Ενότητα 6 Αντιμυκητιακοί παράγοντες

Transcript

1 Ενότητα 6 Αντιμυκητιακοί παράγοντες

2 Αντιμυκητιακοί παράγοντες Αμφοτερικίνη Β Αζόλες Ιμιδαζόλες Τριαζόλες Εχινοκανδίνες Φλουκυτοσίνη Αλλυλαμίνες Γκριζεοφουλβίνη

3

4 1.Αμφοτερικίνη Β Δομή: Πολυένιο με μεγάλο δακτύλιο λακτόνης και μία άκαμπτη λιπόφιλη αλυσίδα

5 Μηχανισμός δράσης Αμφοτερικίνης Β: Συνδέεται με την εργοστερόλη (την στερόλη της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων) Αυξάνει την διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης και δημιουργεί εκροή ιόντων προκαλώντας άμεση οξειδωτική βλάβη στην κυτταρική μεμβράνη του μύκητα

6 Αμφοτερικίνη Β Χορήγηση: Ενδοφλέβια ή τοπική

7 Φάσμα δράσης Η αμφοτερικίνη Β θεωρείται μυκητοκτόνος για τους περισσότερους μύκητες. Ευρύ φάσμα δράσης που περιλαμβάνει τα περισσότερα στελέχη: Candida Cryptococcus neoformans Aspergillus Ζυγομύκητες Ενδημικούς δίμορφους μύκητες Μειωμένη ευαισθησία έχει παρατηρηθεί στους: Aspergillus terreus Fusarium Pseudallescheria boydii Scedosporium prolificans Trichosporon spp Candida glabrata, Candida krusei

8 Ανεπιθύμητες ενέργειες: Η τοξικότητα της αμφοτερικίνης Β που παρατηρείται όταν χορηγείται στους ανθρώπους οφείλεται κυρίως στο γεγονός ότι η αμφοτερικίνη Β συνδέεται και με την χοληστερόλη, την κύρια μεμβρανική στερόλη της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων των θηλαστικών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν νεφροτοξικότητα, πυρετό, ρίγη, μυαλγίες, υπόταση, βροχοσπασμό Λιπιδικές μορφές της αμφοτερικίνης Β: Ίδιος μηχανισμός δράσης με την αμφοτερικίνη, αλλά λιγότερο τοξικά

9 Κλινικές ενδείξεις για χορήγηση αμφοτερικίνης Β: Διεισδυτική καντιντίαση Κρυπτοκόκκωση Ασπεργίλλωση Ζυγομυκητίαση Βλαστομύκωση Κοκκιδιοειδομύκωση Πενικιλλίωση marneffei Σποροτρίχωση

10 2.Αζόλες: Δομή: Ιμιδαζόλες (2 άτομα αζώτου στον δακτύλιο της αζόλης) Τριαζόλες (3 άτομα αζώτου στον δακτύλιο της αζόλης)

11 Μηχανισμός δράσης αζολών Αναστέλλουν το ένζυμο 14-α απομεθυλάση της λανοστερόλης που είναι εξαρτώμενο από το μυκητιακό κυτόχρωμα Ρ-450 Το ένζυμο αυτό εμπλέκεται στην μετατροπή της λανοστερόλης σε εργοστερόλη και έτσι διαταράσσεται η σύνθεση της κυτταρικής μεμβράνης του μύκητα.

12 Κετοκοναζόλη (ιμιδαζόλη) Χορήγηση: από το στόμα ή τοπικά Φάσμα δράσης: Μετρίως ευρύ φάσμα: ενδημικά δίμορφα παθογόνα, Candida, Cryptococcus neoformans, Malassezia Λίγη ή καμία δράση έναντι ζυγομυκήτων, Aspergillus, Scedosporium, Fusarium Λιγότερο δραστική από τις τριαζόλες

13 Κλινικές ενδείξεις για χορήγηση κετοκοναζόλης Θεραπευτική αντιμετώπιση μη απειλητικών, μημηνιγγικών μορφών ιστοπλάσμωσης, βλαστομύκωσης, κοκκιδιοειδομύκωσης, παρακοκκιδιοειδομύκωσης Ανεπιθύμητες ενέργειες: παρουσιάζει τοξικότητα Άλλες ιμιδαζόλες: μικοναζόλη, τερκοναζόλη

14 Φλουκοναζόλη (τριαζόλη) Χορήγηση: από το στόμα με άριστη βιοδιαθεσιμότητα ή ενδοφλέβια Φάσμα δράσης: περιορισμένο φάσμα, δρα κυρίως σε ζύμες: Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, δερματόφυτα, είδη Trichosporon Μειωμένη δραστικότητα παρουσιάζει σε: Candida krusei, Candida glabrata Δεν δρα σε ευκαιριακούς νηματοειδείς παθογόνους όπως Aspergillus, Fusarium, ζυγομύκητες.

