ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗΣ ΡΑΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΝ ΥΑΣΜΟΥ ΓΚΑΜΠΑΠΕΝΤΙΝΗΣ, ΚΕΤΑΜΙΝΗΣ ΚΑΙ ΠΑΡΕΚΟΞΙΜΠΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΛΑΠΑΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΧΟΛΟΚΥΣΤΕΚΤΟΜΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΟΤΣΟΒΟΛΗΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ: ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΡΑΚΟΥΛΑΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ 2008

ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΒΑΣΙΛΑΚΟΣ Καθηγητής Αναισθησιολογίας Εντατικής Θεραπείας ΑΓΓΕΛΙΚΗ ΠΑΡΛΑΠΑΝΗ - ΚΕΛΕΠΟΥΡΗ Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας Εντατικής Θεραπείας ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΡΑΚΟΥΛΑΣ Επίκουρος Καθηγητής Αναισθησιολογίας Εντατικής Θεραπείας 1

Περιεχόµενα Αντί προλόγου...4 Κατάλογος συντοµογραφιών...6 Ευρετήριο πινάκων...7 Ευρετήριο διαγραµµάτων...7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...8 1. Παθοφυσιολογία µετεγχειρητικού πόνου...9 1.1 Περιφερικοί µηχανισµοί...10 1.2 Κεντρικοί µηχανισµοί...11 1.3 Ιδιαίτερα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά του πόνου µετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτοµή...12 2. Γκαµπαπεντίνη, κεταµίνη και παρεκοξίµπη στην αντιµετώπιση του οξέος µετεγχειρητικού πόνου...13 2.1 Γκαµπαπεντίνη...14 2.2 Κεταµίνη...15 2.3 Παρεκοξίµπη...16 3. Πολυπαραγοντική αναλγησία...17 4. Συµπεράσµατα...18 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...20 5. Σκοπός...21 6. Μέθοδος...21 6.1 Είδος µελέτης...21 6.2 Γενικά...21 6.3 Συµµετέχοντες ασθενείς...22 6.4 Κριτήρια συµµετοχής-αποκλεισµού...22 6.5 ιαµόρφωση οµάδων-τυχαιοποίηση...23 6.6 ιαδικασία...24 6.7 Υλικά-κόστος-χρηµατοδότηση...28 6.8 Συµµετέχοντες...28 6.9 Ζητήµατα ηθικής και ασφάλειας...28 7. Αποτελέσµατα...29 7.1 Συµµετέχοντες...29

7.2 Στατιστική ανάλυση...29 7.3 Συζήτηση...35 7.4 Περιορισµοί...37 7.5 Συµπεράσµατα...38 9. Προτάσεις για µελλοντική έρευνα...38 10. Βιβλιογραφία...40 11. Περίληψη...50 12. Abstract...52 3

Αντί Προλόγου Η παρούσα διπλωµατική διατριβή µε τίτλο: «Εκτίµηση της αναλγητικής δράσης του συνδυασµού γκαµπαπεντίνης, κεταµίνης και παρεκοξίµπης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε λαπαροσκοπική χολοκυστεκτοµή» εκπονήθηκε στα πλαίσια του προγράµµατος µεταπτυχιακών σπουδών «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» της ιατρικής σχολής Α.Π.Θ., κατά το ακαδηµαϊκό έτος 2007-2008. Ο πόνος είναι ένα πολύ δυσάρεστο συναίσθηµα για κάθε άνθρωπο και αποτελεί τη συχνότερη αιτία που αναγκάζει τον ασθενή να αναζητήσει ιατρική βοήθεια. Ο µετεγχειρητικός πόνος είναι ένα κλινικό πρόβληµα που αντιµετωπίζουν καθηµερινά χιλιάδες ασθενείς παγκοσµίως. Η ελάχιστη µέχρι τώρα επαφή µε ασθενείς τόσο προεγχειρητικά, στα πλαίσια της προαναισθητικής εκτίµησης, όσο και µετεγχειρητικά δηµιούργησε την προσωπική άποψη ότι όχι µόνο δεν αντιµετωπίζεται σωστά ο µετεγχειρητικός πόνος αλλά επικρατεί και η λανθασµένη εντύπωση(πολλές φορές και από τους ίδιους τους ασθενείς) ότι είναι αναπόφευκτος. Άλλες φορές µάλιστα οι ασθενείς που αναφέρουν έντονο πόνο µετά από κάποια επέµβαση θεωρούνται υπερβολικοί ή και ψυχικά διαταραγµένοι(υστερικοί). Το γεγονός αυτό οδήγησε στην µελέτη της πρόσφατης βιβλιογραφίας σχετικά µε τα τελευταία δεδοµένα για την αντιµετώπιση του οξέος µετεγχειρητικού πόνου υπό την επίβλεψη και καθοδήγηση του Επίκουρου Καθηγητή Αναισθησιολογίας και Εντατικής Θεραπείας κ. Κωνσταντίνου Καρακούλα και την επιλογή του συγκεκριµένου θέµατος στα πλαίσια της εκτίµησης της πολυπαραγοντικής αναλγησίας, που προτείνεται από πολλούς συγγραφείς ως ο αποτελεσµατικότερος τρόπος αντιµετώπισης του µετεγχειρητικού πόνου. Η εκπόνηση της διατριβής θα ήταν αδύνατη χωρίς της συνεχή καθοδήγηση του επιβλέποντος κ. Κωνσταντίνου Καρακούλα ο οποίος συνέβαλε σηµαντικά στην οργάνωση της µελέτης και τη διόρθωση των ατελειών που είχε το κείµενο της διατριβής. Η επαφή µου µε την ερευνητική και κλινική του εµπειρία αποτέλεσαν σηµαντικό όφελος για εµένα. Τον απεριόριστο σεβασµό και ευγνωµοσύνη οφείλω στην Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας και Εντατικής Θεραπείας κ. Μαρία Γκιάλα. Η παρακολούθηση των µαθηµάτων που οργάνωσε στα πλαίσια του µεταπτυχιακού προγράµµατος αποτέλεσαν τη σηµαντικότερη πηγή έµπνευσης για την ενασχόληση µου µε το αντικείµενο του πόνου. Πέραν των πολύ σηµαντικών γνώσεων που προσέφερε θεωρώ ότι επιστηµονική της κατάρτιση, η ευαισθησία της και η αγάπη της για τον κάθε ασθενή, συνθέτουν ένα ζωντανό παράδειγµα ότι ο γιατρός, ακόµα και όταν φθάνει στην κορυφή της ακαδηµαϊκής ιεραρχίας, δεν παύει να εί-

ναι υπηρέτης και προστάτης για κάθε ένα ασθενή που αναλαµβάνει. Και αυτό το παράδειγµα θέλω να ελπίζω ότι δε θα πάψει ποτέ να αποτελεί προσωπικό οδηγό για την άσκηση της ιατρικής. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να απευθύνω στο διευθυντή και τους επιµελητές του αναισθησιολογικού τµήµατος του 424 Γ.Σ.Ν.Ε. οι οποίοι συµφώνησαν να διεξαχθεί η έ- ρευνα πάνω σε ασθενείς τους και βοήθησαν σηµαντικά στην ολοκλήρωσή της. Το γεγονός ότι κάποιοι από αυτούς συνεργάστηκαν στο ακέραιο παρ ότι διαφωνούσαν µε τις δόσεις και το αναλγητικό σχήµα, προσδίδει ακόµα µεγαλύτερη σηµασία στη συνδροµή τους. Επίσης ευχαριστώ πολύ το διευθυντή και τους επιµελητές της Α και Β χειρουργικής κλινικής του 424 Γ.Σ.Ν.Ε., χωρίς τη συνεργασία των οποίων δε θα ήταν δυνατή η διεξαγωγή της έρευνας. Για το τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω ξεχωριστά τους ειδικευόµενους του αναισθησιολογικού τµήµατος του 424 Γ.Σ.Ν.Ε. οι οποίοι στην εφηµερία τους κατέγραφαν τα δεδοµένα χωρίς να γνωρίζουν τα φάρµακα που είχαν χορηγηθεί στους ασθενείς. Πολλές είναι οι φορές που τους ενόχλησα τηλεφωνικά και τους απέσπασα από άλλες ασχολίες ή από ξεκούραση για να τους υπενθυµίσω να κάνουν τις µετρήσεις και όλες τις φορές ήταν πρόθυµοι να µε βοηθήσουν. Χωρίς τη βοήθειά τους αναµφίβολα δε θα µπορούσε να ολοκληθωθεί η διπλωµατική µου διατριβή. 5

Κατάλογος συντοµογραφιών Ελληνικοί όροι ΜΠ ΝΜ ΚΝΣ ΛΧ ΜΣΑΦ Μετεγχειρητικός Πόνος Νωτιαίος µυελός Κεντρικό νευρικό σύστηµα Λαπαροσκοπική Χολοκυστεκτοµή Μη στεροειδή αντιφλεφµονώδη Ξενόγλωσσοι όροι NMDA GABA VIP CGRP TNF IL COX PG PCA VAS BMI ANOVA ANCOVA N-methyl-D-aspartate Gama-amino-butiric Acid Vasoactive Intestinal Peptide calcitonin-g-related protein tumor necrosis factor interleukin cycloxygenase prostaglandin Patient Controlled Analgesia Visual Analogue Scale Body Mass Index Analysis of Variance Analysis of Covarience 6

Ευρετήριο πινάκων 1. Χρόνος χορήγησης των προς µελέτη φαρµάκων σε κάθε οµάδα 25 2. Observer s Assessment of Alertness/Sedation Scale(OAAS) 27 3. ηµογραφικά χαρακτηριστικά 31 4. Αποτελέσµατα µετρήσεων 31 Ευρετήριο διαγραµµάτων 1. ιάγραµµα ροής συµµετεχόντων 30 2. Κατανάλωση µορφίνης µεταξύ των µετρήσεων στη διάρκεια του 24ώρου 32 3. Αθροιστική κατανάλωση µορφίνης στη διάρκεια του 24ώρου 32 4. Τιµές της VAS στη διάρκεια του 24ώρου 33 5. Συνδυασµένο σκορ µορφίνης VAS στο τέλος του 24ώρου 33 7

