Τα κριτήρια αποτελεσματικότητας στη χρήση της αφαίρεσης ως θεραπευτικής επιλογής Τσεκέ Παρασκευή Νεφρολόγος
Θεραπευτική αφαίρεση μηχανισμός δράσης Αφαίρεση ανεπιθύμητων ουσιών π.χ. Anti- GBM αντισωμάτων Στην αντικατάσταση μιας ουσίας από μια άλλη π.χ. σε TTP αφαίρεση του αντισώματος στο ADAMTS13 και αντικατάστασή του με ADAMTS13 στο πλάσμα
Με φυγόκεντρο Τεχνικές ΘΑ Με φίλτρο (ακατάλληλη για κυτταφαίρεση) Mε διπλό φίλτρο (double-filtration) Με προσρόφηση
Πλασμαφαίρεση με φίλτρο Μεμβράνη με πόρους ικανούς να διαχωρίσουν κυτταρικά στοιχεία Αφαιρούνται ουσίες μεγάλου ΜΒ Ηπαρίνη και όχι κιτρικά
Double filtration PE
Double-filtration PE
Ανοσοπροσρόφηση το πλάσμα του ασθενούς διέρχεται από προσροφητικές στήλες: δεξτράνη για LDL σταφυλοκκοκική πρωτεϊνη Α για IgG
LDL-αφαιρεση
Συνταγογράφηση ΘΑ 1. Ποιος είναι ο στόχος της αφαίρεσης; Μείωση κάποιας μετρήσιμης ουσίας στο πλάσμα, η άμεση ή η απώτερη κλινική βελτίωση-επιβίωση ασθενούς; 2. Ποιος είναι ο όγκος πλάσματος που πρέπει να αφαιρεθεί; 3. Πόσο συχνά πρέπει να γίνονται οι θεραπείες; 4. Ποια η διάρκεια της θεραπείας;
Προϋποθέσεις για χρήση θεραπευτικής αφαίρεσης Ουσίες που βρίσκονται στο πλάσμα Ουσίες που συνδέονται με πρωτεϊνες πλάσματος Παραπρωτεϊνες, αυτο-αντισώματα, τοξίνες ή φάρμακα, κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα, μεσολαβητές φλεγμονής
Προϋποθέσεις για χρήση θεραπευτικής αφαίρεσης ΜΒ>15.000 (μεγαλύτερο εκείνων που συνήθως αφαιρούνται με αιμοκάθαρση και αιμοδιαδιήθηση) Μικρός όγκος κατανομής Μεγάλο χρόνος ημι-ζωής, έτσι ώστε η αφαίρεσή της από το πλάσμα να δίνει ένα ικανοποιητικό χρονικό διάστημα κατά το οποίο δεν θα ανιχνεύεται σε αυτό Μικρός ρυθμός turnover Οξέως τοξική για τον οργανισμό, ώστε να ενδείκνυται η ταχεία μείωση αυτής από το πλάσμα
Η αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής αφαίρεσης εξαρτάται: Όγκος πλάσματος σε σχέση με τον συνολικό όγκο πλάσματος ασθενούς Κατανομή ουσίας (ενδο- ή εξω-αγγειακός χώρος) και % αυτής που παραμένει στον ενδαγγειακό χώρο Ταχύτητα μεταφοράς αυτής (εξισορρόπησης) μεταξύ των 2 διαμερισμάτων Ρυθμός σύνθεσης/καταβολισμού (π.χ.ιgg=50% ενδαγγειακή, γρήγορη μεταφορά, ενώ IgM 75% ενδαγγειακή, αργή μεταφορά και σύνθεση)
Yπολογιζόμενος όγκος πλάσματος αθενούς EPV Στους ενήλικες ο υπολογιζόμενος όγκος πλάσματος (EPV) ορίζεται ως εξής: Υπολογιζόμενος όγκος πλάσματος (ΕPV lt)= 0.07 x (kg) x (1- Hct) Π.χ. Hct=40% θέτω 0.4 στην εξίσωση
Αποτελεσματικότητα ΘΑ Τα μαθηματικά μοντέλα που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση ΘΑ υποθέτουν ότι: Ο όγκος πλάσματος του ασθενούς είναι ένας κλειστός χώρος Ο ρυθμός σύνθεσης/καταβολισμού ουσίας είναι σταθερός και δεν επηρεάζεται από τη ΘΑ
