Η ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΝΔΟΠΕΡΙΤΟΝΑΪΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΟΞΑΛΙΠΛΑΤΙΝΑΣ ΚΑΙ 5-ΦΘΟΡΙΟΟΥΡΑΚΙΛΗΣ ΣΕ ΕΠΙΜΥΕΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Δ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Χ. ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2008-2009 Αριθμ. 2827 Η ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΝΔΟΠΕΡΙΤΟΝΑΪΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΟΞΑΛΙΠΛΑΤΙΝΑΣ ΚΑΙ 5-ΦΘΟΡΙΟΟΥΡΑΚΙΛΗΣ ΣΕ ΕΠΙΜΥΕΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Ι. ΚΑΝΕΛΛΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009 1

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Χ. ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ., ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ Κ. ΑΤΜΑΤΖΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.Π.Θ. Δ. ΤΣΑΝΤΗΛΑΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.Π.Θ. Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Χ. ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ., ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ Κ. ΑΤΜΑΤΖΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.Π.Θ. Δ. ΤΣΑΝΤΗΛΑΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.Π.Θ. X. ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.Π.Θ. Ι. ΜΑΚΡΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.Π.Θ. Ι. ΚΕΣΙΣΟΓΛΟΥ, ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.Π.Θ. Α. ΜΙΧΑΛΟΠΟΥΛΟΣ, ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α.Π.Θ. «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα.» (Νόμος 5343/32, αρθρ. 202 2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ 3

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ...7 ΓΕΝΙΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...10 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο...11 ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ...11 1.1 Φάσεις επούλωσης 11 1.1.1 Φάση φλεγμονής..11 1.1.2 Παραγωγική φάση 14 1.1.3 Φάση αναδιαμόρφωσης...16 1.2 Αξιολόγηση της ακεραιότητας των αναστομώσεων..17 1.2.1 Πίεση διάσπασης της αναστόμωσης (bursting pressure).17 1.2.2 Αντοχή σε δύναμη εφελκυσμού ή διάσπασης (tensile or bursting strength).18 1.2.3 Μέτρηση υδροξυπρολίνης...19 1.3 Παράγοντες που επηρεάζουν την επούλωση των αναστομώσεων...20 1.3.1 Γενικοί παράγοντες...20 1.3.2 Τοπικοί παράγοντες...24 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο...28 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ...28 2.1 Ρήξη... 28 2.1.1 Αιτιολογία... 28 2.1.2 Κλινική εικόνα... 29 2.1.3 Διαγνωστική προσέγγιση... 29 2.1.4 Θεραπεία.. 29 2.2 Αιμορραγία... 30 2.3 Στένωση... 31 2.3.1 Αιτιολογία.. 31 2.3.2 Κλινική εικόνα... 31 2.3.3 Διαγνωστική Προσέγγιση...... 31 2.3.4 Θεραπεία... 31 4

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ο...33 ΟΞΑΛΙΠΛΑΤΙΝΑ...33 3.1 Δράσεις 33 3.2 Ανεπιθύμητες ενέργειες...35 3.3 Κλινικές εφαρμογές..35 3.4 Οξαλιπλατίνα και επούλωση αναστομώσεων παχέος εντέρου 36 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ο...37 5-ΦΛΟΥΟΡΟΥΡΑΚΙΛΗ....37 4.1 Δράσεις...37 4.2 Ανεπιθύμητες ενέργειες..38 4.3 Κλινικές εφαρμογές.39 4.4 5-φλουορουρακίλη και επούλωση αναστομώσεων παχέος εντέρου...41 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ο...42 ΣΚΟΠΟΣ...42 ΕΙΙΔΙΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...44 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ο...45 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟI...45 6.1 Πειραματόζωα 45 6.2 Πειραματική διάταξη 46 6.3 Αναισθησία...46 6.4 Χειρουργική τεχνική.47 6.5 Νεκροτομή 47 6.6 Μέτρηση πίεσης διάσπασης..48 6.7 Ιστολογική εξέταση...49 6.8 Μέτρηση υδροξυπρολίνης.49 6.9 Στατιστική ανάλυση.50 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 ο...51 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...51 7.1 Σωματικό βάρος.51 7.2 Διαφυγή από την αναστόμωση.54 7.3 Πίεση Διάσπασης (Bursting Pressure)..57 5

7.4 Αξιολόγηση των συμφύσεων 67 7.5 Ιστολογική εξέταση... 71 7.5.1 Λευκοκυττάρωση... 73 7.5.2 Νεοαγγειογέννεση.75 7.5.3 Νεοκολλαγόνο...76 7.5.4 Ινοβλάστες.78 7.6 Υδροξυπρολίνη..80 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 O...83 ΣΥΖΗΤΗΣΗ...83 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9 ο...92 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ...92 ΠΕΡΙΛΗΨΗ...93 ABSTRACT...96 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ...99 6

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι νεοπλασματικές παθήσεις του παχέος εντέρου εμφανίζουν τις τελευταίες δεκαετίες αυξανόμενη συχνότητα. Οι σημαντικότερες αιτίες για την αύξηση αυτή είναι οι σύγχρονες διατροφικές συνήθειες, ο «δυτικός» τρόπος διαβίωσης, καθώς και η σημαντική αύξηση του ορίου ηλικίας του πληθυσμού. Η εκτομή του όγκου αποτελεί τον κατ εξοχήν τρόπο θεραπείας συνεπικουρούμενη από την χορήγηση συμπληρωματικής χημειοθεραπείας ή και ακτινοβολίας. Η χορήγηση ενδοφλέβιας συμπληρωματικής χημειοθεραπείας έχει βελτιώσει σημαντικά την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου. Επίσης, η άμεση μετεγχειρητική, ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία μετά κολεκτομή έχει διαπιστωθεί ότι μπορεί να καταστρέψει τυχόν μικρομεταστάσεις, όπως και καρκινικά κύτταρα που αποπίπτουν διεγχειρητικά στην περιτοναική κοιλότητα και τα οποία μπορεί να προκαλέσουν τοπική υποτροπή, περιτοναϊκή καρκινωμάτωση ή ηπατικές μεταστάσεις. Από την άλλη μεριά, έχει διαπιστωθεί ότι η μετεγχειρητική, ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση χημειοθεραπευτικών ουσιών μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την επούλωση των αναστομώσεων του παχέος εντέρου. Η οξαλιπλατίνα, ένας τρίτης γενιάς αντινεοπλασματικός παράγοντας της πλατίνας, έχει επιδείξει σημαντική δραστικότητα έναντι των καρκινικών κυττάρων τόσο πειραματικά σε επίμυες όσο και σε ανθρώπους. Για το λόγο αυτό θεωρείται ένας από τους κύριους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες στην αντιμετώπιση του καρκίνου του παχέος εντέρου, τόσο ως μονοθεραπεία, όσο και συγχορηγούμενος με 5-φλουορουρακίλη. Η επίδραση του συνδυασμού οξαλιπλατίνας και 5-φλουορουρακίλης στην επούλωση των αναστομώσεων του παχέος εντέρου μετά κολεκτομή είναι μέχρι στιγμής άγνωστη. Με βάση τις παραπάνω παρατηρήσεις, σκοπός αυτής της πειραματικής μελέτης σε επίμυες είναι η διαπίστωση της επίδρασης της άμεσης μετεγχειρητικής, ενδοπεριτοναϊκής χορήγησης οξαλιπλατίνας και 5-φλουορουρακιλης στην επούλωση των αναστομώσεων του παχέος εντέρου. Η διδακτορική διατριβή διακρίνεται σε δύο μέρη: το Γενικό και το Ειδικό. Στο Γενικό μέρος αναφέρονται οι μηχανισμοί επούλωσης των αναστομώσεων καθώς και οι παράγοντες που την επηρεάζουν. Στη συνέχεια περιγράφονται οι σημαντικότερες επιπλοκές των αναστομώσεων και η αντιμετώπισή τους. Γίνεται 7