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 8

1. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ Η αντιµετώπιση του οξέος µετεγχειρητικού πόνου(μπ) αποτελεί µία από τις σηµαντικότερες προκλήσεις για το σύγχρονο αναισθησιολόγο. Η ανακούφιση του ασθενή από τον πόνο που οφείλεται στη χειρουργική επέµβαση συµβάλλει σηµαντικά στη µείωση της µετεγχειρητικής νοσηρότητας, βελτιώνει την έκβαση του ασθενούς και συντελεί στη µείωση του κόστους και των ηµερών νοσηλείας 1-3. Επίσης φαίνεται ότι η αποτελεσµατική αντιµετώπιση του οξέος πόνου που εµφανίζεται µετά από κάποια χειρουργική επέµβαση συντελεί στη βελτίωση της ποιότητας ζωής, στη µείωση της πιθανότητας ανάπτυξης χρόνιου µετεγχειρητικού πόνου 4,5 καθώς και στην ελάττωση των επιπτώσεων του χειρουργείου και της αναισθησίας στη νοητική λειτουργία του ασθενούς 6. Παρά τη σπουδαιότητα της αντιµετώπισης του ΜΠ υπάρχουν ενδείξεις ότι η σηµασία που δίνεται σε αυτή δεν είναι η δέουσα και ότι σε αρκετές περιπτώσεις η αντιµετώπισή του τελικά δεν είναι αποτελεσµατική 7,8. Η σηµαντικότερη ίσως αιτία της µη σωστής αντιµετώπισης του οξέος ΜΠ είναι η ανεπαρκής γνώση και κατανόηση της παθοφυσιολογίας του. Σε γενικές γραµµές είναι γνωστό ότι τα επώδυνα ερεθίσµατα διεγείρουν τους περιφερικούς υποδοχείς του πόνου. Το ερέθισµα που παράγεται µεταβιβάζεται µέσω των Αδ και C νευρικών ινών. Τα σώµατα των νευρικών κυττάρων από τα οποία ξεκινούν οι κεντροµόλες αυτές νευρικές ίνες βρίσκονται στα οπίσθια νωτιαία γάγγλια (αισθητικοί νευρώνες α τάξεως) ενώ οι άξονές τους εισέρχονται στο οπίσθια κέρατα νωτιαίου µυελού, και πιο συγκεκριµένα στις ζώνες Ι και ΙΙ, µέσω των οπίσθιων ριζών των νωτιαίων νεύρων. Εκεί συνάπτονται µε τους αισθητικούς νευρώνες β τάξεως οι άξονες των οποίων σχηµατίζουν το νωτιοθαλαµικό, νωτιοδικτυωτό και νωτιοµεσεγκεφαλικό δεµάτιο και καταλήγουν στους πυρήνες του θαλάµου, στον υποθάλαµο στο δικτυωτό σχηµατισµό και τελικά στο φλοιό 9,10. Τα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου µυελού είναι η περιοχή του νευρικού συστήµατος όπου γίνεται η κυριότερη επεξεργασία του επώδυνου ερεθίσµατος. Μία σειρά από ουσίες που δρουν είτε ως νευροδιαβιβαστές είτε ως νευροδια- µορφωτές επιδρούν στους νευρώνες και µεταβάλουν διάφορες παραµέτρους του επώδυνου ερεθίσµατος. Οι πιο σηµαντικές από αυτές είναι το NMDA, το GABA, η γλυκίνη, η αδενοσίνη, η βοµβεσίνη, η δυνορφίνη, η χολοκυστοκινίνη, η σωµατοστατίνη, η ουσία Ρ, η εγκεφαλίνη, το VIP, κ.α. 11. Παράλληλα υπάρχουν και κατιούσες νευρικές οδοί οι οποίες επιδρούν στα οπίσθια κέρατα και µεταβάλουν το επώδυνο ερέθισµα µε κυριότερες τις οδούς που ξεκινούν από την περιυδραγωγική φαιά ουσία και τον υποµέλενα τόπο 9. Οι διαφορετικού τύπου και βαθµού τροποποιήσεις του επώδυνου ερεθίσµατος στο επίπεδο του νωτιαίου µυελού είναι υπεύθυνες για τις νευροχηµικές διαφορές µεταξύ του νευροπαθητικού πόνου 9

και του πόνου που προκαλεί η φλεγµονή αλλά και για τη διαφορετική ανταπόκριση αυτών των τύπων πόνου στα ίδια αναλγητικά. Όσον αφορά το ΜΠ συγκεκριµένα διάφορες έρευνες έχουν πραγµατοποιηθεί τόσο σε µοντέλα ζώων 12-17 όσο και σε κλινικό επίπεδο 17 για τη µελέτη της παθοφυσιολογίας του. Πολύπλοκοι νευροφυσιολογικοί και νευροχηµικοί µηχανισµοί φαίνεται να εµπλέκονται στη δηµιουργία του, γεγονός που καθιστά τον πόνο που αναπτύσσεται µετά από χειρουργική το- µή διαφορετικό από τον πόνο λόγω φλεγµονής ή λόγω νευρικής βλάβης(νευροπαθητικό πόνο) 1. Οι µηχανισµοί που εµπλέκονται στη δηµιουργία του ΜΠ µπορούν να χωριστούν αδρά µε βάση το σηµείο του νευρικού συστήµατος στο οποίο επιδρούν σε περιφερικούς, που ε- ντοπίζονται στο σηµείο της χειρουργικής τοµής και στη νευρική οδό πριν τα οπίσθια κέρατα του ΝΜ και κεντρικούς, που εντοπίζονται κυρίως στα οπίσθια κέρατα του ΝΜ. 1.1 Περιφερικοί µηχανισµοί Η περιφερική υπερευαισθητοποίηση των υποδοχέων πόνου στην περιοχή της χειρουργικής τοµής φαίνεται να παίζει πολύ σηµαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του οξέος ΜΠ 1,5. Η κατάσταση αυτή, που ονοµάζεται πρωτοπαθής υπεραλγησία, χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι οι υποδοχείς πόνου διεγείρονται και παράγουν ηλεκτρικές ώσεις από ερεθίσµατα πολύ χαµηλότερης έντασης από το φυσιολογικό. Το χειρουργικό τραύµα ενεργοποιεί τη φλεγµονώδη αντίδραση µε αποτέλεσµα να παράγονται στην περιοχή του τραύµατος µία σειρά από µεσολαβητές της φλεγµονής όπως προσταγλανδίνες, βραδυκινίνη, ουσία Ρ, CGRP( calcitonin-g-related protein) 18 κ.α., αλλά και προφλεγµονώδεις κυτοκίνες µε κυριότερες την ι- ντερλευκίνη-1β(il-1β) και την ιντερλευκίνη-6(il-6) 19. Οι ουσίες αυτές είναι διαπιστωµένο ότι ενισχύουν την αντίληψη του πόνου 19 κυρίως µέσω της ενεργοποίησης ενδοκυττάριων οδών σήµανσης οι οποίες προκαλούν ποικίλες βιοχηµικές µεταβολές στους διαύλους ιόντων µε αποτέλεσµα να ελαττώνεται σηµαντικά το δυναµικό ενεργοποίησης των υποδοχέων πόνου 20. Οι παραπάνω µηχανισµοί που διεγείρει η φλεγµονώδης αντίδραση του χειρουργικού τραύµατος φαίνεται να είναι τελείως διαφορετικοί από αυτούς που ενεργοποιούνται στην περίπτωση του πόνου που προκαλείται όταν η φλεγµονή είναι συνέπεια δράσης καυστικής ουσίας ή αντίδρασης αντιγόνου-αντισώµατος 21,22. Εκτός από τους µηχανισµούς της φλεγµονής, άλλες µεταβολές στο σηµείο της χειρουργικής τοµής που επηρεάζουν τους υποδοχείς πόνου είναι οι διαταραχές της ιστικής αιµάτωσης και η ελάττωση του pη 23. Τέλος η ενεργοποίηση µετά τη χειρουργική τοµή υποδοχέων πόνου που φυσιολογικά είναι ανενεργοί φαί- 10

