή εβδομάδα της ενδομήτριας ζωής του. Μετά τη γέννηση, η ανάπτυξη καινούριων λιποκυττάρων είναι συνηθισμένη κυρίως γύρω από μικρά αιμοφόρα αγγεία, όπου βρίσκονται συνήθως αδιαφοροποίητα μεσεγχυματικά κύτταρα (Εικόνα 2). Εικόνα 2: Φωτογραφία από λευκό μονόχωρο λιπώδη ιστό 17

1.2.2. Πολύχωρος Λιπώδης Ιστός Ο πολύχωρος λιπώδης ιστός ονομάζεται επίσης καστανό λίπος, εξαιτίας του χρώματος του, το οποίο οφείλεται στο μεγάλο αριθμό των τριχοειδών του αίματος αυτού του ιστού, όσο και στα πολυάριθμα μιτοχόνδρια των κυττάρων (που περιέχουν χρωματισμένο κυτταρόχρωμα). Αντίθετα με το μονόχωρο ιστό, ο οποίος βρίσκεται σε όλο το σώμα ο καστανός ιστός έχει μια περιορισμένη κατανομή. Σε επίμυς και αρκετά άλλα θηλαστικά ο ιστός βρίσκεται κυρίως γύρω από την ωμική ζώνη. Στο ανθρώπινο έμβρυο και στο νεογέννητο, ο πολύχωρος ιστός συναντάται σε αρκετές περιοχές και παραμένει μετά τη γέννηση εντοπισμένος σε αυτές τις θέσεις. Στην ώριμη ηλικία μειώνεται σημαντικά. Η λειτουργία αυτού του ιστού στους ανθρώπους, φαίνεται πως είναι σημαντική, κυρίως στους πρώτους μήνες της νεογνικής ζωής, που παράγει θερμότητα και προστατεύει το νεογέννητο από το κρύο. Ιστολογική Δομή του Πολύχωρου Λιπώδους Ιστού Τα κύτταρα του πολύχωρου ιστού είναι πολυγωνικά και μικρότερα από τα κύτταρα του μονόχωρου. Το κυτταρόπλασμα τους περιέχει μεγάλο αριθμό από σταγονίδια λίπους διαφορετικού μεγέθους, σφαιρικό και κεντρικό πυρήνα και πολυάριθμα μιτοχόνδρια με άφθονες μακριές ακρολοφίες. Το ενδοπλασματικό δίκτυο δεν είναι ανεπτυγμένο. Και αυτός ο ιστός αναπτύσσεται από αρχέγονα μεσεγχυματικά κύτταρα. Η διαφοροποίησή τους χαρακτηρίζεται από συσσώρευση μιτοχονδρίων και πολλαπλών λιπιδικών σταγονιδίων. 18

Ο καστανός λιπώδης ιστός μοιάζει με ενδοκρινή αδένα στο ότι τα κύτταρα του διαμορφώνονται σε μια διάταξη, σχεδόν επιθηλιακή και η στενά στοιβαγμένη μάζα τους είναι ενωμένη με αιμοφόρα τριχοειδή. Αυτός ο ιστός υποδιαιρείται σε λόβια με χωρίσματα από συνδετικό ιστό που διακρίνονται καλύτερα απ ότι στα λόβια του μονόχωρου ιστού (Εικόνα 3). Εικόνα 3: Φωτογραφία πολύχωρου λιπώδους ιστού. Ιστογένεση του Πολύχωρου Λιπώδους Ιστού Ο πολύχωρος λιπώδης ιστός αναπτύσσεται με διαφορετικό τρόπο απ ότι ο μονόχωρος ιστός. Τα μεσεγχυματικά κύτταρα που αποτελούν τον καστανό ιστό μοιάζουν με επιθήλιο, δίνοντας την εντύπωση ενδοκρινούς αδένα, πριν αθροίσουν λίπος. Κατά τα φαινόμενα, δεν υπάρχει σχηματισμός καστανού λιπώδους ιστού μετά τη γέννηση ούτε υπάρχει ένας τύπος λιπώδους ιστού που να μεταμορφώνεται σε άλλον.[wheaters et al, 2002] 19

1.3. ΕΝΔΟΚΡΙΝΗΣ ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ Ο παραδοσιακός ρόλος του λευκού λιπώδους ιστού, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, αποδίδεται στην αποθήκευση ενέργειας και στην απελευθέρωση λιπαρών οξέων όταν ο οργανισμός έχει ανάγκη από καύσιμα. Ωστόσο ο μεταβολικός του ρόλος είναι πολύ πιο σύνθετος. Για παράδειγμα ο ιστός αυτός είναι απαραίτητος για την φυσιολογική ομοιόσταση της γλυκόζης καθώς και για τον ρόλο του στη διαδικασία της φλεγμονής. Η ριζοσπαστική αλλαγή σε αυτή την άποψη ήρθε με την ανακάλυψη της λεπτίνης το 1994 [Zhang et al, 1994], μιας ορμόνης κριτικής σημασίας στην ενεργειακή ισορροπία που παράγεται πρωταρχικά από τα λιποκύτταρα, δίνοντας στον ιστό μια ενδοκρινική λειτουργία. Οι δράσεις της είναι κεντρικές, κυρίως στον υποθάλαμο, αλλά και σε περιφερικά όργανα (Εικόνα 4). Πράγματι, υπάρχει μια αυξανόμενη λίστα από πρωτεΐνες σήματα και παράγοντες που παράγονται από τα λιποκύτταρα. Η διαπίστωση αυτών των ευρημάτων είναι ξεκάθαρη ότι ο λιπώδης ιστός έχει έναν ευρύ ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού και στην φυσιολογική ομοιόσταση, μακριά από την απλή λειτουργία της αποθήκευσης ενέργειας. Εικόνα 4: Λειτουργίες του λιπώδους ιστού. Ο λιπώδης ιστός επίσης εκκρίνει έναν μεγάλο αριθμό βιοενεργών πεπτιδίων, που ονομάζονται «λιποκίνες», που δρουν τοπικά και 20

περιφερικά με αυτοκρινή, παρακρινή και ενδοκρινή δράση. Η παχυσαρκία, χαρακτηρίζεται από μια κατάσταση χρόνιας ήπιας φλεγμονής, με αυξανόμενα επίπεδα στην κυκλοφορία των παραγόντων της φλεγμονής και των περισσότερων αντιποκινών, επιδρώντας βλαπτικά σε πολλαπλές λειτουργίες, όπως την όρεξη (λεπτίνη και αντιπονεκτίνη) και την ενεργειακή ισορροπία, την ανοσία, τη φλεγμονή (TNF-a, IL-6, IL-10, TGF-β) την ινσουλινοευαισθησία (αντιπονεκτίνη, ρεζιστίνη και βισφατίνη), την αγγειογένεση (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), την αρτηριακή πίεση (αγγειοτενσινογόνο), τον μεταβολισμό των λιπιδίων (οι εστέρες της χοληστερίνης μεταφέρουν πρωτεΐνη και απολιποπρωτεΐνη Ε) και την αιμόσταση (ΡΑΙ-1 Plasminogen Activator Inhibitor 1), όλα εκ των οποίων συνδέονται με την καρδιαγγειακή νόσο (Εικόνα 5). Εικόνα 5: Ο λιπώδης ιστός εκκρίνει λιποκίνες Μέχρι τώρα έχουν αναγνωριστεί πολλές λιποκίνες (Πίνακας 1). Όλες συνεργάζονται και επικοινωνούν με άλλους ιστούς και όργανα, όπως ο σκελετικός μυς, ο φλοιός των επινεφριδίων, ο εγκέφαλος, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, λαμβάνοντας μέρος σε μια σειρά 21