Μεταβολικά χαρακτηριστικά πρωτεϊνών πλάσματος Πρωτεϊνη Συγκέντρωση στο πλάσμα (mg/ml) % ενδαγγειακής συγκέντρωσης Μεταβολή στον καταβολισμό με τη μείωση συγκ. Molecular weight (kda) IgG 12.1 45 Μείωση 150 IgA 2.6 42 Καμμία 160 IgM 0.9 76 Καμμία 950 IgD 02.6.02 75 Αύξηση 175 IgE 0.0001 41 Αύξηση 190 Albumin 42 40 Μείωση 66 Fibrinogen 2-4 80 Καμμία 340 C3 1.5 53 240 A2 macroglobulin 100 Καμμία 820
Oυσίες μεγάλου ΜΒ μετακινούνται βραδέως μεταξύ ενδο- και εξω - αγγειακού χώρου (1-3%/ώρα) Αν υποθέσουμε ότι ο ρυθμός παραγωγής νέων ανοσοσφαιρινών (λόγω ανοσοκατασταλτικής αγωγής) είναι αμελητέος, τότε θα χρειασθούν 5 συνεδρίες ΘΑ σε διάστημα 7-10 ημερών προκειμένου να αφαιρεθεί το 90% του αρχικού φορτίου Ωστόσο, ενδέχεται να χρειασθούν κι άλλες συνεδρίες, ανάλογα με το ρυθμό παραγωγής των νέων ανοσοσφαιρινών
Αφαίρεση IgG IgG 45% ενδαγγειακή ΘΑ με 1.25 EPV αφαιρεί το 32% της IgG Εξισορρόπηση μεταξύ ενδο/εξω- αγγειακού χώρου μπορεί να είναι πλήρης σε 24 hrs Προκειμένου να μειωθεί η συνολική IgG κατά 85% απαιτούνται 5 συνεδρίες με 1.25 EPV κάθε 2η ημέρα 21 ημέρες ο χρόνος ημιζωής
Αφαίρεση IgM IgM 75% ενδαγγειακή Ταχύτερος ρυθμός σύνθεσης από την IgG 5-6 ημέρες χρόνος ημι-ζωής Για να μειωθούν τα επίπεδα κατά 85% απαιτούνται 3-4 συνεδρίες με 1.25 EPV
Αφαίρεση C3 και ανοσοσυμπλεγμάτων C3 έχει ίδια συγκέντρωση στον ενδο και εξωαγγειακό χώρο Μειώνεται κατά 37% με ΘΑ με 1 EPV Eπανέρχεται κατά 90% σε 24 hrs και 100% σε 48 hrs Παρόμοια αποτελέσματα έχουν δείξει μελέτες σε κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα
Αφαίρεση παραπρωτεϊνών ΘΑ ενδείκνυται σε σύνδρομο υπεργλοιότητας Η συγκέντρωση παραπρωτεϊνης που οδηγεί σε εμφάνιση του συνδρόμου ποκίλλει Για την IgM, μείωση της γλοιότητας του πλάσματος μπορεί να εμφανιστεί με αφαίρεση του μισού EPV
Πόσος όγκος πρέπει να αφαιρεθεί? X 1 =X 0 e -Ve/EPV Χ1=τελική συγκέντρωση Χ0 = αρχική συγκέντρωση Ve= όγκος που αντικαθίσταται ΕΡV=υπολογιζόμενος όγκος πλάσματος ασθενούς Σχέση μεταξύ του αφαιρούμενου όγκου/όγκο ασθενούς και συγκέντρωσης ουσίας στόχου στο πλάσμα
Πόσο συχνές συνεδρίες? Αφαίρεση ουσίας στόχου από την αρχή (μαύρος κύκλος) ως το τέλος (λευκός κύκλος) 3 διαδοχικών συνεδριών ΘΑ
Γενικοί κανόνες αξιολόγησης αποτελεσματικότητας μιας θεραπείας Level I: Ενδείξεις από έστω 1 κατάλληλα σχεδιασμένη τυχαιοποιημένη μελέτη ασθενών μαρτύρων (RCT). Level II-1: Eνδείξεις από καλά σχεδιασμένες μελέτες ασθενώνμαρτύρων χωρίς τυχαιοποίηση. Level II-2: Eνδείξεις από καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες ή ασθενών μαρτύρων, κατά προτίμηση από περισσότερα του ενός κεντρα ή ομάδες μελέτης. Level II-3: Eνδείξεις από αναλύσεις χρονο-σειρών με ή χωρίς παρέμβαση. Level III: Απόψεις ειδικών βασισμένες στην κλινική εμπειρία, σε περιγραφικές μελέτες, ή απόψεις από επιτροπές ειδικών.
