ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ

Μεταβολισμός της κορτιζόλης Η κορτιζόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Στην συνέχεια οι μεταβολίτες συζευγνύνται με γλυκουρονιδικές και θειικές ομάδες, γίνονται υδατοδιαλυτά, εισέρχονται στην κυκλοφορία και απεκκρίνονται με τα ούρα

Η 11β- υδρόξυστεροειδική αφυδρογονάση-2 μετατρέπει την κορτιζόλη στο αδρανές μόριο κορτιζόνη. Η11β- υδρόξυστεροειδική αφυδρογονάση-1 μετατρέπει την κορτιζόνη σε κορτιζόλη καθώς και την αντίστροφη αντίδραση.

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ 1 Στον ενδιάμεσο μεταβολισμό 2.Στο ανοσολογικό σύστημα 3.Αντιφλεγμονώδεις δράσεις 4.Στο καρδιαγγειακό σύστημα 5.Στο ΚΝΣ 6.Στο σκελετό 7.Συμμετέχει στην ρύθμιση του ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών 8.Στο δέρμα 9.Στους άλλους ενδοκρινείς αδένες

Επίδραση της κορτιζόλης στο μεταβολισμό των υδατανθράκων Διέγερση της γλυκονεογένεσης α) Η κορτιζόλη αυξάνει τα ένζυμα που απαιτούνται για την μετατροπή των αμινοξέων σε γλυκόζη στα ηπατοκύτταρα. β) Η κορτιζόλη προκαλεί κινητοποίηση των αμινοξέων από τους εξωηπατικούς ιστούς, κυρίως από τους μυς. Η κορτιζόλη δρα ανασταλτικά στην πρόσληψη της γλυκόζης από τα μυϊκά κύτταρα και τα λιποκύτταρα, μέσω των GLUT-4. Δυσανοχή στη γλυκόζη (Αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα και επινεφριδικός διαβήτης)

Επίδραση της κορτιζόλης στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών Ελάττωση των κυτταρικών πρωτεϊνών, ιδιαίτερα των μυών. Αύξηση των πρωτεϊνών του πλάσματος και του ήπατος. Αύξηση των αμινοξέων του αίματος, ελάττωση της μεταφοράς των αμινοξέων σε εξωηπατικά κύτταρα και ενισχυμένη μεταφορά στα ηπατοκύτταρα.

Επίδραση της κορτιζόλης στο μεταβολισμό των λιπών Κινητοποίηση των λιπαρών οξέων. Η κορτιζόλη εξοικονομεί γλυκόζη ενισχύοντας την λιπολυτική δράση των κατεχολαμινών στο λιπώδη ιστό. Με τη δράση αυτή FFA είναι διαθέσιμα ως πηγή ενέργειας. Για την πλήρη ανάπτυξη αυτού του μηχανισμού της κορτιζόλης απαιτούνται αρκετές ώρες. Η επίδραση αυτή δεν είναι τόσο ταχεία και τόσο ισχυρή όπως η παρόμοια μετάθεση που προκαλείται με την ελάττωση της ινσουλίνης. Παρ όλα αυτά η αυξημένη χρησιμοποίηση των λιπαρών οξέων ως μεταβολική ενέργεια αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την μακροπρόθεσμη διατήρηση της γλυκόζης και του γλυκογόνου του σώματος. Σε χρόνια αύξηση της κορτιζόλης αναπτύσσεται ιδιαίτερος τύπος παχυσαρκίας- κεντρική παχυσαρκία.

Επίδραση της κορτιζόλης στο καρδιαγγειακό σύστημα Η κορτιζόλη ενισχύει τη δράση των κατεχολαμινών στο καρδιαγγειακό σύστημα. Αποτέλεσμα αυτής της δράσης είναι η αύξηση της καρδιακής παροχής και η αύξηση της πιέσεως.