επίσης ιδιαίτερη αναφορά στις δράσεις και τις κλινικές εφαρμογές της οξαλιπλατίνας καθώς και της 5-φλουορουρακίλης. Στο Ειδικό μέρος περιγράφονται οι μέθοδοι που εφαρμόσθηκαν στο πείραμα, τα αποτελέσματα της πειραματικής μελέτης καθώς και η στατιστική τους ανάλυση. Ακολουθεί η συζήτηση, τα συμπεράσματα, η περίληψη στα ελληνικά και στα αγγλικά καθώς και η βιβλιογραφία. Αισθάνομαι την ανάγκη να εκφράσω τις ιδιαίτερες ευχαριστίες και την ευγνωμοσύνη μου, αρχικά προς τον Καθηγητή κ. Δημήτριο Μπέτση για την ανάθεση της μελέτης αυτής καθώς και για την ευαισθητοποίηση των επιστημονικών μου αναζητήσεων. Επίσης προς τον Καθηγητή Χειρουργικής κ. Χαράλαμπο Λαζαρίδη, ο οποίος διαδεχόμενος τον κ. Μπέτση στη Διεύθυνση της Δ Χειρουργικής Κλινικής του Α.Π.Θ. στήριξε την εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής και με τη συνδρομή του συνετέλεσε στην άρτια εμφανισή της. Θερμές ευχαριστίες επιθυμώ να εκφράσω στον Αναπληρωτή Καθηγητή Χειρουργικής κ. Χαράλαμπο Δημητριάδη, που ως επιβλέπων, κατέβαλε κάθε δυνατή προσπάθεια για την ολοκλήρωση της μελέτης αυτής. Με τις πολύτιμες συστάσεις και υποδείξεις του, με την ουσιαστική του συμβολή και την αμέριστη βοήθεια του τόσο κατά τη διάρκεια των πειραμάτων, όσο και κατά τη συγγραφή της μελέτης συνετέλεσε καταλυτικά στην εκπόνηση αυτής της διατριβής. Θεωρώ επίσης υποχρέωσή μου να εκφράσω ιδιαίτερες ευχαριστίες στον Καθηγητή Χειρουργικής κ. Κωνσταντίνο Ατματζίδη για τις υποδείξεις, τις εύστοχες παρατηρήσεις του και το ενδιαφέρον του. Ιδιαίτερες ευχαριστίες ανήκουν επίσης στον Αν. Καθηγητή κ. Δημήτριο Τσαντήλα, ο οποίος συνετέλεσε σημαντικά, ως μέλος της Τριμελούς Επιτροπής, στην εκπόνηση της διατριβής. Ευχαριστώ τον Αναπληρωτή Καθηγητή της Παθολογικής Ανατομικής κ. Θωμά Ζαραμπούκα για τον κόπο που κατέβαλε για την μελέτη των ιστολογικών παρασκευασμάτων. Τον Αναπληρωτή Καθηγητή Βιοχημείας κ. Γεώργιο Κολιάκο ευχαριστώ για την προθυμία με την οποία διενήργησε τις βιοχημικές εξετάσεις. Επίσης εκφράζω τις θερμές ευχαριστίες μου στον Επίκουρο Καθηγητή Χειρουργικής κ. Σταμάτη Αγγελόπουλο και στους χειρουργούς κ.κ. Ιωάννη Μαντζώρο και Εμμανουήλ Ζαχαράκη, καθώς και στην ειδικευόμενη χειρουργό κ. Κ. Δεσπούδη για την πολύτιμη βοήθειά τους στο πειραματικό χειρουργείο. Τέλος, ευχαριστώ τον κ. Χρήστο Νάκα για την στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. 8

Τον Διευθυντή του Χειρουργικού Τομέα της Ιατρικής Σχολής Καθηγητή κ. Γεώργιο Καπετάνο και τον τέως Διευθυντή Καθηγητή κ. Θωμά Γερασιμίδη ευχαριστώ ιδιαίτερα για τη συμβολή τους στη διεκπεραίωση των διαδικασιών της διατριβής. 9

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 10

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Ο ΕΠΟΥΛΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ 1.1 Φάσεις επούλωσης Η επούλωση των αναστομώσεων του παχέος εντέρου είναι μια σύνθετη διαδικασία, με την οποία επιτυγχάνεται η δομική και λειτουργική αποκατάσταση της συνέχειας του εντέρου. Για την καλύτερη κατανόηση οι μηχανισμοί της επούλωσης έχουν σχηματοποιηθεί σε τρεις συνεχείς και αλληλοεξαρτούμενες φάσεις: 1-7 Η φάση φλεγμονής Η παραγωγική φάση ή φάση σχηματισμού κοκκιώδους ιστού. Η αναπλαστική φάση ή φάση αναδιαμόρφωσης του τραύματος. 1.1.1 Φάση φλεγμονής Η πορεία της διαδικασίας της επούλωσης είναι η ίδια, ανεξάρτητα από τη φύση της κάκωσης. Ξεκινά από τη στιγμή του τραυματισμού, με την αρχική απάντηση να αφορά στην αιμορραγία που προκλήθηκε από τη διατομή των αγγείων. Άμεση αντίδραση του τραυματισμένου αγγείου είναι η αγγειοσύσπαση, η οποία ενισχύεται από τη δράση των κατεχολαμινών. Αυτές παράγονται από τα αιμοπετάλια. Οι κύριες κατεχολαμίνες που λαμβάνουν μέρος είναι η θρομβοξάνη και η σεροτονίνη. Η όλη διαδικασία, που έχει ως αποτέλεσμα την επίσχεση της αιμορραγίας, διαρκεί 5-8 λεπτά. 8 Ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο στη φάση αυτή διαδραματίζουν τα αιμοπετάλια Αυτά έρχονται σε επαφή με το κολλαγόνο της υπενδοθηλιακής στιβάδας των αγγείων, με αποτέλεσμα την προσκόλληση και συσσώρευση τους. Με τον τρόπο αυτό σχηματίζεται ο αιμοπεταλιακός θρόμβος. 9,10,11,12,13 Παράλληλα, ενεργοποιούνται οι δύο οδοί του πηκτικού μηχανισμού, η ενδογενής και η εξωγενής. Έναυσμα για την αλληλουχία των διαδικασιών της ενδογενούς οδού αποτελεί η επαφή του εξαγγειωμένου αίματος με το υπενδοθηλιακό κολλαγόνο, που 11

ενεργοποιεί τον παράγοντα ΧΙΙ (Hageman). Αντίθετα, για την ενεργοποίηση της εξωγενούς οδού υπεύθυνη είναι η θρομβοπλαστίνη, μια λιποπρωτεΐνη που απελευθερώνεται από τους κακοποιημένους ιστούς. Τελικά, η ενεργοποίηση των δύο αυτών οδών έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ινικής, ενώ ο ενεργοποιημένος παράγοντας ΧΙΙ προκαλεί ταυτόχρονα τη σύνθεση βραδυκινίνης και πλασμίνης 9,10,11,12,13 Παράλληλα με το μηχανισμό της πήξης ενεργοποιείται και η αλυσίδα του συμπληρώματος από την παρουσία IgM και IgG ανοσοσφαιρινών ή ενδοτοξινών. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό των παραγόντων C5a και C3a. Οι παράγοντες αυτοί προκαλούν απελευθέρωση ισταμίνης από τα σιτευτικά κύτταρα, ενώ ταυτόχρονα ασκούν χημειοτακτική δράση στα πολυμορφοπύρηνα και προάγουν τη φαγοκυτταρική τους ιδιότητα. 14,15,16 Η ινική συγκρατεί τα χείλη του τραύματος δρώντας ως συγκολλητική ουσία. Επιπλέον διαδραματίζει ρόλο υποστρώματος για τη μετανάστευση και εγκατάσταση των κυττάρων εκείνων που είναι υπεύθυνα για τις μετέπειτα διαδικασίες της επούλωσης, όπως είναι τα πολυμορφοπύρηνα, τα μακροφάγα, οι ινοβλάστες και τα ενδοθηλιακά κύτταρα. 14,15,16 Tα πολυμορφοπύρηνα είναι τα πρώτα κύτταρα που μεταναστεύουν στο σημείο της βλάβης, όπου και συγκεντρώνονται από τα πρώτα λεπτά μετά την ιστική βλάβη. Ο αριθμός τους προσεγγίζει τον μέγιστο κατά τις πρώτες 24 48 ώρες. 14,15,16 Το κατεστραμμένο ενδοθήλιο των τραυματισμένων αγγείων, η αυξημένη διαπερατότητα αυτών και οι χημειοτακτικοί παράγοντες που εκλύονται τοπικά, είναι αυτοί που προάγουν τη συγκέντρωση των πολυμορφοπύρηνων. Παράγοντες με χημειοτακτική δράση είναι οι παράγοντες C5a και C3a του συμπληρώματος, ο αιμοπεταλιακός παράγων 4, διάφορα προϊόντα αποδόμησης των μικροβίων, η Ιντερλευκίνη-1, ο TNFα και ο TNF-β. Ακολουθεί προσκόλληση των πολυμορφοπύρηνων στην περιοχή της αναστόμωσης η οποία προάγεται με τη βοήθεια δύο μορίων προσκόλλησης, της σελεκτίνης και της ιντεγκρίνης. 17 Η σελεκτίνη δρα με τη μορφή υποδοχέα στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων, προάγοντας την προσκόλληση των πολυμορφοπύρηνων στα ενδοθηλιακά κύτταρα. 18 Η ιντεγκρίνη είναι υποδοχέας των πολυμορφοπύρηνων και προάγει την προσκόλλησή τους στη διάμεση ουσία. 19 Κύρια λειτουργία των πολυμορφοπύρηνων αποτελεί η φαγοκυττάρωση των βακτηριδίων με τη βοήθεια των οψονινών, καθώς και με την παραγωγή μικροβιοκτόνων ουσιών και 12

