Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες

Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες Επισκόπηση της επιδηµιολογίας, της θνησιµότητας και του ρόλου της κασποφουγκίνης

Περιεχόµενα 1 Επιδηµιολογία και θνησιµότητα των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων 2 Εγκεκριµένες ενδείξεις κασποφουγκίνης 3 Οι κλινικές µελέτες της κασποφουγκίνης 4 Στρατηγικές για την αντιµετώπιση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων

Περιεχόµενα 1 2 3 4 Επιδηµιολογία και θνησιµότητα των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων Εγκεκριµένες ενδείξεις κασποφουγκίνης Οι κλινικές µελέτες της κασποφουγκίνης Στρατηγικές για την αντιµετώπιση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων

Επιδηµιολογία και θνησιµότητα από διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες 1 Σε µία αναδροµική µελέτη 11.802 ασθενών µε αιµατολογικές κακοήθειες που εισήχθησαν µεταξύ 1999 και 2003 σε 18 αιµατολογικές κλινικές στην Ιταλία Το 69,3% (N=373/538) των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων σηµειώθηκε σε ασθενείς µε οξεία µυελογενή λευχαιµία Το 64.3% (N=346/538) των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων οφείλονταν σε υφοµύκητες Αποδεδειγµένες ή πιθανές διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις 4,6% (N=538/11.802) Οι λοιµώξεις από Aspergillus αντιστοιχούν στο 90% (N=310/346) επί του συνόλου των λοιµώξεων από υφοµύκητες Το 35,7% (N=192/538) των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων οφείλονταν σε λοιµώξεις από ζυµοµύκητες Η θνητότητα που αποδίδεται σε διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις ήταν 39% (N=209/538) Η µεγαλύτερη θνητότητα που αποδίδεται σε διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις σχετίστηκε µε ζυγοµυκητίαση (64%), και ακολουθούν η φουζαρίωση (53%), η ασπεργίλλωση (42%) και η καντινταιµία (33%). 1. Pgno L, et l. The epidemiology of fungl infections in ptients with hemtologicl mlignncies: the SEIFEM-2004 Study. Hemtologic. 2006;91:1068-1075. Διαφάνεια 4

Ποσοστά θνησιµότητας διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων 4 Ολική θνησιµότητα της διηθητικής καντιντίασης σε σύγκριση µε τη διηθητική ασπεργίλλωση από το 1991 έως το 2003 Η σχετιζόµενη µε τη διηθητική µυκητιασική λοίµωξη θνησιµότητα αποτυπώνεται καλύτερα στα δεδοµένα που αφορούν στον θάνατο πολλαπλής αιτιολογίας Αναλύθηκαν τα δεδοµένα θανάτου πολλαπλής αιτιολογίας που παρείχε το NCHS για δηµόσια χρήση Το NCHS κωδικοποιεί τη θνησιµότητα µε βάση τη διεθνή ταξινόµηση νοσηµάτων (Interntionl Clssifiction of Diseses - ICD) Σ ής Ολικής ό ς ς ά ώ ή ό ή ί ή ί ή ή ί 4. Pfller MA nd Diekemi DJ. Epidemiology of Invsive Cndidisis: Persistent Public Helth Problem. Clin Microb Rev. 2007;20:133-163. ά

Ποσοστό θνησιµότητας λόγω ασπεργίλλωσης και καντινταιµίας σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχεση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων 3 Αναδροµική µελέτη κοορτής στην οποία συµµετείχαν 11 κέντρα στην Ιταλία κατά τη διάρκεια των ετών 1999-2003 µε 3.228 ενήλικες ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αυτόλογη ή αλλογενή µεταµόσχευση αιµοποιητικών κυττάρων και οι οποίοι εµφάνισαν διηθητική µυκητιασική λοίµωξη b (αποδεδειγµένη ή πιθανή) Η αποδιδόµενη στον Aspergillus c θνητότητα ήταν σηµαντικά υψηλότερη µετά από την αλλογενή d (77,2%) έναντι της αυτόλογης e (14,3%) HSCT (P=0,08) Η αποδιδόµενη στην Cndid θνητότητα c δεν ήταν σηµαντικά διαφορετική ανάµεσα στις οµάδες της αλλογενούς c (57,1%) και της αυτόλογης d (43,8%) (P=0,67) Διηθητική µυκητιασική λοίµωξη από Aspergillus b Περιστατικά (Ν) Θάνατος (Ν) Διηθητική µυκητιασική λοίµωξη από Cndid b Περιστατικά (Ν) Θάνατος (Ν) Περιστατικά ALLO d ALLO d Θάνατος AUTO e AUTO e Θάνατος Περιστατικά Προσαρµογή από Pgno L, et l. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. Προσαρµογή από Pgno L, et l. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. HSCT = Μεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων, b IFI = Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις, c AMR = Ποσοστό αποδιδόµενης θνησιµότητας, d ALLO = Αλλογενής µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων, e AUTO = Αυτόλογη µεταµόσχευση αιµοποιητικών αρχέγονων κυττάρων 3. Pgno L, et l. Fungl Infections in Recipients of Hemtopoietic Stem Cell Trnsplnts: Results of the SEIFEM B 2004 Study Sorveglinz Epidemiologic Infezioni Fungine nelle Emoptie Mligne. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. Διαφάνεια 6

Επίπτωση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων σε ασθενείς µε διαφορετικούς τύπους αιµατολογικών κακοηθειών 1 Αναδροµική µελέτη κοορτής ασθενών που εισήχθησαν µεταξύ 1999 και 2003 σε 18 αιµατολογικές κλινικές στην Ιταλία Η συνολική επίπτωση σε 11.802 ασθενείς ήταν 4,6% Οι υφοµύκητες ευθύνονταν για το 2,9% και οι ζυµοµύκητες για το 1.6% Διηθητική µυκητιασική λοίµωξη ανά είδος αιµατολογικής κακοήθειας b c d e f g h Προσαρµογή από Pgno L, et l. Hemtologic. 2006;91:1068-1075. IFI = Διηθητικές Μυκητιασιακές Λοιµώξεις, b AML = Οξεία Μυελογενής Λευχαιµία, c ALL = Οξεία λεµφογενής λευχαιµία, d CML = Χρόνια µυελογενής λευχαιµία, e CLL = Χρόνια λεµφογενής λευχαιµία, f NHL = Μη Hodgkin s λέµφωµα, g HD = Νόσος Hodgkin s, h MM = Πολλαπλούν µυέλωµα 1. Pgno L, et l. The epidemiology of fungl infections in ptients with hemtologicl mlignncies: the SEIFEM-2004 Study. Hemtologic. 2006;91:1068-1075. Διαφάνεια 7

Λοιµώξεις από υφοµύκητες σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες 1 Αναδροµική µελέτη κοορτής ασθενών σε 11.802 ασθενείς που εισήχθησαν µεταξύ 1999 και 2003 σε 18 αιµατολογικές κλινικές στην Ιταλία 1 64,3% (N=346/538) των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων προκλήθηκαν από υφοµύκητες Οι λοιµώξεις από Aspergillus ευθύνονται για το 90% (N=310/346) του συνολικού αριθµού λοιµώξεων από υφοµύκητες (N=14) (N=15) (N=7) Προσαρµογή από Pgno L, et l. Hemtologic. 2006;91:1068-1075. IFI = Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις (N=310) Άλλο: Scedosporium spp. (N=3) Acremonium spp. (N=2) Cldosporium spp. (N=1) Penicillum spp. (N=1) 1. Pgno L, et l. The epidemiology of fungl infections in ptients with Hemtologicl mlignncies: the SEIFEM-2004 Study. Hemtologic. 2006;91:1068-1075. Διαφάνεια 8

Διηθητική ασπεργίλλωση ανά είδος σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες 4 Προοπτική συλλογή δεδοµένων αναφορικά µε την επίπτωση της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε 4.621 µεταµοσχεύσεις αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων (HSCT) και 4.110 µεταµοσχεύσεις συµπαγών οργάνων (SOT) σε 19 κέντρα στις Ηνωµένες Πολιτείες κατά τη διάρκεια περιόδου 22 µηνών από την 1η Μαρτίου 2001 έως τις 31 Δεκεµβρίου 2002 Η συνολική αθροιστική επίπτωση της ασπεργίλλωσης στους πρώτους 12 µήνες µετά από τη µεταµόσχευση ήταν: 0,5% στην αυτόλογη µεταµόσχευση αρχέγονων κυττάρων και 2,9% της αλλογενούς µεταµόσχευσης αρχέγονων κυττάρων 0,1% στις µεταµοσχεύσεις νεφρού, 0,3% στις µεταµοσχεύσεις ήπατος, 0,8% στις µεταµοσχεύσεις καρδιάς και 2,4% στις µεταµοσχεύσεις πνευµόνων Aspergillus ανά είδος Αιτιολογικοί παράγοντες (%) Προσαρµογή από Morgn J, et l. Med Mycol. 2005;43(suppl 1):S49-S58. 4. Morgn J, et l. Incidence of Invsive Aspergillosis following hemtopoietic stem cell nd solid orgn trnsplnttion: interim results of prospective multicenter surveillnce progrm. Med Mycol. 2005;43(suppl 1):S49-S58. Διαφάνεια 9