νεται επίσης να συµµετέχει στη δηµιουργία αλλά και τη διατήρηση της πρωτοπαθούς υπεραλγησίας 1,24. Εξίσου σηµαντικό ρόλο στην πρόκληση του οξέος ΜΠ παίζουν και οι µεταβολές που συµβαίνουν στις νευρικές ίνες που µεταφέρουν τα επώδυνα ερεθίσµατα από τους περιφερικούς υποδοχείς πόνου στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου µυελού(νμ), τις Αδ και τις C ίνες. Η χειρουργική τοµή συχνά προκαλεί βλάβες σε αυτούς τους περιφερικούς αισθητικούς νευρώνες µε συνέπεια να παρουσιάζονται διαταραχές στη λειτουργία των διαύλων νατρίου(na + ) να µεταβάλλεται το δυναµικό ηρεµίας των νευρικών κυττάρων και να παράγονται συνεχώς έκτοπα δυναµικά που µεταβιβάζονται στο κεντρικό νευρικό σύστηµα σαν επώδυνα ερεθίσµατα 5,25. Οι µεταβολές των διαύλων Na+ συµβαίνουν εκτός από τους νευρώνες που έχουν υποστεί βλάβη και σε γειτονικούς σε αυτούς άθικτους νευρώνες µε αποτέλεσµα να παράγουν δυναµικά που µεταβιβάζονται περαιτέρω στο νευρικό σύστηµα 26. Παράλληλα ο τραυµατισµένος νευράξονας διηθείται από φλεγµονώδη κύτταρα τα οποία παράγουν ουσίες που προκαλούν την δηµιουργία επώδυνων ερεθισµάτων, όπως είναι ο TNF(tumor necrosis factor) 27. Το αποτέλεσµα είναι να µεταβιβάζονται στο ΚΝΣ ως επώδυνα, ερεθίσµατα τα ο- ποία υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν διεγείρουν τους υποδοχείς πόνου, κατάσταση που χαρακτηρίζεται ως αλλοδυνία. Οι παραπάνω µεταβολές, που είναι συνέπεια των περιφερικών βλαβών των αισθητικών νευρώνων, είναι αντιστρεπτές όταν ο οξύς πόνος µετά την επέµβαση αντιµετωπίζεται επαρκώς. Σε αντίθετη περίπτωση οι βλάβες καθίστανται µη αντιστρεπτές µε αποτέλεσµα την µετάπτωση του οξέος σε χρόνιο ΜΠ 5. 1.2 Κεντρικοί µηχανισµοί Η κεντρική ευαισθητοποίηση του ΚΝΣ(κεντρικό νευρικό σύστηµα) στο επίπεδο του ΝΜ αποτελεί βασικό στοιχείο της παθοφυσιολογίας του ΜΠ καθώς ευθύνεται για την ενίσχυση της έντασης των ερεθισµάτων που καταφθάνουν από τους ήδη υπερευαίσθητους υποδοχείς πόνου µέσω των ήδη διαταραγµένων νευρικών ινών 1,5,19,28. Η αύξηση της δραστηριότητας των νευρικών κυττάρων των οπισθίων κεράτων του ΝΜ λόγω της συνεχούς άφιξης ερεθισµάτων από την περιφέρεια είναι η κυριότερη αιτία της ευαισθητοποίησης. Η ενεργοποίηση των ενδοκυττάριων κινασών που προκαλούν τα επώδυνα ερεθίσµατα έχει ως αποτέλεσµα διαταραχές στους διαύλους ιόντων και τους υποδοχείς νευροδιαβιβαστών της µεµβράνης των νευρικών κυττάρων που βρίσκονται στα οπίσθια κέρατα µε συνέπεια να ενισχύεται η παραγωγή διεγερτικών νευροδιαβιβαστών και να µειώνεται η παραγωγή ανασταλτικών 5. Σηµαντικός σε αυτό το σηµείο φαίνεται να είναι ο ρόλος ενός υποδοχέα του γλουταµικού 11

οξέος, του υποδοχέα NMDA(n-methyl-d-aspartate). Το γλουταµικό οξύ είναι ο κυριότερος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής του ΚΝΣ και ιδίως του ΝΜ ελέγχοντας την είσοδο ιόντων Ca 29. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα NMDA προκαλεί είσοδο ιόντων Ca στα νευρικά κύτταρα, γεγονός που αποτελεί το έναυσµα µίας σειράς πολύπλοκων βιοχηµικών µεταβολών που καταλήγουν σε ενεργοποίηση των G πρωτεϊνών και της µεταγραφής c-fos σε µετασυναπτικό επίπεδο. Οι τελευταίες αυτές µετασυναπτικές µεταβολές αποτελούν το υπόβαθρο της ενίσχυσης των νευρικών ερεθισµάτων για σηµαντικό χρονικό διάστηµα, φαινόµενο που χαρακτηρίζεται ως πλαστικότητα του ΚΝΣ 30,31. Η πλαστικότητα των νευρώνων προκαλεί ένα φαινόµενο «µνήµης» καθώς το ίδιο σε ένταση επώδυνο ερέθισµα διεγείρει πιο γρήγορα και σε µεγαλύτερο βαθµό το νευρικό σύστηµα σε σχέση µε την προ πλαστικότητας διέγερση. Τέλος εκτός από τους NMDA υποδοχείς, που επηρεάζουν το ενδοκυττάριο Ca, η διαταραχή στη λειτουργία της α2δ υποµονάδας των διαύλων Ca φαίνεται να συµµετέχει στην α- νάπτυξη της πλαστικότητας του νευρικού συστήµατος 32. Εκτός από τη συνεχή άφιξη επώδυνων ερεθισµάτων, η παραγωγή διαφόρων κυτοκινών συµµετέχει επίσης στην κεντρική ευαισθητοποίηση του ΚΝΣ. Μεσολαβητές της φλεγ- µονής όπως η IL-1β, η IL-6 και ο TNF επιδρούν εκτός από την περιφέρεια και στα οπίσθια κέρατα του ΝΜ και ενισχύουν την αντίληψη του πόνου 33. Ο ακριβής µηχανισµός δράσης τους δεν είναι γνωστός αλλά πιθανολογείται ότι προκαλούν ενεργοποίηση της κυκλοξυγενάσης 2(COX-2) από τα νευρικά κύτταρα µε συνέπεια αυξηµένα επίπεδα προσταγλανδίνης Ε2(PGE2) η οποία είναι γνωστό ότι αυξάνει την ευαισθησία στον πόνο 19. Τα κύτταρα που παράγουν τους µεσολαβητές της φλεγµονής πιθανότατα είναι µικρογλοιακά κύτταρα και αστροκύτταρα του ΝΜ τα οποία διεγείρονται µετά από την πρόκληση του χειρουργικού τραύµατος 5,19,34. Το αποτέλεσµα της υπερευαισθησίας των νευρικών κυττάρων που βρίσκονται στα ο- πίσθια κέρατα του ΝΜ είναι η επέκταση της αλγεινής περιοχής και η αντίληψη των µηχανικών ερεθισµάτων που ασκούνται στη γειτονική του χειρουργικού τραύµατος περιοχή ως επώδυνα. Το φαινόµενο αυτό ονοµάζεται δευτεροπαθής υπεραλγησία 1. 1.3 Ιδιαίτερα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά του πόνου µετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτοµή Στον πόνο µετά από λαπαροσκοπική χολοκυστεκτοµή(λχ) εµπλέκονται κάποιοι επιπλέον µηχανισµοί που σχετίζονται κυρίως µε την πρόκληση πνευµοπεριτοναίου. Πέραν του πόνου λόγω της χειρουργικής τοµής οι ασθενείς εµφανίζουν διάχυτο κοιλιακό πόνο συνεπεία του 12

σπλαχνικού ερεθισµού αλλά και πόνο στον ώµο που οφείλεται σε ερεθισµό του φρενικού νεύρου 35. Ο ακριβής τρόπος µε τον οποίο το πνευµοπεριτόναιο επιδρά στην παθοφυσιολογία του µετεγχειρητικού πόνου δεν είναι ακόµη γνωστός. Η διάταση των υποδιαφραγµατικών ινών του φρενικού και η αύξηση της τάσης που ασκείται στους συνδέσµους που στηρίζουν το ήπαρ φαίνεται να ευθύνονται κυρίως για τον πόνο που αντανακλά στον ώµο ενώ νευροπαθητικός πόνος µπορεί να εκδηλωθεί λόγω χηµικού ερεθισµού, ισχαιµίας και συµπίεσης 36. Πειραµατικά στοιχεία καταδεικνύουν ότι η είσοδος διοξειδίου του άνθρακα(co 2 ) στην περιτοναϊκή κοιλότητα προκαλεί φλεγµονή στο περιτόναιο και διήθησή του µε κοκκιοκύτταρα καθώς και τοπική οξέωση που µε τη σειρά της επιδεινώνει τον πόνο 36. Η τοπική φλεγµονώδης αντίδραση και οξέωση πιστεύεται ότι ίσως ενισχύεται από τη συστηµατική υπερκαπνία που ακολουθεί το πνευµοπεριτόναιο 37 και την ισχαιµία του σπλαχνικού βλεννογόνου 38. Παρά την πολυπαραγοντικότητα του πόνου µετά από ΛΧ, το χειρουργικό τραύµα στο σηµείο εισόδου των trocar αποτελεί την κυριότερη αιτία οξέος ΜΠ 39,40. Συνοψίζοντας όλα τα παραπάνω συµπεραίνεται ότι η υπερευαισθησία του νευρικού συστήµατος τόσο περιφερικά όσο και κεντρικά αποτελεί το υπόβαθρο του ΜΠ. Πολύπλοκοι νευροχηµικοί µηχανισµοί είναι υπεύθυνοι για την κατάσταση αυτή, οι οποίοι περιλαµβάνουν µεταβολές σε διαύλους ιόντων και νευροδιαβιβαστές, παραγωγή έκτοπων δυναµικών δράσης και µεσολαβητών της φλεγµονής. Το κλινικό αποτέλεσµα αυτών των µεταβολών είναι η πρωτοπαθής και δευτεροπαθής υπεραλγησία και η αλλοδυνία. 2. ΓΚΑΜΠΑΠΕΝΤΙΝΗ, ΚΕΤΑΜΙΝΗ ΚΑΙ ΠΑΡΕΚΟΞΙΜΠΗ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΟΞΕΟΣ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ Η αντιµετώπιση του οξέος ΜΠ συνίσταται στη χορήγηση φαρµακευτικών ουσιών που δρουν αναστέλλοντας µε διάφορους τρόπους τους µηχανισµούς που συµµετέχουν στην παθοφυσιολογία του. Οι τεχνικές που έχουν κατά καιρούς εφαρµοστεί και τα φάρµακα που έ- χουν χορηγηθεί από όλες τις δυνατές οδούς χορήγησης είναι πραγµατικά αναρίθµητα. Τα οπιοειδή αναλγητικά θεωρούνται εδώ και χρόνια ο ακρογωνιαίος λίθος στην αντιµετώπιση του πόνου µετά από χειρουργική επέµβαση. Η µετεγχειρητική χορήγηση οπιοειδών αυξάνει σηµαντικά την ικανοποίηση των ασθενών όπως έδειξε η µετα-ανάλυση των Ballantyne και συν 41 και µειώνει το χρόνο νοσηλείας και αποκατάστασης 42. Μάλιστα η πρόσφατη µεταανάλυση των Hudcova και συν κατέληξε στο συµπέρασµα ότι η ελεγχόµενη από τον ασθενή χρήση οπιοειδών µε συσκευή κατ επίκλησης αναλγησίας(patient control analgesia ή PCA) έχει πλεονεκτήµατα σε σχέση µε τη συστηµατική χορήγηση αναλγητικών 43. Παρ όλα αυτά 13

