AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.3438/2003/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Sumamed liofilizat pentru soluţie perfuzabilă (i.v.) 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon cu liofilizat pentru soluţie perfuzabilă (i.v.) conţine azitromicină 500 mg sub formă de azitromicină dihidrat 524,100 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Liofilizat pentru soluţie perfuzabilă (i.v.). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Sumamed liofilizat pentru soluţie perfuzabilă este indicat în tratametul infecţiilor provocate de microorganisme sensibile: - pneumonie comunitară acută provocată de Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus sau Streptococcus pneumoniae la pacienţii care necesită iniţial tratament intravenos; - inflamaţie pelvină provocată de Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae sau Mycoplasma hominis la pacienţii care necesită iniţial tratament intravenos. 4.2 Doze şi mod de administrare Pneumonie comunitară acută Doza uzuală este de 500 mg azitromicină pe zi în doză unică, în perfuzie intravenoasă, timp de cel puţin 2 zile. Tratamentul intravenos trebuie continuat cu azitromicină 500 mg pe zi, în doză unică, administrată pe cale orală, durata totală a tratamentului fiind de 7-10 zile. Momentul schimbării tratamentului intravenos cu cel oral trebuie stabilit de către medic în funcţie de răspunsul clinic. Inflamaţie pelvină Doza uzuală este de 500 mg azitromicină pe zi în doză unică, în perfuzie intravenoasă, timp de 1-2 zile. Tratamentul intravenos trebuie continuat cu azitromicină 250 mg pe zi, în doză unică, administrată pe cale orală, durata totală a tratamentului fiind de 7 zile. Momentul schimbării tratamentului intravenos cu cel oral trebuie stabilit de către medic în funcţie de răspunsul clinic. Se recomandă ca durată perfuzării dozei de 500 mg azitromicină preparată (vezi pct. 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa), să fie de cel puţin 60 minute. Sumamed liofilizat pentru soluţie perfuzabilă nu se administrează intravenos în bolus sau intramuscular! 1
Pentru prepararea soluţiei perfuzabile vezi pct. 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa). 4.3 Contraindicaţii Sumamed liofilizat pentru soluţie perfuzabilă este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la azitromicină, la alte macrolide sau la oricare dintre componenţii produsului. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale Proprietăţile farmacologice ale azitromicinei permit administrarea produsului în doză unică, o perioadă scurtă de timp. Azitromicina se administreaza cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică; la nevoie se scad dozele. La copii şi adolescenţi sub 16 ani nu s-au stabilit încă siguranţa şi eficacitatea azitromicinei administrată intravenos. Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni La pacienţii trataţi cu alcaloizi ergotaminici, asocierea macrolidelor poate produce intoxicaţie ergotaminică. Nu există dovezi privind posibilitatea unei interacţiuni între derivaţii de ergot şi azitromicină. Totuşi, datorită riscului teoretic, azitromicina şi alcaloizii ergotaminici se asociază cu prudenţă. La unii pacienţi s-a raportat că macrolidele afectează metabolizarea digoxinei. De aceea, este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente a azitromicinei şi digoxinei. Deoarece unele dintre macrolidele înrudite cu azitromicina interferă cu metabolizarea ciclosporinei, în cazul administrării concomitente a azitromicinei şi ciclosporinei este utilă verificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei. Macrolidele pot realiza interacţiuni de tip farmacocinetic cu teofilină, terfenadină, warfarină, carbamazepină, metilprednisolon, cimetidină şi cu medicamentele metabolizate prin sistemul citocromului P 450 (astemizol, triazolam, midazolam şi alfentanil). Sunt studii care au demonstrat că azitromicina nu realizează interacţiuni cu aceste produse; se recomandă, totuşi, prudenţă în cazul administrării concomitente. 