Κατανοµή ανά είδος των λοιµώξεων από ζυµοµύκητες σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες 1 Αναδροµική µελέτη κοορτής ασθενών σε 11.802 ασθενείς που εισήχθησαν µεταξύ 1999 και 2003 σε 18 αιµατολογικές κλινικές στην Ιταλία Υπήρξαν 538 αποδεδειγµένες ή πιθανές διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις Αίτιο της διηθητικής µυκητιασικής Περιστατικά (N) % επί του λοίµωξης συνόλου Επίπτωση % Cndid spp. 175 91% 1.5% Cryptococcus spp. 8 4% 0.07% Trichosporon spp. 7 4% 0.06% Άλλο 2 1% 0.02% Ζυµοµύκητες 192 100% 1.6% Προσαρµογή από Pgno L, et l. Hemtologic. 2006;91:1068-1075. Rhodotorul spp. (N=1), Hnsenul (N=1). Ο πίνακας προσαρµόστηκε από την MSD. Τα δεδοµένα (% επί του συνόλου) υπολογίζονται διαιρώντας τον αριθµό του κάθε παθογόνου της Cndid spp. µε το συνολικό αριθµό των περιστατικών. IFI = Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις 1. Pgno L, et l. The epidemiology of fungl infections in ptients with hemtologicl mlignncies: the SEIFEM-2004 Study. Hemtologic. 2006;91:1068-1075. Διαφάνεια 10

Κατανοµή ανά είδος των λοιµώξεων από ζυµοµύκητες σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες 3 Αναδροµική µελέτη κοορτής σε 3.228 ασθενείς που εισήχθησαν µεταξύ 1999 και 2003 σε 11 κέντρα στην Ιταλία για αυτόλογη ή αλλογενή µεταµόσχευση αργέγονων αιµοποιητικών κυττάρων Κατεγράφησαν 121 επεισόδια διηθητικής µυκητιασικής λοίµωξης b Αίτιο της διηθητικής µυκητιασικής Περιστατικά (N) % επί του λοίµωξης b συνόλου Επίπτωση % C. lbicns 13 43% 0.4% C. prpsilosis 2 7% < 0.1% C. glbrt 5 17% 0.2% C. krusei 4 13% 0.1% C. tropiclis 1 3% < 0.1% Άλλο (C. guilliermondii, C. zeylnoides) 5 17% < 0.2% Όλα τα Cndid spp. 30 100% 0.9% Προσαρµογή από Pgno L, et l. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. Ο πίνακας προσαρµόστηκε από την MSD. Τα δεδοµένα (% επί του συνόλου) υπολογίζονται διαιρώντας τον αριθµό του κάθε παθογόνου της Cndid spp. µε το συνολικό αριθµό των περιστατικών. HSCT = Μεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων. b IFI = Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις 3. Pgno L, et l. Fungl Infections in Recipients of Hemtopoietic Stem Cell Trnsplnts: Results of the SEIFEM B 2004 Study Sorveglinz Epidemiologic Infezioni Fungine nelle Emoptie Mligne. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. Διαφάνεια 11

Επίπτωση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων σε ασθενείς µε µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων (HSCT) 3 Αναδροµική µελέτη κοορτής στην οποία συµµετείχαν 11 κέντρα στην Ιταλία κατά τη διάρκεια των ετών 1999-2003 µε 3.228 ενήλικες ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αυτόλογη ή αλλογενή µεταµόσχευση αιµοποιητικών κυττάρων και οι οποίοι εµφάνισαν διηθητική µυκητιασική λοίµωξη b (αποδεδειγµένη ή πιθανή) Η επίπτωση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων b µεταξύ ασθενών που υποβλήθηκαν σε µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων (HSCT) ήταν 3,7% Η επίπτωση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων b ήταν 7,8% στους ασθενείς µε αλλογενή µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων (HSCT) Επίπτωση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων b σε λήπτες µεταµόσχευσης αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων (HSCT) Σύνολο 3.7%* n/n=121/3.228 Αυτόλογη 1.2%* n/n=23/1.979 Αλλογενής 7.8%* n/n=98/1.249 Προσαρµογή από Pgno L, et l. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. * Αποδεδειγµένες ή πιθανές διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις HSCT = Μεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων. b IFI = Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις 3. Pgno L, et l. Fungl Infections in Recipients of Hemtopoietic Stem Cell Trnsplnts: Results of the SEIFEM B-2004 Study Sorveglinz Epidemiologic Infezioni Fungine nelle Emoptie Mligne. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. Διαφάνεια 12

Επίπτωση ασπεργίλλωσης και καντινταιµίας σε 3.228 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων (HSCT),3 Αναδροµική µελέτη κοορτής στην οποία συµµετείχαν 11 κέντρα στην Ιταλία κατά τη διάρκεια των ετών 1999 έως 2003 µε 3.228 ενήλικες ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αυτόλογη ή αλλογενή µεταµόσχευση αιµοποιητικών κυττάρων και οι οποίοι εµφάνισαν διηθητική µυκητιασική λοίµωξη b (αποδεδειγµένη ή πιθανή) Επίπτωση της διηθητικής ασπεργίλλωσης c & της διηθητικής καντιντίασης d σε λήπτες αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων (HSCT) P<0,001 P=0,3 ALLO e Λοιµώξεις από Aspergillus Λοιµώξεις από Cndid AUTO f Προσαρµογή από Pgno L, et l. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. HSCT = Μεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων, b IFI = Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις, c IA = Διηθητική ασπεργίλλωση, d IC = Διηθητική καντιντίαση e ALLO = Αλλογενής µεταµόσχευση αιµοποιητικών αρχέγονων κυττάρων, f AUTO = Αυτόλογη µεταµόσχευση αιµοποιητικών αρχέγονων κυττάρων 3. Pgno L, et l. Fungl Infections in Recipients of Hemtopoietic Stem Cell Trnsplnts: Results of the SEIFEM B-2004 Study Sorveglinz Epidemiologic Infezioni Fungine nelle Emoptie Mligne. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. Διαφάνεια 13

Κατανοµή των ειδών στις διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις σε λήπτες ALLO-HSCT 3 Αναδροµική µελέτη κοορτής στην οποία συµµετείχαν 11 κέντρα στην Ιταλία κατά τη διάρκεια των ετών 1999 έως 2003 µε 3.228 ενήλικες ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αυτόλογη ή αλλογενή µεταµόσχευση αιµοποιητικών κυττάρων b και οι οποίοι εµφάνισαν διηθητική µυκητιασική λοίµωξη c (αποδεδειγµένη ή πιθανή) 14% 86% Το A. fumigtus ήταν το συχνότερο παθογόνο (16 από τα 84 επεισόδια) Ο λόγος Aspergillus spp./άλλοι υφοµύκητες ήταν περίπου 15:1 Οι µισές λοιµώξεις Cndid προκλήθηκαν από C. non-lbicns 1% 4% 21% 7% 7% 50% 60% 5% 5% 6% 19% 1% 7% 7% ALLO-HSCT = Αλλογενής µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων, b HSCT = Μεταµόσχευση αιµοποιητικών αρχέγονων κυττάρων, c IFI = Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις 3. Pgno L, et l. Fungl Infections in Recipients of Hemtopoietic Stem Cell Trnsplnts: Results of the SEIFEM B-2004 Study Sorveglinz Epidemiologic Infezioni Fungine nelle Emoptie Mligne. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. Διαφάνεια 14

Περιεχόµενα 1 2 3 4 Επιδηµιολογία και θνησιµότητα των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων Εγκεκριµένες ενδείξεις κασποφουγκίνης Οι κλινικές µελέτες της κασποφουγκίνης Στρατηγικές για την αντιµετώπιση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων

Κασποφουγκίνη Εγκεκριµένες ενδείξεις 5 Εγκεκριµένες ενδείξεις από τον Ευρωπαϊκό Οργανισµό Υγείας Εµπειρική θεραπεία για λοιµώξεις που θεωρούνται µυκητιασικές (όπως λοιµώξεις από Cndid ή Aspergillus) σε εµπύρετους, ουδετεροπενικούς ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς Θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς που είναι ανθεκτικοί ή δεν ανέχονται την αµφοτερικίνη Β, λιπιδικές µορφές της αµφοτερικίνης Β και/ή την ιτρακοναζόλη Θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης σε ενήλικες ή σε παιδιατρικούς ασθενείς Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως η εξέλιξη της λοίµωξης ή η αποτυχία βελτίωσής της µετά από προηγηθείσα αποτελεσµατική αντιµυκητιασική θεραπεία µε θεραπευτικές δόσεις διάρκειας τουλάχιστον 7 ηµερών. 5. CANCIDAS EU Summry of Product Chrcteristics, 12/ 2008. Διαφάνεια 16