Επίδραση της κορτιζόλης στα κύτταρα του αίματος και στα λεμφικά όργανα Αυξημένες συγκεντρώσεις προκαλούν στα: ερυθροκύτταρα ουδετερόφιλα (ήπια πολυκυτταραιμία) (Αυξάνουν τον ρυθμό απελευθέρωσης από το μυελό των οστών και μειώνουν το ρυθμό μετανάστευσης στους ιστούς) ηωσινόφιλα πνεύμονες.) Λεμφοκύτταρα (Αυξάνουν την παγίδευση τους στο σπλήνα και τους (Αναστέλλουν τη μιτωτική δραστηριότητα των λεμφοκυττάρων και προάγουν την απόπτωση τους) Μειώνουν το μέγεθος των λεμφαδένων και του θύμου αδένα

Ανοσολογικές δράσεις της κορτιζόλης Αναστέλλει τον σχηματισμό μεσολαβητών της φλεγμονής Μειώνει τη μετανάστευση των φλεγμονωδών κυττάρων στο σημείο της βλάβης. Μειώνει τη παραγωγή των λεμφοκυττάρων, καθώς και τις μεσολαβητικές και εκτελεστικές λειτουργίες των κυττάρων αυτών

Ενεργοποίηση Συμπληρώματος (C5a, C3a, C4a) Μαστοκύτταρα Ισταμίνη NO Κυτταροκίνες IL-1, IL-6, TNF, IL-8 Εικοσανοειδή Προσταγλανδίνε ς, λευκοτριένια, PAF Ενεργοποίηση -Συστήματος κινινών -Παραγόντων πήξης Οξεία Φλεγμονώδης Απάντηση Αγγειοδιαστολή Αυξημένη διαπερατότητα Επαγωγή μορίων προσκόλλησης Αύξηση θερμοκρασίας Πρωτεΐνες οξείας φάσης Λευκοκυττάρωση

-Αναστέλλει τη σύνθεση, απελευθέρωση και αποτελεσματικότητα των μεσολαβητών της φλεγμονής. - αναστέλλει την απελευθέρωση του αραχιδονικού οξέος από τα φοσφωλιποειδή των μεμβρανών με αποτέλεσμα την αναστολή σχηματισμού των εικοσανοειδών (προσταγλανδίνες, λευκοτριένια, θρομβοξάνες) - αναστέλλει την ενεργοποίηση του NF-kB και συνεπώς την παραγωγή και την απελευθέρωση κυτταροκινών, αλλά και των προσταγλανδινών γιατί ο NF-kB επάγει το σχηματισμό της κυκλοοξυγενάσης 2. -Αναστέλλει την επαγωγή το ICAM-1(διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης). -Η χημειοταξία των λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων και κοκκιοκυττάρων ελαττώνεται. -Αναστέλλει την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ και Β λεμφοκυττάρων ( τα κύτταρα μνήμης είναι λιγότερο ευαίσθητα). -Στο περιφερικό αίμα παρατηρείται ελάττωση των λεμφοκυττάρων (περισσότερο των Τ και λιγότερο των Β), των ηωσινοφίλων, βασεοφίλων, μονοκυττάρων και μακροφάγων. Αυξάνονται τα ουδετερόφιλα. --Αυξάνει την δραστικότητα του TGF-β ο οποίος αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων -Αναστέλλει την έκφραση της τάξης MHC II πρωτεϊνών και την παρουσίαση του αντιγόνου στα CD4+ κύτταρα.

Επίδραση της κορτιζόλης στα οστά Η κορτιζόλη αυξάνει την οστική απορρόφηση. α) Αναστέλλει την απορρόφηση των ιόντων ασβεστίου από το λεπτό έντερο. β) Αυξάνει την αποβολή ιόντων ασβεστίου από τα νεφρά. γ) Αυξάνει την παραγωγή του RANKL από τα οστεοβλαστικά κύτταρα και μειώνει την παραγωγή της οστεοπροτεγερίνης. Συνεπώς, διατίθεται περισσότερο ελεύθερο RANKL για σύνδεση με το RANK με αποτέλεσμα την διέγερση των οστεοκλαστών και την οστική απώλεια.