λειτουργιών και φυσιολογικών διαδικασιών, που ήδη αναφέρθηκαν [Berg et al, 2001]. 22

Πίνακας 1: Οι λιποκίνες και οι μεταβολικές τους επιδράσεις. Λιποκίνες Αντιπονεκτίνη Λεπτίνη IL-6 ΡΑΙ 1 Αδιπσίνη TNF Ρεζιστίνη Αγγειοτενσινογόνο Αρωματάση 11- υδροξυστεροιδική δεϋδρογενάση Μεταβολικές δράσεις Παρεμποδίζει την προσκόλληση των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα, την μετατροπή των μακροφάγων σε αφρώδη κύτταρα,την ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων Σήμα κορεσμού, εμποδίζει την λιπογένεση, διεγείρει την λιπόλυση, βελτιώνει την ινσουλινοευαισθησία, αγγειογενετική δράση Μειώνει την όρεξη, ελαττώνει τον λιπώδη ιστό χωρίς να προκαλεί απίσχναση,εμποδίζει την γλυκονεογένεση, αυξάνει την de novo σύνθεση στο ήπαρ των λιπαρών οξέων και της χοληστερόλης Εμποδίζει τον ενεργοποιητή του πλασμινογόνου Διεγείρει την αποθήκευση των τριγλυκεριδίων στα λιπώδη κύτταρα, ενισχύει την επανεστεροποίηση των λιπαρών οξέων και εμποδίζει τη γλυκόλυση Μειώνει τη σύνθεση της αντιπονεκτίνης και μειώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη Αμφιλεγόμενες δράσεις στο μεταβολισμό της γλυκόζης, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία; Δρα μέσω του αγγειοδραστικού πεπτιδίου της αγγειοτενσίνης ΙΙ, συσχετίζεται με την ΑΠ Μετατρέπει την ανδροστενδιόνη σε οιστρόνη οδηγώντας το λίπος στο υποδόριο και τον μαστό Αναγεννά την μεταβολική δράση της κορτιζόλης από την κορτιζόνη στους ανθρώπους Μελλοντικές διερευνήσεις Βλαπτικές επιδράσεις στην υποαντιπονεκτιναιμία στην παχυσαρκία στον ΣΔ τύπου ΙΙ, στην καρδιαγγειακή νόσο Επίδραση στην αγγειακή δομή Μοριακοί μηχανισμοί μέσω της IL-6 μπορεί να αποκαλύψουν προφλεγμονώδεις ή αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις Εμποδίζει τον ΣΔ Ι και ΙΙ, μέσω της δράσης του στον ενεργοποιητή του πλασμινογόνου Ρόλο στην νόσο των στεφανιαίων αγγείων Θεραπεία ενάντια στην ίνωση Ινσουλινοαντοχή στους μυς και το ήπαρ Φαρμακογενετικό ρόλο για την υπέρταση Ρόλο στην φλεγμονή Ρόλο στη φλεγμονή 23

2. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ 2.1. ΟΡΙΣΜΟΣ-ΓΕΝΙΚΑ Παχυσαρκία λέγεται η αύξηση του λιπώδους ιστού πάνω από 25% του σωματικού βάρους στους άνδρες και 30% στις γυναίκες, και όχι η αύξηση του σωματικού βάρους από άλλα αίτια, όπως οιδήματα κλπ. Η παχυσαρκία είναι συχνή στους πλούσιους λαούς, που τη θεωρούν συνήθως δυσμορφία και σπανιότερη στους πτωχούς λαούς, που ωστόσο τη θεωρούν παράγοντα καλλονής στις γυναίκες. Η παχυσαρκία ήταν επίσης χρήσιμη στον πρωτόγονο άνθρωπο, τον κυνηγό συλλέκτη, για να αντιμετωπίζει περιόδους λιμού. Επιπλέον η παχυσαρκία μικρού βαθμού προσφέρει αντοχή στις λοιμώξεις, κι ένα ελάχιστο σωματικού βάρους και λίπους είναι απαραίτητο για την έμμηνο ρύση των γυναικών. Η αμηνόρροια των καχεκτικών γυναικών είναι καλά γνωστή. Από την άλλη μεριά, η παχυσαρκία προδιαθέτει σε σακχαρώδη διαβήτη, υπερλιποπρωτεϊναιμία, με αποτέλεσμα στεφανιαία νόσο, υπέρταση, χολοκυστοπάθεια, εκφυλιστική αρθροπάθεια κλπ, και οπωσδήποτε όταν είναι μεγάλη μειώνει το προσδόκιμο της επιβίωσης (Εικόνα 6) [Κούτρας και συν,1994]. 2.2. ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Παχυσαρκία προκαλείται όταν οι θερμίδες που προσλαμβάνονται είναι περισσότερες από όσες καταναλώνει ο οργανισμός. Αλλά ενώ αυτό το 25

θετικό ισοζύγιο θερμίδων είναι απαραίτητο για την πρόκληση παχυσαρκίας, για την διατήρηση της αρκεί ένα ισορροπημένο ισοζύγιο. Για να γίνει κανείς παχύσαρκος πρέπει να φάει περισσότερο από όσο χρειάζεται, αλλά για να διατηρήσει την παχυσαρκία του αρκεί να τρώει κανονικές ποσότητες. Αν θέλει να αδυνατίσει, πρέπει για ένα διάστημα να περιορίσει την τροφή του σε ποσά μικρότερα από τις θερμιδικές του ανάγκες. Υπολογίζεται ότι για να πάρει ή να χάσει κάποιος 1 κιλό σωματικού βάρους πρέπει να έχει αντίστοιχα θετικό ή αρνητικό ισοζύγιο συνολικά 7000 θερμίδες. Το θετικό θερμιδικό ισοζύγιο μπορεί να γίνει είτε με αύξηση των θερμίδων που προσλαμβάνονται, είτε με ελάττωση των θερμίδων που καταναλώνονται. Αύξηση των θερμίδων που προσλαμβάνονται παρατηρείται στις εξής καταστάσεις: 1. Σύνδρομο Cushing 2. Υπογλυκαιμία οποιουδήποτε είδους 3. Διάφορα νευρολογικά σύνδρομα με υπερφαγία, όπως σύνδρομο Frohlich (παχυσαρκία και υπογοναδισμός από νεόπλασμα στην περιοχή του υποθαλάμου). 4. Λήψη ηρεμιστικών φαρμάκων 5. Ψυχαναγκαστική πολυφαγία, η bulimia nervosa 6. Ιδιοσυγκρασία του ατόμου Μειωμένη κατανάλωση θερμίδων γίνεται στις εξής καταστάσεις: 1.Υποθυρεοειδισμός 2.Ιδιοσυγκρασία του ατόμου, που είναι νωθρό και αποφεύγει τις σωματικές ασκήσεις και τις κινήσεις γενικά που δεν είναι απαραίτητες. Η κληρονομικότητα παίζει επίσης πολύ σπουδαίο ρόλο καθώς και το οικογενειακό περιβάλλον. Αναφορικά με το πρώτο μπορεί να αφορά 26

το ποσό των θερμίδων που προσλαμβάνονται, αλλά αφορά και τις καύσεις (Εικόνα 7). Γιατί μερικά άτομα έχουν την τάση για παχυσαρκία δεν έχει εξακριβωθεί απόλυτα. Η σημασία του κεντρικού νευρικού συστήματος και ιδίως του υποθαλάμου στη ρύθμιση της όρεξης είναι αναμφισβήτητη. Αλλά και η υπολειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος ενοχοποιείται γι αυτό. Εικόνα 6: Παθογένεια των προβλημάτων υγείας που συνοδεύονται από παχυσαρκία. 27