15 Φλουκοναζόλη Κλινικές ενδείξεις για χορήγηση: Καντιντίαση, Κρυπτοκόκκωση, Κοκκιδιοειδομύκωση χαμηλή τοξικότητα

16 Ιτρακοναζόλη (τριαζόλη) Χορήγηση: από το στόμα, ενδοφλέβια Φάσμα δράσης: Ευρύ φάσμα δράσης: Candida, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, δερματόφυτα, φαιουφομύκητες, ενδημικά δίμορφα παθογόνα Ανθεκτικά στην ιτρακοναζόλη: ζυγομύκητες, Fusarium, κάποια στελέχη A.fumigatus

17 Ιτρακοναζόλη (τριαζόλη) Κλινικές ενδείξεις για χορήγηση: Καντιντίαση δέρματος, δερματόφυτα, μη μηνιγγικών τύπων βλαστομύκωση, ιστοπλάσμωση, παρακοκκιδιοειδομύκωση Ανεπιθύμητες ενέργειες: αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα, χαμηλή τοξικότητα

18

19 Βορικοναζόλη (νέα τριαζόλη) Χορήγηση: από το στόμα ή ενδοφλέβια Ευρύ φάσμα δράσης: Candida, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, είδη Fusarium, φαιουφομύκητες, ενδημικά δίμορφα παθογόνα, Trichosporon Ενεργή έναντι Candida krusei και των μυκήτων που είναι ανθεκτικοί στην αμφοτερικίνη Β, όπως Aspergillus terreus, Pseudallesheria boydii

20 Βορικοναζόλη (τριαζόλη) Κλινικές ενδείξεις για χορήγηση: Διεισδυτική ασπεργίλλωση, καντιντίαση, λοιμώξεις από αναδυόμενα παθογόνα Ανεπιθύμητες ενέργειες: αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα, παροδικές διαταραχές στην όραση

21 3.Εχινοκανδίνες (Κασποφουγκίνη, Αντιλαφουγκίνη, Μικαφουγκίνη) Δομή: Ημισυνθετικά λιποπεπτίδια

22 Εχινοκανδίνες: Μηχανισμός δράσης Αναστέλλουν την σύνθεση των 1,3-β γλυκανών, συστατικών του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων Συνθάση της 1,3-β γλυκάνης

23 Μειωμένη τοξικότητα Οι 1,3-β γλυκάνες δεν περιέχονται στα κύτταρα των θηλαστικών και επομένως οι εχινοκανδίνες είναι εκλεκτικές στην τοξικότητα τους (δηλαδή δεν είναι τοξικές για τον άνθρωπο)

24 Εχινοκανδίνες Χορήγηση: ενδοφλεβίως Φάσμα δράσης: Candida (και στελεχών ανθεκτικών στην φλουκοναζόλη) Aspergillus Κλινικές ενδείξεις για χορήγηση: Διεισδυτική καντιντίαση, καντινταιμία (κασποφουγκίνη) Ανεπιθύμητες ενέργειες: δεν παρουσιάζει τοξικότητα

25 Δράση εχινοκανδινών στην κορυφή των υφών του Aspergillus

26 Επίδραση εχινοκανδινών σε C.albicans και A.fumigatus

27 4.Φλουκυτοσίνη (5-φλουοροκυτοσίνη, 5-fluorocytosine) Δομή: φθοριωμένο ανάλογο πυριμιδίνης Μηχανισμός δράσης: δρα ως αντιμεταβολίτης παρεμβαίνοντας στην σύνθεση του DNA, RNA και πρωτεινών των κυττάρων των μυκήτων

28 Φλουκυτοσίνη Χορήγηση: από το στόμα Περιορισμένο φάσμα δράσης: Candida, Cryptococcus neoformans, Rhodotorula, ορισμένους φαιουφομύκητες, Δεν είναι δραστική εναντίον ειδών Aspergillus, ζυγομυκήτων Κλινικές ενδείξεις για χορήγηση: δίνεται σε συνδυασμό με αμφοτερικίνη Β ή φλουκοναζόλη για την κρυπτοκόκκωση ή την καντιντίαση Ανεπιθύμητες ενέργειες: τοξική σε υψηλές συγκεντρώσεις

