Χρωμοσωματικές ανωμαλίες
ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΕΥΘΥΝΟΝΤΑΙ ΓΙΑ: 50% ΤΩΝ ΑΥΘΟΡΜΗΤΩΝ ΑΠΟΒΟΛΩΝ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΑΠΟ 60 ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΕΜΦΑΝΙΖΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ~0.7% ΤΩΝ ΒΡΕΦΩΝ ΕΜΦΑΝΙΖΟΝΤΑΙ ΣΤΟ 2 % ΤΩΝ ΚΥΗΣΕΩΝ ΜΗΤΕΡΩΝ ΑΝΩ ΤΩΝ 35
Τεχνικές χρώσεις των χρωμοσωμάτων Χρώση Giemsa: 350-550 ζώνες ανά απλοειδική σειρά Καρυότυπος
Ιδεόγραμμα-Ονοματολογία
Διακριτική ικανότητα ~1-2Mb Ανάλυση FISH σε μεταφασικά χρωμοσώματα Ανιχνευτής για το χρωμόσωμα 20 Ανιχνευτής για τελομερές Ανάλυση FISH σε μεσοφασικά χρωμοσώματα (fiber FISH) Διακριτική ικανότητα ~0,1Mb, συχνά στη φυσική χαρτογράφηση
1) ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΣΤΟΝ ΑΡΙΘΜΟ ΤΩΝ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΩΝ ΕΥΠΛΟΕΙΔΙΑ: ΚΑΘΕ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΟ ΤΟΥ ΑΡΙΘΜΟΥ Ν (ΑΠΛΟΕΙΔΕΣ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑ) 3Ν 4Ν ΑΥΘΟΡΜΗΤΕΣ ΑΠΟΒΟΛΕΣ τριπλοειδία Α) Γονιμοποίηση ωαρίου από 2 σπερματοζωάρια Β, Γ) Αποτυχία σε μία από τις μειωτικές διαιρέσεις ωρίμανσης γαμετών (συνήθως σπερματοζωαρίου) ΑΝΕΥΠΛΟΕΙΔΙΑ: -ΚΑΘΕ ΕΠΙΠΛΕΟΝ Ή ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑ ΑΠΟ ΤΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΑΡΙΘΜΟ 2Ν -Η ΠΡΟΣΘΗΚΗ 2n+1 (τρισωμία) Ή ΑΠΩΛΕΙΑ 2n-1 (μονοσωμία) ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΟΣ -2n+1+1 διπλή τρισωμία -2n-2 νουλισωμία (λείπουν ομόλογα χρωμοσώματα)
ΜΕΙΩΣΗ Μείωση Ι Μείωση ΙΙ Γαμέτες N+1 Τρισωμικός ζυγώτης Γαμέτες N-1 Μονοσωμικός ζυγώτης Γαμέτες Γαμέτες N+1 N-1 Τρισωμικός Μονοσωμικός ζυγώτης ζυγώτης Πως μπορούμε να διακρίνουμε σε ποιο στάδιο (Ι ή ΙΙ) δεν έγινε αποχωρισμός?