2.3. ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Παχυσαρκία εναλλακτικά είναι μια κατάσταση υπέρμετρης συσσώρευσης λίπους στο λιπώδη ιστό. Ο ακριβής ποσοτικός υπολογισμός του λίπους του σώματος απαιτεί εξελιγμένες τεχνικές, που δεν διατίθενται πάντα στην πράξη. Συνήθως η κλινική εξέταση αρκεί για να διαπιστωθεί το υπερβολικό σωματικό λίπος. Δύο μέθοδοι που χρησιμοποιούνται συχνά για περισσότερο ποσοτική εκτίμηση είναι το σχετικό βάρος (ΣΒ) και ο δείκτης μάζας σώματος (body mass index BMI). Το σχετικό βάρος (ΣΒ) είναι το μετρούμενο βάρος του σώματος διαιρούμενο δια του «επιθυμητού βάρους» 100. Το επιθυμητό βάρος ορίζεται ως η τιμή που συνιστάται για ένα συγκεκριμένο ύψος στους πίνακες βάρους που έχουν δημοσιευτεί στις ΗΠΑ. Καθώς το ΣΒ δεν κάνει διάκριση μεταξύ περίσσειας λίπους ή περίσσειας μυϊκής μάζας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ο ΒΜΙ, που αντανακλά με μεγαλύτερη ακρίβεια την περίσσεια λιπώδους ιστού. Ο ΒΜΙ υπολογίζεται από τη διαίρεση του βάρους σε kg/ ύψος σε m 2. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ορίζει ως φυσιολογικό ΒΜΙ τις τιμές 18,5-24,9 kg/m 2. Ως υπερβολικό βάρος (υπέρβαρα άτομα) ορίζεται ΒΜΙ 25-29,9 kg/m 2. Παχυσαρκία 1 ου βαθμού είναι 30-34,9 kg/m 2, 2 ου βαθμού 35-39,9 kg/m 2 και 3 ου βαθμού (ακραία παχυσαρκία) >40kg/m 2 (Πίνακας 2). Σημαντικοί πάντως είναι και άλλοι παράγοντες εκτός από το ολικό βάρος. Η παχυσαρκία του ανώτερου τμήματος του σώματος (υπερβολικό λίπος γύρω από τη μέση και τον κορμό, κεντρικού τύπου παχυσαρκία) αποτελεί μεγαλύτερο κίνδυνο για την υγεία από την παχυσαρκία του κατώτερου τμήματος του σώματος (λίπος στους γλουτούς και τους μηρούς, περιφερικού τύπου παχυσαρκία). Οι παχύσαρκοι ασθενείς με αυξημένη περίμετρο στην κοιλιά (>92 για τους 28

άνδρες και >78 για τις γυναίκες) έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη, μεταβολικό σύνδρομο, εγκεφαλικό επεισόδιο, στεφανιαία νόσο και πρόωρο θάνατο, από εξίσου παχύσαρκα άτομα με μικρότερες τιμές. Περαιτέρω διάκριση της εντόπισης του υπερβολικού λίπους δείχνει ότι το σπλαχνικό λίπος μέσα στην κοιλιακή κοιλότητα είναι περισσότερο επικίνδυνο για την υγεία από το υποδόριο λίπος γύρω από την κοιλιά [Current et al, 2006]. Πίνακας 2: Ταξινόμηση των υπέρβαρων και παχύσαρκων ενηλίκων σύμφωνα με τον ΒΜΙ (Πηγή:WHO 2001) 2.3.1. Πρόσφατα δεδομένα-συνέπειες της παχυσαρκίας στην υγεία Η παχυσαρκία είναι μια κυριαρχούσα κατάσταση, η οποία στις ΗΠΑ λαμβάνει διαστάσεις επιδημίας. 55% των γυναικών είναι υπέρβαρες με ΒΜΙ 25kg/m 2 σε ένα πληθυσμό όπου το 22% είναι υπέρβαροι με ΒΜΙ >30 kg/m 2.Το ποσοστό της παχυσαρκίας έχει διπλασιαστεί την 29

τελευταία εικοσαετία και οι παθολογικές συνέπειες είναι σοβαρές τόσο στη αύξηση της νοσηρότητας όσο και στην αύξηση της θνητότητας [Κίττας και συν, 2000]. Οι σημαντικότερες και συχνότερες είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η υπερλιπιδαιμία, η στεφανιαία νόσος, η εκφυλιστική νόσος των αρθρώσεων, η υπογονιμότητα και η ψυχοκοινωνική ανικανότητα (Εικόνα 7). Εικόνα 7: Επιπλοκές της παχυσαρκίας. 30

2.4. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Μέχρι πρόσφατα η παχυσαρκία εθεωρείτο ότι ήταν απευθείας αποτέλεσμα του καθιστικού τρόπου ζωής συν τη χρόνια κατανάλωση υπερβολικού αριθμού θερμίδων. Παρόλο που αυτοί οι παράγοντες είναι χωρίς αμφιβολία σε μερικές περιπτώσεις η κύρια αιτία, υπάρχουν τώρα σοβαρές ενδείξεις για ισχυρές γενετικές επιδράσεις για την εμφάνιση της παχυσαρκίας. Υιοθετημένα παιδιά εμφανίζουν στενή σχέση με τους βιολογικούς τους γονείς όσον αφορά τον ΒΜΙ. Οι μελέτες διδύμων εμφανίζουν επίσης σημαντική γενετική επίδραση στον ΒΜΙ με μικρή επίδραση του περιβάλλοντος στην παιδική ηλικία. Η παχυσαρκία μπορεί να αυξηθεί με τη γενετική επίδραση σε ποσοστό 40-70%. Σήμερα έχουν καθοριστεί γενετικοί παράγοντες που καθορίζουν μερικούς τύπους παχυσαρκίας. Στα ποντίκια έχουν ταυτοποιηθεί πέντε γονίδια που επηρεάζουν την όρεξη. Μεταλλάξεις σε καθένα γονίδιο οδηγούν σε παχυσαρκία και το καθένα έχει ένα ομόλογο γονίδιο στον άνθρωπο. Ένα κωδικοποιεί μήνυμα που μεταφέρεται στο λιπώδη ιστό-π.χ τη λεπτίνη-και ένα άλλο τον υποδοχέα της λεπτίνης που βρίσκεται στον εγκέφαλο. Τα άλλα τρία γονίδια επηρεάζουν στον εγκέφαλο οδούς μετά τον υποδοχέα.[ Current et al, 2006]. 2.5. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Παρά το γεγονός ότι η μάζα του λιπώδους ιστού είναι ζωτικής σημασίας και είναι απαραίτητη για την φυσιολογική ανάπτυξη της αναπαραγωγικής 31