29 5.Τερμπιναφίνη Δομή: αλλυλαμίνη Μηχανισμός δράσης: αναστολή της εποξειδάσης του σκουαλενίου που οδηγεί σε μείωση της εργοστερόλης

30 Τερμπιναφίνη Χορήγηση: από το στόμα, ή τοπικό Φάσμα δράσης: Ευρύ φάσμα δράσης

31 Κλινικές ενδείξεις για χορήγηση τερμπιναφίνης δραστική στην θεραπεία όλων των μορφών δερματομυκητιάσεων και της ονυχομυκητίασης

32 6.Γκριζεοφουλβίνη Μηχανισμός δράσης: αναστολή της μίτωσης Χορήγηση: από το στόμα Φάσμα δράσης: δερματόφυτα

33 Ευαισθησία ειδών Candida σε αντιμυκητιακούς παράγοντες

34 Συγκριτικό φάσμα δράσης αντιμυκητιακών παραγόντων

35 φάσμα δράσης αντιμυκητιακών παραγόντων

36 Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση αντιμικροβιακού παράγοντα Οι δοκιμασίες ευαισθησίας στις αντιμυκητιακές ουσίες in vitro έχουν σχεδιαστεί για τον προσδιορισμό της σχετικής μυκητοστατικής δραστικότητας μίας ή περισσότερων ουσιών εναντίον του παθογόνου μύκητα. Ο σκοπός είναι να επιλεγεί η καταλληλότερη συγκέντρωση της αντιμυκητιακής ουσίας για την θεραπευτική αντιμετώπιση του μύκητα.

37 Μυκητοστατική δραστικότητα Είναι το επίπεδο της αντιμυκητιακής δραστικότητας που αναστέλλει την ανάπτυξη ενός μύκητα. Αυτή προσδιορίζεται in vitro, ελέγχοντας μία σειρά αντιμυκητιακών διαλυμάτων έναντι μίας προτυποποιημένης συγκέντρωσης μικροοργανισμών.

38 H ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση MIC Η MIC (minimum inhibitory concentration) είναι η μικρότερη συγκέντρωση του φαρμάκου που αναστέλλει την ανάπτυξη του μικροοργανισμού. Η ελάχιστη μυκητοκτόνος συγκέντρωση (MFC) είναι η ελάχιστη συγκέντρωση του φαρμάκου που θανατώνει το 99,9% του μικροοργανισμού.

39 MIC Test Strip ή Εtest Είναι μία ταχεία και εύκολη δοκιμασία ευαισθησίας σε αντιμυκητιακό παράγοντα. Το τεστ αυτό είναι μία ταινία (strip) η οποία έχει εμποτιστεί με συγκεκριμένες συγκεντρώσεις (μg/ml) αντιμυκητιακού παράγοντα. Πάνω στην ταινία αναγράφεται μία κλίμακα με νούμερα όπου κάθε νούμερο αντιστοιχεί σε μία συγκεκριμένη συγκέντρωση αντιμυκητιακού παράγοντα.

40 Όταν η ταινία τοποθετείται σε άγαρ εμβολιασμένο με τον υπό εξέταση μικροοργανισμό πχ Candida τότε ο αντιμυκητιακός παράγοντας προσροφάται από το άγαρ και αναστέλλει την ανάπτυξη του μικροοργανισμού γύρω από την ταινία. Μετά από επώαση (πχ στην Candida στους 35 o C για 3-4 ημέρες) σχηματίζεται μία συμμετρική περιοχή αναστολής ελλειπτικού σχήματος όπως φαίνεται στην παρακάτω εικόνα. Η ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση MIC φαίνεται στο σημείο που η ζώνη αναστολής τέμνει την ταινία.

41 Η ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση MIC φαίνεται στο σημείο που η ζώνη αναστολής τέμνει την ταινία

42 Τα αποτελέσματα δοκιμασίας ευαισθησίας (susceptibility test) ενός στελέχους Candida albicans που απομονώθηκε από καντιντίαση στόματος στα αντιμυκητιακά fluconazole, itraconazole, voriconazole, και amphotericin ( B. Song et al, Dermatol Vol. 27, No. 6, , 2015)