πρωτεολυτικών ενζύμων, όπως η ελαστάση και η κολλαγενάση. Πιστεύεται πως ο ρόλος των πολυμορφοπύρηνων δεν είναι σημαντικός στη διαδικασία της φυσιολογικής επούλωσης και πως όταν η επούλωση εξελίσσεται χωρίς την παρουσία πολυμορφοπύρηνων, σημαίνει ότι το τραύμα δεν έχει επιμολυνθεί με μικρόβια. 17 Τα μακροφάγα εμφανίζονται στην αναστόμωση μετά τα πολυμορφοπύρηνα και αντίθετα με αυτά είναι απολύτως απαραίτητα για την επούλωση. Προέρχονται από τα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα, παρουσιάζονται εντός 24 ωρών από την στιγμή του τραυματισμού και η συγκέντρωση τους φτάνει στο μέγιστο μέσα σε 3 ημέρες. 20,21,22,23 Τα μακροφάγα ενεργοποιούνται από αυξητικούς παράγοντες που απελευθερώνονται από τα αιμοπετάλια μετά την προσκόλλησή τους. Έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής από τα πολυμορφοπύρηνα και παραμένουν στην αναστόμωση καθόλη τη διάρκεια της επούλωσης. Πιστεύεται πως τα μακροφάγα διαδραματίζουν δύο ρόλους στην περιοχή της αναστόμωσης, οι οποίοι είναι οι εξής: α) Συντελούν στην απομάκρυνση των μικροβίων, των νεκρωμένων ιστών και των φθαρμένων ουδετερόφιλων από την περιοχή της αναστόμωσης μέσω της φαγοκυττάρωσης, η οποία επιτυγχάνεται με την απελευθέρωση ελευθέρων ριζών οξυγόνου. Για το λόγο αυτό η παρουσία οξυγόνου θεωρείται απολύτως απαραίτητη. Επικουρικό ρόλο στη μικροβιοκτόνο δράση των μακροφάγων φαίνεται να παίζει επιπλέον και η παραγωγή οξειδίου του αζώτου. Το οξείδιο του αζώτου παράγεται στην περιοχή του τραύματος κυρίως από τα μακροφάγα. 24,25 β) Απελευθερώνουν αυξητικούς παράγοντες (PDGF, FGF, TGF-β1) και κυτταροκίνες (ΤΝF-α,Ilβ-1, IL-2, IL-6), που με τη σειρά τους ενισχύουν την παραγωγή κολλαγόνου και την αγγειογέννεση. 26,27,28,29,30,31 Επίσης, τα ενεργοποιημένα μακροφάγα ενεργοποιούν με τη σειρά τους τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία μεταναστεύουν στην περιοχή της αναστόμωσης μαζί με τα μακροφάγα. 32,33,34 Τα Τ-λεμφοκύτταρα είναι επίσης τελείως απαραίτητα για την επούλωση και επιτυγχάνουν το μέγιστο της συγκέντρωσης τους την έβδομη μετεγχειρητική ημέρα. 35 Πολύ σημαντικός στην επούλωση των τραυμάτων, όπως είναι γνωστό, είναι ο ρόλος των επιθηλιακών κυττάρων, Τα επιθηλιακά κύτταρα πολλαπλασιάζονται, ώστε να καλύψουν το έλλειμμα των κατεστραμμένων ιστών και να αποκαταστήσουν τη συνέχειά τους. Μέσω ψευδοπόδιων προσκολλούνται στους υποδοχείς της ιντεγκρίνης στη διάμεση ουσία και παραμένουν στην περιοχή του τραύματος μέχρι να σχηματιστεί μια πλήρης στοιβάδα από επιθηλιακά κύτταρα. 35 Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανάπτυξη βακτηριδίων και η παρουσία νεκρωμάτων καθυστερούν και μπορεί 13

ακόμα και να αναστείλουν την επιθηλιοποίηση. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή επούλωση. Η μετανάστευση των επιθηλιακών κυττάρων αρχίζει μέσα στο πρώτο 24ωρο μετά το τραύμα και ολοκληρώνεται σε 72 ώρες. Επίσης, τα επιθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν πλήθος αυξητικών παραγόντων και κυτταροκινών, όπως TGF-a, TGF-b, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-3 και granulocyte/macrophage colony stimulating factor. 36 Η ιντερλευκίνη-1 ενισχύει την παραγωγή των ινοβλαστών, καθώς και του κολλαγόνου τύπου Ι και ΙΙΙ. 37 Η ιντερλευκίνη-6 διεγείρει τη σύνθεση πρωτεϊνών από το ήπαρ, οι οποίες αναστέλλουν την παράταση της φλεγμονώδους φάσης. 38 1.1.2 Παραγωγική φάση Η παραγωγική φάση ξεκινά την 3 η ημέρα και διαρκεί ως την 14 η μετεγχειρητική ημέρα. Κατά τη διάρκεια της φάσης αυτής λαμβάνει χώρα η εναπόθεση κολλαγόνου, η νεοαγγειογένεση και ο σχηματισμός κοκκιώδους ιστού. Οι κύριοι πρωταγωνιστές της παραγωγικής φάσης είναι οι ινοβλάστες και τα ενδοθηλιακά κύτταρα. 39 Οι ινοβλάστες κατευθύνονται στην περιοχή της αναστόμωσης από τους γύρω ιστούς, ενώ τα ενδοθηλιακά κύτταρα προέρχονται από τα υγιή τριχοειδή γύρω από τη βλάβη. Στη συνέχεια οι ινοβλάστες και τα ενδοθηλιακά κύτταρα πολλαπλασιάζονται ώστε να καλύψουν το έλλειμμα των ιστών. Παράγοντες που προάγουν τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι αυτοί που εκκρίνονται από τα αιμοπετάλια και τα μακροφάγα. 38 Παράλληλα σχηματίζονται νέα τριχοειδή μέσα στον χαλαρό ιστό του τραύματος, ο οποίος παράγει ταυτόχρονα και κολλαγόνο. Ο ιστός αυτός ονομάζεται κοκκιώδης και αποτελείται από υπόστρωμα ινικής, ινοεκτίνης, κολλαγόνου, υαλουρονικού οξέος και γλυκοζαμινογλυκανών. Ο κοκκιώδης ιστός περιέχει μακροφάγα, ινοβλάστες και νεοσχηματισμένα αγγεία και η ονομασία του οφείλεται στην κοκκιώδη υφή του. Να σημειωθεί ότι τα νεόπλαστα αγγεία του κοκκιώδους ιστού έχουν την ιδιότητα να 38, 40 αιμορραγούν πολύ εύκολα. Οι ινοβλάστες βρίσκονται υπό κανονικές συνθήκες στους ιστούς σε αδρανή κατάσταση. Πολλαπλασιάζονται και μετακινούνται προς την περιοχή της βλάβης, αφού ενεργοποιηθούν από αυξητικούς παράγοντες όπως οι PDGF, TGFb1 και EGF. 14

Οι ινοβλάστες παράγουν συγχρόνως τη διάμεση ουσία. 41 Η εγκατάστασή τους στην περιοχή του τραύματος έχει ως αποτέλεσμα την έκθεσή τους σε ένα περιβάλλον πλούσιο σε αυξητικούς παράγοντες και σε συνθήκες σχετικής υποξίας (ΡΟ 2 ~40mmHg), γεγονός που εξασφαλίζει τη μαζική παραγωγή κολλαγόνου, ελαστίνης και κολλαγενάσης, ενζύμου απαραίτητου για τη μεταγενέστερη κολλαγονόλυση. Η παραγωγή και η αποδόμηση του κολλαγόνου είναι δύο διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα συγχρόνως και σε ισορροπία μεταξύ τους. Στόχος είναι η σύνθεση νέου κολλαγόνου σε ποσότητες που είναι απαραίτητες και όχι πλεονάζουσες. Με τον τρόπο αυτό αποφεύγονται τυχόν επουλωτικές διαταραχές. 41,42,43 Η αγγειογένεση ξεκινά την 6-7 η ημέρα μετά τον τραυματισμό και ολοκληρώνεται μετά από 14 με 18 ημέρες. Αρχικά προάγεται κυρίως από την ιστική υποξία, ενώ οι σημαντικότεροι παράγοντες με αγγειοπροαγωγό ρόλο είναι οι FGF και TGF-a. 42,43 Τα ενδοθηλιακά κύτταρα, με την επίδραση των προαναφερόμενων παραγόντων, παρουσιάζουν μιτωτική δραστηριότητα και εισβάλουν στην περιοχή της βλάβης, σχηματίζοντας σωληνώδη μορφώματα. Τα μορφώματα αυτά αποτελούν τα πρωτογενή τριχοειδή, τα οποία είναι υπεύθυνα για την αρχική άρδευση της περιοχής με αίμα. Η αγγειογένεση συνεχίζεται μέχρι να εξασφαλιστεί επαρκής ΡΟ 2, οπότε παύουν να υφίστανται τα ερεθίσματα της τοπικής υποξίας καθώς και της τοπικά αυξημένης συγκέντρωσης γαλακτικού οξέος. 42,43,44 Η συρρίκνωση του τραύματος ξεκινά την 8η-10η μετεγχειρητική μέρα και έχει ως αποτέλεσμα τη συμπλησίαση των χειλέων του τραύματος, την ταχύτερη επούλωσή, καθώς και τη δημιουργία μικρότερης ουλής. Δύο θεωρίες έχουν μέχρι σήμερα αναπτυχθεί για την ερμηνεία της συρρίκνωσης του τραύματος. 44 Σύμφωνα με την πρώτη θεωρία η συρρίκνωση οφείλεται στην παρουσία και δράση των μυοϊνοβλαστών, ενώ σύμφωνα με τη δεύτερη θεωρία η συρρίκνωση είναι αποτέλεσμα της κίνησης των ινοβλαστών και της αναδιοργάνωσης της διάμεσης ουσίας. Οι μυοϊνοβλάστες είναι κύτταρα που υπάρχουν στην περιοχή του τραύματος και διαφέρουν από τους ινοβλάστες στο ότι περιέχουν ίνες ακτίνης. Με τη βοήθεια των ινών αυτών που συσπώνται, μπορούν οι μυοϊνοβλάστες να έλκουν τα χείλη του τραύματος. 45 Τελευταία έχει αποδειχτεί ότι και οι ινοβλάστες μπορούν μέσω εναλλακτικών μηχανισμών να προκαλέσουν συρρίκνωση του τραύματος. 37 15