λειτουργίας του θήλεος, η παχυσαρκία έχει δείξει ότι προκαλεί διαταραχές της εμμήνου ρύσεως και υπογονιμότητα. Η υπερβολική παχυσαρκία και η άνιση κατανομή του λίπους είναι σημαντικοί παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν το γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα. Παχύσαρκες γυναίκες, ιδίως αυτές με κεντρικού τύπου παχυσαρκία, παρουσιάζουν ινσουλινοαντοχή και υπερινσουλιναιμία, υπερανδρογοναιμία, αυξημένη περιφερική αρωματοποίηση των ανδρογόνων έναντι των οιστρογόνων, μειωμένη αυξητική ορμόνη (GH) και τον παράγοντα που μοιάζει την ινσουλίνη ( insulin like growth factor binding proteins-igfbps), αυξημένα επίπεδα λεπτίνης και άλλες μεταβολές στην νευρορρύθμιση του άξονα υποθάλαμος-υπόφυσηγονάδες. Αυτά έχουν παρατηρηθεί ως μερικοί από τους συνδετικούς κρίκους στην ακολουθία των γεγονότων της διαταραγμένης λειτουργίας των ωοθηκών. Μια σημαντική αναλογία στο στείρο ή στον υπογόνιμο γυναικείο πληθυσμό είναι παχύσαρκες ή υπέρβαρες [Norman and Clark, 1998, Crosignani et al, 2002] συνοδευόμενες από μια πληθώρα επιπλοκών στο αναπαραγωγικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένου τη δυσλειτουργία της εμμήνου ρύσεως και την ανωοθηλακιορρηξία [Lake et al, 1997] και τις αποβολές [Wang et al, 2002]. Η ανάπτυξη της παχυσαρκίας και της ινσουλινοαντοχής κοινώς συμβαδίζουν με την ανάπτυξη των προβλημάτων γονιμότητας, και αυτός ο συνδετικός κρίκος ανάμεσα στη μεταβολική κατάσταση και την υπογονιμότητα θα διευκρινισθεί παρακάτω. 32

3. ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Υπογονιμότητα ονομάζεται η αδυναμία ενός ζευγαριού για γονιμοποίηση, μετά την πάροδο τουλάχιστον ενός έτους, κατά τη διάρκεια του οποίου υπήρχαν φυσιολογικές σεξουαλικές σχέσεις. Διακρίνεται σε πρωτοπαθή και δευτεροπαθή. Στην πρώτη δεν υπάρχει καμία εγκυμοσύνη στο αναμνηστικό των δυο μελών, ενώ στη δεύτερη έχουν προηγηθεί μια ή περισσότερες κυήσεις. Συνηθίζεται επίσης να ονομάζεται στείρωση, όταν το αίτιο είναι απόλυτο, και απλώς υπογονιμότητα, όταν το αίτιο δεν αποκλείει, αλλά απλώς δυσχεραίνει τη γονιμότητα. Παρουσιάζεται σε ποσοστό περίπου 15% των έγγαμων ζευγαριών, τα οποία αντιμετωπίζουν ένα ιατρικό πρόβλημα με κοινωνικές, αλλά και οικογενειακές επιπτώσεις. Η υπογονιμότητα μπορεί να οφείλεται σε έναν ή περισσότερους παράγοντες από τον άνδρα ή τη γυναίκα ή και από τους δυο μαζί. Πρέπει να λαμβάνεται επίσης υπόψιν ότι η δυνητική γονιμότητα καθενός από τους συζύγους είναι, σε αρκετές περιπτώσεις, σχετική και εξαρτάται από τη δυνητική γονιμότητα του άλλου. Επομένως, η διαγνωστική προσέγγιση της υπογονιμότητας πρέπει να γίνεται μέσα στα πλαίσια του ζευγαριού σαν πάσχουσας μονάδας και όχι καθενός από τα μέλη του χωριστά και να αφορά τη διερεύνηση όλων εκείνων των λειτουργικών και οργανικών προϋποθέσεων από τις οποίες εξαρτάται η γονιμότητα Η διερεύνηση του ζευγαριού επιβάλλεται όταν υπάρχουν ελεύθερες πέραν του ενός έτους σχέσεις, χωρίς κύηση. Υπάρχουν όμως περιπτώσεις που μπορεί να επιταχυνθεί η διαγνωστική διαδικασία, όπως όταν η ηλικία της γυναίκας είναι προχωρημένη και υπάρχουν από το ιστορικό δεδομένα 33

τα οποία πιθανολογούν υπογονιμότητα, ή να επιβραδυνθεί, σε γυναίκες ηλικίας κάτω των 30 ετών με ελεύθερο ιστορικό. 3.1. ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ Οι κύριες προϋποθέσεις για την επίτευξη της γονιμοποίησης είναι: - Η φυσιολογική ωοθυλακιορρηξία επί ρυθμικής κυκλικής βάσης, - Το φυσιολογικό σπέρμα και η δυνατότητα εναπόθεσης του στον οπίσθιο κολπικό θόλο, κοντά στο τραχηλικό στόμιο, - Η ύπαρξη ελεύθερης φυσιολογικής οδού που θα ακολουθήσει τόσο το σπερματοζωάριο, όσο και το ωάριο για να φθάσουν στο ληκυθικό τμήμα της σάλπιγγας, όπου γίνεται η γονιμοποίηση, - Η δυνητικότητα του σπερματοζωαρίου να γονιμοποιήσει και του ωαρίου να γονιμοποιηθεί, - Το φυσιολογικό ενδομήτριο, όπου θα γίνει η εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου. 3.2. ΑΙΤΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ Η υπογονιμότητα ενός ζευγαριού επομένως μπορεί να οφείλεται στους πιο κάτω λόγους: - Διαταραχές της ωοθηλακιορρηξίας, σε ποσοστό περίπου 15-20%, - Διαταραχές από τον τράχηλο, σε ποσοστό περίπου 10%, - Διαταραχές από τις σάλπιγγες και τη σχέση τους με τις ωοθήκες, σε ποσοστό περίπου 25-30%, - Διαταραχές από τη μήτρα, σε ποσοστό περίπου 5%, - Διαταραχές από τον κόλπο, που είναι μάλλον σπάνιο αίτιο υπογονιμότητας, και 34

- Διαταραχές από τον άνδρα, σε ποσοστό περίπου 30-35%. Παρά τον σχολαστικό όμως έλεγχο, υπάρχει ένα ποσοστό που κυμαίνεται από 10-20%, στο οποίο δεν ανευρίσκεται κανένα αίτιο που να δικαιολογεί την υπογονιμότητα. Η ανεξήγητη αυτή στειρότητα προφανώς οφείλεται σε διαταραχές λεπτών μηχανισμών, κυρίως σε κυτταρικό επίπεδο, τις οποίες δεν μπορεί να αποκαλύψει η βασική διαγνωστική προσέγγιση που χρησιμοποιείται σήμερα [Μιχαλάς και συν, 2000]. 3.3. ΓΥΝΑΙΚΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Μετά τη λήψη του ιστορικού και την κλινική εξέταση της γυναίκας, διερευνώνται όλοι οι παράγοντες από τους οποίους εξαρτάται η γονιμότητα της. 3.3.1. Ιστορικό Ηλικία: Η ηλικία της γυναίκας έχει προγνωστικό χαρακτήρα για τη γονιμότητα. Η πιο γόνιμη ηλικία αυτής κυμαίνεται μεταξύ 20-30 ετών. Στα επόμενα έτη αρχίζει βαθμηδόν να μειώνεται η γονιμότητα της, με την πλέον σημαντική μείωση μετά τα 40 έτη. Η διάρκεια της έγγαμης ζωής: Όσο μεγαλύτερη είναι αυτή, τόσο η πρόγνωση είναι σοβαρότερη και τόσο μεγαλύτερες πιθανότητες υπάρχουν να οφείλεται η διαταραχή της γονιμότητας σε σοβαρό οργανικό ή λειτουργικό αίτιο και όχι σε σύμπτωση. Μαιευτικό και γυναικολογικό ιστορικό: Κυήσεις που αναφέρονται με το σύζυγο ή με άλλον άνδρα, η έκβαση και τυχόν επιπλοκές, έχουν 35