Περιεχόµενα 1 2 3 4 Επιδηµιολογία και θνησιµότητα των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων* Εγκεκριµένες ενδείξεις κασποφουγκίνης Οι κλινικές µελέτες της κασποφουγκίνης Στρατηγικές για την αντιµετώπιση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων

Χαρακτηρισµός της αντιµυκητιασικής δράσης της κασποφουγκίνης σε A. fumigtus (in vitro µελέτη) Η κασποφουγκίνη, η πρώτη κλινικά χρησιµοποιούµενη εχινοκανδίνη, είναι µέλος µιας νέας τάξης αντιµυκητιασικών που αναστέλλει τη σύνθεση της 1,3-β-D-γλυκάνης 6 Η κασποφουγκίνη στοχεύει το κυτταρικό τοίχωµα του µύκητα σε αντίθεση µε άλλες τάξεις αντιµυκητιασικών παραγόντων 6 Οι συνέπειες της αναστολής του σχηµατισµού κυτταρικού τοιχώµατος ζυµοµύκητα, και συγκεκριµένα της σύνθεσης της γλυκάνης, είναι οι αλλαγές στη µορφολογία του κυττάρου και η απώλεια της βιωσιµότητάς του Για να γίνουν καλύτερα κατανοητές οι φυσιολογικές επιδράσεις της θεραπείας µε κασποφουγκίνη, χρησιµοποιήθηκαν τα CFDA nd DiBAC b, οι οποίοι λειτουργούν ως φθορίζοντες δείκτες της βιωσιµότητας του κυττάρου 6 Ενδεχοµένως, η σηµαντική βλάβη στα κύτταρα στα άκρα των υφών, καθιστά το µύκητα ανίκανο να διηθήσει ιστό πέρα από το σηµείο της λοίµωξης. Η κασποφουγκίνη δρα στα κορυφαία άκρα των υφών του Aspergillus 6 Προσαρµογή από Bowmn JC, et l. Antimicrobil Agents Chemother. 2002;46(9);3001-3012. CFDA = 5,(6)-crboxyfluorescein dicette, b DiBAC = bis-(1,3-dibutylbrbituric cid) trimethine oxonol 6. Bowmn JC, et l. The Antifungl echinocndin cspofungin cette kills growing cells of Aspergillus fumigtus in vitro. Antimicrobil Agents Chemother. 2002;46(9);3001-3012. Διαφάνεια 18

Κασποφουγκίνη Μονοθεραπεία για τη διηθητική ασπεργίλλωση Η κασποφουγκίνη είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίοι εµφανίζουν αντοχή ή δυσανεξία στην αµφοτερικίνη B, τα λιπιδικά σκευάσµατα αµφοτερικίνης B ή/και την ιτρακοναζόλη 5 Δηµοσιευµένες µελέτες (ασθενείς µε αντοχή ή δυσανεξία σε άλλες αντιµυκητιασικές θεραπείες) 7,8 Mertens J, et l. Clin Infect Dis. 2004;39:1563-1571. Krtsonis NA, et l. J. Infect. 2005;50(3):196-205. Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως η εξέλιξη της φλεγµονής ή η αποτυχία βελτίωσής της µετά από προηγηθείσα αποτελεσµατική αντιµυκητιασική θεραπεία µε θεραπευτικές δόσεις διάρκειας τουλάχιστον 7 ηµερών. 5. CANCIDAS EU Summry of Product Chrcteristics. 12/2008. 7. Mertens J, et l. Efficcy nd sfety of cspofungin for tretment of invsive spergillosis in ptients refrctory to or intolernt of conventionl ntifungl therpy. Clin Infect Dis. 2004;39:1563-1571. 8. Krtsonis NA, et l. Slvge therpy with cspofungin for invsive spergillosis: results from the cspofungin compssionte use study. J. Infect. 2005;50(3):196-205. Διαφάνεια 19

Κασποφουγκίνη Θεραπεία διάσωσης για τη διηθητική ασπεργίλλωση 7 Η κασποφουγκίνη ήταν η πρώτη εχινοκανδίνη που επέδειξε κλινική αποτελεσµατικότητα στη διηθητική ασπεργίλλωση στους ανθρώπους Πολυκεντρική, ανοιχτή, µη συγκριτική κλινική µελέτη, η οποία σχεδιάστηκε για να εκτιµήσει την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια της κασποφουγκίνης σε 90 ασθενείς που εµφάνισαν αντοχή ή δυσανεξία σε άλλους αντιµυκητιασικούς παράγοντες [αµφοτερικίνη Β (AmB), λιπιδικά σκευάσµατα αµφοτερικίνης Β ή τριαζόλες] Ασθενείς µε δυσανεξία σε άλλα αντιµυκητιασικά 75.0% (N=9/12) Ασθενείς µε τεκµηριωµένη ασπεργίλλωση υπό θεραπεία µε κασποφουγκίνη για 7 ηµέρες (N=37/66) 56.1% MITT (κύρια ανάλυση)**: ασθενείς µε τεκµηριωµένη ασπεργίλλωση υπό θεραπεία µε 1 δόσεις κασποφουγκίνης Ασθενείς µε αντοχή σε άλλα αντιµυκητιασικά (N=37/83) (N=28/71) 44.6% 39.4% MITT = Τροποποιηµένη πρόθεση θεραπείας Προσαρµογή από Mertens J, et l. Clin Infect Dis. 2004;39:1563-1571 * * Ευνοϊκή ανταπόκριση: ορίζεται ως η πλήρης αποδροµή (πλήρης ανταπόκριση) ή κλινικά σηµαντική βελτίωση (µερική ανταπόκριση) των σηµείων και συµπτωµάτων και των αποδιδόµενων ακτινογραφικά ή βρογχοσκοπικά ευρήµατων κατά την κρίση ανεξάρτητης οµάδας ειδικών. Η σταθερή, µη επιδεινούµενη νόσος ή µη βελτίωση των συµπτωµάτων θεωρήθηκε ως µη ευνοϊκή ανταπόκριση, όπως και η αποτυχία ανταπόκρισης. ** (κύρια ανάλυση) σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν ή εµφάνισαν δυσανεξία στην προηγούµενη αντιµυκητιασική θεραπεία. Διαφάνεια 20 7. Mertens J, et l. Efficcy nd Sfety of cspofungin for tretment of Invsive Aspergillosis in Ptients Refrctory to or Intolernt of Conventionl Antifungl Therpy. Clin Infect Dis. 2004;39:1563-1571.

Κασποφουγκίνη Θεραπεία διάσωσης για τη διηθητική ασπεργίλλωση 8 Μη συγκριτική, ανοιχτή, πολυκεντρική µελέτη παρηγορητικής χρήσης Οι ασθενείς εµφάνισαν είτε αντοχή είτε δυσανεξία b στην καθιερωµένη θεραπεία µε ενδοφλέβιο σκεύασµα αµφοτερικίνης Συνολικά, 48 ενήλικες ασθενείς µε τεκµηριωµένη διηθητική ασπεργίλλωση εντάχθηκαν στη µελέτη: Το 90% εµφάνισε αντοχή σε τουλάχιστον µία προηγούµενη αντιµυκητιασική θεραπεία, το 58% εκ των οποίων εµφάνισε αντοχή σε πολλαπλούς παράγοντες Η αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας µε κασποφουγκίνη βασίστηκε στην κλινική ανταπόκριση - πλήρη ή µερική Ανταπόκριση Ευνοϊκές εκβάσεις κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας µε κασποφουγκίνη % (n/n) c Συνολική ευνοϊκή 44.4% (20/45) Πλήρης 20% (9/45) Μερική 24.4% (11/45) Ως ανθεκτική ορίστηκε η κλινική ή µικροβιολογική επιδείνωση της νόσου ή η έλλειψη βελτίωσης παρά τις τουλάχιστον 7 ηµέρες θεραπείας µε ενδοφλέβιο σκεύασµα αµφοτερικίνης. b Η δυσανεξία αφορούσε ασθενείς µε αύξηση κρεατινίνης ορού στα 2,5 mg/dl ή άλλη σηµαντική δυσανεξία κατά τη λήψη αµφοτερικίνης Β ή των λιπιδικών της σκευασµάτων (π.χ. οξεία, σοβαρή σχετιζόµενη µε την έγχυση τοξικότητα). C Αποτυπώνει τον αριθµό των ασθενών µε ευνοϊκή ανταπόκριση/αριθµό αξιολογήσιµων ασθενών που συµπεριλήφθηκαν στην οµάδα της λοίµωξης. 8. Krtsonis NA, et l. Slvge Therpy with Cspofungin for Invsive Aspergillosis: Results from the Cspofungin Compssionte Use Study. J Infect. 2005;50:196-205. Διαφάνεια 21

