ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Γ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Γ.Ν. " ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ" ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Καθηγητής ΜΙΧΑΗΛ Λ. ΣΙΩΝ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Γ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Γ.Ν. " ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ" ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Καθηγητής ΜΙΧΑΗΛ Λ. ΣΙΩΝ ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗ ΠΑΛΙΝ ΡΟΜΗΣΗ: Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΛΙΚΟΒΑΚΤΗΡΙ ΙΟΥ ΤΟΥ ΠΥΛΩΡΟΥ ΜΑΡΗΣ ΘΕΟΦΑΝΗΣ ΙΑΤΡΟΣ-ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2006 Αρ. ιατριβής 1947

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Γ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Γ.Ν. " ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ" ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Καθηγητής ΜΙΧΑΗΛ Λ. ΣΙΩΝ ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗ ΠΑΛΙΝ ΡΟΜΗΣΗ: Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΛΙΚΟΒΑΚΤΗΡΙ ΙΟΥ ΤΟΥ ΠΥΛΩΡΟΥ ΜΑΡΗΣ ΘΕΟΦΑΝΗΣ ΙΑΤΡΟΣ-ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2006 1

ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗ ΠΑΛΙΝ ΡΟΜΗΣΗ: Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΛΙΚΟΒΑΚΤΗΡΙ ΙΟΥ ΤΟΥ ΠΥΛΩΡΟΥ του ΘΕΟΦΑΝΗ ΜΑΡΗ ιδακτορική διατριβή που υποβάλλεται στο καθηγητικό σώµα για την απόκτηση του διδακτορικού τίτλου του Τµήµατος Ιατρικής της Σχολής Επιστηµών Υγείας του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης 2006 Θεσσαλονίκη Η Τριµελής Συµβουλευτική Επιτροπή Σιών Μιχαήλ, Καθηγητής ΑΠΘ (Επιβλέπων) ηµήτριος Κολιούσκας, Αναπληρωτής Καθηγητής ΑΠΘ Ευάγγελος Ακριβιάδης, Αναπληρωτής Καθηγητής ΑΠΘ 2

2006 Θεοφάνης Μάρης ALL RIGHTS RESERVED 3

Σιών Μιχαήλ (Επιβλέπων) Καθηγητής Παθολογίας,Ιατρική, ΑΠΘ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ηµήτριος Κολιούσκας Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική, ΑΠΘ Ευάγγελος Ακριβιάδης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική, ΑΠΘ Γιαννούλης Ελευθέριος Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική ΑΠΘ Κουντουράς Ιωάννης Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική ΑΠΘ Βρεττού Ελένη Καθηγήτρια Ανατοµικής και Παθολογικής Ανατοµικής,Ιατρική ΑΠΘ Ορφανού-Κουµερκερίδου Ελένη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Βιοπαθολογίας, Ιατρική ΑΠΘ 4

Στους σεβαστούς µου γονείς Στη σύντροφο της ζωής µου Αθηνά και στα αγαπηµένα µου παιδιά Ζαφειρούλα και ηµήτρη 5

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 8 Α. Γενικό µέρος ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ- ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ 10 ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗ ΠΑΛΙΝ ΡΟΜΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 16 ΕΛΙΚΟΒΑΚΤΗΡΙ ΙΟ ΤΟΥ ΠΥΛΩΡΟΥ 33 ΣΧΕΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΗΣ ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗΣ ΠΑΛΙΝ ΡΟΜΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΕΛΙΚΟΒΑΚΤΗΡΙ ΙΟΥ ΤΟΥ ΠΥΛΩΡΟΥ 38 ΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗ ΜΑΝΟΜΕΤΡΙΑ 46 ΦΟΡΗΤΗ ΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗ pημετρια 51 Β. Ειδικό µέρος ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 58 ΥΛΙΚΟ 59 ΜΕΘΟ ΟΣ 60 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 66 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 84 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 92 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 93 ABSTRACT 96 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 97 6

ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΓΟΠΝ : Γαστροοισοφαγική παλινδροµική νόσος ΓΟΠ : Γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση ΕΠ : Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού ΑΟΣ : Άνω Οισοφαγικός Σφιγκτήρας ΚΟΣ : Κάτω Οισοφαγικός Σφιγκτήρας πκοσ: Πίεση ΚΟΣ ΜΣΑΦ : Μη Στεροειδή Αντιφλεγµονώδη CLO test : Campylobacter like organism test NERD : Negative Endoscopy Reflux Disease H. pylori-hp : Helicobacter pylori GORD : Gastroesophageal reflux disease HCL : Υδροχλωρικό οξύ CCK: Χολοκυστοκινίνη 7

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η Γαστροοισοφαγική Παλινδροµική Νόσος (ΓΟΠΝ) είναι ένα νόσηµα των σύγχρονων δυτικών κοινωνιών µε συνεχώς αυξανόµενη συχνότητα που τείνει να λάβει τη µορφή επιδηµίας. Από την άλλη πλευρά, η λοίµωξη από το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού προσβάλλει σχεδόν το ήµισυ του παγκόσµιου πληθυσµού. Η λοίµωξη από το ελικοβακτηρίδιο σχετίζεται µε την ανάπτυξη της χρόνιας ενεργού γαστρίτιδας, του πεπτικού έλκους, του γαστρικού MALT λεµφώµατος, του αδενοκαρκινώµατος του στοµάχου και πιθανώς διαφόρων εξωγαστρικών εκδηλώσεων. Η σχέση της ΓΟΠΝ µε την λοίµωξη από ελικοβακτηρίδιο αποτελεί αντικείµενο µελέτης τα τελευταία χρόνια.σε µια αναζήτηση στο Medline απο το 1998 µέχρι το 2005 µε λέξεις αναζήτησης ΓΟΠΝ-ελικοβακτηρίδιο ανευρίσκονται 546 πλήρη άρθρα.τα δεδοµένα είναι αντικρουόµενα και το πεδίο ανοιχτό για περαιτέρω µελέτη. Υπάρχουν δεδοµένα που δείχνουν έναν πιθανό προστατευτικό ρόλο του µικροβίου στη ΓΟΠΝ µε διάφορους µηχανισµούς, άλλα που υποστηρίζουν έναν επιθετικό-παθογενετικό ρόλο και τέλος, υπάρχουν δεδοµένα που υποστηρίζουν την «ανεξάρτητη» συνύπαρξη της ΓΟΠΝ και του ελικοβακτηριδίου. Η παρούσα µελέτη έγινε µε σκοπό να συµβάλλει στην προσπάθεια διευκρίνησης της αµφιλεγόµενης σχέσης ΓΟΠΝ και ελικοβακτηριδίου. Για το σκοπό αυτό µελετήθηκε αν και κατά πόσο η παρουσία του µικροβίου επηρεάζει την κλινική εικόνα, την πίεση στον κατώτερο οισοφαγικό σφιγκτήρα, τον οισοφαγικό περισταλτισµό και την όξινη παλινδρόµηση, όπως αυτή µετράται ποσοτικά µε την 24ωρη φορητή phµετρία. Αισθάνοµαι την ανάγκη να εκφράσω τις θερµές µου ευχαριστίες στον Καθηγητή Παθολογίας κ Μ. Σιών, επιβλέποντα της διατριβής, για την εµπιστοσύνη που µου έδειξε µε την ανάθεση της διδακτορικής διατριβής, καθώς και για την ουσιαστική επιστηµονική καθοδήγηση και την αµέριστη ηθική συµπαράσταση σε όλη τη διάρκεια της µελέτης. Θέλω επίσης να εκφράσω τις θερµές µου ευχαριστίες στο ιευθυντή της Γαστρεντερολογικής Κλινικής του ΓΠΝΘ Γ.Παπανικολάου κ. Γ Κητή για την ηθική και επιστηµονική συµπαράσταση σε όλη την διάρκεια της µελέτης. Ιδιαίτερες ευχαριστίες οφείλω στους κκ Ε.Ακριβιάδη και.κολιούσκα, µέλη της τριµελούς επιτροπής της διατριβής καθώς και στους κκ Ε. Γιαννούλη, Ι. Κουντουρά, Ε. Βρεττού και Ε. Ορφανού µέλη της επταµελούς επιτροπής. Τό φίλο και συνεργάτη Αστέριο Γκαγκάλη, ιατρό Γαστρεντερολόγο ευχαριστώ ιδαίτερα για την πολύτιµη βοήθεια του στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσµάτων. Τέλος ευχαριστώ τη συζυγό µου Αθηνά για την υποµονή της και την αµέριστη συµπαράσταση όλα αυτά τα χρόνια. 8