οι ανεπιθύµητες ενέργειες των οπιοειδών όπως η ναυτία και ο έµετος, η καταστολή τόσο του ΚΝΣ όσο και της αναπνοής, ο κνησµός, η κατακράτηση ούρων και η παράταση του µετεγχειρητικού ειλεού είναι σηµαντικές και συχνά υποεκτιµώνται 44. Επίσης οι υψηλές δόσεις ο- πιοειδών σχετίζονται µε την πρόκληση υπεραλγησίας σε ζώα και ανθρώπους 24,45 και πιθανώς αυτή να είναι η αιτία της µείωσης της αποτελεσµατικότητας της µορφίνης µετά από συνεχείς δόσεις και όχι η φαρµακολογική ανοχή 46. Το γεγονός αυτό καθιστά αναγκαία τη συγχορήγηση άλλων αναλγητικών φαρµάκων µε σκοπό τη µείωση των µετεγχειρητκών αναγκών σε οπιοειδή και την αποτελεσµατικότερη αντιµετώπιση του µετεγχειρητικού πόνου µε όσο το δυνατόν λιγότερες επιπλοκές. Η γκαµπαπεντίνη, η κεταµίνη και οι αναστολείς της COX2, όπως η παρεκοξίµπη, είναι κάποιες από τις ουσίες που χρησιµοποιούνται στα πλαίσια της µετεγχειρητικής αναλγησίας. 2.1 Γκαµπαπεντίνη Η γκαµπαπεντίνη είναι ένα φάρµακο το οποίο χρησιµοποιείται για την αντιµετώπιση επιληπτικών κρίσεων 47. Παρ ότι σχεδιάστηκε αρχικά ως ανάλογο του γ-αµινοβουτυρικού οξέος(gaba), δε συνδέεται µε τους υποδοχείς GABA και ο µηχανισµός µε τον οποίο επιδρά στην αντίληψη του πόνου δεν είναι ακριβώς γνωστός 48. Ο πιο πιθανός τρόπος δράσης της είναι µέσω σύνδεσης µε την α 2 δ υποµονάδα ενός διαύλου Ca ++49. Οι αντίστοιχοι δίαυλοι των νευρικών κυττάρων που βρίσκονται στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου µυελού και στα οπίσθια γάγγλια των νωτιαίων νεύρων ευαισθητοποιούνται σε περιπτώσεις περιφερικής νευρικής βλάβης σε ζώα 50, όπως αυτή που προκαλεί το χειρουργικό τραύµα 51, και συµµετέχουν στην παραγωγή διεγερτικών νευροδιαβιβαστών οι οποίοι µε τη σειρά τους εκκρίνονται στις συνάψεις των νευρώνων που µεταφέρουν το αίσθηµα του πόνου. Η γκαµπαπεντίνη φαίνεται να εµποδίζει την υπεραλγησία µπλοκάροντας αυτήν την υποµονάδα των διαύλων Ca ++52, παρεµποδίζοντας µε αυτόν τον τρόπο τη µεταβολή του δυναµικού ηρεµίας των νευρικών κυττάρων γεγονός που ελαττώνει την ένταση του ερεθίσµατος που απαιτείται για την εκπόλωσή τους. Μετα-αναλύσεις καταδεικνύουν την αποτελεσµατικότητα της γκαµπαπεντίνης στην αντιµετώπιση της υπεραλγησίας καθώς οι ερευνητές συµπεραίνουν ότι είναι πολύ σηµαντική στην αντιµετώπιση του νευροπαθητικού πόνου, ο οποίος αποδίδεται κυρίως στο φαινόµενο της υπεραλγησίας 53,54. Νεότερες µελέτες καταλήγουν στο ότι ένας άλλος τρόπος δράσης της γκαµπαπεντίνης είναι µέσω κινητοποίησης του αδρενεργικού συστήµατος που συµµετέχει στο µηχανισµό της αναλγησίας η οποία επιτυγχάνεται µε την ενεργοποίηση των α2 αδρενεργικών υποδοχέων των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου µυελού 55. 14

Η αποτελεσµατικότητα της προεγχειρητικής χορήγησης γκαµπαπεντίνης στην αντιµετώπιση του µετεγχειρητικού πόνου έχει αποδειχθεί από διάφορες µετα-αναλύσεις 56-59. Σύµφωνα µε αυτές η χορήγηση 1200mg γκαµπαπεντίνης προεγχειρητικά έχει ως αποτέλεσµα τη µείωση του µετεγχειρητικού πόνου, σύµφωνα µε την εκτίµησή του από την οπτική αναλογική κλίµακα(visual Analog Scale ή VAS), τη µείωση στην κατανάλωση οπιοειδών µετεγχειρητικά, την παράταση του χρόνου µέχρι την επείγουσα κλήση για αναλγησία και τη µείωση των περιπτώσεων ναυτίας και εµέτου και κατακράτησης ούρων. Οι παρενέργειες από τη χρήση γκαµπαπεντίνης σε αυτή τη δόση είναι ασήµαντες ενώ φαίνεται ότι η µετεγχειρητική χορήγησή της δεν έχει πλεονεκτήµατα. Πολύ λίγα στοιχεία υπάρχουν για τη συµβολή της στην πρόληψη του χρόνιου µετεγχειρητικού πόνου. 2.2 Κεταµίνη Η κεταµίνη είναι ένας µη συναγωνιστικός ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA. Οι υποδοχείς αυτοί είναι µία υποκατηγορία των υποδοχέων του γλουταµικού οξέος, το οποίο αποτελεί έναν από τους σηµαντικότερους διεγερτικούς νευροδιαβιβαστές του νευρικού συστήµατος. Το γλουταµικό οξύ εντοπίζεται στις προσαγωγές νευρικές ίνες αλλά και στα νευρωνικά κυκλώµατα του νωτιαίου µυελού και εκκρίνεται είτε µετά από ερεθισµό των περιφερικών υποδοχέων του πόνου είτε από διέγερση των υποδοχέων των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου µυελού 60. Η κεταµίνη λοιπόν ασκεί την αναλγητική της δράση παρεµβαίνοντας στη µετάδοση του επώδυνου ερεθίσµατος µέσω της κατάληψης των υποδοχέων NMDA και της αναστολής έκκρισης του γλουταµικού. Κυρίως όµως φαίνεται να αναστέλλει την πρόκληση υπεραλγησίας δρώντας κεντρικά, στα οπίσθια κέρατα του ΝΜ 61,62. Εκτός από τον παραπάνω µηχανισµό η κεταµίνη επιδρά και µε άλλους τρόπους στην οδό του πόνου. Ασκεί δράση στους υποδοχείς των οπιοειδών αλλά και στο κατιόν αδρενεργικό σύστηµα του ΚΝΣ, που δρα µειώνοντας την ένταση των επώδυνων ερεθισµάτων, ενώ φαίνεται να έχει και αντιφλεγµονώδεις ιδιότητες αφού παρεµβαίνει στην παραγωγή προφλεγµονωδών κυτοκινών 63 Η αναλγητική δράση της κεταµίνης έχει µελετηθεί εκτεταµένα. Οι πιθανοί τρόποι χορήγησής της ποικίλουν. Μπορεί να χρησιµοποιηθεί ενδοµυϊκά, στον επισκληρίδιο ή τον υ- παραχνοειδή χώρο και ενδοφλέβια είτε µε τη µορφή καθορισµένων δόσεων είτε ως ελεγχό- µενη από τον ασθενή κατ επίκληση αναλγησία. Η κλινική σηµασία της κεταµίνης στην α- ντιµετώπιση του µετεγχειρητικού πόνου έχει αποδειχθεί από µετα-αναλύσεις διαφόρων συγγραφέων 64-67. Η ενδοφλέβια χορήγηση κεταµίνης προεγχειρητικά σε δόσεις µικρότερες από αυτές που προκαλούν εισαγωγή στην αναισθησία(0,15-1mg/kg) µειώνει µετεγχειρητικά τον 15

πόνο σύµφωνα µε την εκτίµηση της VAS, την κατανάλωση οπιοειδών και το χρόνο µέχρι την πρώτη κλήση για επείγουσα αναλγησία. Επίσης η προσθήκη της στην αναλγητική θεραπεία συµβάλλει στη µείωση των περιστατικών εµέτου και ναυτίας. Οι παρενέργειες της κεταµίνης (ψυχοµιµητικές αντιδράσεις, καταστολή, διπλωπία) στις παραπάνω δόσεις είναι σχεδόν ασήµαντες. Η κεταµίνη αποδείχθηκε αποτελεσµατική και µε άλλους τρόπους χορήγησης, όπως επισκληριδίως, όµως η συστηµατική ενδοφλέβια χρήση της υπερτερεί. Άλλοι δυνατοί τρόποι ενδοφλέβιας χορήγησης είναι η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση µε αντλία ή µε τη µορφή PCA σε συνδυασµό µε µορφίνη. Ενδείξεις υπάρχουν τέλος για τη σηµασία της στην πρόληψη της µετάπτωσης του οξέος ΜΠ σε χρόνιο και στην αντιµετώπιση διαφόρων τύπων χρόνιου πόνου. 2.3 Παρεκοξίµπη Η παρεκοξίµπη ανήκει στη γενικότερη κατηγορία των µη στεροειδών αντιφλεγµονωδών φαρµάκων(μσαφ). Τα ΜΣΑΦ παρεµβαίνουν στην οδό παραγωγής των προσταγλανδινών από το αραχιδονικό οξύ αναστέλλοντας το ένζυµο κυκλοξυγενάση(cox) το οποίο υπάρχει µε τη µορφή 2 ιοσενζύµων, την κυκλοξυγενάση-1(cox-1) και την κυκλοξυγενάση-2(cox- 2) 68. Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω η παραγωγή προσταγλανδινών συνεπεία φλεγµονώδους αντίδρασης παίζει ιδιαίτερα σηµαντικό ρόλο στη δηµιουργία και διατήρηση του επώδυνου ερεθίσµατος 69. Η παρεκοξίµπη αναστέλλει εκλεκτικά την COX-2 µε αποτέλεσµα να έχει ισχυρή αντιφλεγµονώδη δράση χωρίς θεωρητικά να παρουσιάζει τις ανεπιθύµητες ε- νέργειες που προκύπτουν από την αναστολή της COX-1, όπως είναι η διαταραχή της λειτουργίας των αιµοπεταλίων, ο κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας και η πιθανότητα αιµορραγίας από το γαστρεντερικό σύστηµα 70. Παράλληλα η δυνατότητα ενδοφλέβιας χορήγησης δίνει επιπλέον πλεονέκτηµα σε περιπτώσεις που δεν είναι διαθέσιµη η οδός χορήγησης από το στόµα, όπως για παράδειγµα όταν ο ασθενής βρίσκεται σε γενική αναισθησία. Ο ρόλος των ΜΣΑΦ στην αντιµετώπιση του ΜΠ είναι ιδιαίτερα σηµαντικός όπως α- ποδεικνύεται από πρόσφατες µετααναλύσεις. Τα ΜΣΑΦ γενικά 71,72 αλλά και οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 ειδικά 73,74 συµβάλλουν σηµαντικά στη µείωση του µετεγχειρητικού πόνου, τη µείωση των αναγκών σε οπιοειδή, την αύξηση της ικανοποίησης των ασθενών και τη µείωση του κόστους νοσηλείας. Παράλληλα περιορίζουν τις παρενέργειες των οπιοειδών και ιδίως τη ναυτία, τον έµετο και την καταστολή ενώ οι παρενέργειες τους, όπως η αύξηση της πιθανότητας σηµαντικής διεγχειρητικής αιµορραγίας, είναι ασήµαντες 72. Συγκεκριµένα για την παρεκοξίµπη, η αναλγητική της δράση είναι τουλάχιστον ίδια µε αυτή των κλασσι- 16