4.6 Sarcina şi alăptarea Studiile privind efectele asupra procesului de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat scăderea fertilităţii sau efecte nocive asupra fătului datorate azitromicinei. Nu există, totuşi, studii adecvate şi bine controlate la femeile însărcinate. Deoarece datele din studiile la animale nu se pot extrapola întotdeauna la om, azitromicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Nu există date privind excreţia azitromicinei în laptele matern. Deoarece majoritatea medicamentelor se excretă în lapte, azitromicina trebuie administrată la mamele care alăptează numai dacă este absolut necesar. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu este cazul, deoarece medicamentul se utilizează numai în spital. 4.8 Reacţii adverse Majoritatea reacţiilor adverse semnalate au fost uşoare până la moderate şi reversibile după întreruperea tratamentului. Cele mai frecvente sunt reacţiile gastrointestinale, cum sunt greaţa, vărsăturile, diareea şi durerile epigastrice. 2
S-au semnalat creşteri reversibile ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, creatininei, LDH-ului şi bilirubinemiei. Valorile crescute revin la normal în 2-3 săptămâni de la oprirea tratamentului. Reacţii adverse rare, dar potenţial severe au fost edemul angioneurotic şi icterul colestatic. S-au raportat semne şi simptome reversibile nervoscentrale, cum sunt cefalee, vertij, parestezii, agitaţie, nervozitate. De asemenea, pot să apară reacţii la locul administrării (durere şi inflamaţie locală). În studiile clinice s-au observat ocazional episoade tranzitorii de neutropenie uşoară, fără a se putea stabili o relaţie clară de cauzalitate cu azitromicina. 4.9 Supradozaj Nu exista date privind supradozajul cu azitromicină. Semnele şi simptomele caracteristice supradozajului cu macrolide, sunt: hipoacuzie reversibilă, greaţă, vărsături şi diaree. În caz de supradozaj se instituie tratament simptomatic şi de susţinere. 5. PROPRIETAŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice macrolide. Cod ATC: J01F A10. Azitromicina face parte din subgrupa azolidelor, fiind prima reprezentantă a acestei clase. Prin legarea de subunitatea ribozomală 50 S, azitromicina inhibă sinteza proteinelor din microorganismele sensibile. Are un spectru larg de acţiune şi s-a demonstrat că este activă împotriva majorităţii speciilor de microorganisme gram-pozitiv şi gram-negativ, inclusiv anaerobi; acţionează şi asupra germenilor intracelulari. Spectrul antibacterian cuprinde următoarele microorganisme: CMI 90 0,01 µg/ml: Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus ducreyi; CMI 90 între 0,01µg/ml şi 0,1 µg/ml: Moraxella catarrhalis, Propionibacterium acnes, Gardnerella vaginalis, Actinomyces species, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Mobiluncus sp; CMI 90 între 0,1 µg/ml şi 2,0 µg/ml: Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus parainfluenzae, Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus agalactiae, Neisseria meningitidis, Streptococcus viridans, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus grupurile C, F, G, Helicobacter pylori, Peptococcus sp, Campylobacter jejuni, Peptostreptococcus, Pasteurella multocida, Fusobacterium necrophorum, Pasteurella haemolytica, Clostridium perfringens, Brucella melitensis, Bacteroides bivius, Bordetella parapertussis, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Chlamydia pneumoniae, Vibrio parahaemolyticus, Ureaplasma urealyticum, Plesiomonas shigelloides, Listeria monocytogenes, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus (tulpini sensibile la eritromicină); CMI 90 între 2,0 şi 8,0 µg/ml: Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Salmonella enteritidis, Bacteroides oralis, Salmonella typhi, Clostridium difficile, Shigella sonnei, Eubacterium lentum, Yersinia enterocolitica, Fusobacterium nucleatum, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophilia. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La pacienţii spitalizaţi cu pneumonie comunitară acută, cărora li s-au administrat 500 mg azitromicină în doză unică zilnică, în perfuzie intravenoasă timp de o oră, în concentraţie de 2 mg/ml, media concentraţiei plasmatice maxime (C max ) realizată a fost de 3,63 μg/ml, în timp ce media pe 24 ore a fost de 0,2 μg/ml, iar aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) de 9,6 μg oră/ml. La voluntarii sănătoşi, cărora li s-au administrat în perfuzie intravenoasă, timp de 3 ore, 500 mg azitromicină, în concentraţie de 1 mg/ml, media C max, concentraţia pe 24 ore şi 3
ASC 24 după prima doză au fost de 1,08 μg/ml, 0,06 μg/ml, respectiv de 5 μg oră/ml, iar valorile C max, concentraţia pe 24 ore şi ASC 24 după a 5-a doză au fost de 1,16 μg/ml, 0,18 μg/ml, respectiv de 8 μg oră/ml. Valori farmacocinetice similare au fost găsite şi la pacienţi spitalizaţi cu pneumonie comunitară acută care au urmat aceeaşi schemă terapeutică timp de 2-5 zile. Comparând parametrii farmacocineticii plasmatici după administrarea primei şi celei de a 5-a doze de 500 mg azitromicină intravenos, s-a observat creşterea cu 8% a C max şi cu 61% a ASC, indicând creşterea de 3 ori a valorilor minime C 24. C max, concentraţia pe 24 ore şi ASC 24 după o doză de 500 mg azitromicină administrată oral au fost de 0,41 μg/ml, 0,05 μg/ml, respectiv de 2,5 μg oră/ml. Aceste valori obţinute după administrare orală reprezintă aproximativ 38%, 83%, respectiv 52% din valorile obţinute după administrarea unei singure doze de 500 mg în perfuzie intravenoasă timp de 3 ore în prima zi. Astfel, concentraţiile plasmatice pe 24 ore sunt mai mari după administrarea intravenoasă. Azitromicina se distribuie larg în organism, realizând concentraţii tisulare mari (de până la 50 de ori mai mari decât cele măsurate în plasmă). Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 31 l/kg. Azitromicina se distribuie rapid în majoritatea ţesuturilor, realizând concentraţii între 1 μg/ml şi 9 µg/ml, în funcţie de ţesut. Concentraţiile eficace ale azitromicinei se menţin în ţesuturile infectate timp de 5-7 zile după administrarea ultimei doze orale. O caracteristică importantă a azitromicinei o constituie pătrunderea ei în fagocite (unde realizează concentraţii foarte mari), asigurând astfel transportul medicamentului spre ţesuturile infectate, în care azitromicina atinge concentraţii mai mari decât în ţesuturile neinfectate; activitatea intracelulară este foarte bună. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este mare, datorită cedării lente din ţesuturi (timpul de înjumătăţire tisulară este de aproximativ 2-4 zile). Calea principală de eliminare a azitromicinei este prin excreţie biliară. Aproximativ 50% din excreţia biliară se realizează sub formă nemetabolizată. Restul de 50 % este reprezentat de10 metaboliţi formaţi prin N- şi O- demetilare, prin hidroxilarea inelelor dezoxamin şi aglicon şi prin clivarea conjugatului cladinoz. Metaboliţii nu au activitate microbiologică, ceea ce rezultă din testele microbiologice şi din dozarea prin HPLC. Aproximativ 6 % din doza administrată se elimină prin urină. La voluntarii vârstnici (>65 ani) s-au observat valori ale ASC uşor mai mari (cu 30%) decât la voluntarii tineri (<45 ani); acest lucru nu este considerat semnificativ clinic, de aceea nu se recomandă ajustarea dozelor la bătrâni. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate preclinică au arătat că, în general, animalele de laborator, tolerează bine azitromicina. Toxicitatea acută a azitromicinei este mică. După administrare pe cale orală la şoarece şi şobolan DL50 depăşeşte 2000 mg/kg. După administrare intraperitoneală la şoarece şi şobolan, DL50 depăşeşte 400 mg/kg, respectiv 500 mg/kg. In studiile de toxicitate subacută şi cronică efectuate la şobolan şi câine, în toate organele testate, cu excepţia plămânilor şi creierului, s-a constatat fosfolipidoză (o modificare histopatologică reversibilă), dependentă de doză, manifestare a acumulării azitromicinei în lizozomii tisulari. In ciuda fosfolipidozei, nu s-au constatat semne de organotoxicitate la şobolan, la doze de 20 mg/kg şi zi (în administrare continuă) şi de 40 mg/kg şi zi (în administrare intermitentă 10 zile azitromicina, 10 zile pauză), administrate peste 6 luni. La câine, dupa administrarea unei doze de 100 mg/kg şi zi timp de 2 luni, s-au constatat modificări toxice renale (glomerulonefroză), hepatice (necroză focală) şi ale vezicii biliare (hiperplazie şi necroză focală). După administrarea intermitentă a aceleiaşi doze (în total 100 doze), nu s-au observat modificările menţionate mai sus. La doze 20 mg/kg şi zi s-a observat creşterea reversibilă a activităţii transaminazelor la şobolan şi câine. 4
Testele de embriotoxicitate s-au efectuat la şoarece şi şobolan. Nu s-au observat efecte teratogene ale azitromicinei. La femelele gestante cărora li s-a administrat azitromicina 100 mg/kg zilnic, s-a constatat o uşoară întârziere a creşterii în greutate a mamei şi a osificării fetale. În studiile de toxicitate perinatală şi postnatală la şobolan, la doze 50 mg/kg şi zi s-a constatat o uşoară întârziere a dezvoltării fizice şi a comportamentului reflex. Studiile neonatale la şobolan şi câine nu au arătat o sensibilitate mai mare în comparaţie cu animalele adulte ale aceleiaşi specii. În testele standard in vivo şi in vitro privind mutaţiile genetice şi cromozomiale, azitromicina nu a dovedit potenţial mutagen. Datorită administrării de scurtă durată la om şi absenţei semnelor de mutagenitate şi carcinogenitate, nu s-a testat potenţialul carcinogen al azitromicinei la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid citric monohidrat, hidroxid de sodiu. 6.2 Incompatibilităţi Nu se cunosc. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25º C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 5 flacoane cu liofilizat pentru soluţie perfuzabilă (i.v.). 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Prepararea soluţiei perfuzabile Reconstituirea Pentru reconstituirea soluţiei perfuzabile Sumamed, la flaconul de 500 mg se adaugă 4,8 ml apă distilată pentru preparate injectabile şi se agită flaconul până la dizolvarea completă a medicamentului. Un mililitru soluţie reconstituită conţine 100 mg azitromicină. Soluţia reconstituită este stabilă timp de 24 ore la temperaturi sub 25º C. Înainte de administrare, soluţia se inspectează vizual. Dacă există particule vizibile, soluţia se aruncă. Diluţia Înainte de administrare, soluţia reconstituită trebuie diluată. Pentru obţinerea unei concentraţii cuprinse în intervalul 1-2 mg/ml, pentru perfuzare lentă şi continuă, la soluţia reconstituită se adaugă unul dintre următorii solvenţi: - soluţie salină izotonă (NaCl 0,9%) - glucoză 5% - soluţie Ringer Concentraţia azitromicinei în soluţia perfuzabilă Cantitatea de solvent 1 mg/ml 500 ml 2 mg/ml 250 ml Soluţia diluată este stabilă timp de 24 ore la temperaturi sub 25ºC sau 7 zile la temperaturi sub 5ºC. 5
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ PLIVA Ljubljana d.o.o. Pot k sejmiscu 35 1231 Ljubljana-Crnuce, Slovenia 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 3438/2003/01 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Autorizare, Mai 2003 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie, 2006 6