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9

ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ- ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ Ο οισοφάγος σχηµατίζεται από το τµήµα του αρχέγονου πρόσθιου εντέρου, που βρίσκεται ουραία του 4 ου βραγχιακού τόξου κατά τη διάρκεια της 4 ης εµβρυϊκής εβδοµάδας. Αρχικά, σχηµατίζεται ένα µικρό εκκόλπωµα στην κοιλιακή επιφάνεια του αρχέγονου πρόσθιου εντέρου, το οποίο σταδιακά διαχωρίζεται από το οισοφαγο-τραχειακό διάφραγµα, δίνοντας γένεση στον οισοφάγο και την τραχεία. 1 Κατά τη διάρκεια της 6 ης εµβρυϊκής εβδοµάδας αναπτύσσεται σταδιακά ο µυικός χιτώνας και τα γάγγλια του µυεντερικού πλέγµατος του οισοφαγικού τοιχώµατος. Κατά τη διάρκεια της 7 ης εβδοµάδας αναπτύσσονται τα αγγεία του οργάνου, στον υποβλεννογόνιο χιτώνα. Το επιθήλιο του οισοφάγου πολλαπλασιάζεται ταχέως και αποφράσσει πλήρως τον αυλό κατά τη διάρκεια της 7 ης και 8 ης εβδοµάδας της κύησης. Περί την 10 η εβδοµάδα ο αυλός επανεµφανίζεται. 2 Τα αρχέγονα επιθηλιακά κύτταρα είναι αρχικά βλεφαριδωτά και σταδιακά από τον 5 ο εµβρυϊκό µήνα, µεταπλάσσονται στο πολύστοιβο πλακώδες επιθηλίο. 3 Ο περισταλτισµός του οισοφάγου ξεκινά την 12 η εβδοµάδα, ενώ έχει ανιχνευθεί κατάποση του αµνιακού υγρού από τον 5 ο εµβρυικό µήνα. Ανατοµικά ο οισοφάγος είναι ένας αποπεπλατυσµένος µυϊκός σωλήνας, µήκους 18-26 εκατοστών 4 που βρίσκεται στον οπίσθιο µεσοπνευµόνιο χώρο και εκτείνεται από την φαρυγγοοισοφαγική συµβολή, στο ύψος του 5 ου 6 ου αυχενικού σπονδύλου, έως την γαστρο-οισοφαγική συµβολή στο ύψος συνήθως του 11 ου θωρακικού σπονδύλου. ιακρίνεται σε τέσσερα τµήµατα: το φαρυγγοοισοφαγικό, το αυχενικό, το θωρακικό και το κοιλιακό 5,6,7,8. Η µετάπτωση των λοξών ινών του κάτω φαρυγγικού µυός στις εγκάρσιες ίνες του κρικοφαρυγγικού µυός δηµιουργεί, κατά την οπισθοπλάγια επιφάνεια, µια ευένδοτη περιοχή, που αποτελεί σηµείο προβολής του φαρυγγοοισοφαγικού εκκολπώµατος (εκκόλπωµα Zenker). Στο ύψος του διαφράγµατος, ο οισοφάγος περιβάλλεται από τον φρενοοισοφαγικό σύνδεσµο, που αποτελείται από κολλαγόνες και ελαστικές ίνες και σταθεροποιεί το οισοφαγικό τοίχωµα στο διάφραγµα 9 και συµµετέχει 10, 11 στον αντιπαλινδροµικό φραγµό. Ο φυσιολογικός οισοφάγος παρουσιάζει τρία στενώµατα, ένα αυχενικό, που έχει διάµετρο 14 χιλιοστά, ένα θωρακικό και ένα διαφραγµατικό µε διάµετρο 16-19 χιλιοστά, στο ύψος του οισοφαγικού τρήµατος. Ο οισοφάγος κατά το θωρακικό τµήµα παρουσιάζει τον ευρύτερο αυλό του µε διάµετρο 25 περίπου χιλιοστά 12. Το τοίχωµα του οισοφάγου, πάχους 3-4mm, αποτελείται από τον βλεννογόνο, την βλεννογόνια µυϊκή στιβάδα, τον υποβλεννογόνιο, το µυϊκό και τον ινώδη χιτώνα. Ο οισοφάγος στερείται ορογόνου χιτώνα, γεγονός που επιτρέπει την ταχεία, κατά συνέχεια ιστού, εξάπλωση της φλεγµονής και καρκίνου στο µεσοπνευµόνιο και τα πέριξ όργανα. Ο βλεννογόνος του οισοφάγου αποτελείται από πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο και διαχωρίζεται σε τρεις λειτουργικά διακριτές στιβάδες, την κερατίνη στιβάδα, την ακανθώδη και την αναγεννητική. Η κερατίνη στοιβάδα αποτελείται από επιµήκη πλακώδη κύτταρα, που συνδέονται µεταξύ τους µε στενές συνδέσεις. Οι στενές αυτές συνδέσεις δρουν σαν «φραγµός βατότητας» µεταξύ του οισοφαγικού αυλού και του τοιχώµατος του οισοφάγου. Η ακανθώδης στιβάδα αποτελείται από ακανθώδους σχήµατος κύτταρα και πολυάριθµα δεσµοσωµάτια µεταξύ των κυττάρων. Η 10

αναγεννητική στιβάδα περιέχει κύτταρα κυβοειδή, µε αναγγενητική ικανότητα, που παίζει το ρόλο της στην περίπτωση επούλωσης της οισοφαγίτιδας. Το οισοφαγικό επιθήλιο αποτελείται και από µακροφάγα,λεµφοκύτταρα, αργυρόφιλα ενδοκρινικά κύτταρα, µελανοκύτταρα, ηωσινόφιλα και λεµφοκύτταρα 13,14. Η παρουσία πολυµορφοπυρήνων είναι ένδειξη παθολογίας και µάλιστα φλεγµονής. Το χόριο ειναι µια στιβάδα χαλαρού συνδετικού ιστού, µε αιµοφόρα αγγεία και διάσπαρτα κύτταρα (λεµφοκύτταρα, πλασµατοκύτταρα, µακροφάγα) 15,16. Η βλεννογόνιος µυϊκή στιβάδα είναι µια στιβάδα λείου µυός, που χωρίζει το χόριο και γενικότερα τον βλεννογόνο από τον υποβλεννογόνιο χιτώνα του οργάνου. Αποτελείται από επιµήκως φερόµενες, καθ όλο το µήκος του οργάνου, λείες µυϊκές ίνες. Νησίδες έκτοπου γαστρικού βλεννογόνου δυνατόν να ευρεθούν σε όλο τον οισοφάγο και ενδοσκοπικά να φαίνονται σαν οισοφάγος Barrett. Η γραµµή µετάπτωσης του επιθηλίου του οισοφάγου στο κυλινδρικό επιθήλιο ονοµάζεται Ζ-line (γραµµή µετάπτωσης) και αντιστοιχεί περίπου στο ύψος του ΚΟΣ, 2 εκατοστά κεντρικότερα από το ανατοµικό σηµείο µετάπτωσης του οισοφάγου στην καρδία του στοµάχου. Ο υποβλεννογόνιος χιτώνας του οισοφάγου αποτελείται από κυτταρολιπώδη ιστό και από πυκνό δίκτυο συνδετικού ιστού. Περιέχει αιµοφόρα αγγεία, λεµφαγγεία, νευρώνες του υποβλεννογόνιου πλέγµατος και τους αδένες του οισοφάγου 17. Ο µυικός χιτώνας αποτελείται από δύο στιβάδες, µια εξωτερική επιµήκη και µια εσωτερική κυκλοτερή, οι ίνες των οποίων διαπλέκονται µεταξύ τους. Στο άνω τριτηµόριο υπάρχουν συνήθως µόνο γραµµωτές µυϊκές ίνες,στο µέσο τριτηµόριο υπάρχουν τόσο γραµµωτές, όσο και λείες µυϊκές ίνες, ενώ στον υπόλοιπο οισοφάγο ή στο κάτω τριτηµόριο υπάρχουν µόνο λείες µυϊκές ίνες. 18 Το µυεντερικό πλέγµα του Auerbach βρίσκεται µεταξύ της κυκλοτερούς και της επιµήκους µυϊκής στιβάδας 19,20,21,22,23. Ο ινώδης χιτώνας αποτελείται από συνδετικό ιστό µε δίκτυο από αιµοφόρα αγγεία, νεύρα και ελαστικές ίνες. Ο οισοφάγος περιλαµβάνει δύο σφιγκτηριακούς µηχανισµούς: τον άνω (ΑΟΣ) και τον κάτω (ΚΟΣ). Ο άνω οισοφαγικός σφιγκτήρας είναι το άνω όριο του οισοφάγου, βρίσκεται στο επίπεδο του κρικοειδούς χόνδρου και των Α5- Α6 σπονδύλων και αποτελεί µια ζώνη υψηλών πιέσεων, µήκους περίπου 2-4 εκατοστών. Σχηµατίζει µια «θηλιά» στο άνω όριο του οισοφάγου. Αποτελείται κυρίως από γραµµωτές µυϊκές ίνες και συµβάλλουν στο σχηµατισµό του ο κρικοφαρυγγικός και ο κάτω φαρυγγικός µυς. Ο ΑΟΣ παραµένει κλειστός σε τονική φάση (πίεση ηρεµίας) µεταξύ των καταπόσεων, εµποδίζοντας την παλινδρόµηση οισοφαγικού και γαστρικού περιεχοµένου στο φάρυγγα και στις αναπνευστικές οδούς, καθώς επίσης και την είσοδο αέρα στον οισοφάγο κατά την εισπνοή. Νευρώνεται από κλάδους του πνευµονογαστρικού, του γλωσσοφαρυγγικού και του παραπληρωµατικού νεύρου. Η πίεση ηρεµίας του ΑΟΣ είναι από 40 έως 100mmHg. Μετά την κατάποση του βλωµού και συγκεκριµένα σε 0,2 έως 0,9 sec προκαλείται, εξαιτίας αναστολής της τονικής δραστηριότητας µέσω του ΚΝΣ, παροδική και βραχεία (µικρότερη από ένα δευτερόλεπτο) χάλαση του ΑΟΣ, που επιτρέπει την είσοδο του βλωµού στον οισοφάγο. Ακολουθεί η µετακαταποτική σύσπαση του σφιγκτήρα, που ουσιαστικά αποτελεί την έναρξη της οισοφαγικής περισταλτικής λειτουργίας του σώµατος του οισοφάγου,και τελικά επανέρχεται η πίεση ηρεµίας. Εκτός από την περίπτωση της κατάποσης, ο τόνος του ΑΟΣ ελαττώνεται απότοµα και σε άλλες καταστάσεις, 11