Επίδραση στην αύξηση Κατά την διάρκεια της ανάπτυξης προκαλεί αναστολή της αύξησης του σώματος με απευθείας δράση στα οστικά κύτταρα και πιθανώς λόγω μειωμένης έκκρισης της αυξητικής ορμόνης και των σωματομεδινών

Επίδραση της κορτιζόλης στο γαστρεντερικό σωλήνα Η κορτιζόλη ασκεί τροφική δράση στο βλεννογόνο του γαστρεντερικού σωλήνα. Διεγείρει την πρόσληψη τροφής Σε απουσία της: ελαττώνεται η κινητικότητα του GI παρατηρείται εκφύλιση του βλεννογόνου μειώνεται η παραγωγή HCL και ενζύμων Αυξημένες συγκεντρώσεις διεγείρουν την έκκριση γαστρικού υγρού και πεψίνης από το γαστρικό βλεννογόνο και αυξάνουν τον κίνδυνο για ανάπτυξη έλκους.

Επίδραση της κορτιζόλης στο ΚΝΣ Έκθεση σε υψηλά επίπεδα κορτιζόλης: -αρχικά προκαλείται ευφορία -σε μακροχρόνια χορήγηση παρατηρείται ευερεθιστότητα, απότομες διακυμάνσεις του θυμικού, κατάθλιψη, διαταραχές μνήμης, συγκέντρωσης και ύπνου. Άτομα με γλυκοκορτικοειδική ανεπάρκεια: παραμένουν απαθείς, με τάσεις απομόνωσης και καταθλιπτική διάθεση.

Επίδραση της κορτιζόλης στο συνδετικό ιστό Η κορτιζόλη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και την παραγωγή κολλαγόνου. Σε υπερέκκριση, το δέρμα γίνεται λεπτό εύθραυστο και δεν επουλώνεται εύκολα.

Στα νεφρά Αυξάνει τον GFR Σε απουσία γλυκοκορτικοειδών έχουμε GFR και δεν μπορεί να αποβληθεί το φορτίο ύδατος. Αυτό επιδεινώνεται από την αυξημένη έκκριση της ADH, που μπορεί να εμφανιστεί, σε έλλειψη γλυκοκορτικοειδών. Έχει αλατοκορτικοειδή δράση Παρουσιάζει αυξημένη συγγένεια με τους υποδοχείς των αλατοκορτικοειδών αλλά, αδρανοποιείται στους ιστούς στόχος των αλατοκορτικοειδών από την 11-β στεροειδική αφυδρογοωάση-2

Επιδράσεις της κορτιζόλης στην έκκριση άλλων ορμονών Καταστέλλει την έκκριση: -της αυξητικής ορμόνης -των γοναδοτροπινών και την λειτουργία των γονάδων (παρατηρείται υπογοναδισμός στον άνδρα και ανωορρηξία\αμηνόρροια στην γυναίκα) - την σύνθεση και την απελευθέρωση της TSH και την μετατροπή της Τ4 σε Τ3 στους περιφερικούς ιστούς. ( Δεν παρατηρούνται εκδηλώσεις υποθυρεοειδισμού)

Επίδραση της κορτιζόλης στους μύες Η απίσχναση του μυϊκού ιστού οδηγεί σε γενικευμένη αδυναμία που είναι περισσότερο εμφανής στους εγγύς μύες των κάτω άκρων. Η μυϊκή αδυναμία οφείλεται και στην υποκαλιαιμία που παρατηρείται σε υπερέκκριση κορτιζόλης, λόγω της αλατοκορτικοειδούς της δράσης.

Ο κιρκάδιος ρυθμός μπορεί να μεταβάλλεται από αλλαγές στο πρόγραμμα του ύπνου, της έκθεσης στο φώς και το σκοτάδι και της σίτισης. Ο ρυθμός αλλάζει σε stress, και σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις. O κατασταλμένος υποθαλαμικός-υποφυσιακός-επινεφριδιακός άξονας δεν ανταποκρίνεται στο stress και στη διέγερση.

Ο κιρκάδιος ρυθμός είναι «ρυθμός εκκρισης κατά τη διάρκεια μιας ημέρας». Σημαντικό ρόλο στον κιρκάδιο ρυθμό παίζει το ερέθισμα του φωτός, το οποίο επαναφέρει κάθε μέρα το βιολογικό ρολόι. Ο κιρκάδιος ρυθμός παρουσιάζεται ακόμη και αν δεν υπάρχει διαφοροποίηση στο φωτισμό..