Ενδείξεις ΘΑ στη Νεφρολογία ASFA category I- α γραμμής θεραπεία μόνη ή συμπληρωματική άλλης ASFA category IΙ- αποδεκτή θεραπεία β γραμμής μόνη ή ως συμπληρωματική άλλης ASFA category IΙΙ- ενδεχομένως θα μπορούσε να βοηθήσει, αλλά χρειάζεται εξατομίκευση ASFA category IV- αναποτελεσματική ή και επικίνδυνη
Ενδείξεις ΘΑ στη Νεφρολογία (ASFA category I) Αnti-GBM (χωρίς ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης ή σε διάχυτη πνευμονική αιμορραγία) ANCA (+) ΤΕΣΠΝ (ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης ή σε διάχυτη πνευμονική αιμορραγία) Κρυοσφαιριναιμία Υποτροπή FSGS σε νεφρικό μόσχευμα Άτυπο HUS (αυτοαντίσωμα σε παράγοντα Η) TTP TTP (τικλοδιπίνη)
Ενδείξεις ΘΑ στη Νεφρολογία (ASFA category IΙ) Καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Πολλαπλούν μυέλωμα (cast nephropathy) Άτυπο HUS (μετάλλαξη σε παράγοντες συμπληρώματος) SLE (σοβαρή κλινική εικόνα-εγκεφαλίτιδα, πνευμονική αιμορραγία) Μεταμόσχευση νεφρού (ΑΒΟ incompatible-humoral rejection) Δηλητηρίαση από μανιτάρια
Ενδείξεις ΘΑ στη Νεφρολογία (ASFA category IΙΙ) Αnti-GBM-Σύνδρομο Goodpasture (χωρίς πνευμονική αιμορραγία ή σε ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης) ANCA (+) ΤΕΣΠΝ Wegener (χωρίς ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης) HIT (με θρομβώσεις) Ανοσοσυμπλεγματική ΤΕΣΠΝ IgA (crescentic-chronic progressive) HUS (σχετιζόμενο με s.pneumoniae) Henoch-Schonlein (με μηνοειδείς ή σοβαρή εξωνεφρική νόσο) Μεταμόσχευση νεφρού(abo compatible desensitization) Σήψη (ΜΟF) TTP (κλοπιδογρέλη, κυκλοσπορίνη/tacrolimus) Nεφρογενής συστηματική ίνωση
Ενδείξεις ΘΑ στη Νεφρολογία (ASFA category IV) Αμυλοείδωση (συστηματική) SLE (Nεφρίτιδα) HUS (άτυπο από CD64 μετάλλαξη ή σχετιζόμενο με Shiga τοξίνη) TTP (gemcitabine/quinine)
Ενδείξεις Ανοσοπροσρόφησης (ASFA category IΙ) Κρυοσφαιριναιμία (σοβαρή/συμπτωματική) Διατατική μυοκαρδιοπάθεια (NYHA II-IV) Ενδείξεις Ανοσοπροσρόφησης (ASFA category IIΙ) Αυτοάνοση θρομβοπενία Κοινή πέμφιγα Σκλήρυνση κατά πλάκας
Ενδείξεις LDL-αφαίρεσης ASFA category I Oικογενής υπερχοληστερολαιμία (ομοζυγώτες) ASFA category IΙ Oικογενής υπερχοληστερολαιμία (ετεροζυγώτες) Lp(a) λιποπρωτεϊναιμία Refsum s disease ASFA category IΙΙ Περιφερική αγγειακή νόσος
Η θεραπευτική αφαίρεση σε νεφρικές παθήσεις Θεραπευτικά πρωτόκολλα