όπως κατά την διάρκεια ερυγών, εµέτων και κατά την οξεία διάταση του οισοφάγου, επιτρέποντας κατ αυτόν τον τρόπο την αποσυµπίεση του οργάνου. Ο ΚΟΣ αποτελείται από λείες µυϊκές ίνες και βρίσκεται στο σηµείο όπου ο οισοφάγος διέρχεται, µέσω του διαφράγµατος, από τη θωρακική στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Είναι µία περιοχή στο κάτω όριο του οισοφάγου, µήκους 2-4 εκατοστών, που αποτελείται από ασύµµετρα παχυσµένες λείες µυϊκές ίνες, στο ύψος του διαφραγµατικού τρήµατος του δεξιού κυρίως σκέλους του διαφράγµατος. Ουσιαστικά πρόκειται για µια ζώνη ζώνη υψηλής πίεσης. Ο ΚΟΣ εµποδίζει την παλινδρόµηση γαστρικού περιεχοµένου στον οισοφάγο. Η πίεση ηρεµίας του ΚΟΣ, όπως αυτή προσδιορίζεται µε µανοµετρία, είναι από 10 έως 35 mmhg. Στη φάση ηρεµίας, ο ΚΟΣ παραµένει κλειστός, λόγω της τονικής δραστηριότητας. Αύξηση της πίεσης του ΚΟΣ προκαλούν η γαστρίνη, η µοτιλίνη, το πεπτίδιο Ρ, οι χολινεργικοί παράγοντες, το πρωτεϊνικό γεύµα, φάρµακα όπως είναι η σισαπρίδη, η δοµπεριδόνη, τα αντιόξινα και τέλος η αυξηµένη ενδοκοιλιακή πίεση. Αντίθετα, η σεκρετίνη, η χολοκυστοκινίνη (CCK), το γαστροανασταλτικό πεπτίδιο (GIP), το αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο (VIP), το γλουκαγόνο, η σωµατοστατίνη, οι αντιχολινεργικοί παράγοντες, τα λιπαρά γεύµατα, η σοκολάτα, η αιθανόλη, η καφεΐνη, τα βαρβιτουρικά, οι αναστολείς ασβεστίου, το κάπνισµα και η εγκυµοσύνη προκαλούν ελάττωση της πίεσης του ΚΟΣ. Ο οισοφάγος αιµατώνεται από κλάδους των άνω και κάτω θυρεοειδικών αρτηριών,από την κοινή καρωτίδα, την υποκλείδια, τη σπονδυλική, την άνω φαρυγγική αρτηρία, από κλάδους των βρογχικών και των δεξιών µεσοπλεύριων αρτηριών, κλάδους της αριστεράς γαστρικής, της αριστεράς κάτω φρενικής και της σπληνικής αρτηρίας. Η φλεβική αποχέτευση του οισοφάγου γίνεται από την άνω κοίλη φλέβα µέσω της κάτω θυρεοειδικής φλέβας, της σπονδυλικής φλέβας και του περιτραχειακού φλεβικού πλέγµατος. Η φλεβική αποχέτευση του µέσου οισοφάγου γίνεται µέσω της αζύγου φλέβας δεξιά, της ηµιαζύγου αριστερά και των µεσοπλευρίων φλεβών, όταν απουσιάζει η ηµιάζυγος φλέβα. Η φλεβική αποχέτευση του κάτω οισοφάγου γίνεται µέσω της πυλαίας φλέβας, µε τη µεσολάβηση της αριστεράς γαστρικής καθώς και των βραχέων γαστρικών φλεβών. Στο υποβλεννογόνιο φλεβικό δίκτυο, κυρίως του κατώτερου τριτηµορίου, αναπτύσσονται οι κιρσοί του οισοφάγου στην πυλαία υπέρταση. Οι οισοφαγικοί κιρσοί µπορεί να εκτείνονται από τη γαστροοισοφαγική συµβολή µέχρι και το αορτικό τόξο, όπου βρίσκεται η άζυγος φλέβα που απάγει στην άνω κοίλη φλέβα. Κιρσοί πάνω από αυτό το επίπεδο (downhill varices) οφείλονται σε ανωµαλίες στο αυχενικό φλεβικό πλέγµα ή σε απόφραξη της άνω κοίλης φλέβας. Η λεµφική αποχέτευση του οισοφάγου αποτελείται από ένα εκτεταµένο δίκτυο λεµφαγγείων, που εντοπίζονται στο βλεννογόνο και στον υποβλεννογόνιο χιτώνα του οργάνου. Ο άνω οισοφάγος απάγει στους εν τω βάθει αυχενικούς λεµφαδένες, ο µέσος στους µεσοθωρακικούς λεµφαδένες και ο κάτω οισοφάγος στους γαστρικούς και στους κοιλιακούς λεµφαδένες. Υπάρχουν τρεις παράλληλες και επικοινωνούσες οµάδες επιχώριων οισοφαγικών λεµφαδένων: α. οι παρα-οισοφαγικοί, που βρίσκονται πάνω στο 12

τοίχωµα του οισοφάγου (τραχηλικοί, άνω-µέσοι-κάτω θωρακικοί, παρακαρδιακοί), β. οι περι-οισοφαγικοί που βρίσκονται σε στενή γειτονία µε τον οισοφάγο (της τρόπιδας, εν τω βάθει τραχηλικοί, παρατραχηλικοί, της αριστεράς γαστρικής, της κοιλιακής αρτηρίας, διαφραγµατικοί) και γ. οι πλάγιοι οισοφαγικοί, που απέχουν λίγο από το οισοφαγικό τοίχωµα και παίρνουν λέµφο από τις προηγούµενες οµάδες λεµφαδένων (των πυλών, πλάγιοι τραχηλικοί, ηπατο-δωδεκαδακτυλικού συνδέσµου). Ο οισοφάγος νευρώνεται από συµπαθητικές και παρασυµπαθητικές νευρικές ίνες. Το δεξιό και το αριστερό πνευµονογαστρικό νεύρο, σε συνδυασµό µε τις ίνες του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος, δηµιουργούν το οισοφαγικό νευρικό πλέγµα, που περιβάλλει το θωρακικό τµήµα του οισοφάγου. Οι παρασυµπαθητικές ίνες, µέσω του πνευµονογαστρικού νεύρου, ρυθµίζουν κύρια τον περισταλτισµό του οργάνου Οι νευρικές απολήξεις, τόσο οι προσαγωγές, όσο και οι απαγωγές των οισοφαγικών κλάδων του πνευµονογαστρικού καταλήγουν στο µυεντερικό πλέγµα. Οι κινητικοί νευρώνες του µυεντερικού πλέγµατος διακρίνονται σε διεγερτικούςχολινεργικούς και ανασταλτικούς- µη αδρενεργικούς, µη χολινεργικούς, πεπτιδεργικούς (VIP) νευρώνες των λείων µυϊκών ινών. Μια µεγάλη σειρά νευροδιαβιβαστών σε προσυναπτικό και µετασυναπτικό επίπεδο έχουν ταυτοποιηθεί. Το πλέγµα του Meissner, που εντοπίζεται στον υποβλεννογόνιο χιτώνα του οισοφάγου, είναι το σηµείο υποδοχής των κεντροµόλων ώσεων από το τοίχωµα του οισοφάγου. Οι ώσεις που ξεκινούν από αυτό το πλέγµα, µέσω του πνευµονογαστρικού και των θωρακικών συµπαθητικών νεύρων, µεταδίδονται κεντροµόλα στο κεντρικό νευρικό σύστηµα. Έτσι αισθητικές ώσεις µέσω του πνευµονογαστρικού φθάνουν στον πυρήνα της µονήρους δεσµίδας και από εκεί µεταδίδονται κεντρικές ώσεις προς τον ραχιαίο κινητικό πυρήνα του πνευµονογαστρικού και τον µεικτό πυρήνα, επηρεάζοντας την κινητική δραστηριότητα του οργάνου. Η συµπαθητική νεύρωση του οισοφάγου σχετίζεται µε το άνω αυχενικό γάγγλιο, τη συµπαθητική άλυσο, το θωρακικό αορτικό πλέγµα, το µέγιστο σπλαγχνικό νεύρο και το κοιλιακό πλέγµα. Οι συµπαθητικές ίνες καταλήγουν στο µυεντερικό και στο υποβλεννογόνιο νευρικό οισοφαγικό πλέγµα, όπου επηρεάζουν τη δραστηριότητα άλλων νευρώνων, κυρίως απαγωγών. Η συµµετοχή του συµπαθητικού πιθανόν έγκειται στην τροποποίηση της δραστηριότητας άλλων νευρώνων και της απελευθέρωσης των νευροδιαβιβαστών τους. Οι νευροδιαβιβαστές αυτοί µεταβάλλουν τα χαρακτηριστικά (ύψος, διάρκεια) του οισοφαγικού περισταλτισµού και τον τόνο του ΚΟΣ. Πάντως, η α-αδρενεργική δράση φαίνεται ότι είναι διεγερτική και η β-αδρενεργική δράση, ανασταλτική. Όσον αφορά την φυσιολογία ο οισοφάγος επιτελεί δύο βασικές λειτουργίες: 1. Τη µεταφορά της στερεάς τροφής και των υγρών από τη στοµατική κοιλότητα στο στόµαχο και 2. Την αποτροπή της παλινδρόµησης του γαστρικού περιεχοµένου. Μεταξύ των καταπόσεων ο αυλός του οισοφάγου είναι κλειστός και διατείνεται µε την πρόσληψη της τροφής Η πρώτη λειτουργία του οισοφάγου επιτυγχάνεται µε το µηχανισµό της κατάποσης. H δεύτερη λειτουργία επιτυγχάνεται µε τον αντιπαλινδροµικό µηχανισµό της γαστροοισοφαγικής συµβολής. Ο µηχανισµός της κατάποσης διακρίνεται σε τρία στάδια διαδοχικά και απόλυτα συντονισµένα. Το πρώτο στάδιο (στοµατικό) είναι το εκούσιο στάδιο κατάποσης και ακολουθείται από το φαρυγγικό και οισοφαγικό, που είναι 13