1.1.3 Φάση αναδιαμόρφωσης Η φάση αυτή ξεκινά την 7 η 8 η μετεγχειρητική ημέρα, ενώ η διάρκειά της μπορεί να φτάσει και τον ένα χρόνο. Αυτή περιλαμβάνει την αναδιαμόρφωση της διάμεσης ουσίας και την κυτταρική ωρίμανση. Επιπλέον, χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση κολλαγόνου, που αποτελεί βασικό συστατικό του διάμεσου κοκκιώδους ιστού. 2,3 Η παραγωγή κολλαγόνου μπορεί να συνεχίζεται για αρκετές εβδομάδες μετά τη σύγκλειση της αναστόμωσης. Συγχρόνως αναδιαμορφώνονται οι ιστοί, διαδικασία που μπορεί να διαρκέσει μέχρι και δύο χρόνια. Αυτό ερμηνεύει και το γεγονός ότι οι αναστομώσεις του παχέος εντέρου μπορούν να παρουσιάσουν στένωση ακόμα και μετά την παρέλευση περισσότερων από 6 μήνες από την εγχείρηση. 46,47 Επίσης, εξαιτίας της συνεχιζόμενης εναπόθεσης ινών κολλαγόνου και της αναδιαμόρφωσης των ινών αυτών με το σχηματισμό μεγαλύτερων δεσμίδων κολλαγόνου και την προοδευτική αντικατάσταση του κολλαγόνου τύπου ΙΙΙ από κολλαγόνο τύπου Ι, επέρχεται και βαθμιαία αύξηση της πίεσης διάσπασης της αναστόμωσης. 48 Το αποτέλεσμα είναι ο σχηματισμός ουλώδους συνδετικού ιστού. Στη φάση της αναδιαμόρφωσης του τραύματος η κολλαγονόλυση προοδευτικά ελαττώνεται και υπερισχύει η σύνθεση του κολλαγόνου, διαδικασίες που εξαρτώνται από τους αντίστοιχους αυξητικούς παράγοντες. Η παραγωγή του κολλαγόνου αυξάνει με την επίδραση του TGF-β1, ενώ η σύνθεση της κολλαγενάσης, ενός ενζύμου υπεύθυνου για την κολλαγονόλυση, βρίσκεται υπό τον έλεγχο του PDGF. 38 16

1.2 Αξιολόγηση της ακεραιότητας των αναστομώσεων Η διάσπαση των αναστομώσεων αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες που καθορίζουν τη μετεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα στη χειρουργική του παχέος εντέρου. Οι κλινικές εκδηλώσεις της διάσπασης μιας αναστόμωσης εμφανίζονται συνήθως κατά τη διάρκεια των πρώτων δέκα μετεγχειρητικών ημερών. Το γεγονός αυτό οδήγησε στην ανάπτυξη διαφόρων πειραματικών μεθόδων για την αξιολόγηση της ακεραιότητας των αναστομώσεων και την έγκαιρη ανίχνευση πιθανής διαφυγής. Με τις μεθόδους αυτές καθίσταται δυνατή η αξιολόγηση της επίδρασης κάθε δυνητικού παράγοντα που μπορεί να επηρεάσει θετικά ή αρνητικά την επούλωση των αναστομώσεων γεγονός που στην κλινική πράξη θα βοηθούσε σημαντικά στη λήψη των κατάλληλων αποφάσεων. 1.2.1 Πίεση διάσπασης της αναστόμωσης (bursting pressure). Θεωρείται η πιο αξιόπιστη πειραματική μέθοδος για τη διερεύνηση της επούλωσης μιας αναστόμωσης. Με τη μέθοδο αυτή αξιολογείται η μηχανική ισχύς της αναστόμωσης μέσω της μέτρησης της πίεσης στην οποία αυτή ρήγνυται. Ουσιαστικά μετράται η αντίσταση του τοιχώματος στην προοδευτικά αυξανόμενη ενδοαυλική πίεση διότι, σύμφωνα με το νόμο του Laplace, η δύναμη που ασκείται στο τοίχωμα την στιγμή της ρήξης είναι ανάλογη με την ενδοαυλική πίεση και την ακτίνα του αυλού του εντέρου στο συγκεκριμένο σημείο. Η τεχνική της είναι απλή. Αφαιρείται και χρησιμοποιείται ένα τμήμα εντέρου που περιέχει την αναστόμωση στο κέντρο. Το τμήμα αυτό του εντέρου διατείνεται με υγρό ή αέρα που χορηγείται με σταθερή ροή και η ασκούμενη πίεση κατά την οποία ρήγνυται η αναστόμωση αποτελεί και την πίεση διάσπασης αυτής. 49 Όπως είναι αναμενόμενο, η ισχύς της αναστόμωσης κατά τη διάρκεια των πρώτων μετεγχειρητικών ημερών είναι μικρή. Έχει αποδειχτεί ότι την 3 η μετεγχειρητική μέρα η ισχύς που παρουσιάζει μια αναστόμωση αντιστοιχεί περίπου στο 15% της ισχύος που είχε αρχικά το εντερικό τοίχωμα. 50 Επίσης, τις πρώτες μετεγχειρητικές ημέρες η διάσπαση του εντέρου παρατηρείται συνήθως στην περιοχή της αναστόμωσης, ενώ στο απώτερο χρονικό διάστημα αυξάνεται η συχνότητα ρήξης του εντέρου σε άλλο 17

σημείο εκτός της αναστόμωσης. 50 Αυτό εξηγείται ως εξής. Η φλεγμονή που προκαλείται από τα ράμματα στο εντερικό τοίχωμα έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη δράση της κολλαγενάσης και ακολούθως την αυξημένη λύση του υπάρχοντος κολλαγόνου. Συνεπώς, η ακεραιότητα της αναστόμωσης κατά την πρώτη μετεγχειρητική περίοδο εξαρτάται αποκλειστικά από τη σωστή τοποθέτηση των ραφών και την εξωκυττάρια ουσία, που αρχικά αποτελείται από ινοεκτίνη και μικρή ποσότητα κολλαγόνου. 15 Η διάσπαση σε περιοχή μακρύτερα της αναστόμωσης κατά τη διάρκεια των πρώτων μετεγχειρητικών ημερών, γεγονός που παρατηρείται σπάνια, οφείλεται στην ύπαρξη ευένδοτων περιοχών του εντερικού τοιχώματος. 51,52 Οι ευένδοτες αυτές περιοχές μπορούν να δημιουργηθούν από διάφορους παράγοντες που κυρίως έχουν σχέση με τεχνικά λάθη κατά την επέμβαση, καθώς και τοπική νέκρωση ιστού. Μετεγχειρητικά η σύνθεση κολλαγόνου προοδευτικά αυξάνεται, με αποτέλεσμα την αύξηση της ισχύος της αναστόμωσης. Κατά την 7 η μετεγχειρητική ημέρα η πίεση διάσπασης της αναστόμωσης σχετίζεται κατά 50% με την εναπόθεση κολλαγόνου και κατά 50% με τις ραφές. 53 Μετά την παρέλευση 14 ημερών από την επέμβαση η ισχύς του εντερικού τοιχώματος στην περιοχή της αναστόμωσης έχει σε σημαντικό βαθμό αποκατασταθεί, με αποτέλεσμα η ρήξη του εντέρου να συμβαίνει με περίπου την ίδια συχνότητα είτε στην αναστόμωση είτε σε άλλο σημείο του εντέρου μακρύτερα αυτής. 54,55 1.2.2 Αντοχή σε δύναμη εφελκυσμού ή διάσπασης (tensile or bursting strength). Με τη μέθοδο αυτή μετρώνται οι συνολικές δυνάμεις κατά την άσκηση των οποίων παρατηρείται ρήξη της αναστόμωσης, όταν εφαρμόζονται με αντίθετη κατεύθυνση σε τμήμα του παχέος έντερου που περιέχει στο κέντρο του την αναστόμωση. Η μέτρηση της δύναμης διάσπασης και η μέτρηση της πίεσης διάσπασης αποτελούν δύο διαφορετικές μεθόδους αξιολόγησης της ακεραιότητας μιας αναστόμωσης, αφού η τιμή της δύναμης διάσπασης φαίνεται να μη συσχετίζεται με την τιμή της πίεσης διάσπασης. 56,57,58 Η δύναμη διάσπασης αυξάνεται μετεγχειρητικά με μικρότερο ρυθμό σε σχέση με την πίεση διάσπασης. Μετά τη 10 η μετεγχειρητική μέρα η δύναμη διάσπασης δεν ξεπερνά το 50% αυτής του φυσιολογικού, μη χειρουργημένου παχέος εντέρου. 59,60,61 Η μέτρηση της πίεσης διάσπασης πλεονεκτεί σε σχέση με τη μέτρηση 18

της δύναμης διάσπασης ως μέθοδος εκτίμησης της επούλωσης. Ο λόγος είναι ότι αναπαριστά με μεγαλύτερη ακρίβεια τις πραγματικές συνθήκες, αφού η προοδευτική αύξηση της ενδοαυλικής πίεσης του παχέος εντέρου είναι αυτή που οδηγεί σε διάσπαση της αναστόμωσης. 58,59,62,63 Επίσης, στην πρώτη φάση της επούλωσης, την 3 η με 4 η μετεγχειρητική ημέρα, η δύναμη διάσπασης σχετίζεται αποκλειστικά με τη δύναμη συγκράτησης της αναστόμωσης που ασκείται από τα ράμματα, καθιστώντας τη δύναμη διάσπασης αναξιόπιστη μέθοδο για την εκτίμηση της επούλωσης. 58,59 Τέλος, κατά την εφαρμογή της μεθόδου μέτρησης της δύναμης διάσπασης, η ρήξη είναι δυνατό να σημειωθεί στην περιοχή της αναστόμωσης κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 μετεγχειρητικών εβδομάδων. 62,64 1.2.3 Μέτρηση υδροξυπρολίνης Η υδροξυπρολίνη αποτελεί ένα από τα τέσσερα βασικά αμινοξέα από τα οποία αποτελείται το κολλαγόνο. Επίσης, απαντάται σχεδόν αποκλειστικά στο κολλαγόνο, αφού η παρουσία του σε άλλες δομικές πρωτεϊνες είναι σπάνια. Για το λόγο αυτό η μέτρηση της υδροξυπρολίνης αποτελεί μία χρήσιμη μέθοδο για τον ποσοτικό προσδιορισμό του συνολικού κολλαγόνου σε διαφόρους ιστούς. 65 Η μέτρηση της όμως δεν παρέχει πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα του κολλαγόνου, την ταυτοποίηση του σε κλάσματα (κολλαγόνο τύπου Ι, ΙΙΙ και ΙV) και κυρίως για τους δεσμούς μεταξύ των αλύσεων του. Οι δεσμοί αυτοί διαδραματίζουν πρωταρχικό ρόλο στην επίτευξη σταθερότητας των νεόπλαστων ιστών και την επούλωση των τραυμάτων. Παρόλα αυτά, η μέτρηση της υδροξυπρολίνης είναι η μόνη αξιόπιστη μέθοδος ποσοτικού προσδιορισμού του κολλαγόνου. Η κλινική της εφαρμογή συνίσταται στη μέτρηση της συνολικής ποσότητας του κολλαγόνου που απεκκρίνεται με τα ούρα. 66 19