προγνωστική σημασία. Το είδος και η διάρκεια αντισυλληπτικών μεθόδων που χρησιμοποιήθηκαν στο παρελθόν και ιδίως οι φλεγμονές μετά από τοποθέτηση ενδομητρικών σπειραμμάτων, έχουν επίσης προγνωστική σημασία. Από το ιστορικό της γυναίκας θα αναζητηθούν τυχόν επεμβάσεις ή φλεγμονές της μικρής πυέλου (π.χ σαλπιγγίτιδα, ρήξη αποστήματος σκωληκοειδούς, περιτονίτιδα) και επεμβάσεις στα έσω γεννητικά όργανα (π.χ εξαίρεση κύστεων από τις ωοθήκες, ινομυοματεκτομή, διορθωτικές πλαστικές μήτρας) που δυνατόν να έχουν δημιουργήσει ενδοπυελικές συμφύσεις ή βλάβη από τις σάλπιγγες. Βάρος σώματος: Υπερβολική απώλεια βάρους ή παχυσαρκία πρέπει να αξιολογείται και να διερευνάται γιατί πιθανόν να σχετίζεται με ανωμαλίες της ωοθηλακιορρηξίας 3.3.2. Κλινική εξέταση Κατά την κλινική εξέταση της γυναίκας ελέγχεται κυρίως η ύπαρξη υπερτρίχωσης, η οποία, ανάλογα με το βαθμό και την εντόπιση της, δυνατό να οφείλεται στα επινεφρίδια ή να συνδέεται με παθολογική παραγωγή ανδρογόνων από τις ωοθήκες (π.χ σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών), ο βαθμός ανάπτυξης των μαστών και η ύπαρξη ή μη γαλακτόρροιας. Κατά την γυναικολογική εξέταση γίνεται επισκόπηση των έξω γεννητικών οργάνων, του κόλπου και του τραχήλου για συγγενείς διαμαρτίες, ουλές ή φλεγμονές. Η αμφίχειρη γυναικολογική εξέταση αποσκοπεί στον καθορισμό του μεγέθους και της θέσης της μήτρας, καθώς και στην ανεύρεση τυχόν ευαίσθητων ή ψηλαφητών εξαρτημάτων. Τέλος η ψηλάφηση οζιδίων στο δουγλάσσειο και τους ιερομητρικούς συνδέσμους, πιθανολογεί την ύπαρξη ενδομητρίωσης. 36

3.3.3. Κολπικός παράγοντας Συνηθέστερο αίτιο υπογονιμότητας από τον κόλπο είναι η δυσπαρευνία, λόγω ψυχολογικών κυρίως αιτίων, και σπανιότερα λόγω έντονων κολπίτιδων ή διαφραγμάτων. Η θεραπεία συνίσταται σε ψυχιατρική ή αιτιολογική θεραπεία της δυσπαρευνίας ή στη χειρουργική αποκατάσταση των τοπικών ανωμαλιών. 3.3.4. Τραχηλικός παράγοντας Ο τράχηλος επιτρέπει τη διέλευση των σπερματοζωαρίων μέσα από την τραχηλική βλέννα προς τη μήτρα και τις σάλπιγγες, αποθηκεύοντας τα συγχρόνως μέσα στις τραχηλικές κρύπτες. Η λειτουργικότητα του τραχήλου της μήτρας βρίσκεται κάτω από την επίδραση των ωοθηκικών ορμονών και ακολουθεί την περιοδικότητα της έκκρισης τους. Η παραγόμενη βλέννα, με την επίδραση των οιστρογόνων και μάλιστα λίγο πριν την ωορρηξία, είναι άφθονη, διαυγής, λεπτόρρευστη, χωρίς κύτταρα και επιτρέπει την αποθήκευση και διέλευση των σπερματοζωαρίων. Η λειτουργικότητα επομένως του τραχήλου εξαρτάται από τα ορμονικά ερεθίσματα, από την ποιότητα και ποσότητα της παραγόμενης βλέννας και από τη χωρητικότητα του τραχήλου. Τα αίτια της δυσλειτουργίας του τραχήλου μπορεί να είναι φλεγμονώδη, ανατομικά ή ανοσολογικά. 37

3.3.5. Φλεγμονώδη αίτια Οι χρόνιες τραχηλίτιδες, σε μικρό ποσοστό, επηρεάζουν την έκκριση της βλέννας σε τέτοιο βαθμό, ώστε να επηρεάζεται η είσοδος των σπερματοζωαρίων. Ο εποικισμός του τραχήλου από οργανισμούς που είναι τοξικοί για τα σπερματοζωάρια, όπως π.χ τα μυκοπλάσματα, εμποδίζει τη διέλευση τους. Συνηθέστερα, διαταραχές προκύπτουν από άτεχνες θεραπείας χρόνιας τραχηλίτιδας με ηλεκτροκαυτηρίαση ή βαθιά κρυοπηξία, αποτέλεσμα των οποίων είναι η στένωση του τραχήλου ή η καταστροφή του ενδοτραχηλικού επιθηλίου που εκκρίνει την τραχηλική βλέννα. 3.3.6. Ανατομικά αίτια Χειρουργικές επεμβάσεις στον τράχηλο, όπως είναι η κωνοειδής εκτομή ή βίαιες αποξέσεις μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα ανεπαρκή παραγωγή βλέννας. Σπανίως μπορεί να το προκαλέσει η συγγενής στένωση του τραχήλου και οι κιρσοί του τραχήλου. Τέλος, η έντονη οπίσθια κλίση και κάμψη της μήτρας δυσκολεύει την είσοδο των σπερματοζωαρίων. 3.3.7. Ανοσολογικά αίτια Σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν ανακαλυφθεί αντισπερματοζωαριακά αντισώματα που προκαλούν τόσο συγκόλληση, όσο και ακινητοποίση των σπερματοζωαρίων, με αποτέλεσμα σημαντικού βαθμού υπογονιμότητα. Θεραπεία 38

Σε ενδοτραχηλίτιδα με κακής ποιότητας βλέννα, δίδεται αντιβίωση μετά από απομόνωση του μικροβιακού αιτίου. Σε περιπτώσεις με τραχηλική βλέννα αυξημένου ιξώδους, η ήπια κρυοπηξία ή η χορήγηση οιστρογόνων βελτιώνει την ποιότητα της. Στην περίπτωση αντισπερματοζωριακών αντισωμάτων συνιστάται ομόλογη ενδομητρική σπερματέγχυση και επι αποτυχίας αυτής εξωσωματική γονιμοποίηση. 3.3.8. Μητρικός παράγοντας Το συνηθέστερο αίτιο υπογονιμότητας από τη μήτρα είναι η αντικατάσταση του λειτουργικού ενδομητρίου από συνδετικό ιστό. Προκαλείται συνήθως από βίαιες αποξέσεις του ενδομητρίου σε προχωρημένες κυήσεις, παλίνδρομη έκτρωση ή σε στιφρό πλακούντα. Η ανάπτυξη του συνδετικού ιστού μπορεί να προκαλέσει συγκόλληση των αντίθετων επιφανειών της μήτρας με την εμφάνιση συμφύσεων ή εμφάνιση ουλών στη μητρική κοιλότητα. Αποτέλεσμα είναι να διαταράσσονται οι φυσιολογικές προϋποθέσεις της εμφύτευσης και ανάπτυξης του κυήματος. Σπανιότερα αίτια στείρωσης είναι η ύπαρξη ενδομητρικών πολυπόδων ή ινομυωμάτων. Θεραπεία Η θεραπεία των ενδομητρικών συμφύσεων γίνεται με τη λύση τους και τη νεαροποίηση του συνδετικού ιστού με διαστολή τραχήλου και διατομή των συμφύσεων με τα κηρία του Hegar ή ξέστρο ή υστεροσκοπικά. 39