ακούσια. Η τροφή, µετά τη µάσηση, προωθείται προς τα πίσω συµπιεζόµενη µεταξύ της γλώσσας και της σκληράς υπερώας. Με τη σύσπαση του βλεννογλωσσικού και του γλωσσικού µυός, ο βλωµός προωθείται προς τα πίσω µεταξύ του οπισθίου τµήµατος της γλώσσας και του οπισθίου φαρυγγικού τοιχώµατος. Ταυτόχρονα ανυψώνεται η µαλθακή υπερώα, η επιγλωττίδα αποφράσσει τον ανερχόµενο λάρυγγα και οι άνω και µέσοι φαρυγγικοί σφιγκτήρες στενεύουν τον υποφάρυγγα. Στο φαρυγγικό στάδιο της κατάποσης η προώθηση του βλωµού στο φάρυγγα γίνεται µε τη δηµιουργία µιας φαρυγγικής προωθητικής σύσπασης µε ταχύτητα 9-25 cm/sec. Ο ανώτερος οισοφαγικός σφιγκτήρας (ΑΟΣ) είναι συνεχώς συνεσπασµένος (τονική σύσπαση) µε πίεση µεγαλύτερη εκείνης του φάρυγγα και του οισοφάγου 24. Μόλις ο βλωµός, µε την φαρυγγική προωθητική σύσπαση, φθάσει στον ΑΟΣ, αυτός παρουσιάζει µια ταχεία, συγχρονισµένη και πλήρη χάλαση, που επιτρέπει την δίοδο της τροφής στον οισοφάγο. Η χάλαση του ΑΟΣ ακολουθείται από ισχυρή µετακαταποτική σύσπαση, µετά από την οποία η πίεση του ΑΟΣ προοδευτικά κατέρχεται σε εκείνη της φάσεως ηρεµίας. Το οισοφαγικό στάδιο κατάποσης είναι µία σύνθετη διαδικασία στην οποία λαµβάνει µέρος τόσο το ΚΝΣ, όσο και τοπικοί νευρικοί και µυϊκοί µηχανισµοί. Αποσκοπεί στη µεταφορά του βλωµού στο στόµαχο έναντι µιας αρνητικής κλίσης πιέσεων, δηλαδή µεταξύ της ενδοθωρακικής (-6mmHg) πίεσης και της θετικής ενδοκοιλιακής πίεσης (6mmHg). Ταυτόχρονα µε την µετακαταποτική σύσπαση του ΑΟΣ, στο άνω τµήµα του οισοφάγου, δηµιουργείται η πρωτογενής περισταλτική σύσπαση, που κατέρχεται προοδευτικά στο οισοφαγικό σώµα, προωθώντας το βλωµό στο στόµαχο µέσα σε 7 έως 10 δευτερόλεπτα. Η ταχύτητα του περισταλτικού κύµατος ποικίλει ανάλογα µε τη θέση. Στον ανώτερο γραµµωτό οισοφάγο είναι 3-3.5 cm/sec για να αυξηθεί προοδευτικά και να φθάσει στο περιφερικό οισοφαγικό τριτηµόριο τα 5 cm/sec και να µειωθεί στη συνέχεια 2-3 εκατοστά κεντρικά του ΚΟΣ στα 2 cm/sec. 25 Επίσης, ανάλογα µε το είδος του βλωµού, µικρότερη ταχύτητα παρατηρείται στην κατάποση στερεών τροφών συγκριτικά µε την κατάποση υγρών 26. Τέλος η θερµοκρασία του καταπινόµενου βλωµού επηρεάζει την ταχύτητα καθόδου του περισταλτικού κύµατος, η οποία είναι µεγαλύτερη κατά την κατάποση θερµού ύδατος 27. Ο ΚΟΣ στο διάστηµα µεταξύ των καταπόσεων βρίσκεται τονικά συνεσπασµένος, εµποδίζοντας την παλινδρόµηση του γαστρικού χυµού στον οισοφαγικό αυλό 28. Μόλις το περισταλτικό κύµα φθάσει πάνω από τον ΚΟΣ (1.5 έως 2.5 δευτερόλεπτα µετά την κατάποση) ο σφιγκτήρας χαλάται πλήρως επιτρέποντας τη δίοδο του βλωµού στο στόµαχο. Ακολουθούν η µετακαταποτική σύσπαση του σφιγκτήρα και η προοδευτική επάνοδος του στην πίεση ηρεµίας. Η πλήρης χάλαση του ΚΟΣ, χωρίς να προηγηθεί κατάποση (παροδική χάλασηtransient relaxation) θεωρείται ο συχνότερος µηχανισµός ανάπτυξης ΓΟΠΝ 29. Κάθε διαταραχή ενός από τα στάδια της κατάποσης έχει σαν αποτέλεσµα την αδυναµία προώθησης της τροφής στο αντίστοιχο τµήµα του ανώτερου πεπτικού συστήµατος και χαρακτηρίζεται ως δυσκαταποσία ή δυσφαγία 30. Ο αντιπαλινδροµικός µηχανισµός της γαστροοισοφαγικής συµβολής αποτελείται από: 1. Τη συσφιγκτική ενέργεια του δεξιού κυρίως σκέλους του διαφράγµατος, που περιβάλλει τον κατώτερο οισοφάγο σαν βρόγχος, 2. Την ενδοκοιλιακή µοίρα του οισοφάγου, µε άλλοτε άλλο µήκος, 3. Τις κυκλοτερείς λείες µυϊκές ίνες στον κατώτερο οισοφάγο (ΚΟΣ), 4. Τις κυκλικές πτυχές του 14

γαστρικού βλεννογόνου, που αποφράσσουν το καρδιακό στόµιο, 5. Τη δίκην βαλβίδας λειτουργούσα οισοφαγογαστρική γωνία του His και 6. Την ταινία λείων µυϊκών ινών που ξεκινά από το γαστρικό θόλο και περιβάλλει την οισοφαγογαστρική συµβολή. Ο περισταλτισµός του οισοφάγου διακρίνεται σε πρωτογενή µετά κατάποση, σε δευτερογενή 31 και σε τριτογενείς συσπάσεις. Ο δευτερογενής περοσταλτισµός οφείλεται σε τοπική διάταση του οισοφαγικού αυλού 32 33,34. Τέλος, οι τριτογενείς ή αυτόµατες συσπάσεις, που δεν σχετίζονται µε την κατάποση, ούτε έχουν προωθητικό χαρακτήρα, παρατηρούνται στο 50% περίπου των φυσιολογικών ατόµων και κυρίως στα ηλικιωµένα άτοµα. Είναι συνήθως µικρού ύψους, ταυτόχρονες και επαναλαµβανόµενες συσπάσεις. Από λειτουργική άποψη ο οισοφάγος µπορεί να παροµοιασθεί µε µία αντλία, που χαρακτηρίζεται από δύο σφιγκτηριακές ζώνες µεταξύ των οποίων παρεµβάλλεται το σώµα του οισοφάγου 35. Η ρύθµιση της κινητικής συµπεριφοράς του οισοφάγου γίνεται µέσω ορµονικών και νευρικών µηχανισµών. Η ρύθµιση αυτή είναι κατά βάση διαφορετική για κάθε µία από τις λειτουργικές µονάδες ΑΟΣ- σώµα- ΚΟΣ, αλλά κυρίως για τα δύο διαφορετικής µυϊκής δοµής τµήµατα του οισοφάγου, το γραµµωτό και το λείο. 15

ΓΑΣΤΡΟΟΙΣΟΦΑΓΙΚΗ ΠΑΛΙΝ ΡΟΜΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Γαστροοισοφαγική παλινδροµική νόσος (ΓΟΠΝ) είναι η νόσος που οφείλεται στην παλινδρόµηση του γαστρικού περιεχοµένου στον οισοφάγο, στο φάρυγγα και στις ανώτερες αναπνευστικές οδούς, που οδηγεί σε φυσικές επιπλοκές ή σε σηµαντική επίπτωση στη ποιότητα ζωής. Ως γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση (ΓΟΠ) ορίζεται η διαφυγή γαστρικού περιεχοµένου στον οισοφάγο. Παλινδρόµηση παρατηρείται φυσιολογικά σε όλα τα άτοµα.η ΓΟΠ καθίσταται παθολογική όταν συµβαίνει πολύ συχνά ή όταν ο οισοφαγικός βλεννογόνος εκτίθεται στο γαστρικό χυµό για αρκετό χρονικό διάστηµα ώστε είτε να εκδηλωθεί συµπτωµατολογία είτε να αναπτυχθεί βλεννογονική βλάβη (οισοφαγίτιδα). Επεισόδια ΓΟΠ συµβαίνουν φυσιολογικά, είναι όµως µικρής διάρκειας, παρατηρούνται µεταγευµατικά, σπανίως κατά τη νύχτα και είναι συνήθως ασυµπτωµατικά 36. Υπάρχει µια κατηγορία ανθρώπων, ίσως οι περισσότεροι, στους οποίους υπάρχει «οισοφαγικό φορτίο οξέος», το οποίο όµως είναι κάτω από το όριο που προκαλεί συµπτωµατολογία ή βλάβη στον οισοφαγικό βλεννογόνο. 37 Ο «υπερευαίσθητος» ή λειτουργικός οισοφάγος δεν θεωρείται ΓΟΠΝ. Η ΓΟΠΝ σαν χρόνια υποτροπάζουσα νόσος έχει σηµαντική επίδραση στην ποιότητα ζωής του ασθενούς 38,39. Αποτελεί µία χρόνια κατάσταση που υποτροπιάζει ακόµη και µετά από αρχικά επιτυχή θεραπεία 40. Η γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση, σαν νοσολογική οντότητα, ήταν γνωστή από το 1935. Ο όρος «οισοφαγίτιδα από παλινδρόµηση» εισήχθη αργότερα. Ένας σηµαντικός σταθµός στην κατανόηση αυτής της νοσολογικής οντότητας ήταν η ανακάλυψη της οισοφαγικής phµετρίας. Πρώτος ο Spencer περιέγραψε την τεχνική χρησιµοποιώντας για συνεχή καταγραφή του οισοφαγικού ph έναν καθετήρα από γυαλί ενώ οι Johnson και DeMeester πρώτοι µελέτησαν υγιείς εθελοντές και ασθενείς µε ΓΟΠΝ και έθεσαν τα ποσοτικά όρια της παθολογικής παλινδρόµησης. Επίισης οι ερευνητές αυτοί εισήγαγαν πρώτοι την έννοια της φυσιολογικής παλινδρόµησης 41. Για την µέτρηση της ποιότητας ζωής χρησιµοποιούνται ειδικά ερωτηµατολόγια-εργαλεία..αυτά διακρίνονται σε δύο τύπους 1. Τα γενικά, από τα οποία κυρίως χρησιµοποιούνται τα SF36, PGWB index και NHP και 2. Τα ειδικά, που είναι πιο σύγχρονα και δηµιουργήθηκαν στην προσπάθεια µέτρησης της επίδρασης στην ποιότητα ζωής διαφόρων παθολογικών καταστάσεων. Τέτοια είναι το γερµανικό Gastrointestinal Quality of Life Index 42 και το ειδικότερο για τη ΓΟΠΝ γαλλικό REFLUX- QUAL 43. Mε βάση λοιπόν αυτά τα ερωτηµατολόγια, διαπιστώθηκε ότι η παρουσία παθολογικής ΓΟΠ, µε συχνότητα µεγαλύτερη από ένα επεισόδιο ανά εβδοµάδα, επηρεάζει αρνητικά και σε σηµαντικό βαθµό την ποιότητα ζωής των ασθενών 44. Επίσης βρέθηκε ότι η σοβαρότητα της συµπτωµατολογίας της ΓΟΠΝ και η κακή ποιότητα ζωής είχε αντιστοιχία µε τις βλεννογονικές βλάβες 45. 16

ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η ΓΟΠΝ θεωρείται ότι αποτελεί τη συχνότερη πάθηση του γαστρεντερικού συστήµατος. Το 20-40% του γενικού πληθυσµού εµφανίζει παροδικά επεισόδια οπισθοστερνικού καύσου, ενώ το 7-8% εµφανίζει σε καθηµερινή βάση οπισθοστερνικό καύσο, 14% κάθε εβδοµάδα και 15% µία φορά τουλάχιστον το µήνα 46. Άλλες επιδηµιολογικές µελέτες δείχνουν ότι το οπισθοστερνικό άλγος και η αναγωγή τροφών εµφανίζονται σε περισσότερους από το 40% των ενηλίκων Αµερικανών σε µηνιαία βάση 47. Αν προσθέσει κανείς και τις περιπτώσεις των ασθενών που η νόσος εκδηλώνεται µε άτυπη συµπτωµατολογία, όπως είναι το βράγχος φωνής, ο επίµονος βήχας, οι συχνές λοιµώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού, η κακοσµία της στοµατικής κοιλότητας, η λαρυγγίτιδα, ο συνολικός αριθµός των πασχόντων από ΓΟΠΝ αυξάνει ακόµη περισσότερο. Από τις επιδηµιολογικές µελέτες διαπιστώνεται µία ουσιαστική αύξηση της ΓΟΠΝ και των επιπλοκών της από το 1970,ενώ στο ίδιο χρονικό διάστηµα καταγράφεται µείωση της συχνότητας του δωδεκαδακτυλικού έλκους. Συγκεκριµένα η εισαγωγή ασθενών στα νοσοκοµεία για διαβρωτική οισοφαγίτιδα, επταπλασιάστηκε µεταξύ του 1970 και του 1995 48. Στις πιθανές αιτίες για την αύξηση αυτή περιλαµβάνονται η βελτίωση των διαγνωστικών µέσων, η ευαισθητοποίηση των ιατρών για τη νόσο, πιθανώς η αύξηση της συχνότητας της παχυσαρκίας, στις δυτικές κυρίως κοινωνίες και τέλος, η σταδιακώς µειούµενη συχνότητα της λοίµωξης από το ελικοβακτηρίδιο η οποία πιθανώς προστατεύει από την ΓΟΠΝ 49. Η συχνότητα της ΓΟΠΝ αυξάνεται επίσης σταδιακά µε την πρόοδο της ηλικίας, µε σηµαντική αύξηση µετά τα 40 έτη. Η ΓΟΠΝ εµφανίζεται µε την ίδια συχνότητα ανάµεσα στα δύο φύλα, ενώ οι άνδρες υπερτερούν στην εµφάνιση οισοφαγίτιδας σε σχέση µε τις γυναίκες (2-3:1), όπως και στην ανάπτυξη οισοφάγου Barrett (10:1) 50. Η ΓΟΠΝ εµφανίζεται σε µεγαλύτερη συχνότητα στη λευκή συγκριτικά µε τις υπόλοιπες φυλές. Πολλοί και ίσως οι περισσότεροι ασθενείς µε ΓΟΠΝ έχουν συµπτώµατα, αλλά όχι ενδοσκοπικά τεκµηριωµένη οισοφαγίτιδα. Το ποσοστό των ασθενών µε ΓΟΠΝ που έχουν οισοφαγίτιδα στην ενδοσκοπική εξέταση ποικίλει από 5% έως πάνω από 40%, ανάλογα µε τον υπό µελέτη πληθυσµό. Mε τη χρήση της 24ωρης καταγραφής του οισοφαγικού ph διαπιστώθηκε ότι το 48%-79% των ασθενών µε τεκµηριωµένη µε phµετρικό έλεγχο γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση έχουν ενδοσκοπική εικόνα οισοφαγίτιδας 51. Η υπό ανάπτυξη µεγενθυτική ενδοσκόπηση πιθανόν να αυξήσει περισσότερο τα ποσοστά οισοφαγίτιδας. Με βάση τα παραπάνω δεδοµένα, η συχνότητα της οισοφαγίτιδας στο γενικό πληθυσµό υπολογίζεται στο 3-4%, µε αύξηση στις ηλικίες πάνω από τα 55 έτη, ενώ το 65-97% των ασθενών πάσχουν από ήπια ή µέτρια οισοφαγίτιδα 52. εν υπάρχει σαφής οικογενής επίπτωση της οισοφαγίτιδας, ενώ αντίθετα φαίνεται να υπάρχει κάποιας µορφής προδιάθεση στους συγγενείς πρώτου βαθµού ασθενών µε οισοφάγο Barrett ή οισοφαγικό αδενοκαρκίνωµα 53. Υπάρχουν πολλές τροφές και καταστάσεις που επιβαρύνουν ή/και προκαλούν παθολογική ΓΟΠ, προδιαθέτοντας έτσι στην ανάπτυξη της ΓΟΠΝ 17

και των επιπλοκών της. Από επιδηµιολογικές µελέτες έχει βρεθεί ότι ο καπνός επιδεινώνει τη ΓΟΠ στους ενήλικες και κυρίως στα παιδιά 54. To κρασί και ιδιαίτερα το κόκκινο, ανεξάρτητα από την περιεκτικότητά του σε οινόπνευµα αυξάνει τα επεισόδια της ΓΟΠ 55. Κατά τη διάρκεια της κύησης η επίπτωση της νόσου αυξάνει κατά 25% τουλάχιστον 56 και όπως έχει βρεθεί από Ευρωπαϊκές µελέτες τα άτοµα µε τη µεγαλύτερη επίπτωση καθηµερινού καύσου είναι οι έγκυες γυναίκες σε ποσοστά 48-79% 50. Τέλος, από ανάλυση στοιχείων στις ΗΠΑ, βρέθηκε ότι το 17% ασθενών µε τεκµηριωµένη ενδοσκοπικά οισοφαγίτιδα εµφανίζουν εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις. Η ύπαρξη οισοφαγίτιδας και ΓΟΠΝ σε αναπνευστικούς ασθενείς µε βρογχικό άσθµα και χρόνια βρογχίτιδα υπολογίζεται µεταξύ 39-57% 57. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η ΓΟΠΝ είναι αποτέλεσµα διαταραχής των 3 κύριων αµυντικών µηχανισµών του οισοφάγου, δηλαδή του αντιπαλινδροµικού µηχανισµού, της οισοφαγικής κάθαρσης, και της ιστικής αντίστασης του βλεννογόνου. Η ΓΟΠΝ θεωρείται σήµερα από πολλούς κινητική διαταραχή του οισοφαγο-γαστροδωδεκαδακτυλικού άξονα, αν και µερικοί συγγραφείς επιµένουν στη µηχανιστική παθογένεια της νόσου, ενώ ο ρόλος της ελαττωµένης ιστικής αντίστασης στην παθογένεια της νόσου χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση.το στοιχείο εκείνο που καθορίζει την ανάπτυξη ΓΟΠΝ είναι το «οισοφαγικό φορτίο οξέος» (esophageal acid load), το οποίο εκφράζει, τόσο την οξύτητα του παλινδροµούντος υγρού, όσο και τη διάρκεια κατά την οποία το οξύ έρχεται σε επαφή µε τον οισοφαγικό βλεννογόνο. Με κριτήριο το «οισοφαγικό φορτίο οξέος», οι ασθενείς χωρίζονται σε δύο κατηγορίες: σε αυτούς µε οισοφαγικό φορτίο οξέος µη ικανό να προκαλέσει βλάβη στον οισοφάγο και σε αυτούς, που κάτω από ορισµένες συνθήκες, έχουν οισοφαγικό φορτίο οξέος ικανό να προκαλέσει οισοφαγική βλάβη, άρα και ΓΟΠΝ. Ο κυριώτερος αντιπαλινδροµικός µηχανισµός είναι η ζώνη υψηλών πιέσεων (10 έως 35 mmhg), µε µήκος 3-5 cm, του κατώτερου οισοφάγου, η οποία παράγεται κυρίως από τον τόνο του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα (ΚΟΣ) και από τη σύσπαση του δεξιού σκέλους του διαφράγµατος. Τονική σύσπαση του ΚΟΣ εµποδίζει την παλινδρόµηση, ενώ η απουσία του τόνου και η µικρή πίεση (< 3 mmhg) επιτρέπουν την ελεύθερη παλινδρόµηση, ιδίως επί αυξήσεως της ενδοκοιλιακής πίεσης. Τυπικό παράδειγµα απουσίας τόνου του ΚΟΣ αποτελεί η δευτεροπαθής γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση στη σκληροδερµία, όπου λόγω βλάβης των λείων µυϊκών ινών καταργείται η σφιγκτηριακή πίεση και το γαστρικό περιεχόµενο παλινδροµεί ελεύθερα προς τον οισοφάγο. 58 Ο κυριότερος όµως µηχανισµός ανεπάρκειας του ΚΟΣ είναι οι παροδικές ή άστοχες χαλάσεις αυτού (ΠΧΚΟΣ),οι οποίες συµβαίνουν αυτόµατα απουσία καταπόσεως ή αµέσως µετά την κατάποση και την επάνοδο του σφιγκτήρα σε κατάσταση τονικής σύσπασης. Η διάρκεια των παροδικών αυτών χαλάσεων µπορεί να φθάσει τα 30 sec, σε αντίθεση µε τις φυσιολογικές χαλάσεις µετά κατάποση, οι οποίες σπάνια διαρκούν πάνω από 10 sec. Ο µηχανισµός αυτός, o οποίος ερµηνεύει την ύπαρξη παλινδρόµησης σε άτοµα µε φυσιολογική πίεση ηρεµίας του ΚΟΣ, είναι υπεύθυνος για το 95% περίπου των χαλάσεων σε υγιή άτοµα και για το 75% των επεισοδίων σε 18