1.3 Παράγοντες που επηρεάζουν την επούλωση των αναστομώσεων Η εξέλιξη της διαδικασίας της επούλωσης των αναστομώσεων είναι δυνατό να επηρεαστεί από ποικίλους παράγοντες, προαγωγικούς ή κατασταλτικούς. Οι παράγοντες αυτοί διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: Γενικοί παράγοντες Τοπικοί παράγοντες. Και οι δύο κατηγορίες παραγόντων επιδρούν στο μεταβολισμό του κολλαγόνου. Η διαταραχή της επουλωτικής διαδικασίας μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη διάσπαση των αναστομώσεων του παχέος εντέρου, η οποία συνοδεύεται από υψηλή μετεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα. 46,47,67,68,69,70,71,72 Η διάσπαση των αναστομώσεων μπορεί να εκδηλώνεται είτε ως ρήξη, είτε ως απλή διαφυγή. 1.3.1 Γενικοί παράγοντες Ι. Θρέψη Η κακή θρέψη έχει διαπιστωθεί ότι επηρεάζει αρνητικά την επούλωση των αναστομώσεων του παχέος εντέρου. Έχει αποδειχτεί πως απώλεια βάρους μεγαλύτερη από 15-20% συνοδεύεται από υψηλό ποσοστό διάσπασης των τραυμάτων, ενώ ανάλογα είναι και τα αποτελέσματα όσον αφορά τις αναστομώσεις του παχέος εντέρου. 73,74,75,76 Η δυσθρεψία και ιδιαίτερα η έλλειψη πρωτεϊνών, επηρεάζει αρνητικά την σύνθεση του κολλαγόνου, γεγονός που αυξάνει το ποσοστό των ρήξεων και των διαφυγών. 74 Η προεγχειρητική χορήγηση ολικής παρεντερικής διατροφής δεν έχει αποδειχθεί ότι προάγει την ακεραιότητα των αναστομώσεων και ενδείκνυται σε ελάχιστες μόνο περιπτώσεις. 77 Η γλουταμίνη, αμινοξύ μεγάλης σημασίας για το εντερικό επιθήλιο, προστιθέμενο σε διαλύματα παρεντερικής διατροφής, βρέθηκε ότι ενισχύει μεν την αναγέννηση του ατροφικού εντερικού επιθηλίου, όχι όμως και την επούλωση. 78 Η προσθήκη βουτυρικού οξέος διαπιστώθηκε ότι επηρεάζει θετικά την ισχύ των αναστομώσεων, όχι όμως και την παραγωγή κολλαγόνου. 79 Αντιθέτως, έχει αποδειχτεί ότι η εντερική διατροφή σε ασθενείς με πλημμελή θρέψη προάγει την επούλωση των αναστομώσεων ενώ παράλληλα διατηρεί τον εντερικό 20

φραγμό. 80 Επίσης, η χορήγηση από του στόματος διαλυμάτων που περιέχουν αργινίνη, βουτυρικό οξύ και γλουταμίνη, ενισχύουν την παραγωγή κολλαγόνου στην περιοχή των αναστομώσεων. 81,82 Παρόμοια είναι και η δράση της αυξητικής ορμόνης η οποία προάγει την επούλωση των αναστομώσεων. 83,84 Η επαρκής συγκέντρωση ιχνοστοιχείων είναι επίσης σημαντική για την επούλωση. Ο ψευδάργυρος, ο χαλκός και το μαγνήσιο είναι απαραίτητα για τη σύνθεσή του κολλαγόνου. 85 Η λήψη της απαραίτητης συγκέντρωσης βιταμινών παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην επούλωση των αναστομώσεων. Το ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C), αποτελεί συμπαράγοντα των ενζύμων λυσυλ- και προλυλ-υδροξυλάση, τα οποία μετατρέπουν αντίστοιχα τη λυσίνη σε υδροξυλυσίνη και την προλίνη σε υδροξυπρολίνη. Επιπλέον, το ασκορβικό οξύ προσδίδει χημική σταθερότητα στις αλυσίδες α του κολλαγόνου. Έχει αποδειχτεί ότι η περιεγχειρητική λήψη υψηλής ποσότητας βιταμίνης C προάγει την επούλωση του τραύματος. 86,87 H βιταμίνη Α παίζει βασικό ρόλο στην επιθηλιοποίηση του τραύματος και η χορήγησή της βελτιώνει την ισχύ της αναστόμωσης. Επίσης, μελέτες έχουν αποδείξει ότι εμποδίζει την επιβλαβή δράση της ακτινοβολίας και της φλουορουρακίλης στις αναστομώσεις του παχέος εντέρου. 88, 89 IΙ. Ηλικία Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι σε ηλικιωμένα άτομα η επούλωση των τραυμάτων στο δέρμα υπολείπεται, ενώ μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει παρόμοια αποτελέσματα για τις αναστομώσεις του εντέρου. Οι ηλικιωμένοι συχνά πάσχουν από αγγειοπάθεια, σακχαρώδη διαβήτη, καρδιοαναπνευστικές ή άλλες συνοδές παθήσεις. Οι παθήσεις αυτές μπορούν να επηρεάσουν αρνητικά τη διαδικασία της επούλωσης. 90 ΙΙΙ. Υπερχολερυθριναιμία-Κίρρωση Η υπερχολερυθριναιμία είναι συνήθως αποτέλεσμα ή συνυπάρχει με άλλα νοσήματα όπως νεοπλασίες, τοξιναιμία, αναιμία, κακή θρέψη, υπολευκωματιναιμία και διαταραχές του πηκτικού μηχανισμού, παράγοντες, που όπως είναι γνωστό 21

επηρεάζουν αρνητικά την επούλωση. Ως εκ τούτου, η διαταραχή της επουλωτικής διαδικασίας οφείλεται συνήθως στις συνοδές παθήσεις και σπανιότερα στον ίκτερο. 91 Η κίρρωση επηρεάζει κυρίως τη φλεγμονώδη φάση της επούλωσης και η κατασταλτική της δράση αντισταθμίζεται από τη χορήγηση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος. 92 IV. Ουραιμία Η ουραιμία δρα κατασταλτικά στην επούλωση των αναστομώσεων. Επηρεάζει αρνητικά τη λειτουργία των ινοβλαστών, την παραγωγή του κολλαγόνου και το 93, 94 σχηματισμό του κοκκιώδους ιστού. V. Σακχαρώδης διαβήτης Οι διαβητικοί ασθενείς εμφανίζουν αυξημένη δράση της κολλαγεννάσης και ελαττωμένη σύνθεση κοκκιώδους ιστού. Επίσης, ο σακχαρώδης διαβήτης καταστέλλει τη φαγοκυττάρωση, ενώ η μικροαγγειοπάθεια με την τοπική ισχαιμία που επιφέρει, αυξάνει τις πιθανότητες μικροβιακής λοίμωξης. 95 Στις αναστομώσεις του εντέρου ο διαβήτης επηρεάζει αρνητικά την ακεραιότητα της αναστόμωσης κυρίως λόγω ποιοτικής και όχι ποσοτικής μεταβολής του κολλαγόνου. 95,96 Για το λόγο αυτό η καλή περιεγχειρητική ρύθμιση του σακχάρου είναι βαρύνουσας σημασίας για την επούλωση. 97 VI. Ακτινοβολία Η ακτινοβολία προκαλεί βλάβη στο επιθήλιο, αγγειίτιδα στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου και επακόλουθη ισχαιμία, με αποτέλεσμα να έχει αρνητική δράση στην επούλωση των αναστομώσεων. Εν τούτοις έχει αποδειχθεί ότι η μετεγχειρητική ακτινοβολία δεν επηρεάζει την επούλωση των αναστομώσεων. 98 Σε περιπτώσεις προεγχειρητικής ακτινοβολίας ο βαθμός επούλωσης των αναστομώσεων επίσης δεν εμφανίζει στατιστικά σημαντική μεταβολή. 99,100 Αντιθέτως, σε περιπτώσεις σύγχρονης χορήγησης ακτινοβολίας και χημειοθεραπείας, η ακεραιότητα της αναστόμωσης επηρεάζεται αρνητικά σε σημαντικό βαθμό. 99 22