3.3.9. Σαλπιγγικός-περιτοναϊκός παράγοντας Οι φλεγμονές με τα επακόλουθα τους ενέχονται στο μεγαλύτερο ποσοστό στείρωσης ή υπογονιμότητας από τις σάλπιγγες. Άλλο ένα αίτιο είναι τα ενδομητρικά σπειράματα. Όταν δε γίνει έγκαιρα θεραπεία της οξείας φλεγμονής προκαλείται μερική (φίμωση) ή ολική (υδροσάλπιγγα) απόφραξη των σαλπίγγων. Συνέπεια της φλεγμονώδους επεξεργασίας είναι η ανάπτυξη περικωδωνικών και περιωοθηκικών συμφύσεων, με διάφορη έκταση και εντόπιση. Αρκετά προβλήματα προκαλούνται από την ενδομητρίωση της ελάσσονος πυέλου της ωοθήκης ή των σαλπίγγων. Τέλος η δημιουργία μετεγχειρητικών συμφύσεων είτε μετά από γυναικολογικές ή άλλες επεμβάσεις στη μικρή πύελο Αντιμετώπιση Η αντιμετώπιση της υπογονιμότητας ή της στείρωσης που προκαλείται από το σαλπιγγικό ή περιτοναϊκό παράγοντα γίνεται χειρουργικά, συνήθως λαπαροσκοπικά ή με εξωσωματική γονιμοποίηση [Μιχαλάς και συν,2000]. 3.3.10. Ενδοκρινικός παράγοντας Τα αίτια των διαταραχών της ωοθηλακιορρηξίας είναι πολλά, οργανικά ή λειτουργικά, συγγενή ή επίκτητα και μπορεί να εντοπίζονται σε οποιοδήποτε σημείο του υποθάλαμο-υποφυσιο-ωοθηκικού άξονα ή να αφορούν την παθολογία άλλων οργάνων, των οποίων η λειτουργία επηρεάζει τον άξονα, όπως κατεξοχήν του θυρεοειδούς και των επινεφριδίων και λιγότερο επί συστηματικών παθήσεων. Η πλήρης ή 40

μερική έλλειψη της ωορρηξίας μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά σαν αμμηνόρροια, αραιομηνόρροια ή ανώμαλη εμμηνορρυσία με ή χωρις μητρορραγίες. Αίτια από το ΚΝΣ Λειτουργικά -ιδιοσυστατική καθυστέρηση της ήβης -διαιτητικές διαταραχές (απίσχναση-παχυσαρκία) ψυχολογικά -υπερπρολακτιναιμία λόγω υπερλειτουργίας των κυττάρων της υπόφυσης χωρίς οργανικό υπόστρωμα Συγγενείς ανωμαλίες -σύνδρομο Kallmann -μεμονωμένη ανεπάρκεια εκκρίσεως FSH και LH Οργανικά αίτια -όγκος της υπόφυσης ή παρακείμενων περιοχών του εγκεφάλου -σύνδρομο Sheehan -απόφραξη του υδραγωγού του Sylvius Αίτια από τις ωοθήκες Χρωμοσωματικές ή γενετικές ανωμαλίες -σύνδρομο Turner -αγενεσία των γονάδων -πρόωρη εμμηνόπαυση -ανεπαρκής αντίδραση των ωοθηκών στις FSH και LH -όγκοι των ωοθηκών λειτουργικοί ή όχι -σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών -ανεπάρκεια ωχρού σωματίου 41

-ωχρινοποίηση του ωοθυλακίου χωρίς τη ρήξη του Άλλα αίτια -διαταραχές της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων -διαταραχές της λειτουργίας του θυρεοειδούς -συστηματικές παθήσεις -φάρμακα Θεραπεία Η θεραπευτική αντιμετώπιση των διαταραχών της ωοθυλακιορρηξίας συνίσταται κυρίως στην πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας ή στη βελτίωση της λειτουργίας του ωχρού σωματίου και στηρίζεται στη σωστή επιλογή των ασθενών. Έτσι, αποκλείονται οι αθεράπευτες περιπτώσεις και τυγχάνουν αιτιολογικές θεραπείες εκείνες όπου υπάρχει οργανικό αίτιο ή όταν η ανωοθυλακιορρηξία οφείλεται σε παθολογικές καταστάσεις άλλων ενδοκρινών αδένων ή αυξημένης προλακτίνης. Τα πιο χρήσιμα φάρμακα για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας είναι η κιτρική κλομιφαίνη και οι γοναδοτροπίνες. Σε περιπτώσεις ανωοθυλακιορρηκτικών κύκλων, λόγω αυξημένης προλακτίνης του αίματος, η κατάσταση αποκαθίσταται με τη χορήγηση ουσιών που έχουν ντοπαμινεργική δράση, όπως π.χ η βρωμοκτυπτίνη. Στις περιπτώσεις τέλος όπου η πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας δεν είναι εφικτή, ενδείκνυται η εξωσωματική γονιμοποίηση με ωάρια δότριας [Λουτράδης και συν,2000]. 42

43

4. ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ ΥΠΟ ΕΔΑΦΟΥΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ 4.1. ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ Το αναπαραγωγικό σύστημα των θηλαστικών είναι εξαιρετικά ευαίσθητο στην πρόσληψη της ενέργειας (τροφής) από το εξωτερικό περιβάλλον. Απότομες αλλαγές στην ενεργειακή κατάσταση των ζώων μπορεί να έχουν επίδραση στη ρύθμιση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυση-γονάδες (ΗΡG). Καταστολή της κατά ώσεων έκκρισης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (Luteinizing Hormone, LH) έχει διαπιστωθεί μετά από νηστεία ή απαγόρευση τροφής σε δεκάδες είδη συμπεριλαμβανομένου ποντίκια, αρουραίους, πρόβατα, πιθήκους και ανθρώπους [Cameron et al, 1991]. Επιπρόσθετα με αυτές τις επιδράσεις στο αναπαραγωγικό ορμονικό προφίλ κατά την ενήλικο ζωή, ο περιορισμός της τροφής μπορεί να καθυστερήσει την έναρξη της ήβης και άμεσα να επιδράσει την αναπαραγωγική συμπεριφορά του ατόμου. Η κατά ώσεις έκκριση της LH σε νηστικά ζώα μπορεί να επανέλθει στο κανονικό μετά από ώρες έως και λεπτά από την επανασίτισή τους. Η επαγόμενη από τη νηστεία καταστολή της LH θεωρείται πρόσφατα ως επακόλουθο της μειωμένης έκκρισης της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (Gonadotropin-releasing hormone, GnRH) από τον κοιλιακό πρόσθιο εγκέφαλο, και συγκεκριμένα από τον υποθάλαμο, μια 45