Σύνοψη των σηµαντικών κλινικών µελετών εµπειρικής θεραπείας Συγγραφέας µελέτης Ασθενείς µελέτης Σχεδιασµός µελέτης Θεραπεία µελέτης Στόχος µελέτης Wlsh, 1999 9 N=687 Ασθενείς µε εµµένοντα πυρετό και ουδετεροπενία Διπλά τυφλή, τυχαιοποιηµένη, πολυκεντρική µελέτη LAmB 3,0 mg/kg/ηµέρα έναντι AmB b 0,6 mg/kg/ηµέρα Αντίστοιχη αποτελεσµατικότητα (±10%) Wingrd, 2000 10 N=244 Ουδετεροπενικοί ασθενείς µε εµµένοντα πυρετό µετά από 3 ηµέρες αντιβακτηριακής θεραπείας Διπλά τυφλή, τυχαιοποιηµένη µελέτη LAmB 3 ή 5 mg/kg/ηµέρα έναντι ABLC c 5 mg/kg/ηµέρα Σχετιζόµενες µε την έγχυση αντιδράσεις Winston, 2000 11 N=317 Εµπύρετοι ουδετεροπενικοί ασθενείς µε καρκίνο Τυχαιοποιηµένη, πολυκεντρική µελέτη 800 mg φλουκοναζόλης ως δόση εφόδου, στη συνέχεια 400 mg/ηµέρα έναντι AmB b 0,5 mg/kg/d Αντίστοιχη αποτελεσµατικότητα (±15%) Wlsh, 2002 12 N=837 Ασθενείς µε ουδετεροπενία και εµµένοντα πυρετό Ανοιχτή, τυχαιοποιηµένη, πολυκεντρική µελέτη 6 mg/kg βορικοναζόλης δις ηµερησίως για 2 δόσεις και στη συνέχεια 3 mg/kg δις ηµερησίως έναντι LAmB 3 mg/kg/ηµέρα Μη κατώτερη αποτελεσµατικότητα (±10%) Wlsh, 2004 13 N=1095 Ασθενείς µε εµµένοντα πυρετό και ουδετεροπενία Διπλά τυφλή, τυχαιοποιηµένη, πολυκεντρική µελέτη 70 mg κασποφουγκίνης ως δόση εφόδου, ακολουθούµενη από 50 mg/ ηµέρα έναντι LAmB 3 mg/kg/ηµέρα Μη κατώτερη αποτελεσµατικότητα (±10%) Η βορικοναζόλη δεν είναι εγκεκριµένη για εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε ασθενείς µε εµπύρετη ουδετεροπενία. 14 LAmB = λιποσωµιακή αµφοτερικίνη B, b AmB = Αµφοτερικίνη B, c ABLC = Λιπιδικό σύµπλεγµα αµφοτερικίνης B 9. Wlsh TJ, et l. Liposoml mphotericin B for empiricl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni. New Engl J Med. 1999;340(10):764-771. 10. Wingrd JR, et l. A Rndomized, Double-Blind Comprtive Tril Evluting the Sfety of Liposoml Amphotericin B versus Amphotericin B Lipid Complex in the Empiricl Tretment of Febrile Neutropeni. Clin Infect Dis. 2000;31:1155-1163. 11. Winston DJ, et l. A multicenter, rndomized tril of fluconzole versus mphotericin B for empiric ntifungl therpy of febrile neutropenic ptients with cncer. Am J Med. 2000;108(4):282-289. 12. Wlsh TJ, et l. Voriconzole compred with liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with neutropeni nd persistent fever. New Engl J Med. 2002;346:225-234. 13. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. 14. Voriconzole EU Summry of Product Chrcteristics. 03/2007. Διαφάνεια 22

Κασποφουγκίνη Εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς 13 Διπλά τυφλή, τυχαιοποιηµένη, πολυκεντρική µελέτη (116 κέντρα σε 26 χώρες) σε ενήλικες ασθενείς µε 50mg κασποφουγκίνης ηµερησίως (µετά από 70 mg στην ηµέρα 1) έναντι 3 mg/kg λιποσωµικής αµφοτερικίνης B (LAmB) ηµερησίως Στρωµατοποίηση κατά την ένταξη κατά 2 παραµέτρους: Κατηγορία κινδύνου (υψηλή ή χαµηλή) Προηγούµενη χρήση συστηµατικής αντιµυκητιασικής προφύλαξης Το κύριο καταληκτικό σηµείο αποτελεσµατικότητας ήταν η ευνοϊκή συνολική ανταπόκριση, όπως προσδιορίζεται από καταληκτικό σηµείο πέντε συνιστωσών Η κύρια ανάλυση αποτελεσµατικότητας σχεδιάστηκε για να καταδειχθεί η µη κατωτερότητα ανάµεσα στις δύο οµάδες και πραγµατοποιήθηκε σε τροποποιηµένο πληθυσµό µε πρόθεση θεραπείας (MITT), ο οποίος αποτελούνταν από ασθενείς µε εµµένοντα πυρετό και ουδετεροπενία, οι οποίοι είχαν ανατεθεί τυχαία σε µια οµάδα µελέτης και είχαν λάβει τουλάχιστον µία πλήρη δόση της υπό µελέτη θεραπείας Εντάχθηκαν 1.123 ασθενείς σε διάστηµα 32 µηνών 1.111 θεραπεύτηκαν 1.095 µε MITT (98,6%) 13. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. Διαφάνεια 23

Κασποφουγκίνη εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς 17 ή ϊ ή ό ός ί έ ή ϊ ή ό ώ ς ύ ύ ί ής ί ς ής ί ς Μη εµφάνιση νέας λοίµωξης ί έ ς ύ έ ί ό ή ς ί ς ς έ ς ώ ύ ά έ ς έ ς ί ς ή ό ϊ ή ό έ ς ός ό ί ς ώ ί ύ ά έ ό έ ή ύ ί ή ί ί ί ώ ώ έ έ ς ύ έ ς ί ς ς έ ς ά έ ς Νέα λ ί ί ς ή ή έ ή ί έ ί έ ή ό ό έ ς ί ς ς έ ς έ ς έ ς ά ό ή ς ί ς Ό ς ή ό ή ί ς µε τυφλό τρόπο ώ ύ ύς ί ά ό ς ώ ς ά ά ς ί ς έ ό ί ς ή ί 17. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni. N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. ά

Κασποφουγκίνη εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς 17 ής έ ώ ώ ά έ ώ ς ό ί ή ό ώ ή έ ώ ς ό ί ή ό έ ό ί ς ή ί ώ ή έ ό έ ά ί ά έ ά ί ς ί ή ώ ό ί ς ά ς ί ς ή ί 17. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni. N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. ά

Κασποφουγκίνη εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς 17 Νέες Μυκητιασικές λοιµώξεις: Νέες Λοιµώξεις θεωρούνταν εκείνες µε έναρξη την ηµέρα 3 ή αργότερα Το ποσοστό των νέων λοιµώξεων ήταν παρόµοιο για τις δυο οµάδες ί ί ή ό ή ί ός ώ νέα ή ώ η ύ ώ νέες ές ώ ς τότητα ή ό ς ά ς ά ί ς ί ά ί ς ή ί ό έ ά ί ά έ ά ί ς ί ή ώ ό ί ς ά ς ί ς ή ί 17. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni. N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. ά

Κασποφουγκίνη εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς 17 Καµπύλες ί ς ύ ς ύς ά ί ί ί ύ ό ί ς ί έ έ ς ός ί ί ή ό ύ ς ί ς ί ό ί ς ά ό ί έ ό ό ί ς ά ά ί ς ή ί ό έ ά ί ά έ ά ί ς ί ή ώ ό ί ς ά ς ί ς ή ί 17. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni. N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. ά

Κασποφουγκίνη Εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς 13 Αξιολόγηση θνητότητας Η συνολική θνητότητα της µελέτης, συµπεριλαµβανοµένου του ποσοστού θανάτου µετά από το καταληκτικό σηµείο επιβίωσης των 7 ηµερών, ήταν 10,8% (61 ασθενείς) στην οµάδα της κασποφουγκίνης και 13,7% (75 ασθενείς) στην οµάδα της λιποσωµιακής αµφοτερικίνης Β (LAmB) % (n/n) θανάτων Ασθενείς µε Κασποφουγκίνη (N=556) LAmB (N=539) Βασικές λοιµώξεις 11.1% (3/27) 44.4% (12/27) Νέες λοιµώξεις 34.5% (10/29) 41.7% (10/24) Προσαρµογή από Wlsh TJ, et l. New Engl J Med. 2004;351:1391-1402. Η εν λόγω µελέτη σχεδιάστηκε για να δείξει αν η έκβαση στην οµάδα της κασποφουγκίνης ήταν µη κατώτερη της οµάδας της λιποσωµιακής αµφοτερικίνης Β. 13. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. Διαφάνεια 28