VII. Μετάγγιση αίματος Η μετάγγιση αίματος επηρεάζει αρνητικά την επούλωση των αναστομώσεων. 101,102,103 Επιπρόσθετα επιφέρει ανοσοκαταστολή, με αποτέλεσμα αύξηση της συχνότητας των μετεγχειρητικών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων και των ενδοπεριτοναϊκών σηπτικών επιπλοκών. 104,105 Δεν είναι γνωστό αν η αρνητική αυτή δράση των μεταγγίσεων στην επούλωση των αναστομώσεων οφείλεται στην αύξηση της συχνότητας των σηπτικών επιπλοκών ή στην άμεση κατασταλτική δράση που ασκείται στη διαδικασία της επούλωσης. Ίσως οφείλεται στην κατασταλτική δράση της μετάγγισης στα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα. 106 VIII. Φάρμακα α) Κορτικοειδή. Έχει αποδειχτεί ότι τα κορτικοειδή ασκούν ανασταλτική δράση, τόσο στην επούλωση των κοιλιακών τραυμάτων όσο και στην επούλωση των αναστομώσεων του εντέρου. 107 Η χορήγηση κορτικοστεροειδών για μικρό χρονικό διάστημα δε φαίνεται να επηρεάζει τις αναστομώσεις, η μακροχρόνια όμως χορήγησή τους δρα ανασταλτικά. 108,109 Είναι γνωστό πως τα κορτικοστεροειδή επηρεάζουν αρνητικά τη μετανάστευση και λειτουργία των ουδετερόφιλων και των μακροφάγων. 110 Επιπλέον, ελαττώνουν τη σύνθεση του τροποκολλαγόνου και των πρωτεΐνών της διάμεσης ουσίας. Η χορήγηση βιταμίνης Α, ή αυξητικών παραγόντων (bfgf, ΤGF-β) μπορεί σε ορισμένο βαθμό να αναστείλει την αρνητική επίδραση της μακροχρόνιας χορήγησης κορτικοειδών στην επούλωση των αναστομώσεων του εντέρου. 111 β) Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Τα φάρμακα αυτά καταστέλλουν τη φλεγμονώδη φάση της επούλωσης επηρεάζοντας αρνητικά την κολλαγονόλυση και τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών. 112 Η κατασταλτική δράση των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαίνεται να σχετίζεται και με την επίδραση τους στις προσταγλαδίνες, αφού η χορήγηση προσταγλαδινών προάγει την επούλωση των αναστομώσεων. 113,114 23

γ) Κυτταροστατικά. Τα χημειοθεραπευτικά επηρεάζουν αρνητικά την επούλωση των αναστομώσεων. 115,116 Ο τρόπος με τον οποίο δρουν τα φάρμακα αυτά και συγκεκριμένα η οξαλιπλατίνα και η 5-φλουορουρακίλη(5-FU) αναλύεται σε παρακάτω κεφάλαιο. ε) Αντιπηκτικά Η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, η κλασσική ηπαρίνη και η δικουμαρόλη δεν επιδρούν στις αναστομώσεις. 117 Η χορήγηση όμως απροτινίνης προάγει την επούλωση των αναστομώσεων του παχέος εντέρου αναστέλλοντας τη δράση της κολλαγενάσης, και κατ ακολουθία την κολλαγονόλυση. 118 δ) Ανοσοκατασταλτικά Η αζαθειοπρίνη δρα αρνητικά στα κύτταρα που αναπαράγονται ταχέως, όπως είναι τα επιθηλιακά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα, οπότε είναι δυνατό να επηρεάσει τη διαδικασία επούλωσης. 119,120 Η κυκλοσπορίνη καταστέλλει τη δράση των λεμφοκυττάρων και την παραγωγή κυτταροκινών, με αποτέλεσμα την αρνητική επίδραση στις αναστομώσεις του εντέρου. 121,122,123 Πάντως, η χορήγησή της συγκρινόμενη με τη χορήγηση αζαθειοπρίνης φαίνεται να είναι λιγότερο επιβλαβής όσον αφορά την ομαλή εξέλιξη της επούλωσης. 124 1.3.2 Τοπικοί παράγοντες I. Εγχειρητική τεχνική Για την πραγματοποίηση μιας ασφαλούς αναστόμωσης είναι επιβεβλημένη η τήρηση των κανόνων της χειρουργικής τεχνικής των εντερικών αναστομώσεων. Τα κολοβώματα του εντέρου πρέπει να συμπλησιάζονται χωρίς τάση μεταξύ τους, και να έχουν όμοιο προσανατολισμό ώστε να υπάρχει απόλυτη επαφή μεταξύ των μεσεντερικών χειλέων. Επίσης η φορά τους να μην προκαλεί στροφή της αναστόμωσης, ενώ η συρραφή θα πρέπει να είναι περιμετρικά πλήρης και 24

υδατοστεγής. Οι ραφές θα πρέπει να συμπεριλαμβάνουν ικανό τμήμα των κολοβωμάτων, ώστε να αποφεύγεται η διάσχισή τους. 125 Όταν η συρραφή γίνεται σε ένα στρώμα, θα πρέπει να αποφεύγεται η σύλληψη του βλεννογόνου, καθώς και ο στραγγαλισμός του στην αναστόμωση. Αντίθετα, η συρραφή θα πρέπει να περιλαμβάνει σε κάθε περίπτωση την υποβλεννογόνιο στιβάδα, που είναι και η ανθεκτικότερη στιβάδα του τοιχώματος. Επίσης να είναι ανθεκτική και να επιφέρει τον ελάχιστο δυνατό τραυματισμό των ιστών. Η εκστροφή των χειλέων θα πρέπει να αποφεύγεται, διότι συνοδεύεται από μεγαλύτερη πιθανότητα διαφυγής. Η εκτεταμένη παρασκευή των χειλέων των κολοβωμάτων δε συνιστάται, διότι προκαλεί απαγγείωση, ισχαιμία και νέκρωση αυτών. 125,126 Η συρραφή σε ένα ή δύο στρώματα επιτυγχάνει παρόμοια αποτελέσματα. 127 Η συρραφή μπορεί να πραγματοποιηθεί με μεμονωμένες ραφές ή με συνεχή ραφή. Οι μεμονωμένες ραφές είναι προτιμότερες σε περίπτωση που η αιμάτωση των κολοβωμάτων είναι φτωχή ή σε περίπτωση ασυμμετρίας των αυλών. 125 Επιπλέον, η τεχνική των μεμονωμένων ραφών παρουσιάζει το πλεονέκτημα ότι επιφέρει μικρότερου βαθμού ισχαιμία και δεν προκαλεί συρρίκνωση της αναστόμωσης. 125,128 Οι ραφές δεν πρέπει να είναι σφικτές ώστε να προκαλούν στραγγαλισμό των ιστών, ούτε να είναι χαλαρές ώστε να επιτρέπουν την έξοδο από την αναστόμωση εντερικού περιεχομένου. Η απόσταση μεταξύ των ραφών είναι επίσης σημαντική για την επούλωση της αναστόμωσης. 129 Αν η απόσταση είναι πολύ μικρή, ενισχύεται η φλεγμονώδης αντίδραση και η ισχαιμία των ιστών, οπότε παρατηρείται επίταση της κολλαγονόλυσης. Αν η απόσταση είναι πολύ μεγάλη, υπάρχει πιθανότητα η αναστόμωση να μην είναι υδατοστεγής. 130,131 Για την τέλεση της αναστόμωσης η χρήση απορροφήσιμων ή μη ραμμάτων εναπόκειται στην προσωπική προτίμηση του χειρουργού. 128 Από τα μη απορροφήσιμα, τα μονόκλωνα υπερέχουν σε σχέση με τα πολύκλωνα, διότι δεν υπάρχουν διάκενα στην πλέξη τους, οπότε αποτρέπεται ο αποικισμός τους από βακτηρίδια. Με τον τρόπο αυτό προκαλείται μικρότερου βαθμού τοπική φλεγμονή και αντίδραση. 132 Η χρήση συρραπτικών εργαλείων για την εκτέλεση της αναστόμωσης υπερέχει συγκριτικά με τη χρήση ραφών στο ότι ελαττώνει το χειρουργικό χρόνο, προκαλεί μικρότερη βλάβη στους ιστούς και δεν προκαλεί συρρίκνωση της αναστόμωσης. 133,134 Μειονέκτημά τους αποτελεί η μεγαλύτερη συχνότητα αιμορραγίας από την περιοχή 25