και τα νηστικά ζώα παρουσιάζουν ώσεις παρόμοιες σε ποσότητα και μέγεθος με τα θρεμμένα ζώα, μετά από εξωγενή χορήγηση GnRH [Aloi et al, 1997]. Από την άλλη πλευρά υπάρχει εξίσου συσχέτιση μεταξύ πρόσληψης τροφής / ενεργειακής δαπάνης και αναπαραγωγής σε ζώα και ανθρώπους. Πράγματι η παχυσαρκία σε ζώα και ανθρώπους συνοδεύεται από ποικίλες βλάβες του αναπαραγωγικού συστήματος. Η διάγνωση της νευρικής ανορεξίας περιλαμβάνει επίσης την απουσία εμμήνου ρύσεως [Stewart et al, 1992]. Από βιοχημικής και μοριακής απόψεως, αυτές οι παρατηρήσεις προέκυψαν από ένα εξαιρετικά πολύπλοκο σενάριο, με πτυχές που εξακολουθούν να παραμένουν άγνωστες. Η έρευνα τα τελευταία χρόνια οδήγησε στην αναγνώριση κάποιων ουσιών που λαμβάνουν μέρος σε ποικίλη έκταση και με ποικίλους ρόλους στην ρύθμιση της πρόσληψης τροφής /ενεργειακού μεταβολισμού και την αναπαραγωγή. Τα πιο αξιοσημείωτα παραδείγματα περιλαμβάνουν ορεξιογενή μόρια, όπως τα ενδογενή οπιοειδή, το νευροπεπτίδιο Υ (ΝΡΥ), γαλανίνη, προ-οπιο-μελανοκορτίνη (ΡΟΜΚ), agouti-related peptide (AgRP) κ.α, και ανορεξιογενή σήματα όπως εκλυτική ορμόνη της φλοιοτρόπου ορμόνης (CRH), νευροτενσίνη, μελανοκορτίνη, κ.α [Kalra et al, 1999]. Τα περισσότερα, αν όχι όλα, από αυτά τα νευροπεπτίδια έχουν προέλευση και δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα(κνσ), κυρίως σε περιοχές του υποθαλάμου, για την ρύθμιση της πρόσληψης της τροφής και του ενεργειακού ισοζυγίου. Κάποιες φορές φαίνεται να ελέγχουν νευροενδοκρινείς δράσεις του αναπαραγωγικού άξονα [kalra et al, 1996]. Η ανακάλυψη της λεπτίνης οδήγησε για πρώτη φορά, στην αναγνώριση ενός σηματοδοτικού μονοπατιού για όλες αυτές τις λειτουργίες, 46

ξεκινώντας περιφερικά από τον λιπώδη ιστό και μεταφέροντας την πληροφορία σε κεντρικές δομές, όπως ο υποθάλαμος (Εικόνα 8). Εικόνα 8: πιθανές κεντρικές και περιφερικές δράσεις της λεπτίνης για την ρύθμιση της πρόσληψης της τροφής και της αναπαραγωγής. 4.2. ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΑ ΑΠΟΘΕΜΑΤΑ ΚΑΙ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η υπόθεση ότι τα ενεργειακά αποθέματα εμφανίζονται στο λιπώδη ιστό και μπορεί να παράγουν σηματοδοτικά μόρια ικανά να ρυθμίσουν την ενεργειακή κατανάλωση και την πρόσληψη τροφής, έχει διατυπωθεί πολλά χρόνια πριν, ως η βάση για τη «λιποστατική» θεωρία [Kennedy et a,1998]. Πριν από 35 χρόνια περίπου, ο Frisch και οι συνεργάτες του, πρότειναν πως η εμμηναρχή και η έναρξη της ήβης συνοδεύονται από ένα κατώφλι του βάρους του σώματος ή την περιεκτικότητα του σε λίπος. 47

Επιπλέον η χαμηλή διαθεσιμότητα των ενεργειακών αποθεμάτων συνοδεύεται από σήματα που οδηγούν σε αυξημένη πρόσληψη τροφής και μειωμένη ενεργειακή δαπάνη, ωστόσο με (αντίστροφη) αναπαραγωγική διαταραχή. Για περισσότερο από 50 χρόνια είχε προταθεί η ύπαρξη ενός συνδετικού κρίκου μεταξύ της λιπώδους μάζας και μερικών περιοχών του ΚΝΣ, εμπλεκόμενου στη λήψη τροφής, του ενεργειακού μεταβολισμού και της γονιμότητας [Rosenbaum et al, 1998]. Αυτές οι παρατηρήσεις έδειξαν πως ο λιπώδης ιστός θα πρέπει να θεωρείται όχι μόνο ένα ενδοκρινές όργανο, ικανό να αρωματοποιεί τα ανδρογόνα σε οιστρογόνα [Simpson et al, 1994], αλλά και να μεταφέρει προσαγωγά σήματα που κανονίζουν την τροφή και την αναπαραγωγή, δρώντας σε μέρη του ΚΝΣ. Ο λιπώδης ιστός έχει την ιδιότητα να συγκεντρώνει ενδοκυττάρια τις στεροειδείς ορμόνες του φύλου σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις και να συνθέτει αλλά και να μεταβολίζει τα ανδρογόνα με τη δράση των στεροειδογενετικών ενζύμων που εκφράζει. Αυτό το γεγονός μαζί με τις χαμηλότερες συγκεντρώσεις της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBH) του πλάσματος, ευθύνεται για τις κλινικές διαταραχές του άξονα «υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες»που παρατηρούνται συχνά στα παχύσαρκα άτομα. Οι διαταραχές αυτές περιλαμβάνουν την πρόωρη εμμηναρχή, την ολιγομηνόρροια, την ανωοθηλακιορρηξία και τον αυξημένο κίνδυνο για τους ορμονοευαίσθητους καρκίνους του μαστού και του ενδομητρίου στις γυναίκες και σπάνια υπογοναδισμό και ελαττωμένη σεξουαλική διάθεση στους άνδρες [Πανίδης και συν, 2004]. Συγκεκριμένα στην παχυσαρκία παρατηρούνται διαταραχές τόσο στην σύνθεση των στεροειδών ορμονών του φύλου, όσο και στον μεταβολισμό τους στην περιφέρεια. Εξαιτίας της λιποδιαλυτότητας τους τα στεροειδή του φύλου εισέρχονται σε αυξημένες συγκεντρώσεις στα 48

λιποκύτταρα σε βάρος των επιπέδων τους στην κυκλοφορία (πολλαπλάσια ενδοκυττάρια συγκέντρωση στα λιποκύτταρα σε σχέση με το πλάσμα), με αποτέλεσμα στην παχυσαρκία να διαπιστώνεται αύξηση των συνολικών συγκεντρώσεων τους στον οργανισμό, ανάλογη της μάζας του λιπώδους ιστού [Deslypere et al, 1985]. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η ιδιότητα του λιπώδους ιστού όχι απλώς να αποθηκεύει τις ορμόνες του φύλου αλλά επιπλέον να μεταβολίζει τα ανδρογόνα με τη δράση ενζύμων, μετατρέποντας τα είτε με αντιστρεπτό τρόπο σε άλλα ανδρογόνα, είτε με μη αντιστρεπτό τρόπο σε οιστρογόνα. Στα λιποκύτταρα, η 17β-αφυδρογονάση (17β-HSD) μετατρέπει την ανδροστενδιόνη σε τεστοστερόνη καθώς και την οιστρόνη σε οιστραδιόλη, ενώ η αρωματάση Ρ450 (P450 arom) την τεστοστερόνη σε οιστραδιόλη και την ανδροστενδιόνη σε οιστρόνη. Στην παχυσαρκία, η αναλογία έκφρασης των ενζύμων αυτών στα λιποκύτταρα είναι καθοριστική για το τελικό ορμονικό προϊόν των ενζυμικών μετατροπών, καθώς από μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε γυναίκες έχει βρεθεί ότι παράλληλα με την αύξηση του δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) στο υποδόριο λίπος μειώνεται η 17β-αφυδρογονάση (ελάττωση της παραγωγής των ανδρογόνων), ενώ αντίθετα στο ενδοκοιλιακό λίπος μειώνεται η Ρ450 αρωματάση (αύξηση της παραγωγής των ανδρογόνων)[corbould et al, 2002]. Ιδιαίτερα στις γυναίκες, η αυξημένη παραγωγή τεστοστερόνης από το ενδοκοιλιακό λίπος σχετίζεται με σημαντικές μεταβολικές διαταραχές της κεντρικής παχυσαρκίας, όπως η δυσλιπιδαιμία και η ελαττωμένη ηπατική κάθαρση της ινσουλίνης, λόγω δράσεων τόσο στον ίδιο το λιπώδη ιστό όσο και στο ήπαρ, διαμέσου του πυλαίου φλεβικού συστήματος, αφού αμφότεροι οι ιστοί εκφράζουν υποδοχείς ανδρογόνων. Με βάση τα δεδομένα αυτά, τα στεροειδογενετικά ένζυμα που 49