κών ΜΣΑΦ, όπως φαίνεται από τη χρήση της για την αντιµετώπιση του ΜΠ 75, ενώ η τελική της επίδραση στην έκβαση του ασθενούς όσον αφορά τις ανεπιθύµητες ενέργειες δε διαφέρει στις συνηθισµένες δόσεις από αυτή του εικονικού φαρµάκου(placebo) και της µορφίνης 76. Το συµπέρασµα που προκύπτει από τα παραπάνω είναι ότι σύµφωνα µε τη µελέτη της βιβλιογραφίας η γκαµπαπεντίνη, η κεταµίνη και η παρεκοξίµπη είναι φάρµακα τα οποία µε διαφορετικό τρόπο δράσης το καθένα έχουν σηµαντικά αποτελέσµατα στην αντιµετώπιση του µετεγχειρητικού πόνου. Παράλληλα είναι ιδιαίτερα ασφαλή στις δόσεις που χρησιµοποιούνται συνήθως και αποτελούν σηµαντικά συµπληρώµατα των οπιοειδών αναλγητικών επιδρώντας το καθένα σε διαφορετικό σηµείο του παθοφυσιολογικού µηχανισµού του πόνου. 3. ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ ΑΝΑΛΓΗΣΙΑ Η έννοια της πολυπαραγοντικής αναλγησίας συνίσταται στη χορήγηση συνδυασµού αναλγητικών φαρµάκων και αναλγητικών τεχνικών µε σκοπό την αποτελεσµατικότερη α- ντιµετώπιση του ΜΠ. Το θεωρητικό υπόβαθρο της πολυπαραγοντικής αναλγησίας στηρίζεται στην υπόθεση ότι η παρεµβολή στην οδό του πόνου σε πολλά διαφορετικά σηµεία θα έ- χει καλύτερο αποτέλεσµα απ ότι η µονοθεραπεία 77. Με βάση αυτή τη λογική κάθε δυνατός συνδυασµός οπιοειδών, ΜΣΑΦ, κεταµίνης, γκαµπαπεντίνης, τοπικών αναισθητικών χορηγούµενων είτε στην περιοχή του τραύµατος είτε επισκληριδίως και άλλων ουσιών µε αναλγητική δράση θα έχει αθροιστική δράση και άρα καλύτερο αποτέλεσµα στην αντιµετώπιση του ΜΠ. Παρ ότι η πολυπαραγοντική αναλγησία προτείνεται από πολλούς συγγραφείς ως η ι- δανικότερη πρακτική για την αντιµετώπιση του οξέος ΜΠ 1,3,5,66,72,78,79 ελάχιστες είναι οι κλινικές µελέτες που έχουν εξετάσει κατά πόσο η προσθήκη πολλών διαφορετικών µη οπιοειδών αναλγητικών στο θεραπευτικό σχήµα έχει καλύτερο αποτέλεσµα σε σχέση µε τη χορήγηση ενός µόνο φαρµάκου 1,80. Ακόµα λιγότερες είναι οι µελέτες που εξετάζουν τη συµβολή του συνδυασµού της γκαµπαπεντίνης µε την κεταµίνη, την παρεκοξίµπη ή οποιοδήποτε άλλο µη οπιοειδές αναλγητικό στην αντιµετώπιση του οξέος ΜΠ και το κατά πόσο το α- ναλγητικό αποτέλεσµα είναι καλύτερο από αυτό που έχει κάθε ένα από αυτά τα φάρµακα αν χορηγηθεί µόνο του. Από τη µελέτη αυτών των ερευνών προκύπτει ότι συνδυασµός έγχυσης τοπικών α- ναισθητικών στο χειρουργικό τραύµα και συστηµατικής χορήγησης γκαµπαπεντίνης έχει 17

πολύ καλό αποτέλεσµα την αντιµετώπιση του οξέος ΜΠ αλλά και στην πρόληψη µετάπτωσής του σε χρόνιο 81,82. Επίσης η προσθήκη τοπικών αναισθητικών(στην περιοχή του τραύ- µατος) σε παυσίπονη αγωγή µε ΜΣΑΦ βελτιώνει την αντιµετώπιση του ΜΠ 83,84. Ο συνδυασµός γκαµπαπεντίνης µε παρακεταµόλη και γκαµπαπεντίνης µε ροφεκοξίµπη(μσαφ) αντι- µετωπίζει τον οξύ ΜΠ καλύτερα απ ότι κάθε φάρµακο ξεχωριστά σύµφωνα µε τους Durmus και συν 85 και Gilron και συν 86 αντίστοιχα ενώ οι Turan και συν αναφέρουν ότι ο συνδυασµός αυτός βελτιώνει την ικανοποίηση των ασθενών χωρίς όµως να αναφέρουν αν υπάρχει στατιστικώς σηµαντική διαφορά στα σκορ πόνου ανάµεσα στους ασθενείς που λάµβαναν συνδυασµό γκαµπαπεντίνης και ροφεκοξίµπης και σε αυτούς που λάµβαναν µόνο ροφεκοξίµπη 87. Αντιθέτως οι Mikkelsen και συν διαπίστωσαν ότι η προσθήκη γκαµπαπεντίνης δεν ενισχύει την αναλγητική δράση της ροφεκοξίµπης 88. Καµία µελέτη που να εκτιµά κατά πόσο ο συνδυασµός γκαµπαπεντίνης, κεταµίνης και παρεκοξίµπης υπερτερεί σε σχέση µε µόνη την παρεκοξίµπη προσφέρει καλύτερη αντιµετώπιση του οξέος ΜΠ. 4. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο µετεγχειρητικός πόνος είναι αποτέλεσµα πολύπλοκων νευροχηµικών µεταβολών που προκαλεί το χειρουργικό τραύµα στους ιστούς και στη νευρική οδό του πόνου. Τόσο περιφερικοί(σηµείο τραύµατος) όσο και κεντρικοί(οπίσθια κέρατα ΝΜ) µηχανισµοί εµπλέκονται στην παθοφυσιολογία του. Η πολυπαραγοντική αναλγησία θεωρητικά αποτελεί την καλύτερη επιλογή για την αντιµετώπισή του καθώς ο συνδυασµός αναλγητικών µε διαφορετικό τρόπο δράσης λογικά επηρεάζει την οδό του πόνου σε διάφορα σηµεία ταυτόχρονα και έχει καλύτερο αναλγητικό αποτέλεσµα απ ότι η µονοθεραπεία. Η γκαµπαπεντίνη, η κεταµίνη και η παρεκοξίµπη είναι φάρµακα που συµβάλλουν σηµαντικά στην αντιµετώπιση του ΜΠ το καθένα µε διαφορετικό µηχανισµό δράσης. Ωστόσο η συγχορήγησή τους δεν έχει µελετηθεί αν έχει καλύτερο αναλγητικό αποτέλεσµα σε σχέση µε κάθε φάρµακο ξεχωριστά ώστε να µπορεί να χορηγηθεί ως πολυπαραγοντικό αναλγητικό σχήµα. 18