της αναστόμωσης. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα συρραπτικά εργαλεία επιφέρουν ήπια μόνο αιμόσταση ώστε να αποτραπεί η ισχαιμία. Με τον τρόπο αυτό όμως ενδέχεται να αφεθούν ανέπαφα μικρά αγγεία στην περιοχή της αναστόμωσης που πιθανώς να αιμορραγήσουν. 134 Τα αποτελέσματα της επούλωσης των αναστομώσεων είναι όμοια ανεξάρτητα από το μέσο διατομής του εντέρου (ψαλίδι, νυστέρι, διαθερμία). Η διαθερμία εν τούτοις έχει το πλεονέκτημα ότι προσφέρει επιπλέον αιμόσταση, ενώ οι μικρές τοπικές νεκρώσεις που προκαλούνται στην περιοχή της αναστόμωσης απορροφούνται χωρίς αρνητικές συνέπειες. 130,131 Τα τελευταία χρόνια αναφέρεται η χρήση διαφόρων προϊόντων με στόχο την ισχυροποίηση των αναστομώσεων. Η χρήση ιστικής κόλλας ινικής έχει αποφέρει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε διάφορες μελέτες. 52,135 Εξ άλλου η κάλυψη της αναστόμωσης με επίπλουν θεωρείται ότι συμβάλει στην καλύτερη αιμάτωση αυτής, ενώ φαίνεται να μειώνει τις κλινικά εμφανείς διαφυγές των αναστομώσεων. 136 Οι παροχετεύσεις δεν θα πρέπει να βρίσκονται σε άμεση επαφή με την αναστόμωση, διότι εμποδίζουν τοπικά τη δημιουργία συμφύσεων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, όταν αφαιρείται η παροχέτευση, το σημείο επαφής της αναστόμωσης με αυτή να έχει αυξημένη πιθανότητα ρήξης. 137,138,139 II. Αιμάτωση της αναστόμωσης Η συχνότερη αιτία αποτυχίας της επούλωσης της αναστόμωσης είναι η ανεπαρκής αιμάτωση της. 101,140, 141 Η παροχή οξυγόνου σε επαρκείς ποσότητες είναι απαραίτητη για τη φαγοκυτταρική δραστηριότητα των ουδετερόφιλων, την αντίσταση στις λοιμώξεις και την παραγωγή του κολλαγόνου. 142 Η αιμάτωση της αναστόμωσης επηρεάζεται αρνητικά από κακή χειρουργική τεχνική, όπως είναι η τάση στην περιοχή της αναστόμωσης. 101,140 Επίσης, όπως έχει αναφερθεί, θα πρέπει να αποφεύγεται η άσκοπη παρασκευή των χειλέων της αναστόμωσης και η ζώνη απαγγείωσης στο μεσεντερικό χείλος δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 5mm. 143 Τέλος, μεγάλη απώλεια αίματος διεγχειρητικά αποτελεί ένα ακόμη αρνητικό παράγοντα για την επούλωση, διότι προκαλεί αγγειοσύσπαση, οπότε διαταράσσεται η ομαλή αιμάτωση της αναστόμωσης. 101,140 26

III. Προετοιμασία του εντέρου Κυριαρχεί η άποψη ότι ο μηχανικός καθαρισμός του εντέρου διευκολύνει την διενέργεια της αναστόμωσης, ελαττώνει το βακτηριακό φορτίο και βοηθά στην επούλωση της. 144 Ο καθαρισμός πραγματοποιείται προεγχειρητικά με χορήγηση καθαρτικών και υποκλυσμούς. 145 Διάφορες μελέτες όμως τελευταία έχουν θέσει υπό αμφισβήτηση την αξία του μηχανικού καθαρισμού, διότι διαπιστώθηκε ότι δεν επηρεάζει σημαντικά τη συχνότητα ρήξης των αναστομώσεων καθώς και τη διαπύηση του τραύματος. 146 IV. Περιεγχειρητική χημειοπροφύλαξη - Περιτονίτιδα Η μικροβιακή χημειοπροφύλαξη περιεγχειρητικά με τη χορήγηση κατάλληλων αντιβιοτικών έχει ως σκοπό την αποφυγή διαπύησης του χειρουργικού τραύματος. 147,148 Η εφαρμογή της όμως δε φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά την επούλωση των αναστομώσεων. 148 Εκεί όμως, που έχει ένδειξη η χορήγηση αντιβιοτικών και μάλιστα όχι με προφυλακτικό αλλά με θεραπευτικό χαρακτήρα, είναι σε περιπτώσεις περιτονίτιδας. Διαπιστώθηκε ότι στις περιπτώσεις αυτές η χορήγηση τους παίζει σημαντικό ρόλο τόσο στην επιβίωση του ασθενούς όσο και στην επούλωση της αναστόμωσης. 149,150,151,152 Η περιτονίτιδα, τοπική ή γενικευμένη προκαλεί καταστολή στην επούλωση της αναστόμωσης λόγω της αυξημένης κολλαγονόλυσης που προκαλεί. Όταν το περιβάλλον στην περιτοναϊκή κοιλότητα είναι σηπτικό, θα πρέπει να αποφεύγεται η διενέργεια αναστόμωσης σε πρώτο χρόνο. 152 V. Ειλεός Σε εντερική απόφραξη τα κύρια προβλήματα αποτελούν η ισχαιμία του εντερικού τοιχώματος, εξαιτίας του οιδήματος που προκαλείται, καθώς και η διαφορά διαμέτρου μεταξύ του κεντρικού και περιφερικού κολοβώματος μετά την εκτομή. Οι παράγοντες αυτοί δρούν κατασταλτικά στην επούλωση ενδεχόμενης αναστόμωσης. 153 Έτσι υπό τέτοιες συνθήκες αποφεύγεται συνήθως η αναστόμωση των κολοβωμάτων του παχέος εντέρου σε πρώτο χρόνο και προτιμάται η εκτομή 27

κατά Hartmann. Αν επιχειρηθεί αναστόμωση καλό είναι να διενεργείται κεντρικότερα αυτής προστατευτική κολοστομία ή ειλεοστομία. 154 Εν τούτοις η διενέργεια προστατευτικής κολοστομίας ή ειλεοστομίας δε φαίνεται να επηρεάζει θετικά την επούλωση της αναστόμωσης, ελαττώνει όμως τη νοσηρότητα και τη θνητότητα σε περίπτωση ρήξης της αναστόμωσης. 46,47,155,156 28

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Η χειρουργική του παχέος εντέρου, παρά τη βελτίωση των χειρουργικών τεχνικών τα τελευταία χρόνια, συνοδεύεται ακόμη από υψηλή μετεγχειρητική νοσηρότητα. 157,158 Κύριες μετεγχειρητικές επιπλοκές είναι αυτές που αφορούν την αναστόμωση, όπως η ρήξη, η αιμορραγία και η στένωση. 159,160 2.1 Ρήξη Η ρήξη της αναστόμωσης αποτελεί τη συχνότερη αιτία μετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας στη χειρουργική του παχέος εντέρου. 161,162,163,164,165,166,167 2.1.1 Αιτιολογία Γενικοί παράγοντες, που μπορεί να ευθύνονται για τη ρήξη μιας αναστόμωσης, είναι η κακή θρέψη του ασθενούς, ο σακχαρώδης διαβήτης, η αναιμία, η μεγάλη απώλεια αίματος κατά την εγχείρηση και οι μεταγγίσεις, η ουραιμία καθώς και η λήψη διαφόρων φαρμάκων (στεροειδή, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, χημειοθεραπευτικά και ανοσοκατασταλτικά). 92,93,101,102,103,112,115,116,119,120,121,122,123,168,169 Υπεύθυνοι τοπικοί παράγοντες είναι η κακή χειρουργική τεχνική, η ισχαιμία, η τάση της αναστόμωσης, και η διενέργεια αναστόμωσης σε συνθήκες σηπτικές ή εντερικής απόφραξης. 152,153,168,169 Όλοι αυτοί οι παράγοντες έχουν περιγραφεί αναλυτικά σε παραπάνω κεφάλαιο. 2.1.2 Κλινική εικόνα Η ρήξη της αναστόμωσης μπορεί να εκδηλωθεί με ταχυσφυγμία, η οποία αποτελεί συχνά και το πρώτο σύμπτωμα. Παρατηρείται επίσης πυρετός, ο οποίος εμφανίζεται είτε ως δεκατική πυρετική κίνηση, είτε ως διαλείποντας σηπτικός πυρετός. Εν τούτοις η πιο συνηθισμένη εκδήλωση σε ρήξη αναστόμωσης του κόλου ή ενδοπεριτοναικής αναστόμωσης του ορθού είναι το αιφνίδιο κοιλιακό άλγος, το οποίο περιορίζεται αρχικά στην περιοχή της αναστόμωσης και εξαπλώνεται αργότερα στην 29

υπόλοιπη κοιλία. Σε περίπτωση που η διαφυγή της αναστόμωσης δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα, η κατάσταση εξελίσσεται σε γενικευμένη περιτονίτιδα και πιθανώς σηπτικό shock. Η ρήξη εξωπεριτοναϊκής αναστόμωσης του ορθού εκδηλώνεται συχνότερα με εκροή αέρα ή κοπρανώδους περιεχομένου από την παροχέτευση. Αν δεν αντιμετωπιστεί άμεσα δημιουργείται αποστηματική συλλογή, με αποτέλεσμα ο ασθενής να οδηγηθεί σε σηπτική κατάσταση. 170-172 2.1.3 Διαγνωστική προσέγγιση Οι ασθενείς με ρήξη αναστόμωσης εμφανίζουν συνήθως λευκοκυττάρωση με πολυμορφοπυρήνωση. Η απλή ακτινογραφία κοιλίας σε όρθια θέση μπορεί να αναδείξει αέρα υποδιαφραγματικά ή εξαφάνιση της σκιάς του ψοΐτη σε περίπτωση συλλογής μπροστά από αυτόν. Το υπερηχογράφημα κοιλίας είναι δυνατό να αναδείξει ελεύθερο υγρό ή ενδοπεριτοναϊκή συλλογή. Εξέταση εκλογής για την εκτίμηση του μεγέθους της διαφυγής αποτελεί η αξονική τομογραφία, κατά την οποία μπορεί να απεικονιστεί συλλογή στην περιοχή της αναστόμωσης ή εκροή της σκιαγραφικής ουσίας στην περιτοναϊκή κοιλότητα. 170,171,172 2.1.4 Θεραπεία Η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση της ρήξης της αναστόμωσης καθορίζει σε μεγάλο βαθμό και τη θετική έκβαση αυτής. Η θεραπεία μπορεί να είναι συντηρητική ή χειρουργική, ανάλογα με την έκταση της διαφυγής. 173,174 Α) Συντηρητική θεραπεία: Έχει ένδειξη σε περίπτωση περιορισμένης διαφυγής και περιλαμβάνει: - Διακοπή της σίτισης από το στόμα και χορήγηση παρεντερικής διατροφής ή εντερικής διατροφής με σκευάσματα στοιχειακής δίαιτας ή δίαιτας χαμηλού υπολείματος. 175 - Χορήγηση αντιβιοτικών με βάση τα αποτελέσματα καλλιεργειών αίματος ή υλικού από την παροχέτευση. - Διαδερμική παροχέτευση της συλλογής με τη βοήθεια υπερήχων ή αξονικού τομογράφου, όταν αυτό είναι εφικτό. 175,176 Β) Χειρουργική θεραπεία: 30