Κασποφουγκίνη Εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς 13 Καταληκτικά σηµεία ανεκτικότητας και σχετιζόµενα µε το φάρµακο ανεπιθύµητα συµβάντα Διαφορά στην εµφάνιση των ανεπιθύµητων συµβάντων κατά τη διάρκεια της εµπειρικής θεραπείας Υπέρ της κασποφουγκίνης Υπέρ της LAmB Νεφροτοξικότητα *, Σχετιζόµενα µε την έγχυση ανεπιθύµητα συµβάντα *,b Οποιαδήποτε σχετιζόµενα µε το φάρµακο *,c ανεπιθύµητα συµβάντα Διακοπή λόγω σχετιζόµενων µε το φάρµακο ** ανεπιθύµητων συµβάντων *P<0,001 ** P=0,04 30 20 10 0 10 Διαφορά στο % Προσαρµογή από Wlsh TJ, et l. New Engl J Med. 2004;351:1391-1402. LAmB = Λιπωσοµιακή αµφοτερικίνη B Η νεφροτοξικότητα (η οποία ορίζεται ως ο διπλασιασµός των επιπέδων της κρεατινίνης στον ορό ή, αν το επίπεδο της κρεατινίνης ήταν αυξηµένο κατά την ένταξη, αύξηση κατά τουλάχιστον 1 mg ανά δεκατόλιτρο [88 µmol ανά λίτρο]) αξιολογήθηκε σε 547 ασθενείς στην οµάδα της κασποφουγκίνης και 522 ασθενείς στην οµάδα της λιποσωµιακής αµφοτερικίνης B, οι οποίοι είχαν κάθαρση κρεατινίνης πάνω από 30 ml ανά λεπτό. b Τα συχνότερα αναφερθέντα σχετιζόµενα µε την έγχυση συµβάντα ήταν ο πυρετός, τα ρίγη, η κεφαλαλγία, η ναυτία και ο έµετος. c Θεωρούνται ως ενδεχοµένως, πιθανώς ή µε βεβαιότητα σχετιζόµενα µε το φάρµακο κατά τον ερευνητή. Η εν λόγω µελέτη σχεδιάστηκε για να δείξει αν η έκβαση στην οµάδα της κασποφουγκίνης ήταν µη κατώτερη της οµάδας της λιποσωµιακής αµφοτερικίνης Β. 13. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. Διαφάνεια 29

Κασποφουγκίνη Εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς 13 Η κασποφουγκίνη ήταν εξίσου αποτελεσµατική µε τη LAmB ως εµπειρική θεραπεία των πιθανολογούµενων µυκητιασικών λοιµώξεων σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς Τα αποτελέσµατα δείχνουν ότι η κασποφουγκίνη είχε καλύτερες εκβάσεις από τη LAmB για: Επιβίωση για 7 ηµέρες µετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας (P=0,051) Αντιµετώπιση των βασικών µυκητιασικών λοιµώξεων (P=0,043) Μη πρώιµη διακοπή (P=0,034) Κασποφουγκίνη και LAmB ήταν παρόµοιες στις εξής περιπτώσεις: Νέες µυκητιασικές λοιµώξεις (P=0,56) Αποδροµή πυρετού (P=0,95) Η κασποφουγκίνη ήταν καλύτερα ανεκτή από τη LAmB µε σηµαντικά χαµηλότερα ποσοστά: Νεφροτοξικότητας (P<0,001) Σχετιζόµενων µε την έγχυση συµβάντων (P<0,001) Σχετιζόµενων µε το φάρµακο ανεπιθύµητων συµβάντων b (P<0,001) Διακοπή λόγω σχετιζόµενων µε το φάρµακο ανεπιθύµητων συµβάντων (P=0,04) LAmB = Λιπωσοµιακή αµφοτερικίνη B, b AE = Ανεπιθύµητα συµβάντα Η εν λόγω µελέτη σχεδιάστηκε για να δείξει αν η έκβαση στην οµάδα της κασποφουγκίνης ήταν µη κατώτερη της οµάδας της λιποσωµιακής αµφοτερικίνης Β. 13. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in ptients with persistent fever nd neutropeni N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. Διαφάνεια 30

Κασποφουγκίνη Εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς (υποανάλυση post-hoc) 15 Σε µια υποανάλυση post-hoc προκαθορισµένων ορισµών του πυρετού, η µη κατωτερότητα της κασποφουγκίνης έναντι της λιποσωµιακής αµφοτερικίνης B επιβεβαιώθηκε ανεξάρτητα από τον ορισµό της αποδροµής του πυρετού που χρησιµοποιήθηκε Προκαθορισµένες αναλύσεις MITT διαστήµατα εµπιστοσύνης * για τη διαφορά ** Υπέρ της LAmB b Υπέρ της κασποφουγκίνης 48 ώρες απύρετοι αν και ουδετεροπενικοί 24 ώρες απύρετοι αν και ουδετεροπενικοί Απύρετοι στην 7η ηµέρα µετά από τη θεραπεία Αποκλείεται η αποδροµή του πυρετού 10 Προσαρµογή από DePuw BE, et l. Trnspl Infect Dis. 2006;8:31-37. 5 0.2 ( 5.6, 6.0) 3.8 ( 2.4, 9.9) 1.8 ( 4.3, 8.0) 7.0 (1.9, 12.1) 0 5 10 15 * 95,2% ΔΕ για τη διαφορά µε προσαρµογή για τα στρώµατα κινδύνου και αντιµυκητιασικής προφύλαξης. ** Διαφορά = 70/50 mg κασποφουγκίνης 3,0 mg/kg LAmB στην ανάλυση MITT µε προσαρµογή για τα στρώµατα κινδύνου και αντιµυκητιασικής προφύλαξης. Κύριο καταληκτικό σηµείο αποδροµής πυρετού. MITT = Modified Intension-To-Tret; b LAmB = Liposoml Amphotericin B; 13. ptients with persistent fever nd neutropeni N Engl J Med. 2004;351:1391-1402. Wlsh TJ, et l. Cspofungin versus liposoml mphotericin B for empiricl ntifungl therpy in 15. DePuw BE, et l. Impct of lterntive definitions of fever resolution on the composite endpoint in clinicl trils of empiricl Antifungl therpy for neutropeni ptients with persistent fever: nlysis of results from the cspofungin empiricl therpy study. Trnspl Infect Dis. 2006;8:31-37. Διαφάνεια 31

Κασποφουγκίνη - Θεραπεία των τεκµηριωµένων λοιµώξεων από Cndid ή Aspergillus σε παιδιατρικούς ασθενείς 16 Σχεδιασµός της µελέτης Πολυκεντρική (12 κέντρων), προοπτική, ανοιχτή µελέτη σε παιδιά ηλικίας 3 µηνών έως 17 ετών µε αποδειγµένη ή πιθανή διηθητική ασπεργίλλωση, αποδεδειγµένη διηθητική καντιντίαση ή αποδεδειγµένη οισοφαγική καντιντίαση σύµφωνα µε τα κριτήρια EORTC/MSG 2002 Όλοι οι ασθενείς έλαβαν µονοθεραπεία µε 70 mg/m 2 κασποφουγκίνης στην ηµέρα 1, ακολουθούµενη από 50 mg/m 2 ανά ηµέρα (βάσει της επιφάνειας του σώµατος, µέγιστο: 70 mg/ηµέρα) Το κύριο καταληκτικό σηµείο αποτελεσµατικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών µε ευνοϊκή ανταπόκριση (πλήρη ή µερική) κατά το τέλος της θεραπείας µε κασποφουγκίνη. Οι ασθενείς µε ευνοϊκή ανταπόκριση κατά το τέλος της θεραπείας µε κασποφουγκίνη αξιολογήθηκαν για υποτροπή 14 και 28 ηµέρες αργότερα 16. Zoutis TE, et l. A prospective, multicenter study of cspofungin for the tretment of documented Cndid or Aspergillus infections in peditric ptients. Peditrics. 2009;123(3):877-884. Διαφάνεια 32

Κασποφουγκίνη - Θεραπεία των τεκµηριωµένων λοιµώξεων από Cndid ή Aspergillus σε παιδιατρικούς ασθενείς 16 Ορισµοί ανταπόκρισης Τύπος ανταπόκρισης Ευνοϊκή ανταπόκριση Πλήρης κλινική ανταπόκριση Μερικη κλινική ανταπόκριση Διηθητική ασπεργίλλωση Πλήρης ή µερική κλινική ανταπόκριση Αποδροµή των συµπτωµάτων και όλων των ακτινογραφικών και λοιπών σχετικών ανωµαλιών που αποδίδονται σε λοίµωξη από Aspergillus Κλινικά σηµαντική βελτίωση στα συµπτώµατα και σε ακτινογραφικές και λοιπές σχετικές ανωµαλίες που αποδίδονται σε λοίµωξη από Aspergillus Διηθητική καντιντίαση Πλήρης ή µερική κλινική ανταπόκριση σε συνδυασµό µε µικροβιολογική εκρίζωση ή υποτιθέµενη εκρίζωση,b Αποδροµή όλων των σηµείων και συµπτωµάτων και όλων των σχετικών ακτινογραφικών ευρηµάτων Βελτίωση στα περισσότερα σηµεία και συµπτώµατα και βελτίωση στα σχετικά ακτινογραφικά ευρήµατα Προσαρµογή από Zoutis TE, et l. Peditrics. 2009; 123 (3): 877-884. Για τους ασθενείς µε καντινταιµία, απαιτείται επίδειξη αρνητικής αιµοκαλλιέργειας για 48 ώρες. b Η υποτιθέµενη εκρίζωση ίσχυε µόνο στις µη αιµατολογικές περιπτώσεις διηθητικής καντιντίασης. 16. Zoutis TE, et l. A prospective, multicenter study of cspofungin for the tretment of documented Cndid or Aspergillus infections in peditric ptients. Peditrics. 2009;123(3):877-884. Διαφάνεια 33