19

ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 20

5. ΣΚΟΠΟΣ Κύριος σκοπός της παρούσας εργασίας είναι να µελετηθεί το αν ο συνδυασµός γκα- µπαπεντίνης, κεταµίνης και παρεκοξίµπης έχει καλύτερο αναλγητικό αποτέλεσµα απ ότι µόνη της η παρεκοξίµπη. Έτσι θα εκτιµηθεί κατά πόσο η προσθήκη των δύο πρώτων ουσιών σε αναλγητική αγωγή που περιλαµβάνει µόνο παρεκοξίµπη σαν µη οπιοειδές αναλγητικό συµβάλλει στην καλύτερη αντιµετώπιση του οξέος ΜΠ σύµφωνα µε τη λογική της πολυπαραγοντικής αναλγησίας. ευτερεύων σκοπός είναι να µελετηθεί κατά πόσο ο παραπάνω συνδυασµός µειώνει τις επιπλοκές που προκύπτουν από τη µετεγχειρητική κατανάλωση οπιοειδών αναλγητικών. 6. ΜΕΘΟ ΟΣ 6.1 Είδος µελέτης Για την εκτίµηση της παραπάνω υπόθεσης διεξήχθη µία διπλά τυφλή τυχαιοποιηµένη ελεγχόµενη προοπτική κλινική µελέτη(double blind randomized control trial). 6.2 Γενικά Οι ασθενείς που συµµετείχαν στη µελέτη χωρίστηκαν σε 3 οµάδες. Κατά την περιεγχειρητική περίοδο χορηγήθηκαν στους ασθενείς τα υπό µελέτη αναλγητικά φάρµακα για την α- ντιµετώπιση του µετεγχειρητικού πόνου. Στη µία οµάδα(οµάδα Α) χορηγήθηκε ο συνδυασµός γκαµπαπεντίνης, κεταµίνης και παρεκοξίµπης την ηµέρα του χειρουργείου και την πρώτη µετεγχειρητική ηµέρα. Στη δεύτερη οµάδα(οµάδα Β) χορηγήθηκε µόνο παρεκοξίµπη τις ίδιες ηµέρες ενώ στην τρίτη(οµάδα Γ) χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο(placebo). Στους ασθενείς και των 3 οµάδων τοποθετήθηκε αντλία PCA που περιείχε µορφίνη. Έγινε σύγκριση µεταξύ των τριών θεραπευτικών σχηµάτων ως προς την αποτελεσµατικότητά τους µε βάση την εκτίµηση ύπαρξης στατιστικώς σηµαντικής διαφοράς ανάµεσα στις 3 οµάδες όσον αφορά το σκορ πόνου, τη συνολική κατανάλωση οπιοειδών και το χρόνο µέχρι την επείγουσα κλήση για αναλγησία. Επίσης εκτιµήθηκε αν υπάρχουν διαφορές µεταξύ των 3 οµάδων όσον αφορά τις ανεπιθύµητες ενέργειες της αναλγητικής θεραπείας µε οπιοειδή δηλαδή αν υπάρχει κάποια οµάδα που να εµφάνισε συχνότερα κάποια συγκεκριµένη παρενέργεια ή περισσότερες συνολικά παρενέργειες. 21

6.3 Συµµετέχοντες ασθενείς Όλοι οι ασθενείς θα έπρεπε να υποβληθούν στην ίδια χειρουργική επέµβαση έτσι ώστε να δεχθούν τα ίδια επώδυνα χειρουργικά ερεθίσµατα και η διάρκεια της αναισθησίας τους να είναι σχεδόν η ίδια. Στην έρευνα αποφασίστηκε να συµµετάσχουν οι ασθενείς που θα υποβάλλονταν σε ΛΧ και θα τους χορηγούνταν αναισθησία από το αναισθησιολογικό τµήµα του 424 Γενικού Στρατιωτικού Νοσοκοµείου Εκπαιδεύσεως(424 ΓΣΝΕ) από τις 05/11/07 έως τις 30/08/08. Επίσης συµφωνήθηκε µε τους χειρουργούς το πνευµοπεριτόναιο να εφαρ- µοστεί µε ενδοκοιλιακή πίεση 12mmHg σε όλους τους ασθενείς και να γίνουν 4 συνολικά τοµές: µία στον οµφαλό για την είσοδο της κάµερας και 3 για την είσοδο των υπόλοιπων εργαλείων. Ο συνολικός αριθµός των ασθενών που συµπεριλήφθηκαν στη µελέτη είναι 28. 6.4 Κριτήρια συµµετοχής-αποκλεισµού Κριτήρια συµµετοχής: Υποβολή σε ΛΧ. Ενηµέρωση των ασθενών και γραπτή συγκατάθεση τους για συµµετοχή στην έρευνα. Κατηγοριοποίηση κατά ASA Ι-ΙΙ. Ηλικία 18-65 έτη. Κριτήρια αποκλεισµού: Α)Προεγχειρητικά: Χρόνια λήψη ουσιών που καταστέλλουν το ΚΝΣ (βενζοδιαζεπίνες, βαρβιτουρικά, οπιοειδή, αντιεπιληπτικά) και που επηρεάζουν την απάντηση του σε επώδυνα ερεθίσµατα. Ασθενείς κατηγορίας 4 σύµφωνα µε την κατηγοριοποίηση του αεραγωγού κατά Mallampati ή µε ιστορικό δύσκολης ή αδύνατης διασωλήνωσης. Οποιαδήποτε κατάσταση επιβάλει την µη χορήγηση γενικής αναισθησίας σύµφωνα µε τον προεγχειρητικό έλεγχο που διεξάγεται στο αναισθησιολογικό τµήµα του 424ΓΣΝΕ και κατόπιν συµβουλής από πεπειραµένο ειδικό αναισθησιολόγο του τµήµατος. Η απαραίτητη χορήγηση προνάρκωσης σε περίπτωση που ο ίδιος ο ασθενής το α- παιτήσει ή κριθεί απαραίτητο από τον υπεύθυνο αναισθησιολόγο. 22

Αναφερόµενη αλλεργική αντίδραση ή οποιαδήποτε άλλη ανεπιθύµητη αντίδραση στο παρελθόν σε οποιοδήποτε από τα φάρµακα που θα χορηγηθούν( γκαµπαπεντίνη, παρεκοξίµπη, κεταµίνη, µορφίνη). Ιστορικό έλκους του στοµάχου ή του 12 δακτύλου (αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση παρεκοξίµπης). Αρρύθµιστη υπέρταση (αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση κεταµίνης). Ως αρρύθµιστη υπέρταση ορίζεται η µη διατήρηση των τιµών τις αρτηριακής πίεσης σε επίπεδα χαµηλότερα από 140mmHg για την συστολική και 85mmHg για τη διαστολική πίεση παρά τη λήψη αντιυπερτασικής αγωγής σύµφωνα µε το ιστορικό των ασθενών ή τη µέτρηση στην προεγχειρητική επίσκεψη. Ιστορικό αυξηµένης ενδοφθάλµιας πίεσης(αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση κετα- µίνης). Ιστορικό άσθµατος συσχετιζόµενου µε τη λήψη ασπιρίνης (αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση παρεκοξίµπης). Υποψία ηπατικής ή νεφρικής δυσλειτουργίας κατά τον προεγχειρητικό έλεγχο(αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση παρεκοξίµπης). Ως υποψία ηπατικής δυσλειτουργίας ορίστηκε ή ανεύρεση τιµών SGOT και SGPT µεγαλύτερων από τις φυσιολογικές και ως υποψία νεφρικής δυσλειτουργίας η ανεύρεση τιµών ουρίας και κρεατινίνης αίµατος µεγαλύτερων από τις φυσιολογικές στην προεγχειρητική εκτίµηση. Ως φυσιολογικές εκλαµβάνονται οι τιµές που ορίζει το µικροβιολογικό εργαστήριο του 424 ΓΣΝΕ. Β) ιεγχειρητικά: Απόφαση από τους χειρουργούς για ανοικτή χολοκυστεκτοµή (σε όσους ασθενείς συµβεί αυτό η διάρκεια της επέµβασης θα είναι διαφορετική καθώς και η ένταση των διεγχειρητικών και µετεγχειρητικών επώδυνων ερεθισµάτων). Απόφαση από τους χειρουργούς για αλλαγή της ενδοκοιλιακής πίεσης και του α- ριθµού των τοµών στο κοιλιακό τοίχωµα. 6.5 ιαµόρφωση οµάδων-τυχαιοποίηση Η κατανοµή ασθενών σε οµάδες έγινε σύµφωνα µε εφαρµογή προγράµµατος τυχαιοποίησης σε ηλεκτρονικό υπολογιστή. 23

6.6 ιαδικασία Αναισθησία: Σε όλους του ασθενείς έγινε προοξυγόνωση µε 100% Ο 2 για 2 λεπτά πριν την εισαγωγή στην αναισθησία. Ακολούθησε χορήγηση 2µg/kg Fentanyl, 2,5mg/kg προποφόλης και 0,2mg/kg σισατρακούριου για την εισαγωγή στην αναισθησία και τη διασωλήνωση. Η επιλογή της λάµας του λαρυγγοσκοπίου και του τραχειοσωλήνα έγινε από τον υπεύθυνο για τη χειρουργική αίθουσα αναισθησιολόγο. Η διατήρηση της αναισθησίας επιτεύχθηκε µε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση προποφόλης και η διεγχειρητική αναλγησία µε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση ρεµιφαιντανύλης. Η επιλογή του συγκεκριµένου οπιοειδούς έγινε γιατί ο πολύ γρήγορος µεταβολισµός του και ο πολύ µικρός χρόνος ηµίσειας ζωής (< 10 λεπτά) δεν του επιτρέπει να επηρεάσει τη µετεγχειρητική αναλγησία 89. Ο αερισµός του ασθενούς και το monitoring των ζωτικών σηµείων έγινε σύµφωνα µε τις οδηγίες του υπεύθυνου για την αίθουσα αναισθησιολόγου. Μετά τη λήξη της επέµβασης διεκόπηκε η συνεχής χορήγηση των φαρ- µάκων και σε όλους τους ασθενείς χορηγήθηκαν 0,05mg/kg µορφίνη. Ακολούθησε η αφύπνιση του ασθενούς, η αποδιασωλήνωση και η µεταφορά στην αίθουσα ανάνηψης. Χορήγηση των προς µελέτη φαρµάκων: Στους ασθενείς της οµάδας Α χορηγήθηκαν 1200mg γκαµπαπεντίνης από το στόµα 4 ώρες πριν από την έναρξη του χειρουργείου και την ίδια ακριβώς ώρα την επόµενη ηµέρα. Το συγκεκριµένο δοσολογικό σχήµα (1 δόση των 1200mg) και η χρονική στιγµή (4 ώρες προ χειρουργείου) προκύπτει από τις µετααναλύσεις ότι είναι το πιο κατάλληλο 56-59. Με την άφιξη στο χειρουργείο και πριν την εισαγωγή στην αναισθησία χορηγήθηκαν 0,1mg/kg κεταµίνη ενδοφλέβια. Η δοσολογία της κεταµίνης αποφασίστηκε σύµφωνα µε τις υπάρχουσες µετααναλύσεις σύµφωνα µε τις οποίες το αναλγητικό αποτέλεσµα δεν είναι δοσοεξαρτώµενο πέρα από ένα συγκεκριµένο όριο(30mg) 64-67. Στις οµάδες Α και Β 40mg παρεκοξίµπης χορηγήθηκαν ενδοφλέβια αµέσως πριν την εισαγωγή στην αναισθησία την ηµέρα του χειρουργείου και µετά από 12 και 24 ώρες. Στη Γ οµάδα(οµάδα ελέγχου) χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο(ενδοφλέβια έγχυση 2ml φυσιολογικού ορού) πριν την εισαγωγή στην αναισθησία 12 και 24 ώρες µετά. Και στις 3 οµάδες ασθενών τοποθετήθηκε στην αίθουσα ανάνηψης αντλία PCA µε 50 mg διαλύµατος µορφίνης σε συγκέντρωση 1mg/ml. Η bolus δόση της αντλίας ήταν ρυθµισµένη στο 1mg και περίοδος που δε θα µπορεί να χορηγήσει µορφίνη η συσκευή(lock out period) ήταν 10 λεπτά. Κανένας ασθενείς δε γνώριζε αν του είχε χορηγηθεί 24