Ενδείκνυται σε περίπτωση γενικευμένης περιτονίτιδας, σε περίπτωση μεγάλης διαφυγής από την αναστόμωση, καθώς και σε περίπτωση αποτυχίας της συντηρητικής θεραπείας. 174,176,177 Η χειρουργική θεραπεία περιλαμβάνει: - Ενδελεχή έλεγχο της κοιλίας και παροχέτευση των αποστηματικών συλλογών εφόσον υπάρχουν. - Διενέργεια προφυλακτικής κολοστομίας ή τελικής κολοστομίας και αποκατάσταση της συνέχειας του εντερικού σωλήνα σε δεύτερο χρόνο. 174,176,177 2.2 Αιμορραγία Η αιμορραγία από αναστόμωση του παχέος εντέρου αποτελεί σχετικά σπάνια επιπλοκή και εμφανίζεται συνήθως σε αναστομώσεις που διενεργήθηκαν με τη χρήση συρραπτικών εργαλείων και ιδιαίτερα σε αυτές μεταξύ παχέος και λεπτού εντέρου. 178 Η αιμορραγία προέρχεται συνήθως από το βλεννογόνο του παχέος εντέρου και εκδηλώνεται με μέλαινες κενώσεις ή αιματοχεσία. Σπανίως, η αιμορραγία δεν είναι ενδοαυλική αλλά προκαλεί τη δημιουργία υποβλεννογόνιου αιματώματος, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει διαφυγή από την αναστόμωση. Περιγράφονται επίσης αιμορραγίες ακόμη και μετά παρέλευση αρκετών μηνών από την εγχείρηση, με συνήθη αιτία την ανάπτυξη έλκους στην περιοχή της αναστόμωσης. 179 Η αιμορραγία αντιμετωπίζεται συνήθως συντηρητικά με τη χορήγηση υγρών, ηλεκτρολυτών και αίματος, καθώς και με παρακολούθηση του ασθενούς. Σε σπάνιες περιπτώσεις αποτυχίας της συντηρητικής θεραπείας απαιτείται επανεγχείρηση. Σε επιβαρημένους ασθενείς εναλλακτική λύση αποτελεί η διενέργεια αρτηριογραφίας, με την οποία εντοπίζεται η θέση της αιμορραγίας, ενώ με τον εμβολισμό του αιμορραγούντος αγγείου επιτυγχάνεται συνήθως αιμόσταση. Τέλος, περιγράφονται και ενδοσκοπικές μέθοδοι επίσχεσης της αιμορραγίας με τη χρήση διαθερμίας υπερήχων ή Argon με ικανοποιητικά αποτελέσματα. 180,181 2.3 Στένωση Η στένωση εμφανίζεται συχνότερα σε αναστομώσεις του ορθού παρά του κόλου. Η μέση συχνότητα εμφάνισης της επιπλοκής αυτής δεν ξεπερνά το 8%. 182 Εκδηλώνεται συνήθως 4-5 εβδομάδες ως και 7 μήνες μετά την εγχείρηση και ορίζεται ως η αδυναμία ευχερούς διέλευσης του εύκαμπτου κολοσκόπιου από την αναστόμωση. 183 31

2.3.1 Αιτιολογία Αιτίες στένωσης της αναστόμωσης αποτελούν με σειρά συχνότητας η τοπική ισχαιμία, η ύπαρξη τοπικά αποστήματος, η διαφυγή από την αναστόμωση, η υποτροπή του νεοπλάσματος, η συνύπαρξη φλεγμονώδους νόσου του εντέρου και η μετακτινική ίνωση του ορθού. 184 2.3.2 Κλινική εικόνα Η στένωση της αναστόμωσης στο κόλο εμφανίζεται κλινικά με υποτροπιάζοντα επεισόδια ατελούς εντερικής απόφραξης, με χρόνια δυσκοιλιότητα και κολικοειδή κοιλιακά άλγη. Η στένωση της αναστόμωσης του ορθού εκδηλώνεται με κολικοειδή κοιλιακά άλγη σε συνδυασμό με τεινεσμό και αντανάκλαση του πόνου στον πρωκτό. 183 2.3.3 Διαγνωστική προσέγγιση Η διάγνωση της στένωσης μιας αναστόμωσης επιτυγχάνεται με βαριούχο υποκλυσμό διπλής αντίθεσης. Με τη μέθοδο αυτή διαπιστώνεται η ακριβής θέση, καθώς και ο βαθμός της στένωσης. Με την κολοσκόπηση με εύκαμπτο ενδοσκόπιο υπολογίζεται η διάμετρος του εντερικού αυλού και παρέχεται η δυνατότητα λήψης ιστοτεμαχίων από την περιοχή της στένωσης για τον αποκλεισμό υποτροπής του καρκινώματος. 182,183,184,185,186,187,188,189 2.3.4 Θεραπεία Η στένωση της αναστόμωσης αντιμετωπίζεται, ανάλογα με το βαθμό της στένωσης, συντηρητικά ή χειρουργικά. Α) Η συντηρητική θεραπεία περιλαμβάνει τις εξής μεθόδους: - Ενδοσκοπική διαστολή της στένωσης με διάφορες τεχνικές όπως laser, διαθερμία υπερήχων, τοποθέτηση αυτοδιατεινόμενων stents, καθώς και εγχύσεις κορτιζόνης στο βλεννογόνο. - Διαστολή με μπαλόνι σε τρεις εβδομαδιαίες συνεδρίες. 185,186,187 Β) Η χειρουργική θεραπεία εφαρμόζεται σε περίπτωση αντένδειξης ή αποτυχίας της συντηρητικής θεραπείας και περιλαμβάνει τις εξής μεθόδους: 32

- Πλαστική της στένωσης, κατά την οποία διενεργείται επιμήκης διάνοιξη και εγκάρσια συρραφή του παχέος εντέρου στην περιοχή της αναστόμωσης. - Εκτομή της στένωσης και τελικοτελική αναστόμωση. - Σε στένωση αναστόμωσης του ορθού που εντοπίζεται πολύ χαμηλά διενεργείται εκτομή του τελικού τμήματος του ορθού και κολοπρωκτική αναστόμωση κατά Soave. 188,189 33

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ο ΟΞΑΛΙΠΛΑΤΙΝΑ Τελευταία, με τη χρήση νέων κυτταροτοξικών φαρμάκων, όπως η οξαλιπλατίνα και η ιρινοτεκάνη έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος όσον αφορά τη φαρμακευτική αντιμετώπιση του προχωρημένου καρκίνου του παχέος εντέρου. Πρόσφατες πειραματικές μελέτες αποδεικνύουν πως ο συνδυασμός της οξαλιπλατίνας και της ενδοφλέβιας χορήγησης 5-FU / Leucovorin (FOLFOX) αποτελεί μια ιδιαίτερα αποτελεσματική συμπληρωματική θεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Επίσης, με τη σύγχρονη χορήγηση διαφόρων βιολογικώς δρώντων παραγόντων, όπως είναι ο EGFR (epidermal growth factor receptor) που καταστέλλει τη νεοαγγειογένεση και τα ογκογονίδια, αναμένεται ότι θα ενισχυθεί περαιτέρω η ανταπόκριση του οργανισμού στο παραπάνω θεραπευτικό σχήμα. Η χρήση όλων των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών έχει αυξήσει σε σημαντικό βαθμό τη μέση επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου καθιστώντας έτσι τη νόσο χρόνια. 190-213 3.1 Δράσεις Τα παράγωγα της πλατίνας, όπως είναι η cisplatin και η carboplatin, δεν παρουσιάζουν δραστικότητα κατά του καρκίνου του παχέος εντέρου. Η οξαλιπλατίνα (L-OHP) αποτελεί ένα τρίτης γενιάς παράγωγο της πλατίνας DACH (diaminocyclohexane platinate). Η οξαλιπλατίνα έχει επιδείξει δραστικότητα κατά διαφόρων κακοήθων όγκων συμπεριλαμβανομένου και του καρκίνου του παχέος εντέρου, οι οποίοι παρουσιάζουν αντίσταση στα άλλα παράγωγα της πλατίνας. Οι μηχανισμοί δράσης της οξαλιπλατίνας φαίνεται να είναι παρόμοιοι με τους μηχανισμούς δράσης των άλλων δύο παραγώγων. Ωστόσο, η διαφορά μεταξύ τους στην κυτταροτοξική δράση δεν είναι μέχρι στιγμής κατανοητή. Το μοριακό βάρος της οξαλιπλατίνας είναι 397,3 Daltons και ο χημικός της τύπος είναι C 18 H 14 N 2 O 4 P 4. Ο χημικός τύπος της οξαλιπλατίνας διαφέρει από τους τύπους των υπόλοιπων πλατινών στο ότι περιέχει μία επιπλέον οξαλική ομάδα (Εικ. 1). Επίσης, διαλύεται στο νερό (7,9 mg/ml) και τη μεθανόλη (2,1mg/ml). Τα προϊόντα 34