Κασποφουγκίνη - Θεραπεία των τεκµηριωµένων λοιµώξεων από Cndid ή Aspergillus σε παιδιατρικούς ασθενείς 16 Εκβάσεις αποτελεσµατικότητας* Διηθητική καντιντίαση,b (N=30/38) Διηθητική ασπεργίλλωση (N=5/10) Προσαρµογή από Zoutis TE, et l. Peditrics. 2009; 123 (3): 877-884. * Διηθητική ασπεργίλλωση: η µέση ηλικία ήταν 8,3 έτη (εύρος 3-16 έτη). Διηθητική καντιντίαση: η µέση ηλικία ήταν 7,9 έτη (εύρος 0,5-17 έτη). Τα δεδοµένα περιλαµβάνουν 1 ασθενή µε οισοφαγική καντιντίαση. Ο εν λόγω ασθενής εµφάνισε πλήρη ανταπόκριση και σοβαρό εργαστηριακό ανεπιθύµητο συµβάν. b Ένας ασθενής µε διηθητική καντιντίαση αποκλείστηκε από την ανάλυση αποτελεσµατικότητας λόγω λοίµωξης από Trichosporon και όχι από Cndid. ** Οι ασθενείς µε ευνοϊκή ανταπόκριση κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας µε κασποφουγκίνη αξιολογήθηκαν για υποτροπή 14 και 28 ηµέρες αργότερα. Ένας ασθενής εµφάνισε υποτροπή της καντιντίασης στην επίσκεψη 28 ηµερών µετά από τη θεραπεία. 16. Zoutis TE, et l. A prospective, multicenter study of cspofungin for the tretment of documented Cndid or Aspergillus infections in peditric ptients. Peditrics. 2009;123(3):877-884. Διαφάνεια 34

Κασποφουγκίνη - Θεραπεία των τεκµηριωµένων λοιµώξεων από Cndid ή Aspergillus σε παιδιατρικούς ασθενείς 16 Ασφάλεια και ανεκτικότητα Το 27% των ασθενών εµφάνισε κλινικά ανεπιθύµητα συµβάντα που θεωρείται ότι τουλάχιστον σχετίζονται µε τη θεραπεία µε κασποφουγκίνη Τα συχνότερα σχετιζόµενα µε το φάρµακο κλινικά ανεπιθύµητα συµβάντα ήταν τα εξής: πυρετός (6%) και εξάνθηµα (4%) 5 ασθενείς (10%) κατέληξαν κατά τη διάρκεια της µελέτης. Και οι 5 ακολούθησαν θεραπεία για τη διηθητική ασπεργίλλωση. Κανένας από τους θανάτους δεν σχετίστηκε µε τη θεραπεία µε κασποφουγκίνη Εργαστηριακά ανεπιθύµητα συµβάντα σηµειώθηκαν στο 35% των ασθενών και τα συχνότερα ανεπιθύµητα συµβάντα ήταν τα αυξηµένα επίπεδα τρανσαµινασών (10 ασθενείς) Κανένα από τα σχετιζόµενα µε το φάρµακο ανεπιθύµητα συµβάντα (κλινικά ή εργαστηριακά) δεν θεωρήθηκε σοβαρό ή οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας µε κασποφουγκίνη 16. Zoutis TE, et l. A prospective, multicenter study of cspofungin for the tretment of documented Cndid or Aspergillus infections in peditric ptients. Peditrics. 2009;123(3):877-884. Διαφάνεια 35

Κασποφουγκίνη - Θεραπεία των τεκµηριωµένων λοιµώξεων από Cndid ή Aspergillus σε παιδιατρικούς ασθενείς 16 Σύνοψη 50 mg/m 2 κασποφουγκίνης ανά ηµέρα (µε βάση την επιφάνεια του σώµατος, µέγιστο: 70 mg/ηµέρα, 70 mg/m 2 στην ηµέρα 1) ήταν γενικά καλά ανεκτά σε παιδιά ηλικίας 6 µηνών έως 17 ετών Ευνοϊκή έκβαση κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας επιτεύχθηκε σε 5 από τους 10 ασθενείς µε διηθητική ασπεργίλλωση, 30 από τους 37 ασθενείς µε διηθητική καντιντίαση και 1 από 1 ασθενείς µε οισοφαγική καντιντίαση. Ένας ασθενής (διηθητική καντιντίαση) υποτροπίασε κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης 28 ηµερών Οι εκβάσεις της αποτελεσµατικότητας σε ασθενείς µε διηθητική ασπεργίλλωση και διηθητική καντιντίαση ήταν συνεπείς µε αυτές που είχαν αναφερθεί παλαιότερα σε ενήλικες που λάµβαναν κασποφουγκίνη Η κασποφουγκίνη φαίνεται ότι συνιστά µια αποτελεσµατική, καλά ανεκτή εναλλακτική θεραπεία των λοιµώξεων από Cndid και Aspergillus σε παιδιατρικούς ασθενείς 16. Zoutis TE, et l. A prospective, multicenter study of cspofungin for the tretment of documented Cndid or Aspergillus infections in peditric ptients. Peditrics. 2009;123(3):877-884. Διαφάνεια 36

Περιεχόµενα 1 2 3 4 Επιδηµιολογία και θνησιµότητα των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων* Εγκεκριµένες ενδείξεις κασποφουγκίνης Οι κλινικές µελέτες της κασποφουγκίνης Στρατηγικές για την αντιµετώπιση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων

Εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς µε εµµένοντα πυρετό παρά τη χορήγηση αντιβιωτικών ευρέως φάσµατος: Προτάσεις του ECIL 17 Οι στόχοι του ECIL είναι να διαµορφωθούν Κατευθυντήριες οδηγίες ή συστάσεις για την αντιµετώπιση λοιµώξεων σε ασθενείς µε λευχαιµία και σε λήπτες αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων Βαθµολόγηση κατά CDC των στοιχείων και των συστάσεων για την εµπειρική χρήση αντιµυκητιασικών παραγόντων σε ουδετεροπενικούς ασθενείς µε εµµένοντα πυρετό παρά τη χορήγηση αντιβιοτικών ευρέως φάσµατος Προϊόν Ηµερήσια δόση Επίπεδο σύστασης Αποτελεσµατικότητα Στοιχεία για την ασφάλεια Λιποσωµιακή αµφοτερικίνη B (LAmB) 3 mg/kg A * I I Κασποφουγκίνη 50 mg A * I I Λιπιδικό σύµπλεγµα αµφοτερικίνης Β (ABLC) 5 mg/kg B I I Βορικοναζόλη 2 x 3 mg/kg ΕΦ B *, **, *** I I Μικαφουγκίνη 100mg B II II Ιτρακοναζόλη 200 mg ΕΦ B **, I I Δεοξυκολική αµφοτερικίνη Β 0,5-1 mg/kg B *** /D I I Φλουκοναζόλη 400 mg ΕΦ C *, ***, I I Προσαρµογή από Mrchetti O, et l. EJC 2007;Supplements 5: 32-42. * Καµία δράση κατά των µυκήτων της τάξης mucorles. ** Απέτυχε να επιδείξει 10% µη κατωτερότητα στο σηµείο αποκοπής συγκριτικά µε τη λιποσωµιακή αµφοτερικίνη Β [και εποµένως δεν εγκρίθηκε από τον Οργανισµό Τροφίµων και Φαρµάκων (FDA) για τη συγκεκριµένη ένδειξη] αλλά ως πρώτη γραµµή για την ασπεργίλλωση και αποτελεσµατικό για την πρόληψη της νέας εµφάνισης διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων. *** Η δράση έναντι της Cndid µπορεί να περιοριστεί στους ασθενείς που έχουν προηγουµένως λάβει προφυλακτική θεραπεία µε αζόλες. B επί απουσίας / D επί παρουσίας παραγόντων κινδύνου για νεφρική τοξικότητα (π.χ. διαταραγµένη νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη της µελέτης, νεφροτοξική συγχορηγούµενη αγωγή, συµπεριλαµβανοµένης της κυκλοσπορίνης ή του tcrolimus σε λήπτες αλλογενούς µεταµόσχευσης αιµοποιητικών αρχέγονων κυττάρων, αντιβιοτικών αµινογλυκοσίδης, ιστορικό προηγούµενης τοξικότητας). Καµία δράση κατά του Aspergillus και λοιπών µυκητών. Δεν έχει εγκριθεί από τον FDA για τη συγκεκριµένη ένδειξη. ECIL = Europen Conference on Infections in Leukemi 17. Mrchetti O, et l. Empiricl ntifungl therpy in neutropenic cncer ptients with persistent fever. EJC. 2007;Supplements 5:32-42. Διαφάνεια 38