Anti-GBM Άμεση ανάγκη για ΘΑ (+ανοσοκαταστολή) σε: ασθενείς με πνευμονική αιμορραγία Ασθενείς με νεφρική συμμετοχή που δεν έχουν ανάγκη υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας άμεσα (cr~5-7mg/dl), ωστόσο: Ασθενείς με μηνοειδείς σχηματισμούς <30% ίσως βελτιωθούν μόνο με ανοσοκαταστολή Πιθανά δεν ωφελούνται ιδιαίτερα ασθενείς που βρίσκονται σε εξωνεφρική κάθαρση κατά τη διάγνωση
Anti-GBM- θεραπευτικό σχήμα Καθημερινή ή κάθε 2η ημέρα ΘΑ με όγκος 1-1.5 EPV για 2 ή 3 εβδομάδες (επαναξιολόγηση) με αλβουμίνη ή FFP αν υπάρχει πνευμονική αιμορραγία ή κίνδυνος αιμορραγίας (βιοψία νεφρού)
Anti-GBM με σημαντικού βαθμού έκπτωση νεφρικής λειτουργίας Πιθανό όφελος από ΘΑ σε ασθενείς με ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης : Σχετικά νέοι Οξεία νόσος Συνύπαρξη ANCA + συστηματικής αγγειϊτιδας Σε αυτούς η ανοσοπροσρόφηση έχει δείξει κάποια ενθαρρυντικά αποτελέσματα (sepharosecoupled sheep antihuman IgG column- 25 συνεδρίες)
ΤΕΣΠΝ Ωφελούνται ιδιαίτερα οι ασθενείς με: Σοβαρού βαθμού έκπτωση νεφρικής λειτουργίας (cr>5.7mg/dl) Ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης το επόμενο 48ωρο Διάχυτη πνευμονική αιμορραγία
ΤΕΣΠΝ θεραπευτικό σχήμα Καθημερινές συνεδρίες σε βαρέως πάσχοντες, μετά κάθε 2-3 ημέρες, συνολικά 6-9 συνεδρίες Όγκος ~1-1.5 EPV FFP σε αιμορραγία, αλβουμίνη σε υπόλοιπα περιστατικά
TTP- Θνησιμότητα
TTP - HUS
TTP HUS (Θεραπευτικό πρωτόκολλο) Επί υποψίας TTP/HUS έναρξη ΘΑ καθημερινά (ή και 2 συν/ημέρα) για 5 ημέρες, 5 συν/εβδ για 2 εβδ, 3 συν/εβδ για 2 εβδ και επαναξιολόγηση. Εναλλακτικά καθημερινά ώσπου PLT>150.000 και LDH κφ. Αριθμός συνεδριών 3-145 (συνήθως 7-16). H έκβαση της νεφρικής νόσου δεν είναι προβλέψιμη. Περίπου 16% των ασθενών χρειάζονται υποκατάσταση ΝΛ στην οξεία φάση, ενώ αρκετοί μετά από αυτή εμφανίζουν έκπτωση ΝΛ ή/και υπέρταση Είναι άγνωστο αν η ΝΛ μπορεί να βελτιωθεί με τη συνέχιση ΘΑ, ενώ PLT>150.000 και LDH κφ Σταδιακή ή όχι διακοπή ΘΑ? Κίνδυνος υποτροπής κυρίως σε σοβαρή ανεπάρκεια ADAMTS13
Εναλλακτικές θεραπείες σε TTP/HUS Μονοκλωνικό αντίσωμα (Εculizumab) σε ανθεκτικό στην ΘΑ TTP/HUS Aνοσοπροσρόφηση (με πρωτεϊνη Α σε προοπτική μελέτη με 12 ασθενείς με HUS από E.Coli, οι 10 από αυτούς εμφάνισαν βελτίωση νευρολογικών συμπτωμάτων και νεφρικής λειτουργίας)