ασθενείς µε παλινδρόµηση. Επεισόδια παλινδρόµησης µπορεί να συµβούν επίσης κατά την διάρκεια των φυσιολογικών χαλάσεων του ΚΟΣ αµέσως πριν την κατάποση. 59 Άλλοι, ανατοµικοί, λόγοι ανεπάρκειας του αντιπαλινδροµικού µηχανισµού είναι η απώλεια της ευεργετικής σύσπασης των σκελών του διαφράγµατος στον τόνο του ΚΟΣ, η ανεπάρκεια του διαφραγµατοοισοφαγικού συνδέσµου, το µικρό µήκος του ΚΟΣ, το βραχύ ενδοκοιλιακό τµήµα αυτού και η άµβλυνση της οξείας γωνίας της εισόδου του οισοφάγου στον στόµαχο(γωνία του Hiss) 60. Ο ρόλος της διαφραγµατοκήλης στη ΓΟΠΝ φαίνεται ότι δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως. Παρά το γεγονός ότι παλαιότερα οι έννοιες ήταν σχεδόν συνώνυµες είναι πλέον επιβεβαιωµένο ότι η συχνότητα ανεύρεσης διαφραγµατοκήλης είναι παρόµοια σε φυσιολογικά άτοµα και σε ασθενείς µε παλινδρόµηση. Επί πλέον, άτοµα µε µεγάλου βαθµού διαφραγµατοκήλη µπορεί να είναι ασυµπτωµατικά, αν και σοβαρού βαθµού παλινδρόµηση συνδυάζεται συχνά µε διαφραγµατοκήλη. Η παρουσία της διαφραγµατοκήλης συνδέεται µε την εξασθένιση της επάρκειας του αντιπαλινδροµικού φραγµού. Οι µηχανισµοί µε τους οποίους αυτό επισυµβαίνει είναι: α) η απώλεια της υποστηρικτικής δράσης του διαφράγµατος επί του ΚΟΣ, β) η µετακίνηση του ΚΟΣ από το περιβάλλον της ενδοκοιλιακής πίεσης και γ) η εξασθένιση του περισταλτισµού του οισοφάγου και µάλιστα σε βαθµό ανάλογο µε το µέγεθος της κήλης. 61 Μια πρόσφατη σχετικά µελέτη σε πειραµατόζωα έδειξε ότι η συνεχής έγχυση οξέως στον οισοφάγο είχε σαν αποτέλεσµα την ελάττωση του µήκους του επιµήκη άξονα αυτού, γεγονός που µπορεί να οδηγήσει θεωρητικά στην δηµιουργία ολισθαίνουσας διαφραγµατοκήλης. 62 Ο µηχανισµός της οισοφαγικής κάθαρσης (όγκου-οξέως) συνίσταται κυρίως στον περισταλτισµό του οισοφάγου υποβοηθούµενο από την βαρύτητα και την έκκριση διττανθρακικών από τους σιελογόνους αδένες και τους αδένες του οισοφάγου. Έχει βρεθεί ότι η διάρκεια, και όχι η συχνότητα των παλινδροµικών επεισοδίων σχετίζεται µε την παρουσία οισοφαγίτιδας. Σε ασθενείς µε ΓΟΠΝ τα χρονικά διαστήµατα έκθεσης του οισοφάγου στο παλινδροµούν υγρό είναι σχετικά µεγάλα. Το γρήγορο και συχνό πέρασµα του χεριού πάνω από τη φωτιά, σε αντίθεση µε το λιγότερο συχνό, αλλά µεγάλης διάρκειας, είναι ένα καλό παράδειγµα που εξηγεί τις ανάλογες βλάβες του οισοφάγου. Το οισοφαγο-σιελογόνο αντανακλαστικό, το οποίο εκλύεται από την παρουσία οξέος στον οισοφάγο, φαίνεται ότι ενεργοποιείται µόνο σε παθολογική παλινδρόµηση και προκαλεί αυξηµένη σιελόρροια, η οποία συµπίπτει χρονικά µε την περίοδο του οπισθοστερνικού καύσου. 63 Οι υποβλεννογόνιοι αδένες του οισοφάγου εκκρίνουν διττανθρακικά, τα οποία βοηθούν στην εξουδετέρωση του οξέως. Έχει υποστηριχθεί ότι η ποσότητα των διττανθρακικών που εκκρίνονται φυσιολογικά από το οισοφάγο είναι ικανή για την πλήρη εξουδετέρωση του αναχθέντος οξέως. Πολλές µελέτες έχουν δείξει τη σχέση των διαταραχών του περισταλτισµού και της ΓΟΠΝ αρκετοί δε ερευνητές πιστεύουν ότι οι διαταραχές αυτές είναι πρωτοπαθείς.ο ελαττωµένος περισταλτισµός οδηγεί σε ανεπαρκή κάθαρση του οισοφάγου και συνεπώς σε παράταση του χρόνου έκθεσης στο οξύ. Έχει αποδειχθεί η θετική συσχέτιση της χαµηλής προωθητικής ικανότητας των περισταλτικών συσπάσεων (ύψος x διάρκεια κυµάτων) µε τον παρατεταµένο 19

χρόνο έκθεσης στο οξύ. Επιπλέον έχει βρεθεί θετική συσχέτιση του βαθµού της διαταραχής του περισταλτισµού µε την βαρύτητα της νόσου. 64 Η παλινδρόµηση κατά την διάρκεια του ύπνου προκαλεί πιο σοβαρές βλάβες στον οισοφάγο. Κατά τη διάρκεια της φάσης REM του ύπνου δεν συµβαίνουν καταποτικές κινήσεις, ούτε έκκριση σιέλου ή οισοφαγική κάθαρση µέσω βαρύτητας. Φαίνεται λοιπόν ότι ο ύπνος αποτελεί µια κατάσταση αυξηµένου κινδύνου πρόκλησης οισοφαγίτιδας από την παρατεταµένη έκθεση στο οξύ. 65 Ο οισοφαγικός βλεννογόνος διαθέτει αρκετούς µορφολογικούς και φυσιολογικούς µηχανισµούς εναντίον της παλινδρόµησης. Η ύπαρξη των υποβλεννογονίων αδένων έχει ήδη αναφερθεί. Σε αντίθεση µε το στόµαχο, όπου η στοιβάδα βλέννης, η µη διαπερατή υδάτινη στοιβάδα και η στοιβάδα των διττανθρακικών σχηµατίζουν µια ισχυρή προεπιθηλιακή προστασία, στον οισοφάγο παίζουν ένα ελάσσονα ρόλο. 66 Το πλακώδες επιθήλιο του οισοφάγου είναι σχετικά παχύ µε στερρεές συνδέσεις και πλούσιο σε λιποειδή µεσοκυττάριο χώρο. Όταν η συγκέντρωση των ιόντων υδρογόνου υπερβεί την εξουδετερωτική ικανότητα των προεπιθηλιακών µηχανισµών, τότε αυτά εισέρχονται στον ενδοκυττάριο και µεσοκυττάριο χώρο. Όταν η εξουδετερωτική ικανότητα του κυττάρου εξαντληθεί το pη αυτού ελαττώνεται, η αντλία καλίου-νατρίου σταµατά, οπότε εισέρχεται νερό και τέλος επέρχεται νέκρωση. Η εξασφάλιση επαρκούς αιµάτωσης είναι αναγκαία για την ενεργοποίηση όλων των µηχανισµών αµύνης του βλεννογόνου, καθώς και για τον επαρκή εφοδιασµό αυτού µε οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά. Ο µηχανισµός διατήρησης της φλεγµονής διαφέρει ριζικά από τον µηχανισµό έναρξής της. Αρκεί πλέον, λιγότερος χρόνος έκθεσης του βλεννογόνου στο οξύ και µικρότερη επίδραση άλλων εξωγενών παραγόντων (κάπνισµα, αντιφλεγµονώδη) για τη συντήρηση και την υποτροπή της φλεγµονής. Ο ρόλος της συγγενούς ή επίκτητης ανεπάρκειας των προστατευτικών και αµυντικών ιστικών µηχανισµών στην παθογένεια της ΓΟΠΝ είναι αµφιλεγόµενος. Πιθανόν σε ένα µικρό ποσοστό ασθενών µε φυσιολογικό χρόνο έκθεσης στο οξύ, όπως προκύπτει από την 24ωρη φορητή πεχαµετρία, η εκδήλωση της οισοφαγίτιδας να είναι συνέπεια ανεπαρκούς αντίστασης του οισοφαγικού βλεννογόνου. 66 Τα συστατικά του γαστροδωδεκαδακτυλικού υγρού, τα οποία µπορούν να προκαλέσουν βλάβη στον οισοφαγικό βλεννογόνο είναι το υδροχλωρικό οξύ, η πεψίνη, τα χολικά άλατα και τα παγκρεατικά ένζυµα (θρυψίνη,λιπάση κτλ). Το pη του παλινδροµούντος υγρού καθορίζει ποιό ένζυµο, αν είναι παρόν, ασκεί βλαπτική δράση. Το pη του γαστρικού υγρού παίζει πρωτεύοντα ρόλο όσον αφορά τον βαθµό της βλάβης, φαίνεται δε, ότι όσο χαµηλότερο είναι, τόσο οι βλάβες είναι εντονότερες. Η χορήγηση ισχυρών αναστολέων της έκκρισης του HCL οξέως, παρά το γεγονός ότι δεν αντιµετωπίζει αιτιολογικά τη νόσο, αποτελεί σήµερα την κύρια µορφή αντιµετώπισης της ΓΟΠΝ µε µέτρια η σοβαρού βαθµού οισοφαγίτιδα, ενώ τα ευκινητικά φάρµακα έχουν δράση µόνο στις ηπιότερες µορφές της νόσου. 67 Η βασική γαστρική έκκριση δεν φαίνεται να διαφέρει σε υγιείς και σε ασθενείς µε παλινδρόµηση, πλην του συνδρόµου Zollinger-Ellison, όπου η µεγάλη ποσότητα του γαστρικού υγρού προκαλεί σοβαρού βαθµού οισοφαγίτιδα. 20