Επίπτωση των µυκητιασικών παθογόνων σε λήπτες αλλογενους µεταµόσχευσης αιµοποιητικών κυττάρων (HSCT) στη µελέτη SEIFEM B-2004 3 Στην αναδροµική µελέτη κοορτής για την αξιολόγηση της επίπτωσης και της έκβασης των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων b σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε HSCT, η οποία πραγµατοποιήθηκε σε 11 κέντρα µεταµόσχευσης στην Ιταλία, τα Aspergillus και Cndid ευθύνονταν για το 96% των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων Επίπτωση των µυκητιασικών παθογόνων 6,3% Aspergillus 1,1% Cndid 0,4% Άλλο Επίπτωση (%) σε λήπτες αλλογενούς HSCT* Aspergillus fumigtus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus flvus Aspergillus spp. (άγνωστο) Cndid lbicns 1.3 0.3 0.4 0.3 4 0.6 Cndid glbrt Cndid guilliermondii Cndid krusei Cndid prpsilosis Cndid tropiclis Zygomycetes spp. Fusrium spp. Scedosporium spp. 0 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.1 Προσαρµογή από Pgno L, et l. Clin Infect Dis. 2007;45:1161-1170. Η πλειοψηφία των αποµονώσεων του Aspergillus δεν εντοπίστηκε σε επίπεδο είδους. HSCT = Μεταµόσχευση αιµοποιητικών αρχέγονων κυττάρων b IFI = Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις 3. Pgno L, et l. Fungl Infections in Recipients of Hemtopoietic Stem Cell Trnsplnts: Results of the SEIFEM B-2004 Study Sorveglinz Epidemiologic Infezioni Fungine nelle Emoptie Mligne. Clin Inf Dis. 2007;45:1161-1170. Διαφάνεια 39

Εγκεκριµένες ενδείξεις εχινοκανδινών Κασποφουγκίνη 5 Ανιντουλαφουγκίνη 19 Μικαφουγκίνη 20 Εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς Εµπειρική θεραπεία για λοιµώξεις που θεωρούνται µυκητιασικές (όπως είναι οι λοιµώξεις από Cndid ή Aspergillus) σε εµπύρετους, ουδετεροπενικούς ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς Μη εγκεκριµένο Μη εγκεκριµένο Διηθητική ασπεργίλλωση Θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ενήλικες ή σε παιδιατρικούς ασθενείς που είναι ανθεκτικοί ή δεν ανέχονται την αµφοτερικίνη Β, λιπιδικές µορφές της αµφοτερικίνης Β και/ή την ιτρακοναζόλη. Μη εγκεκριµένο Μη εγκεκριµένο Ενήλικες, έφηβοι ηλικίας 16 ετών και ηλικιωµένοι: - Θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης - Θεραπεία της οισοφαγικής καντιντίασης σε ασθενείς στους οποίους η ενδοφλέβια θεραπεία είναι κατάλληλη - Προφύλαξη έναντι λοίµωξης από Cndid σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αλλογενή µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων ή σε ασθενείς που αναµένεται να παρυσιάσουν ουδετεροπενία (απόλυτος αριθµός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα / µl) επί 10 ή περισσότερες ηµέρες Διηθητική καντιντίαση Θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης σε ενήλικες ή σε παιδιατρικούς ασθενείς Θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης σε ενήλικες µη ουδετεροπενικούς ασθενείς Παιδιά (συµπεριλαµβανοµένων των νεογνών και έφηβοι < 16 ετών: - Θεραπεία της διηθητικής καντιντίασης - Προφύλαξη έναντι λοίµωξης από Cndid σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αλλογενή µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων ή σε ασθενείς που αναµένεται να παρουσιάσουν ουδετεροπενία (απόλυτος αριθµός ουδετεροφίλων < 500 κύτταρα / µl) για 10 ή περισσότερες ηµέρες -------------------------------------------------------- Για τη λήψη απόφασης για τη χρήση του Mycmine θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη ο πιθανός κίνδυνος για την ανάπτυξη ηπατικών όγκων. Εποµένως το Mycmine πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο εάν η χρήση άλλων αντιµυκητιασικών δεν είναι κατάλληλη. * Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως η εξέλιξη της λοίµωξης ή η αποτυχία βελτίωσής της µετά από προηγηθείσα αποτελεσµατική αντιµυκητιασική θεραπεία µε θεραπευτικές δόσεις διάρκειας τουλάχιστον 7 ηµερών. Πριν από τη συνταγογράφηση, συµβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος του παρασκευαστή. Διαφάνεια 40 5. CANCIDAS EU Summry of Product Chrcteristics. 12/2008. 19.Anidulfungin EU Summry of Product Chrcteristics. 09/2007.20.Micfungin EU Summry of Product Chrcteristics. 04/2008.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες της IDSA για τη διηθητική ασπεργίλλωση b και τη διηθητική καντιντίαση c σε ουδετεροπενικούς ασθενείς 21,22 Νόσος Κύρια θεραπεία Εναλλακτική θεραπεία Σηµειώσεις Εµπειρική θεραπεία της πιθανολογούµενης καντιντίασης και ασπεργίλλωσης σε ουδετεροπενικούς ασθενείς 21 LFAmB d ή κασποφουγκίνη A-I ή βορικοναζόλη B-I Φλουκοναζόλη ή Ιτρακοναζόλη B-I Στους περισσότερους ουδετεροπενικούς ασθενείς, η έναρξη εµπειρικής αντιµυκητιασικής θεραπείας µετά από 4 ηµέρες εµµένοντος πυρετού παρά τη χορήγηση αντιβιοτικών θεωρείται κατάλληλη. Δεν θα πρέπει να χρησιµοποιούνται αζόλες για την εµπειρική θεραπεία σε ασθενείς που έχουν λάβει προφυλακτική θεραπεία µε αζόλες. Οι διαγνωστικές εξετάσεις σε δείγµα ορού και η αξονική τοµογραφία µπορεί να βοηθήσουν. Διηθητική καντιντίαση σε ουδετεροπενικούς ασθενείς 21 Εχινοκανδίνη ή LFAmB d A-II Φλουκοναζόλη ή βορικοναζόλη B-III Η εχινοκανδίνη ή η LFAmB d προτιµάται στους περισσότερους ασθενείς. Η φλουκοναζόλη συνιστάται για τους ασθενείς χωρίς πρόσφατη έκθεση σε αζόλες και σε λιγότερο κρίσιµη κατάσταση. Η βορικοναζόλη συνιστάται όταν είναι επιθυµητή η επιπλέον κάλυψη για υφοµύκητες. Θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη το ενδεχόµενο αφαίρεσης του ενδοφλέβιου καθετήρα (B-III). Διηθητική πνευµονική ασπεργίλλωση 22 Βορικοναζόλη A-I LAmB e A-I Θεραπεία διάσωσης LFAmB b Κασποφουγκίνη Μικαφουγκίνη Ποζακοναζόλη Ιτρακοναζόλη B II Πρωταρχική συνδυαστική θεραπεία συνήθως δεν συνιστάται βάσει της έλλειψης κλινικών δεδοµένων. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο προσθήκης άλλου παράγοντα ή µετάβασης σε άλλη τάξη φαρµάκων για τη θεραπεία διάσωσης σε µεµονωµένους ασθενείς. Η δοσολογία σε παιδιατρικούς ασθενείς για τη βορικοναζόλη είναι 5 7 mg/kg ΕΦ κάθε 12 ώρες και για τη κασποφουγκίνη είναι 50 mg/m 2 /ηµέρα. Έχει αναφερθεί περιορισµένη κλινική εµπειρία µε την ανιντουλαφουγκίνη. Η δοσολογία της ποζακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει προσδιοριστεί. Προσαρµογή από Ppps PG, et l. Clin Infect Dis. 2009;48:503-535. Προσαρµογή από Wlsh TJ, et l. Clin Infect Dis. 2008;46:327-360. A-C = Ισχύς σύστασης, I-III = Ποιότητα στοιχείων IDSA = Infection Diseses Society of Americ, b IA = Διηθητική ασπεργίλλωση, c IC = Διηθητική καντιντίαση, d LFAmB = Λιπιδικά σκευάσµατα αµφοτερικίνης B, e LAmB = Λιποσωµιακή αµφοτερικίνη B 21. Ppps PG, et l. Clinicl Prctice Guidelines for the Mngement of Cndidisis: 2009 Updte by the Infectious Diseses Society of Americ. Clin Infect Dis. 2009;48:503-535. 22. Wlsh TJ, et l. Tretment for Aspergillosis: Clinicl Prctice Guidelines of the Infectious Diseses Society of Americ. Clin Infect Dis. 2008;46:327-360. Διαφάνεια 41