Μεταβολισμός της κορτιζόλης Η κορτιζόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Στην συνέχεια οι μεταβολίτες συζευγνύνται με γλυκουρονιδικές και θειικές ομάδες, γίνονται υδατοδιαλυτά, εισέρχονται στην κυκλοφορία και απεκκρίνονται με τα ούρα Ο ρυθμός της ηπατικής απενεργοποίησης των γλυκοκορτικοειδών καταστέλεται σε stress, σε ηπατοπάθεια, σε χειρουργικές επεμβάσεις. ( Σε stress τo επίπεδo της ελεύθερης κορτιζόλης του πλάσματος είναι υψηλότερα από αυτά που παρατηρείται σε μέγιστη ενεργοποίηση από την ACTH).

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗ

SCC Συνθετάση της αλδοστερόνης 17 α-υδροξυλάση

Υποδοχείς αλατοκορτικοειδών α. γλυκοκορτικοειδικός υποδοχέας (χαμηλή συγγένεια) β. αλατοκορτικοειδικός υποδοχέας (υψηλή συγγένεια) κορτιζόλη: 5-20 μg/dl αλδοστερόνη: 8 ng/dl -Ο αλατοκορτικοειδικός υποδοχέας στο νεφρό έχει παρόμοια συγγένεια για την αλδοστερόνη και την κορτιζόλη. -Τα κύτταρα στόχοι της αλδοστερόνης περιέχουν την 11βυδρόξυστεροειδική αφυδρογονάση που μετατρέπει την κορτιζόλη σε κορτιζόνη, η οποία έχει πολύ μικρή συγγένεια με τον αλατοκορτικοειδικό υποδοχέα.

Απουσία αλδοστερόνης -υπόταση -υπερκαλιαιμία Υπερέκκριση αλδοστερόνης -υποκαλιαιμία -υπέρταση

40%-πνευμονες

P

Επινεφριδιακά Ανδρογόνα Θειική Δεϋδροεπιανδροστερόνη Ανδροστενεδιόνη

Τα επινεφριδικά Ανδρογόνα διαθέτουν λιγότερο από το 20% της ανδρογονικής δραστικότητας της τεστοστερόνης

Η έκκριση τους ελέγχεται από την ACTH και όχι από τον Υποθάλαμο

Ασκούν πολύ μικρή αρενοποιητική δράση σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις Προκαλούν σε σημαντικό βαθμό αρρενοποίηση εάν εκκριθούν σε υπερβολικές ποσότητες

Η υπερβολική έκκριση: Σε ενήλικα άρρενα άτομα ενισχύει τα ήδη υπάρχοντα χαρακτηριστικά Σε αγόρια στην προεφηβική ηλικία προκαλούν πρόωρη ανάπτυξη των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου, χωρίς παράλληλη ανάπτυξη των όρχεων Στα θήλεα παρατηρείται ψευδοερμαφροδιτισμός και αδρογεννητικό σύνδρομο

Η ανδροστενεδιόνη μετατρέπεται σε: τεστοστερόνη και οιστρογόνα

Μυελώδης Μοίρα των Επινεφριδίων

Τα κύρια κέντρα του Αυτόνομου νευρικού συστήματος που ξεκινούν συμπαθητικές αποκρίσεις βρίσκονται: στον Υποθάλαμο και το Στέλεχος Τα κύρια κέντρα του Αυτόνομου νευρικού συστήματος δέχονται προσαγωγές νευρικές ίνες: -από το φλοιό του εγκεφάλου, -το μεταιχμιακό σύστημα -και από άλλες περιοχές του υποθαλάμου και του στελέχους.