Κρυοσφαιριναιμία ενδείξεις ΘΑ Σύνδρομο υπεργλοιότητας κυρίως σε μικτού τύπου ή σοβαρές βλάβες σε όργανα-στόχους (δέρμα-σπείραμα-νευρικό σύστημα) Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και πνευμονική αιμορραγία ή αγγειίτιδα ΤΕΣΠΝ (μηνοειδείς σχηματισμοί) Η συγκέντρωση κρυοσφαιρινών δεν σχετίζεται με τη βαρύτητα της νόσου ούτε με την ανταπόκριση στη θεραπεία
Κρυοσφαιριναιμία πρωτόκολλο ΘΑ Καθημερινά ή κάθε 2η ή 3η μέρα για 2-3 εβδ Όγκος= 1-1.5EPV Υγρό υποκατάστασης αλβουμίνη που έχει θερμανθεί (επίσης θερμές γραμμές-θάλαμος) ή FFP σε αιμορραγία ή αιμορραγική διάθεση Μέθοδοι: cryofiltration, ανοσοπροσρόφηση Η ανταπόκριση στη ΘΑ εκτιμάται με κλινικά σημεία (όχι κρυοκρίτη): μείωση πορφύρας, βελτίωση ΝΛ (όχι με νευρολογικά σημεία) Ταυτόχρονη έναρξη ανοσοκαταστολής (κυκλοφωσφαμίδη, rituximab)
Mακροσφαιριναιμία Άμεση έναρξη ΘΑ αν υπάρχουν κλινικά σημεία συνδρόμου υπεργλοιότητας από ΚΝΣ (αιμορραγία ΩΡΛ, κεφαλαλγία, διαταραχή όρασης, ζάλη, θάμβος όρασης, ή κώμα) Η ΘΑ συνεισφέρει μόνο στη βελτίωση των συμπτωμάτων από σύνδρομο υπεργλοιότητας- δεν βελτιώνει μόνιμες βλάβες του ΚΝΣ ούτε επιδρά στην εξέλιξη της νόσου Καθημερινές συνεδρίες με 1EPV μέχρι να υπάρξει βελτίωση συμπτωμάτων (μπορεί εδώ ο EPV να υποεκτιμά τον όγκο πλάσματος ασθενούς)
Πολλαπλούν μυέλωμα (Cast Nephropathy) ΘΑ σε ΟΝΑ λόγω cast nephropathy: Αποκλεισμός άλλων αιτιών νεφρικής βλάβης (υποογκαιμία, υπερασβεστιαιμία, λοίμωξη, αμυλοείδωση) Cast nephropathy αποδεδειγμένη με βιοψία νεφρού ΟΝΑ και αυξημένες συγκεντρώσεις ελευθέρων ελαφρών αλύσων (FLC) σε αίμα (>200 mg/dl) ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΑΦΑΙΡΕΣΗΣ 5-7 συνεδρίες για 7-10 ημέρες Διάρκεια θεραπείας ανάλογα με τα επίπεδα FLC (θεωρείται ότι πρέπει να μειωθούν κατά 60% για να βελτιωθεί η νεφρική λειτουργία) Αν τα επίπεδα FLC δεν μειωθούν αλλαγή σε ΧΜΘ (προσθήκη δεξαμεθαζόνης στο σχήμα μειώνει την παραγωγή)
LDL- αφαίρεση Ασθενείς με ετερόζυγο FH που μετά από 6 μήνες θεραπεία και δίαιτα έχουν LDL>300 mg/dl χωρίς CVD ή με CVD και LDL>200 mg/dl (Grade 2C) Ασθενείς με ομόζυγο FH (εναλλακτικά μεταμόσχευση ήπατος) αν έχουν: LDL>160, ηλικία<18 και CVD LDL>250, ηλικία<18 χωρίς CVD 190<LDL>160, ενήλικες με CVD LDL>190, ενήλικες χωρίς CVD