Πρόσφατες µελέτες έδειξαν ότι η παρουσία δωδεκαδακτυλικού περιεχοµένου και ιδιαίτερα χολικών αλάτων στον οισοφάγο προκαλεί σοβαρότερες βλάβες και πιθανόν σχετίζεται θετικά µε τον οισοφάγο Barrett. 68 Παλινδρόµηση δωδεκαδακτυλικού περιεχοµένου στο στόµαχο και κατ επέκταση στον οισοφάγο µπορεί να συµβεί µετά από επεµβάσεις στον πυλωρό ή στα χοληφόρα ή σε περιπτώσεις ΓΟΠΝ, έλκους στοµάχου, µη ελκωτικής δυσπεψίας, λήψης φαρµάκων ή καπνίσµατος. 69,70 Με βάση πειραµατικά και κλινικά δεδοµένα φαίνεται ότι η αύξηση της ενδογαστρικής πίεσης οδηγεί στην αύξηση της τάσεως του τοιχώµατος της καρδίας του στοµάχου και πυροδότηση των ΠΧΚΟΣ. Ο αναγκαίος γαστρικός όγκος στην περίπτωση αυτή είναι της τάξεως των 1250cc και η πίεση 7mmHg. Η παρουσία διαφραγµατοκήλης ευνοεί την έκλυση των ΠΧΚΟΣ. Ο συνεχής ερεθισµός του οισοφάγου από το παλινδροµούν υγρό οδηγεί σε φλεγµονή και τελικά σε ανεπάρκεια του ΚΟΣ. Η κινητική διαταραχή της περιφερικής γαστρικής µονάδας στην ΓΟΠ συνίσταται σε ελαττωµένη µεταγευµατική κινητική δραστηριότητα του άντρου, η οποία εκφράζεται µε καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης, γεγονός που παρατηρήθηκε σε ποσοστό 40% περίπου των ασθενών µε ΓΟΠΝ. Ιδιαίτερη σηµασία έχει η παρατήρηση ότι ο βαθµός καθυστέρησης της γαστρικής κένωσης σχετίζεται µε τον βαθµό ελάττωσης του ύψους του περισταλτισµού του οισοφάγου γεγονός που συνηγορεί υπέρ της πρωτοπαθούς κινητικής διαταραχής ως αίτιο της νόσου. 71,72,73 Επίσης σηµαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ΓΟΠΝ παίζει και η διαταραχή της κινητικότητας του πυλωροδωδεκαδακτυλικού άξονα, η οποία συµβάλει στην εµφάνιση της δωδεκαδακτυλογαστροοισοφαγικής παλινδρόµησης. Ο πιθανός ρόλος του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού (ΕΠ) στην ανάπτυξη της ΓΟΠΝ, που είναι και ένας έµµεσος σκοπός της παρούσας µελέτης, είναι αµφιλεγόµενος. Υπάρχουν πολλές επιδηµιολογικές και κλινικές µελέτες πάνω σε αυτή τη σχέση, που ωστόσο ακόµη παραµένει υπό έρευνα. Η πάγια άποψη είναι ότι η εκρίζωση του µικροβίου µπορεί η ίδια να έχει όφελος σε κάποια τουλάχιστον οµάδα ασθενών µε ΓΟΠΝ και πρέπει ούτως ή άλλως να συστήνεται σε νέους ασθενείς µε ανάγκη χορήγησης χρονίως αναστολέων της αντλίας πρωτονίων. Η ΓΟΠΝ είναι µάλλον µια λειτουργική διαταραχή και τα περισσότερα δεδοµένα συγκλίνουν στο ότι πρόκειται για κινητική διαταραχή του ανωτέρου πεπτικού συστήµατος και µάλιστα πρωτοπαθής. Η διαταραχή αυτή οδηγεί σε ανισορροπία ανάµεσα στις επιθετικές δυνάµεις «καυστικότητα» γαστρικού περιεχοµένου, αλκαλικότητα υγρού σε δωδεκαδακτυλογαστρική παλινδρόµηση και στις αµυντικές δυνάµεις - αντιπαλινδροµικός µηχανισµός γαστροοισοφαγικής συµβολής, κάθαρση οξέος και «άµυνα» του επιθηλίου µε αποτέλεσµα την εµφάνιση της νόσου. Υπάρχουν πλέον δεδοµένα ότι η ΓΟΠΝ είναι ίσως αποτέλεσµα βλάβης των νευροορµονικών κυκλωµάτων που ελέγχουν την κινητικότητα του ανώτερου πεπτικού στο επίπεδο των νευρώνων, ή και κεντρικότερα, µε συνέπεια τις διαταραχές του περισταλτισµού, διαταραχές της λειτουργίας του ΚΟΣ, ελάττωση του ρυθµού γαστρικής κένωσης και τελικώς εµφάνιση των εκδηλώσεων της νόσου. 21

ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ Ο οισοφάγος καλύπτεται από µη κερατινοποιηµένο πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο. Οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στη ΓΟΠΝ σχετίζονται µε: 1). Αντιδραστικές επιθηλιακές µεταβολές, όπως η υπερπλασία της βασικής ζώνης, που φυσιολογικά αποτελεί το 10-15% του επιθηλίου, η επιµήκυνση των θηλών µε κατάληψη περισσότερο από τα 2/3 του ολικού πάχους του επιθηλίου, οι αυξηµένες κυτταρικές µιτώσεις και οιδηµατώδη κύτταρα (balloon cells), πιθανώς αποτέλεσµα αυξηµένης κυτταρικής διαβατότητας και 2). Φλεγµονώδεις κυτταρικές διηθήσεις από ουδετερόφιλα και ηωσινόφιλα λευκοκύτταρα, σταθερά στις πιο σοβαρές ενδοσκοπικά αλλοιώσεις. (Στο φυσιολογικό οισοφαγικό επιθήλιο είναι γνωστό πως δεν υπάρχουν ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα.) Άλλοι συγγραφείς υποδεικνύουν και επιπλέον ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις σε έδαφος ΓΟΠΝ, όπως είναι η ύπαρξη διατεταµένων αγγείων µε δηµιουργία «λιµνών» στις θηλές, ο αυξηµένος αριθµός θηλών και η λόγω ύπαρξης άωρων κυττάρων, απώλεια του επιµήκους προσανατολισµού των επιφανειακών κυττάρων 74. Οι στενώσεις, οι ψευδοµεµβράνες, τα ψευδοεκκολπώµατα και οι φλεγµονώδεις 75 πολύποδες είναι αποτέλεσµα της διαδικασίας επούλωσης της οισοφαγίτιδας. Πολύ σπάνια, αναφέρονται περιπτώσεις οισοφαγικών συριγγίων και διαφραγµάτων που γεφυρώνουν τον οισοφαγικό αυλό 76. Ο οισοφάγος Barrett, που θεωρείται αντίδραση στην ιστική βλάβη από το παλινδροµούν επιθετικό υγρό, ορίζεται ως η παρουσία εξειδικευµένου εντερικού τύπου κυλινδρικού επιθηλίου (µεταπλαστικό επιθήλιο) εντός του οισοφάγου, ανεξάρτητα από το µήκος του µεταπλαστικού επιθηλίου 77. Το εξειδικευµένο κυλινδρικό επιθήλιο χαρακτηρίζεται από λαχνωτή δοµή και βλεννώδη καλυκοειδή κύτταρα (goblet cells), που δεν έχουν ωστόσο τις απορροφητικές ικανότητες των αντιστοίχων εντερικών κυττάρων (ατελής εντερική µεταπλασία). Το 5-10% των ασθενών µε οισοφάγο Barrett και δυσπλασία µετά από 20-25 χρόνια από το σχηµατισµό του θα αναπτύξει αδενοκαρκίνωµα 78. Ο οισοφάγος Barrett ανευρίσκεται σχεδόν αποκλειστικά στη λευκή φυλή και σε αναλογία ανδρών :γυναικών περίπου 10:1. Το µήκος του µεταπλαστικού επιθηλίου σχετίζεται άµεσα µε τον κίνδυνο ανάπτυξης αδενοκαρκινώµατος στον οισοφάγο. Ο µακρύς κλασικός οισοφάγος Barrett (>3 εκατ.), µε συχνότητα περίπου 1% στις δυτικές κοινωνίες, αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου 30-125 φορές, ενώ ο κίνδυνος καρκίνου στο βραχύ οισοφάγο Barrett, αν και είναι σαφώς µικρότερος, δεν έχει προσδιορισθεί. Οι δυσπλαστικές µεταβολές στα κύτταρα του επιθηλίου Barrett χαρακτηρίζονται ως υψηλού ή χαµηλού βαθµού, ανάλογα µε τις αλλαγές της πολικότητας, την αύξηση της χρωµατίνης και τον βαθµό του πυρηνικού πολυµορφισµού 79. ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Η διαγνωστική προσέγγιση της ΓΟΠΝ θα στηριχθεί στο ιστορικό και στον παρακλινικό έλεγχο. 22