Η σύνθεση της επινεφρίνης βρίσκεται κάτω από τον έλεγχο του άξονα: CRH ACTH - κορτιζόλη

L ACTH Κορτιζόλη Η σύνθεση της επινεφρίνης βρίσκεται κάτω από τον έλεγχο του άξονα CRH-ACTH-κορτιζόλη

Η έκκριση των κατεχολαμινών από την μυελώδη μοίρα των επινεφριδίων συντονίζεται με τη δραστηριότητα της συμπαθητικής μοίρας του ΑΝΣ Μερικά ερεθίσματα όπως η υπογλυκαιμία προκαλούν ισχυρότερη απόκριση του μυελού των επινεφριδίων σε σχέση με την απόκριση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, και αντίστροφα

-Ο λόγος της νορεπινεφρίνης προς επινεφρίνη στο έκκριμα των επινεφριδίων παραμένει γενικά αμετάβλητος -Η έκκριση της νορεπινεφρίνης τείνει να αυξάνεται σε συνθήκες συναισθηματικού στρες -Η έκκριση της επινεφρίνης αυξάνεται σε καταστάσεις κατά της οποίες το άτομο δεν ξέρει τι να περιμένει

στο ήπαρ -διεγείρεται η αποδόμηση του γλυκογόνου - διεγείρεται η γλυκονεογένεση -αναστέλλεται η γλυκόλυση

Στους σκελετικούς μύες προάγει: αυξημένη πρωτεόλυση και ελαττωμένη πρωτεϊνοσύνθεση (απελευθέρωση γλυκονεογενετικών και κετογενετικών αμινοξέων) χρησιμοποίηση FFA για παραγωγή ενέργειας Μετατροπή του πυροσταφυλικού σε γαλακτικό (που στο ήπαρ μετατρέπεται σε γλυκόζη). Η αυξημένη παραγωγή ακετυλο-coa λόγω β-οξείδωσης αναστέλλεται η αφυδρογονάση του πυροσταφυλικού με αποτέλεσμα περισσότερο πυροσταφυλικό να μετατρέπεται σε γαλακτικό Ελαχιστοποιεί την ικανότητα των σκελετικών μυών να προσλαμβάνουν γλυκόζη μέσω των μεταφορέων GLUT4

Η νορεπινεφρίνη του πλάσματος σπάνια υπερβαίνει την ουδό των καρδιαγγειακών και μεταβολικών επιδράσεων Η επινεφρίνη του πλάσματος συχνά υπερβαίνει την ουδό των καρδιαγγειακών και μεταβολικών επιδράσεων

Απόκριση στην Άσκηση Ο σκοπός του συστήματος συμπαθητικούεπινεφριδίων κατά τη διάρκεια της άσκησης είναι: - Η αντιμετώπιση των αυξημένων ενεργειακών απαιτήσεων των σκελετικών μυών και του καρδιακού μυ - Η διατήρηση επαρκούς ποσότητας οξυγόνου και γλυκόζης για τον εγκέφαλο {Στην άσκηση η απόκριση του μυελού των επινεφριδίων είναι μεγαλύτερη σε σχέση με την απόκριση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος}

Ντοπαμίνη -Η φυσιολογική δράση της ντοπαμίνης στην κυκλοφορία δεν είναι γνωστή -χορηγούμενη η ντοπαμίνη αλλού προκαλεί αγγειοδιαστολή (νεφρά, μεσεντέριο) και αλλού αγγειοσυστολή διεγείροντας την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης -Μέσω των β1 αδρενεργικών υποδοχέων ασκεί θετική ινότροπο δράση στην καρδιά. -Μέτριες δόσεις ντοπαμίνης αυξάνουν την συστολική και δεν επηρεάζουν τη διαστολική πίεση (Λόγω αυτών των επιδράσεων, η ντοπαμίνη είναι χρήσιμη στη θεραπεία καρδιογενούς και τραυματικού shock).

Μεταβολισμός των κατεχολαμινών Οι κατεχολαμίνες της κυκλοφορίας αποδομούνται σε μη νευρικούς ιστούς όπως το ήπαρ και οι νεφροί σε βανιλλυλμανδελικό οξύ και μετανεφρίνες: - Από την μονοαμινο-ο-οξειδάση (ΜΑΟ) και - Kατεχολάμινο-Ο-μεθυλοτρανσφεράση (COMT)