Τρισωμίες αυτοσωμικών χρωμοσωμάτων Τρισωμία 21 (σύνδρομο Down) H πιο συχνή βιώσιμη τρισωμία αυτοσωμικού χρωμοσώματος 95%: χρωμόσωμα 21 x 3 Συχνότερη αιτία: Μη διαχωρισμός στη μητρική μείωση Ι 1 / 800 νεογνά, 1 / 300 νεογνά για μητέρες >35 ετών 47, ΧΧ (ή ΧΥ), +21 Δυσμορφία Διανοητική καθυστέρηση Καρδιοπάθεια Κίνδυνος λευχαιμίας Πρόωρη γήρανση Συμπτώματα Αlzheimer
1 / 25000 γεννήσεις Πρόωρος θάνατος Ηλικία μητέρας Τρισωμία 13 (σύνδρομο Patau) λαγόχειλο πολυδακτυλία
1 / 8000 γεννήσεις Πρόωρος θάνατος Ηλικία μητέρας Τρισωμία 18 (σύνδρομο Edwards) Ηλικία της μητέρας - τρισωμίες
Αριθμητικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες των φυλετικών χρωμοσωμάτων Τα φυλετικά χρωμοσώματα Xρωμόσωμα Χ Xρωμόσωμα Υ Κατανομή γονιδίων στο Χ Κατανομή γονιδίων στο Υ Μέγεθος : 57 Μb Γονίδια : 40 ~250 νοσήματα συνδεδεμένα με το Χ και <20 με το Υ Μέγεθος : 155 Μb (6% του γονιδιώματος) Γονίδια : > 700
Τυχαία απενεργοποίηση του Χ Απενεργοποίηση κατά τα πρώτα στάδια της εμβρυικής ζωής (~3 μέρες μετά τη γονιμοποίηση, ολοκληρώνεται στα τέλη της πρώτης βδομάδας ανάπτυξης, 16-64 κύτταρα)
Διαταραχές φυλετικών χρωμοσωμάτων Οι φαινότυποι που συνδέονται με τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες των φυλετικών χρωμοσωμάτων δεν είναι τόσο σοβαροί όσο εκείνοι που συνδέονται με διαταραχές των αυτοσωμικών χρωμοσωμάτων, λόγω: - απενεργοποίησης Χ (στις περισσότερες περιπτώσεις ασθενών με δομικές ανωμαλίες του Χ, απενεργοποιείται το δομικά ανώμαλο X-όχι τυχαία απενεργοποίηση?) - μικρού αριθμού γονιδίων του Υ ΑΝΕΥΠΛΟΕΙΔΙΕΣ Σύνδρομο Turner (45, X) ~50% μωσαϊκά Συχνότητα: 1,5 / 100 συλλήψεις Γεννώνται 1/5000 κορίτσια Έλλειψη του Χ συνήθως λόγω μη αποχωρισμού κατά την σπερματογένεση Ενήλικα- στείρα Φυσιολογική ευφυΐα-συμπεριφορά Αυξημένη συχνότητα καρδιαγγειακώννεφρικών ανωμαλιών Θεραπεία (όχι πλήρης) με οιστρογόνα και αυξητική ορμόνη
Σύνδρομο Klinefelter (47, XXY) Συχνότητα: 1/1000 γεννήσεις αγοριών (συνήθως στείρα) Μωσαϊκοί (15%) καρυότυποι με συμπτώματα του συνδρόμου Προκύπτουν από μειωτικό μη αποχωρισμό των φυλετικών χρωμοσωμάτων του πατέρα (κατά 40%) και της μητέρας (60%) Απενεργοποίηση του ενός Χ Μαθησιακά προβλήματα Τρισωμία X: 47, ΧΧΧ Συχνότητα: 1/1000 γεννήσεις κοριτσιών Μη αποχωρισμός των φυλετικών χρωμοσωμάτων της μητέρας Φαινοτυπικά χαρακτηριστικά μέσα στα φυσιολογικά όρια, χαμηλό IQ. Σύνδρομο 47, ΧΥΥ Συχνότητα: 1/1000 γεννήσεις αγοριών. Γόνιμα άτομα με φυσιολογικούς απόγονους Μη αποχωρισμός των φυλετικών χρωμοσωμάτων στην δεύτερη μειωτική διαίρεση του πατέρα Ίσως συσχετίζεται προβλήματα συμπεριφοράς ΠΟΛΥΣΩΜΙΕΣ: 48, ΧΧΧΥ και 49,ΧΧΧΧΥ, 46,ΧΧΧΧ και 49,ΧΧΧΧΧ λίγες περιπτώσεις με σοβαρή αναπτυξιακή και διανοητική καθυστέρηση
2) ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΣΤΗ ΔΟΜΗ ΤΩΝ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΩΝ Αποτέλεσμα θραύσης και ανώμαλης ανασύστασης χρωμοσωμάτων Αφορούν ή ένα χρωμόσωμα περισσότερα χρωμοσώματα Είναι ή Ισοζυγισμένες (διατηρείται η φυσιολογική γενετική πληροφορία) Μη ισοζυγισμένες Είναι ή Σταθερές (μεταβιβάζονται κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις) Ασταθείς Απαραίτητο 1 κεντρομερές & 2 τελομερή Συναντώνται ή Σε όλα τα κύτταρα ενός ατόμου Σε μορφή μωσαϊκού
ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΑ ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΑ & διπλασιασμοί Τελικό έλλειμμα Ενδιάμεσο έλλειμμα Άνισος επιχιασμός Σε περιοχές με επαναλαμβανόμενο DNA Κατά την πρόφαση της μείωσης Ι Φαινοτυπικό αποτέλεσμα? Βιωσιμότητα Ημιζυγωτία / Ψευδουπεροχή
Σύνδρομα ελλειμμάτων αυτοσωμικών χρωμοσωμάτων Σύνδρομο κλάματος γαλής (5p-) (cri-du-chat) ~ 1/ 50.000 1% των παιδιών με διανοητική καθυστέρηση Σποραδικές περιπτώσεις ή από γονείς-φορείς μεταθέσεων Ο φαινότυπος εξαρτάται από το μέγεθος του ελλείμματος Χαρακτηριστικό προσωπείο Μη φυσιολογική ανάπτυξη του λάρυγγα στα έμβρυα Αναπνευστικά προβλήματα Συνήθως με φυσιολογική διάρκεια ζωής Κρίσιμη περιοχή : 5p15 Σύνδρομο Down (μικρό ποσοστό περιπτώσεων) Μερική τρισωμία (μπορεί να μην είναι ανιχνεύσιμη κυτταρογενετικά) 21q22.2 q22.3 = η κρίσιμη περιοχή για το σύνδρομο (50-100 γονίδια)
Ταυτοποίηση μικροελλειμμάτων με FISH Ανιχνευτής για την περιοχή 22q11.2 Ανιχνευτής-control για το χρωμόσωμα 22
Σύνδρομα DiGeorge VCF (velocardiofacial) 1/4000 γεννήσεις Σύνδρομα απλοανεπάρκειας Έλλειμμα ~ 30 γονιδίων Καρδιακές ανωμαλίες Δυσμορφίες Μαθησιακές δυσκολίες Ποια γονίδια ευθύνονται?
CGH Comparative Genomic Hybridization Case Control
ΔΟΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑTA ΙΣΟΖΥΓΙΣΜΕΝΗ ΜΕΤΑΘΕΣΗ (ολόκληρη η γενετική πληροφορία, κίνδυνος κατά τον σχηματισμό των γαμετών) O πιο συχνός τύπος δομικής ανωμαλίας χρωμοσωμάτων (1 / 500 νεογνά) Αμοιβαία (ανταλλαγή υλικού) Κατά Robertson μεταξύ ακροκεντρικών χρωμοσωμάτων (13, 14, 15, 21, 22) Ένθεση προσθήκη υλικού σε μη ομόλογο χρωμόσωμα 4% του συνδρόμου Down: 46, XX, -14, + t (14q21q) και είναι απόγονοι φορέων μετάθεσης κατά Robertson Από φορείς 21q21q: παιδιά με σύνδρομο Down (1%) (ισοχρωμόσωμα ή κατά Robertson?)
ΓΑΜΕΤΕΣ Φορέας αμοιβαίας μετάθεσης Σύναψη στη μείωση α δ γ β α γ δ β Διαχωρισμός Εναλλασσόμενος (α+β / γ+δ) Παρακείμενος-1 (α+δ / γ+β) Παρακείμενος-2 (α+γ / δ+β) Φυσιολ. Ισοζυγ. Μη Ισοζυγ. Μη Ισοζυγ.
Συντομογραφίες