Η νόσος εκδηλώνεται συνήθως µε οπισθοστερνικό καύσο, όξινες αναγωγές, ερυγές και δυσπεπτικά ενοχλήµατα και σπανιότερα µε δυσφαγία, οδυνοφαγία, υπερέκκριση σιέλου (waterbrash,αντανακλαστική υπερέκκριση σιέλου σαν απάντηση στην παρουσία οξέος στον οισοφαγικό αυλό) και αιµορραγία ανωτέρου πεπτικού. Το κύριο σύµπτωµα της ΓΟΠΝ είναι ο οπισθοστερνικός καύσος. Είναι αίσθηµα θερµότητας ή καύσου που συνήθως ξεκινά από το επιγάστριο και ακτινοβολεί προς το στέρνο ή / και ακόµη υψηλότερα στον τράχηλο και στη ράχη. Ο καύσος εµφανίζεται συνήθως 30 λεπτά µετά τα γεύµατα, ιδίως αν ακολουθήσει άσκηση, επίκυψη ή κατάκλιση, καταστάσεις δηλαδή που αυξάνουν την ενδοκοιλιακή πίεση, ευνοώντας την παλινδρόµηση. Οι ασθενείς µπορεί ακόµη να εγείρονται από τον ύπνο εξαιτίας του καύσου ή αισθήµατος πνιγµού.συχνά η δυσφορία υποχωρεί ταχέως µετά από λήψη αντιόξινου σκευάσµατος ή γάλακτος. Οι αναγωγές είναι το δυσάρεστο αίσθηµα της όξινης ή της πικρής γεύσης που έχουν οι ασθενείς µε ΓΟΠΝ, κυρίως κατά την πρωινή έγερση. Είναι η επιστροφή του γαστρικού περιεχοµένου στο φάρυγγα και στη στοµατική κοιλότητα χωρίς προσπάθεια, ναυτία, ερυγές ή κοιλιακές συσπάσεις. Οι ερυγές είναι η επιστροφή µόνο γαστρικών αερίων. Η δυσφαγία (αίσθηµα δυσκολίας στην κατάποση) µπορεί να εµφανισθεί απουσία πεπτικής στένωσης οφειλόµενη σε διαταραχές της κινητικότητας του οισοφάγου εξαιτίας της παλινδρόµησης ή σε εγκλωβισµό του βλωµού στην διαφραγµατοκήλη. Άλλη πιθανή αιτία δυσφαγίας σε ασθενείς µε χρόνια παλινδρόµηση είναι η ανάπτυξη δικτύων ή δακτυλίων στον οισοφαγικό βλεννογόνο. Εµφανίζεται στο 30% των ασθενών µε ΓΟΠΝ 80. Η οδυνοφαγία (οπισθοστερνικό άλγος κατά την κατάποση) οφείλεται συνήθως σε βαθιές διαβρώσεις ή σε οισοφαγική εξέλκωση. Το αίσθηµα έπλυσης ύδατος (waterbrash) είναι σχετικά σπάνια εκδήλωση της ΓΟΠΝ και οφείλεται σε υπερπαραγωγή σιέλου εξ αιτίας ερεθισµού του οισοφάγου, που µπορεί να φθάσει τα 10ml/min, µε φυσιολογική παραγωγή τα 0.5ml/min. Σπάνια επίσης εκδήλωση της ΓΟΠΝ αποτελεί η αίσθηση «κόµβου» (µάζας) στο λαιµό άσχετης µε την κατάποση 81. εν είναι απόλυτα ξεκαθαρισµένο εάν οφείλεται στην αυξηµένη πίεση του ΑΟΣ, σε έδαφος οξινοποίησης του οισοφαγικού βλεννογόνου από την παλινδρόµηση του γαστρικού υγρού 82 ή αν συµµετέχει και ψυχολογικός παράγων. Σε σηµαντική αναλογία ασθενών µε ΓΟΠΝ το κύριο σύµπτωµα είναι το θωρακικό άλγος. εν είναι το κλασικό οπισθοστερνικό άλγος της ΓΟΠΝ, αλλά ποικίλει και συχνά περιγράφεται σαν διαξιφιστικό ή συσφιγκτικό. Συνήθως είναι οπισθοστερνικό, αλλά µπορεί να αντανακλά στον τράχηλο, στους βραχίονες, κυρίως αριστερά, στην κάτω γνάθο και στο ιδίως επιγάστριο. Ο χαρακτήρας αυτού του άλγους δηµιουργεί έντονο διαφοροδιαγνωστικό πρόβληµα, αφού µιµείται το άλγος που προέρχεται από ισχαιµική καρδιοπάθεια και οδηγεί πολλούς ασθενείς σε καρδιολογικό έλεγχο. H αιµορραγία και η διάτρηση είναι εξαιρετικά σπάνιες εκδηλώσεις της νόσου. Πέντε έως 12% των ασθενών µε ΓΟΠΝ αναπτύσσουν οισοφάγο Barrett. Ο οισοφάγος Βarrett δεν δίνει κλινικές εκδηλώσεις και µάλιστα δυνατόν να συνοδεύεται από ύφεση του οπισθοστερνικόυ κάυσου. Η παρουσία αυτού του επιθηλίου συνοδεύεται από τουλάχιστον 30πλάσια αύξηση της πιθανότητας ανάπτυξης αδενοκαρκινώµατος του οισοφάγου 83. Ο 23

κίνδυνος ανάπτυξης αδενοκαρκινώµατος σε έδαφος οισοφάγου Βarrett υπολογίζεται σε 1% ετησίως 84. Η διάγνωση της νόσου γίνεται σε µεγάλη ηλικία συνήθως (µετά τα 55 έτη) µε ενδοσκόπηση και βιοψία αν και οι περισσότερες περιπτώσεις οισοφάγου Βarrett µένουν αδιάγνωστες και αποτελούν νεκροτοµικό εύρηµα. Σε ποσοστό περίπου 17% των αρρώστων, η ΓΟΠΝ είναι δυνατόν να εκδηλωθεί και µε εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις, παράλληλα ή ανεξάρτητα από τα προαναφερθέντα συµπτώµατα. Τέτοιες εκδηλώσεις είναι αλλοιώσεις από τα δόντια, ωταλγία, ωτίτιδα, κυνάγχη, δυσφωνία (οπίσθια λαρυγγίτιδα), βράγχος φωνής, χρόνιος βήχας, βρογχίτιδα και βρογχικό άσθµα. Τέλος στα παιδιά, η ΓΟΠΝ µπορεί να εκδηλωθεί µε ερυγές, εµέτους, πνιγµονή, µηρυκασµό και σύνδροµο Sandifer (παράδοξες κινήσεις της κεφαλής κατά την κατάποση). Είναι σηµαντικό να τονισθεί σε αυτό το σηµείο ότι οι ασθενείς µε εξωοισοφαγικές εκδηλώσεις της νόσου δεν εµφανίζουν συνήθως την κλασική συµπτωµατολογία της ΓΟΠΝ. Η λαρυγγοσκόπηση, που µπορεί ωστόσο να είναι και φυσιολογική, συνήθως δείχνει αλλοιώσεις όπως ερύθηµα, λευκές πλάκες οπίσθιας λαρυγγίτιδας, έλκη και πολύποδες στις φωνητικές χορδές 85. Σε µια µεγάλη σειρά, οι βλάβες στη λαρυγγοσκόπηση περιορίζονταν στο οπίσθιο τρίτο των φωνητικών χορδών και στη µεσοαρυταινιοειδή περιοχή (οίδηµα, κοκκιώµατα). Η οπίσθια λαρυγγίτιδα ιστολογικά χαρακτηρίζεται από υπερπλασία των ακανθωδών κυττάρων ή της στιβάδας των βασικών κυττάρων µε άφθονη λεµφοκυτταρική και πλασµατοκυτταρική διήθηση 86. Τη διάγνωση θέτει στις περιπτώσεις αυτές η φορητή phµετρία, που επιβεβαιώνει και ποσοτικοποιεί την παλινδρόµηση µε έναν ή ακόµη καλύτερα µε δύο καθετήρες, έναν τοποθετηµένο 5 cm πάνω από το άνω όριο του ΚΟΣ και έναν 10 cm υψηλότερα. Αρκετές µελέτες προτείνουν µία αιτιολογική σχέση ΓΟΠΝ και άσθµατος ( γαστρικό άσθµα ). Θεωρείται ότι µία οµάδα ασθµατικών ασθενών έχουν σαν αίτιο την παλινδρόµηση οξέος. Επιδηµιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι το 40% των ασθµατικών ασθενών έχουν ενδοσκοπικά τεκµηριωµένη οισοφαγίτιδα και πάνω από το 80% έχουν ΓΟΠΝ 87. Η σχέση ΓΟΠΝ και άσθµατος είναι πιο έκδηλη σε ορισµένες οµάδες ασθµατικών ασθενών, όπως είναι αυτοί που εµφάνισαν το άσθµα σε µεγάλη ηλικία, οι παχύσαρκοι χωρίς αλλεργία, οι ασθενείς µε νυκτερινές κυρίως εκδηλώσεις άσθµατος και τέλος οι ασθενείς µε ανθεκτικό στα βρογχοδιασταλτικά άσθµα. Οι πιθανοί µηχανισµοί αυτής της σχέσης περιλαµβάνουν τις µικροεισροφήσεις γαστρικού περιεχοµένου, 88 την ενεργοποίηση αντανακλαστικού βρογχόσπασµου από ευαισθητοποίηση του πνευµονογαστρικού ή τέλος συνδυασµό των παραπάνω καταστάσεων. Είναι λογικό κι έτσι γίνεται στην καθηµέρα πράξη, µια σύντοµη θεραπεία µε αντιεκκριτικά φάρµακα σε ασθενή µε κλασική συµπτωµατολογία ΓΟΠΝ και άσθµατος και χωρίς «ανησυχητικά συµπτώµατα» (απώλεια βάρους, δυσφαγία, αναιµία και αιµορραγία πεπτικού). Εάν όµως σε αυτούς τους ασθενείς η ανταπόκριση δεν είναι ικανοποιητική ή καθίσταται αναγκαία µακροχρόνια αγωγή συντήρησης, τότε είναι απαραίτητο να γίνεται πλήρης διερεύνηση της νόσου 89. Σε µια παλαιότερη τυχαιοποιηµένη µελέτη 90,90 ασθµατικοί ασθενείς, η νόσος των οποίων οφειλόταν σε ΓΟΠ αντιµετωπίσθηκαν α)µε χειρουργική αντιπαλινδροµική επέµβαση, β) σιµετιδίνη ή γ) placebo για 6 µήνες. Στο τέλος των 6 µηνών, η βελτίωση ήταν οριακή στην οµάδα της σιµετιδίνης και σηµαντική στη χειρουργική οµάδα σε σχέση µε την οµάδα placebo. Οκτώ από 24