κανονικό παυσίπονο ή placebo. Συνοπτικά ο τρόπος χορήγησης των φαρµάκων στις 2 οµάδες ήταν ο εξής: Πίνακας 1: Χρόνος χορήγησης των προς µελέτη φαρµάκων σε κάθε οµάδα Χρονικές στιγµές Οµάδες 1 2 3 4 5 Οµάδα Α Γ Κ, Π Π Γ Π Οµάδα Β - Π Π - Π Οµάδα Γ - Ρ Ρ - Ρ Γ Γκαµπαπεντίνη Κ Κεταµίνη Π Παρεκοξίµπη Ρ Placebo 1. 4 ώρες προ χειρουργείου 2. Αµέσως πριν την εισαγωγή στην αναισθησία 3. 12 ώρες µετά τη στιγµή 2 4. 24 ώρες µετά τη στιγµή 1 5. 24 ώρες µετά τη στιγµή 3 Χορήγηση άλλων φαρµάκων: Σε κάθε περίπτωση επείγουσας κλήσης για αναλγησία χορηγήθηκε 1mg/kg βάρους πεθιδίνη ενδοφλέβια. Σε ασθενείς που ανέφεραν έντονη ναυτία και έµετο χορηγήθηκαν 4mg ονδασετρόνης ενδοφλέβια και επί εµµονής 10mg µετοκλοπραµίδης ενδοφλέβια. Καταγραφή: Σε κάθε ασθενή καταγράφηκε η ηλικία του, το βάρος, το ύψος του, ο δείκτης µάζας σώµατος ΒΜΙ(Body Mass Index), το επίπεδο µόρφωσης (απόφοιτος δηµοτικού, λυκείου, ΤΕΙ ή ΑΕΙ) και η διάρκεια της επέµβασης. 25

Μετρήσεις: Οι παράµετροι που εκτιµήθηκαν είναι η κατανάλωση οπιοειδών και η ένταση του πόνου. Οι χρονικές στιγµές που έγιναν οι µετρήσεις είναι: αµέσως µετά την αφύπνιση του ασθενούς και 1, 6, 12 και 24 ώρες µετά. Σε κάθε µία από αυτές τις στιγµές καταµετρήθηκε η συνολική κατανάλωση οπιοειδών σύµφωνα µε την ένδειξη της αντλίας PCA και η κατανάλωση οπιοειδών στο χρονικό διάστηµα που µεσολάβησε από την προηγούµενη µέτρηση. Για την εκτί- µηση του πόνου εφαρµόστηκε η χρήση της οπτικής αναλογικής κλίµακας VAS η οποία είναι και η πιο συχνά χρησιµοποιούµενη 90 και κατάλληλη για σύγκριση αποτελεσµάτων µεταξύ διαφορετικών κλινικών ερευνών στα πλαίσια µετααναλύσεων 91. Σύµφωνα µε τη µέθοδο αυτή πάνω σε µία οριζόντια γραµµή µε µήκος 100mm ο ασθενής σηµειώνει µε µολύβι την αίσθηση του πόνου. Το 0 αντιστοιχεί σε καθόλου πόνο και το 100 σε πολύ σοβαρό πόνο. Στη συνέχεια µετράται η απόσταση του σηµαδιού που έχει τοποθετήσει ο ασθενής από το 0 και το αποτέλεσµα σε mm είναι η τιµή της κλίµακας. Επειδή το πρόβληµα της αξιοπιστίας της εκτίµησης του αναλγητικού αποτελέσµατος µε βάση την κατανάλωση µορφίνης ή το σκορ της VAS είναι γνωστό στη βιβλιογραφία, εκτιµήθηκε σε κάθε ασθενή και το συνδυασµένο σκορ κατανάλωσης µορφίνης και VAS σύµφωνα µε τον Silverman 92. Το σκορ αυτό σύµφωνα µε το συγγραφέα προκύπτει αν το σύνολο των ασθενών τοποθετηθεί σε ιεραρχική σειρά ανάλογα µε την τιµή της κατανάλωσης µορφίνης και στη συνέχεια εκφραστεί αυτή η τιµή σαν ποσοστιαία διαφορά από το διάµεσο του πλήθους των ασθενών. Έτσι προκύπτει µία τιµή από το -100 µέχρι το 100. Το ίδιο ακριβώς γίνεται και για την τιµή της VAS. Οι δύο τιµές αθροίζονται και τελικά κάθε παρατήρηση έχει µία τιµή από το -200 µέχρι το 200 η οποία, σύµφωνα µε το συγγραφέα εκφράζει καλύτερα το αναλγητικό αποτέλεσµα. Εκτός από την κατανάλωση οπιοειδών, το σκορ της VAS, και το χρόνο µέχρι την πρώτη κλήση για αναλγησία καταγράφηκαν σε κάθε µέτρηση και συγκεκριµένες ανεπιθύ- µητες ενέργειες. Ο ασθενής σε κάθε επίσκεψη ρωτήθηκε αν στο µεσοδιάστηµα που µεσολάβησε µεταξύ των µετρήσεων είχε ναυτία ή επεισόδιο εµέτου, δυσουρία ή επίσχεση ούρων, διαταραχές στην αφόδευση, ή οποιαδήποτε άλλη επιπλοκή. Τέλος εκτιµήθηκε και το επίπεδο καταστολής του σε κάθε επίσκεψη σύµφωνα µε την κλίµακα Observer s Assessment of Alertness/Sedation Scale(OAAS). Η κλίµακα αυτή συγκρίθηκε µε άλλες κλίµακες από τους Chernik και συν και διαπιστώθηκε ότι εκτός από το ότι είναι η πιο αξιόπιστη, είναι πολύ α- πλή στην εφαρµογή της και χρειάζεται πολύ λίγη εκπαίδευση από µέρος του προσωπικού για τη σωστή χρησιµοποίησή της 93. Η OAAS βασίζεται στην εκτίµηση από τον παρατηρητή των παρακάτω σηµείων: 26

1. Επίπεδο ανταπόκρισης: Επίκληση του ασθενούς µια ή δύο φορές µε ήπιο τόνο φωνής. Αν δεν απαντά, επίκληση µε δυνατό τόνο φωνής. Αν δεν απαντά ήπιο κούνηµα του ασθενούς. 2. Οµιλία: Ζητούµε από τον ασθενή να επαναλάβει µία φράση. Θα χρησιµοποιηθεί η φράση:»η γρήγορη καφέ αλεπού πηδάει πάνω από τον τεµπέλη σκύλο». 3. Έκφραση του προσώπου: Εκτίµηση της χαλάρωσης του προσώπου. 4. Μάτια: Εκτίµηση της ικανότητας εστιασµού των µατιών και ανοίγµατος των βλεφάρων. Για κάθε µια από τις παραµέτρους αυτές σηµειώνεται ένα σκορ σύµφωνα µε τον πίνακα 2 και ως σκορ της κλίµακας θεωρείται το µικρότερο σκορ που θα βρεθεί σε οποιαδήποτε από τις 4 αυτές κατηγορίες. ηλαδή η κλίµακα βαθµολογείται µε 1-5. Αν σε οποιαδήποτε από τις επισκέψεις το σκορ της κλίµακας ήταν µικρότερο από 5 καταγραφόταν ως περιστατικό καταστολής. Όλες οι µετρήσεις και οι καταγραφές έγιναν από τον εκάστοτε εφηµερεύοντα ειδικευόµενο αναισθησιολόγο ο οποίος δε γνώριζε σε ποια κατηγορία ανήκε κάθε ασθενής. Πίνακας 2: Observer s Assessment of Alertness/Sedation Scale(OAAS). Επίπεδο ανταπόκρισης Απαντά στο κάλεσµα του ονόµατός του σε ήπιο τόνο Απαντά ληθαργικά στην επίκληση του ονόµατός του σε ήπιο τόνο Απαντά µόνο όταν τον καλέσουν δυνατά και επανειληµµένα Απαντά µόνο όταν τον κουνήσουν εν απαντά ούτε στο κούνηµα Οµιλία Κανονική Ήπια επιβράδυνση ή αύξηση του βάθους της φωνής Συγχητική οµιλία ή έντονη επιβράδυνση Λίγες κατανοητές λέξεις Κατηγορίες εκτίµησης Έκφραση προσώπου Μάτια Καθαρά χωρίς Κανονική πτώση βλεφάρου Πτώση του βλεφάρου σε Ήπια χαλάρωση λιγότερο από το µισό µάτι Έντονη χαλάρωση ( πτώση κάτω γνάθου) Πτώση του βλεφάρου σε περισσότερο από το µισό µάτι Σκορ 5( σε πλήρη εγρήγορση) - - 2 - - - 4 3 1(Βαθύς ύπνος) 27