ΘΑ στη σήψη Φίλτρο πολυμυξίνης Β ΤPE CFPA (Coupled plasma filtration adsorption)
Ανοσοπροσρόφηση στην ΚΑ Αντισώματα κατά πρωτεϊνών των καρδιακών κυττάρων (μιτοχονδριακές πρωτεϊνες, β-υποδοχείς) έχουν βρεθεί σε διατατική μυοκαρδιοπάθεια Ανοσοπροσρόφηση με IgG βελτιώνει την καρδιακή λειτουργία
Στην πραγματικότητα: Η δυνατότητα της ΘΑ να μειώσει τα επίπεδα των ουσιών στόχων έχει εκτιμηθεί σε λίγα μόνο νοσήματα Στις περισσότερες μελέτες η αποτελεσματικότητα της μεθόδου κρίνεται με βάση την κλινική βελτίωση
Λίγα λόγια για το κόστος Τέλος, η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της ΘΑ γίνεται και σε συνάρτηση με το κόστος. Στην ανάλυση της ωφέλειας έναντι του κόστους λαμβάνονται υπόψη τα εξής: η αποδοτικότητα της ΘΑ στη συγκεκριμένη νόσο η ύπαρξη εναλλακτικών θεραπειών και την αποτελεσματικότητα τους η ποιότητα ζωής με τη θεραπεία αυτή το κόστος αυτής
Ανάλυση κόστους - ωφέλειας Ανάλυση κόστους/ωφέλειας διάφορα μαθηματικά μοντέλα Πηλίκο προοδευτικά αυξανόμενης ωφέλειας/κόστους (incremental cost-effectiveness ratio-icer): ICER= (C1-C2)/(E1-E2) όπου C1 και C2 είναι τα κόστη της υπό μελέτη θεραπείας και της εναλλακτικής θεραπείας και τα Ε1, Ε2 η επίδραση της υπό μελέτη θεραπείας σε σχέση με την εναλακτική. Η επίδραση της θεραπείας εκτιμάται σε ποιοτικά έτη ζωής (QALYs=quality of life years) που κερδίζονται ή χάνονται αντίστοιχα
Παράδειγμα ανάλυσης κόστους/ωφέλειας Guillain-Barre ΘΑ έχει ένδειξη κατηγορίας Ι, αλλά και η IV ανοσοσφαιρίνη έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματική. Οι επιπλοκές και στις δύο περιπτώσεις ήπιες. Η ποιότητα ζωής είναι συγκρίσιμη με δείκτη 0.73 για την ανοσοσφαιρίνη και 0.69 για την πλασμαφαίρεση (όπου 0 είναι ο θάνατος και 1 απόλυτα φυσιολογική ποιότητα ζωής). Σχετικά με το κόστος: ΘΑ είναι περίπου $4000 φθηνότερη σε σχέση με την ανοσοσφαιρίνη, συνεπώς εδώ η ανάλυση κόστους/ωφέλειας ευνοεί την πλασμαφαίρεση
Συμπερασματικά Η αφαίρεση αποτελεί μια θεραπευτική επιλογή με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα για πολλές παθήσεις και δυνητικά αποτελεσματική για αρκετές ακόμη. Τα κριτήρια αξιολόγησής της είναι κατά κύριο λόγο κλινικά και η χρήση της θα πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με την έκβαση του περιστατικού, αλλά και την εμπειρία του κέντρου αναφοράς.