Εµπειρική έναντι προληπτικής αντιµυκητιασκής θεραπείας για εµπύρετους, ουδετεροπενικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου: τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη µελέτη 23 Προοπτική, πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιηµένη µελέτη µη κατωτερότητας για τη σύγκριση δύο αντιµυκητιασικών στρατηγικών: Εµπειρική έναντι προληπτικής θεραπείας Εντάχθηκαν 293 ενήλικες ασθενείς - διάµεση διάρκεια ουδετεροπενίας 18 ηµέρες Ο κύριος στόχος ήταν η σύγκριση της επιβίωσης µε την εµπειρική θεραπεία έναντι της προληπτικής αντιµυκητιασικής θεραπείας σε εµπύρετους ουδετεροπενικούς ασθενείς που αντιµετωπίστηκαν για αιµατολογικές κακοήθειες Ο δευτερεύων στόχος ήταν η σύγκριση της επίπτωσης των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων, των ανεπιθύµητων συµβάντων και της οικονοµικής έκβασης Καταληκτικό σηµείο αποτελεσµατικότητας (πληθυσµός σε πρόθεση θεραπείας N=293) Εµπειρική θεραπεία N=150 Προληπτική θεραπεία N=143 Διαφορά (95% ΔΕ) P Κύρια Ασθενείς εν ζωή κατά την ολοκλήρωση της µελέτης 146 (97.3%) 136 (95.1%) -2,2 (-5,9 έως 1,4) 0.31 Δευτερεύοντες Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις 4 (2.7%) 13 (9.1%) -6,4 (-10,9 έως 1,9) <0.02 Αρχικές διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις λόγω Aspergillus spp. 2 6 Cndid spp. 0 3 Νέα διηθητική µυκητιασική λοίµωξη Aspergillus spp. 2 2 Cndid spp. 0 2 Θνητότητα σχετιζόµενη µε τις διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις 0 (0%) 3 (2.1%) -2,1 (-4,1 έως 0,0) 0.11 Διάρκεια πυρετού 38 C b, ηµέρες Διάµεση τιµή (IQR) 13 (5-21) 12 (5-20) ΜΣ Εύρος 1-42 1-59 Προσαρµογή από Cordonnier C, et l. Clin Infect Dis. 2009;48:1042-1051. Τα δεδοµένα αφορούν N (%) ασθενών, εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά, IQR = Διατερταµοριακό εύρος, NS = Μη σηµαντικό. Κατά έλεγχο Cochrne-Mntel-Henszel για τις ποιοτικές µεταβλητές, κατά έλεγχο sum-rnk Wilcoxon για τις ποσοτικές µεταβλητές. b Αποκλείονται 14 ασθενείς χωρίς πυρετό (8 στην οµάδα εµπειρικής θεραπείας και 6 στην οµάδα προληπτικής θεραπείας). 23. Cordonnier C, et l. Empiricl versus Preemptive Antifungl Therpy for High-Risk Febrile Neutropenic Ptients: Rndomized Controlled Tril. Clin Infect Dis. 2009;48:1042-1051. Διαφάνεια 42

Εµπειρική έναντι προληπτικής αντιµυκητιασικής θεραπείας για εµπύρετους, ουδετεροπενικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου: τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη µελέτη 23 Καταληκτικό σηµείο Εµπειρική θεραπεία N=150 Προληπτική θεραπεία N=143 P* Αντιµυκητιασική θεραπεία 92/150 (61.3%) 56/143 (39.2%) < 0.001 Λόγος για την έναρξη της αντιµυκητιασικής θεραπείας** Μεµονωµένος πυρετός ανάµεσα στην ηµέρα 4 και 14 µετά από την έναρξη των αντιβιοτικών 55 (59.8%) 1 (1.8%) < 0.001 Θετικό αποτέλεσµα στον έλεγχο αντιγόνου γαλακτοµαννάνης 2 (2.2%) 3 (5.4%) Διάρκεια πυρετού πριν από την αντιµυκητιασική θεραπεία**, διάµεσο χρονικό διάστηµα σε ηµέρες (IQR ) 7 (5-11) 13 (6 17) < 0.01 Διάρκεια της αντιµυκητιασικής θεραπείας**, µέσος όρος ηµερών + ΤΑ b Οποιοσδήποτε αντιµυκητιασικός παράγοντας 7.0 + 8.5 4.5 + 7.3 < 0.01 Παράγοντες υψηλού κόστους (LAmB c, κασποφουγκίνη ή βορικοναζόλη) 3.7 + 7.6 2.6 + 5.8 NS d Κόστος αντιµυκητιασικών φαρµάκων, 2005, µέσος όρος + ΤΑ b 2252 + 4050 1475 + 3329 < 0.001 Εκτιµώµενο κόστος αν η LAmB c είχε χρησιµοποιηθεί αντί της δεοξυκολικής AmB e, µέσος όρος ± ΤΑ b 4261+4760 2509 + 4099 < 0.001 Διάρκεια παραµονής στο νοσοκοµείο, µέσος όρος ηµερών + ΤΑ b 30.3 + 10.5 30.3 + 10.2 Προσαρµογή από Cordonnier C, et l. Clin Infect Dis. 2009;48:1042-1051. * Κατά έλεγχο χ 2 ή έλεγχο ακρίβειας Fisher για τις ποιοτικές µεταβλητές. Κατά έλεγχο rnk-sum Wilcoxon για τις ποσοτικές µεταβλητές. ** Οι εκτιµήσεις υπολογίστηκαν για τους ασθενείς που έλαβαν αντιµυκητιασική θεραπεία: 92 ασθενείς στην οµάδα εµπειρικής θεραπείας και 56 ασθενείς στην οµάδα προληπτικής θεραπείας. Κατά έλεγχο x 2 σύγκρισης του µεµονωµένου πυρετού πριν από την ηµέρα 14 µε άλλη κατάσταση IQR = Διατεταρτηµοριακό εύρος, b ΤΑ = Τυπική απόκλιση, c LAmB = Λιπωσοµιακή αµφοτερικίνη B, d NS = Μη σηµαντικό e AmB = Αµφοτερικίνη B 23. Cordonnier C, et l. Empiricl versus Preemptive Antifungl Therpy for High-Risk Febrile Neutropenic Ptients: Rndomized Controlled Tril. Clin Infect Dis. 2009;48:1042-1051. Διαφάνεια 43

Εµπειρική έναντι προληπτικής αντιµυκητιασικής θεραπείας για εµπύρετους, ουδετεροπενικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου: τυχαιοποιηµένη, ελεγχόµενη µελέτη 23 Σύνοψη Η ανάλυση Kpln-Meier έδειξε ότι το ποσοστό των ατόµων που επέζησαν στους 4 µήνες δεν διέφερε µεταξύ της εµπειρικής και της προληπτικής θεραπείας Η επίπτωση των διηθητικών µυκητιασικών λοιµώξεων ήταν σηµαντικά υψηλότερη στο σκέλος της προληπτικής θεραπείας σε σχέση µε το σκέλος της εµπειρικής θεραπείας (9,1% έναντι 2,7%, 95% ΔΕ για τη διαφορά, -10,9% έως -1,9%) Για το συνολικό πληθυσµό, τα αποτελέσµατα ήταν συνεπή µε τη µη κατωτερότητα της προληπτικής έναντι της εµπειρικής θεραπείας* Η ουδετεροπενία ήταν ο κύριος παράγοντας που σχετίστηκε µε τις διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις. Στους ασθενείς που έλαβαν σταθεροποιητική χηµειοθεραπεία ή AUTO-HSCT b, η διάµεση διάρκεια ήταν 12 ηµέρες η προληπτική θεραπεία µείωσε τη χρήση και το κόστος της θεραπείας χωρίς να επηρεάσει την επιβίωση 17/293 ασθενείς (5,8%) εµφάνισαν διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις : 12 ασπεργίλλωση (2 αποδεδειγµένη, 10 πιθανή) και 5 καντιντίαση (3 C. lbicns, 1 C. tropiclis, και 1 απροσδιόριστη) Από τα 17 περιστατικά διηθητικής µυκητιασικής λοίµωξης, 15 σηµειώθηκαν στην υποοµάδα θεραπείας επαγωγής και 2 στην οµάδα της σταθεροποιητικής θεραπείας (16,4% έναντι 3,9%, P <0,01) Η µελέτη υποδεικνύει ότι η εµπειρική αντιµυκητιασική θεραπεία ίσως να οδηγεί σε υψηλότερο ποσοστό επιβίωσης σε σχέση µε την προληπτική θεραπεία µεταξύ των ασθενών που έλαβαν χηµειοθεραπεία επαγωγής IFI = Διηθητικές µυκητιασικές λοιµώξεις b AUTO-HSCT = Αυτόλογη µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων * Σε σχέση µε τη θνητότητα 2 εβδοµάδες µετά από την ανάκαµψη από την ουδετεροπενία 23. Cordonnier C, et l. Empiricl versus Preemptive Antifungl Therpy for High-Risk Febrile Neutropenic Ptients: Rndomized Controlled Tril. Clin Infect Dis. 2009;48:1042-1051. Διαφάνεια 44