6.7 Υλικά-Κόστος-Χρηµατοδότηση Τα υλικά που χρησιµοποιήθηκαν για τη µελέτη είναι τα εξής: 60 ισκία γκαµπαπεντίνης(neurontin) 400mg. 10 Φιαλίδια κεταµίνης(ketalar) 250mg/5ml. 30 Φιαλίδια παρεκοξίµπης(dynastat) 40mg/2ml. 2 ηλεκτρονικές αντλίες PCA µάρκας Arrow. Αµπούλες µορφίνης 10mg/1ml. Όλα τα απαραίτητα υλικά και φάρµακα για τη διαχείριση του αεραγωγού, την παρακολούθηση των ζωτικών σηµείων και της αναπνευστικής λειτουργίας(monitoring) και τη ρύθµιση της λειτουργίας των συστηµάτων όπως επιβάλλει η άσκηση της αναισθησιολογίας για κάθε ασθενή που λαµβάνει αναισθησία. Τα παραπάνω υλικά βρίσκονται στο αναισθησιολογικό τµήµα και χρησιµοποιούνται στην καθηµερινή άσκηση της αναισθησιολογίας οπότε δε χρειάστηκε κάποια ιδιαίτερη διαδικασία και µέριµνα για την προµήθεια αυτών των υλικών ούτε χρηµατοδότηση. 6.8 Συµµετέχοντες Για τη διεκπεραίωση της µελέτης συνεργάστηκαν: 1 µεταπτυχιακός φοιτητής ειδικευόµενος αναισθησιολόγος που έδωσε οδηγίες στον υπεύθυνο για το χειρουργείο αναισθησιολόγο και το νοσηλευτικό προσωπικό της κλινικής του ασθενούς σχετικά µε την περιεγχειρητική χορήγηση φαρµάκων. Επίσης έ- δωσε οδηγίες στο βοηθό αναισθησιολόγου για την ετοιµασία της PCA. 1 αναισθησιολόγος µέλος ΕΠ συντονιστής. 4 ειδικευόµενοι αναισθησιολόγοι που ως εφηµερεύοντες συµπλήρωναν τη φόρµα καταγραφής των δεδοµένων χωρίς να γνωρίζουν σε ποια οµάδα ανήκει ο κάθε ασθενής. 6.9 Ζητήµατα ηθικής και ασφάλειας Το πρωτόκολλο υποβλήθηκε προς έλεγχο στην επιτροπή δεοντολογίας του Α.Π.Θ. Σε ό- λους τους ασθενείς εξηγήθηκε αναλυτικά η διαδικασία και ο σκοπός της έρευνας και δόθηκε έντυπο ενηµέρωσης και συγκατάθεσης. Στις χορηγούµενες δόσεις τα φάρµακα δεν παρουσιάζουν σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. Όλες οι αντενδείξεις των φαρµάκων συ- µπεριλήφθηκαν στα κριτήρια αποκλεισµού. Η έρευνα δεν επηρέασε την περιεγχειρητική φροντίδα του ασθενούς αφού και η οµάδα ελέγχου λάµβάνε ικανοποιητική αναλγησία µε PCA µορφίνης και ως µέτρο σύγκρισης χρησιµοποιήθηκε κυρίως η διαφορά στην κατα- 28

νάλωση οπιοειδών µεταξύ των οµάδων. Τέλος κανένας από τους συµµετέχοντες δεν υπέβαλε κανένα παράπονο για την ποιότητα της αναλγησίας του όταν ρωτήθηκε πριν την έ- ξοδό του από το νοσοκοµείο. 7. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 7.1 Συµµετέχοντες Η πορεία της συµµετοχής των ασθενών στη µελέτη φαίνεται στο διάγραµµα 1. Από τους 75 ασθενείς που θα υποβλήθηκαν σε λαπαροσκοπική χολοκυστεκτοµή στο διάστηµα της µελέτης οι 41 έλαβαν µέρος και υποβλήθηκαν στη διαδικασία της τυχαιοποίησης. Από αυτούς οι 13 αποκλείστηκαν τελικά από τη µελέτη. 4 ασθενείς αν και αρχικά είχαν δεχθεί να συµµετέχουν, άλλαξαν γνώµη πριν από την έναρξη της επέµβασης. Σε 3 περιπτώσεις η χολοκυστεκτοµή, αν και ξεκίνησε λαπαροσκοπικά, ολοκληρώθηκε µε ανοικτή µέθοδο. 3 ασθενείς παρουσίασαν έντονο πόνο αµέσως µετά από το χειρουργείο και χρειάστηκε να τους δοθούν επιπλέον αναλγητικά φάρµακα. Και στους 3 ασθενείς παρατηρήθηκε ότι είχε γίνει διεγχειρητική διάτρηση της χοληδόχου κύστεως και υπήρξε διαρροή σηµαντικής ποσότητας χολής στην περιτοναϊκή κοιλότητα. 2 γυναίκες ασθενείς υποβλήθηκαν ταυτόχρονα και σε λαπαροσκοπική παροχέτευση κύστεως της ωοθήκης ενώ σε µία περίπτωση υ- πήρξε αναβολή της επέµβασης λόγω παγκρεατίτιδας που διαγνώστηκε λίγες ώρες πριν το χειρουργείο. Στη στατιστική ανάλυση λήφθηκαν υπόψη τα αποτελέσµατα από 28 ασθενείς. 7.2 Στατιστική ανάλυση Για τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσµάτων χρησιµοποιήθηκε το λογισµικό SPSS 14.0. Τα δηµογραφικά χαρακτηριστικά των συµµετεχόντων σε κάθε οµάδα παρουσιάζονται στον πίνακα 3. Καµία στατιστικώς σηµαντική διαφορά δε βρέθηκε µεταξύ των οµάδων. Ο µέσος όρος της διάρκειας της επέµβασης, της κατανάλωσης µορφίνης και του σκορ της VAS καθώς και η συχνότητα των επιπλοκών σε κάθε οµάδα φαίνονται στον πίνακα 4. Αναλυτικά η κατανάλωση µορφίνης µεταξύ των µετρήσεων παρουσιάζεται στο διάγραµµα 2 και η αθροιστική κατανάλωση µορφίνης σε καθεµιά από τις χρονικές στιγ- µές µέτρησης στο διάγραµµα 3. Η διακύµανση των τιµών της VAS µεταξύ των µετρήσεων στη διάρκεια του 24ώρου φαίνεται στο διάγραµµα 4. Στο διάγραµµα 5 παρουσιάζεται 29

η τιµή του σύνθετου σκορ µορφίνης-vas σύµφωνα µε το Silverman για κάθε οµάδα α- σθενών. ιάγραµµα 1: ιάγραµµα ροής συµµετεχόντων 75 Ασθενείς 34 Αποκλείστηκαν 27 Αρνήθηκαν 7 Λόγω κριτηρίων εισαγωγής - αποκλεισµού 41 Συµµετέχοντες Οµάδα Α 15 (Γ + Κ +Π) Οµάδα Β 13 (Π) Οµάδα Γ 13 (Ρ) 6 Αποκλείστηκαν 2 Άλλαξαν γνώµη 2 Έλαβαν επιπλέον αναλγησία 1 Έγινε παροχέτευση κύστης ωοθήκης 1 Ανοικτή χολοκυστεκτοµή 4 Αποκλείστηκαν 1 Άλλαξε γνώµη 1 Έγινε παροχέτευση κύστης ωοθήκης 1 Ανοικτή χολοκυστεκτοµή 1 Παγκρεατίτιδα 3 Αποκλείστηκαν 1 Άλλαξε γνώµη 1 έλαβε επιπλέον αναλγησία 1 Ανοικτή χολοκυστεκτοµή Σύνολο 9 Σύνολο 9 Σύνολο 10 Γ Γκαµπαπεντίνη Κ Κεταµίνη Π Παρεκοξίµπη Ρ Placebo 30

Πίνακας 3: ηµογραφικά χαρακτηριστικά Οµάδα Ηλικία Ύψος Βάρος ΒΜΙ Φύλο Επίπεδο µόρφωσης Άρρεν Θύλη ηµοτικό Λύκειο ΤΕΙ ΑΕΙ Α 45 (12) 1,74 (0,05) 82 (13) 26,9 (3,5) 6 3 1 4 2 2 Β 45 (16) 1,72 (0,07) 76 (19) 25,3 (4,6) 4 5 0 2 1 5 Γ 52 (12) 1,69 (0,1) 85 (12) 29,4 (3,7) 4 6 2 5 2 0 Στην παρένθεση αναφέρεται η τιµή της τυπικής απόκλιση Οι τιµές για τις µεταβλητές ηλικία, ύψος, βάρος, ΒΜΙ αντιστοιχούν στο µέσο όρο για κάθε οµάδα Οι τιµές για τις µεταβλητές φύλο, επίπεδο µόρφωσης αντιστοιχούν σε συχνότητα Πίνακας 4: Αποτελέσµατα µετρήσεων Οµάδα ιάρκεια(min) Κατανάλωση µορφίνης(mg) Α 84,44 (13,13) 8,55 (5,3)* VAS 13,5 (7,4) Επιπλοκές υσχέρεια Ναυτία Έµετος Καταστολή στην ούρηση Οποιαδήποτε επιπλοκή 1 0 0 0 1 Β 91,11 (9,08) 10 (7,1)* 23,4 (12) 1 0 0 1 2 Γ 76 (6,08) 16,3 (4,7) 22,7 (13,1) 3 3 # 1 0 7 Στην παρένθεση αναφέρεται η τιµή της τυπικής απόκλισης Οι τιµές για τις µεταβλητές διάρκεια, κατανάλωση µορφίνης, VAS αντιστοιχούν στο µέσο όρο για κάθε οµάδα Οι τιµές για τις µεταβλητή επιπλοκές αντιστοιχεί σε συχνότητα *Στατιστικώς σηµαντική διαφορά σε σχέση µε placebo (p<0,05) # Στατιστικώς σηµαντική διαφορά µε Α και Β 31