εκφράζονται στα λιποκύτταρα θεωρείται ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στις παρακρινικές και αυτοκρινικές επιδράσεις του λιπώδους ιστού, καθώς καθιστούν δυνατή την τοπική σύνθεση στεροειδών ορμονών, αφενός σε μεγάλες συγκεντρώσεις και αφετέρου σε αντίθετη κατεύθυνση από τη στεροειδογένεση των γονάδων. Στις παχύσαρκες γυναίκες τα επίπεδα των οιστρογόνων στο πλάσμα είτε παραμένουν εντός φυσιολογικών ορίων, είτε αυξάνονται λόγω της παραγωγής τους στο λιπώδη ιστό, ενώ συνηθισμένο εύρημα είναι η αύξηση της αναλογίας της οιστρόνης προς την οιστραδιόλη. Ιδιαίτερα στις γυναίκες με κεντρικού τύπου παχυσαρκία παρατηρείται αυξημένη παραγωγή τεστοστερόνης στο ενδοκοιλιακό λίπος σε συνδυασμό με αύξηση της έκκρισης ανδρογόνων από τις ωοθήκες και τα επινεφρίδια, στην οποία θεωρείται ότι συμβάλλει η υπερινσουλιναιμία. Η συνολικά αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων σε συνδυασμό με την ελάττωση της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG, Sex Hormone Binding Globulin), οδηγούν σε αυξημένες συγκεντρώσεις τεστοστερόνης και ανδροστενδιόνης στην κυκλοφορία[van Gaal et al, 1994]. Ωστόσο, παράλληλα αυξάνεται και ο μέσος ρυθμός μεταβολικής κάθαρσης των ανδρογόνων με αποτέλεσμα συνήθως την ήπια υπερανδρογοναιμία. 4.3. ΛΕΠΤΙΝΗ Η παχυσαρκία, η νευρογενής ανορεξία και γενικά οι σημαντικές διακυμάνσεις του σωματικού βάρους ασκούν ποικιλία επιδράσεων στο γεννητικό άξονα. Παρά τις σημαντικές ανακαλύψεις των τελευταίων ετών, η κατανόηση των νευρο-βιολογικών μηχανισμών που διέπουν τη σχέση του σωματικού βάρους με την ακεραιότητα του γεννητικού άξονα παραμένει ελλιπής. Πολλές μελέτες υποστηρίζουν ότι η λεπτίνη που 50

παράγεται από το λιπώδη ιστό διαδραματίζει ρόλο-κλειδί στη σύνδεση του ενεργειακού ισοζυγίου και της αναπαραγωγής δρώντας απευθείας στο επίπεδο των GnRH νευρώνων του υποθαλάμου, των γοναδοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης αλλά και των γονάδων (όρχεις και ωοθήκες) Η λεπτίνη είναι ένα πλειοτροπικό μόριο που εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα του λευκού λιπώδους ιστού και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη λήψη τροφής και το σωματικό βάρος [Μεσσήνης και Μηλίγκος, 1999]. Η διερεύνηση της λεπτίνης κυμαίνεται σε πολλά επίπεδα: στην παθολογία της παχυσαρκίας, στη νευρογενή ανορεξία, στο σακχαρώδη διαβήτη, στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, στην επίκτητη ανοσολογική ανεπάρκεια (AIDS), τον καρκίνο, τις νεφροπάθειες, σε νόσους του θυρεοειδούς, το σύνδρομο Cushing και στην ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης [Fruhbeck et al, 1998]. Η λεπτίνη μειώνει την όρεξη και αυξάνει τον μεταβολισμό [Granowitz et al, 1997].Αυτό το μόριο συσχετίζεται στενά με τη λιπώδη μάζα του σώματος, καθώς επίσης είναι υπεύθυνο για τις θερμιδικές μεταβολές. Την τελευταία δεκαετία αναγνωρίστηκε και ο ρόλος της στην εμπλοκή του ελέγχου της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Η λεπτίνη είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής μεταξύ του ΚΝΣ και της περιφέρειας. Η λεπτίνη, είναι ένα μικρό πεπτίδιο, παράγωγο του ob (obesity) γονιδίου που κλωνοποιήθηκε στον άνθρωπο και το ποντίκι, οδηγώντας στην ανακάλυψη ότι η έκφραση του κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 16 kda, που ονομάστηκε ob πρωτεΐνη ή λεπτίνη, από την ελληνική λέξη λεπτός που σημαίνει αδύνατος. Είναι ένα πολυπεπτίδιο αποτελούμενο από 146 αμινοξέα, και ανακαλύφθηκε το 1994 από τον Ζhang. Έχει αποδειχθεί πως η αποκατάσταση της λεπτίνης σε ανεπάρκεια στα ob/ob (obesity) ποντίκια μπορεί να προκαλέσει μειωμένη πρόσληψη τροφής και ρύθμιση του συνδρόμου της παχυσαρκίας [Campfield et al, 51

1997]. Και η έλλειψη λεπτίνης (στα ob/ob ποντίκια) και η αντοχή στη λεπτίνη στα (db/db, diabete) ποντίκια, που έχουν βλάβη στον υποδοχέα τους [Tartaglia et al,1995, Lee et al, 1995], χαρακτηρίζονται από υπερφαγία και μειωμένο ενεργειακό μεταβολισμό, οδηγώντας σε ένα παχύσαρκο φαινότυπο που είναι εμφανής σε ζώα λιγότερο του ενός μηνός. Το βάρος των ζώων σταθεροποιείται στα 60-70 gr συγκρινόμενο με τα 25-30 gr των ποντικιών ελέγχου (control) (Εικόνα 9). Και τα δυο ob/ob και db/db ποντίκια παρουσιάζουν έναν αριθμό ανωμαλιών, όπως μη ινσουλινο-εξαρτώμενο διαβήτη με σοβαρή αντοχή στην ινσουλίνη, υποθερμία, δυσανεξία στο ψύχος και υπογονιμότητα [Bray et al, 1979]. Μελέτες και στα δύο μοντέλα ποντικιών, έδωσαν αξιοσημείωτα αποτελέσματα σε πολλά θέματα που αφορούν την παχυσαρκία και το ρόλο της λεπτίνης στον άξονα. Η μελέτη της λεπτίνης αποκάλυψε ότι αυτή η πρωτεΐνη μπορεί να έχει υιοθετήσει δομές παρόμοιες με αυτές της οικογένειας των ελικοειδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένου της IL-2 και της αυξητικής ορμόνης [Madej et al, 1995]. Περαιτέρω έρευνα με πυρηνικό μαγνητικό συντονισμό αποκάλυψε ότι έχει τη δομή μιας τετραελικωτής δέσμης. Το μήκος των ελίκων και το πρότυπο των δισουλφιδικών δεσμών συνιστούν την λεπτίνη ως μέλος της οικογενείας βραχυ-ελικωτών κυτοκινών [Kline et al, 1998 ]. 52