Γενετικές και περιβαλλοντικές επιδράσεις στο σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών στον ύπνο

Ειδικά Άρθρα για το Άσθμα Γενετικές και περιβαλλοντικές επιδράσεις στο σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών στον ύπνο Σοφία Σχίζα 1, Ιζόλδη Μπουλουκάκη 2, Νικόλαος Μ. Σιαφάκας 3 1 Επίκουρη Καθηγήτρια Πνευμονολογίας, 2 Ειδικευόμενη Γενικής Ιατρικής, 3 Καθηγητής Πνευμονολογίας, Πνευμονολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης Λέξεις- Κλειδιά: - σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών υποπνοιών στον ύπνο - γενετικοί παράγοντες - φαινότυπος - πολυπαραγοντική νόσος Περiληψη. Το σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών υποπνοιών στον ύπνο (ΣΑΑΥΥ) αποτελεί μία πολυπαραγοντική και σύνθετη νόσο. Παρά το γεγονός ότι η μελέτη αυτής της σύνθετης νόσου αποτελεί πρόκληση, αυξάνονται οι ενδείξεις για την επίδραση των γενετικών παραγόντων στην έκφραση του ΣΑΑΥΥ. Η έλλειψη σταθερού ορισμού του φαινοτύπου του ΣΑΑΥΥ και οι περιβαλλοντικές επιδράσεις στην έκφρασή του αναστέλλουν την πρόοδο για τον καθορισμό γονοτύπου του. Για τη διευκρίνιση της γενετικής του βάσης, ο φαινότυπος του ΣΑAΥΥ μπορεί να διαιρεθεί σε ενδιάμεσους φαινοτύπους, περιλαμβάνοντας την κρανιοπροσωπική μορφολογία, την παχυσαρκία και την ευαισθησία στην υπνηλία, τον έλεγχο του ανώτερου αεραγωγού και της αναπνοής. Η αναγνώριση γενετικών συστημάτων που επηρεάζουν περισσότερους από ένα ενδιάμεσους φαινοτύπους ίσως διευκολύνει την καλύτερη κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών του ΣΑΑΥΥ και οδηγήσουν την ερεύνα σε φαρμακευτική παρέμβαση. Πνεύμων 2012, 25(1):109-113. Αλληλογραφία: Σοφία Σχίζα, MD, PhD Πνευμονολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου Κρήτης Τ.Κ. 71110, Ηράκλειο Κρήτης Tηλ.: 2810392436 Email: schiza@med.uoc.gr Το σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών υποπνοιών στον ύπνο (ΣΑΑΥΥ) αποτελεί μία διαταραχή του ύπνου που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια απόφραξης του ανώτερου αεραγωγού κατά τον ύπνο. Αυτά τα επεισόδια σχετίζονται συχνά με επαναλαμβανόμενες αφυπνίσεις από τον ύπνο και επαναλαμβανόμενους αποκορεσμούς οξυγόνου 1. Το ΣΑΑΥΥ είναι μία σύνθετη νόσος με πολλαπλές επιπλοκές, περιλαμβάνοντας αυξημένο κίνδυνο τροχαίων ατυχημάτων, διαταραχών αντίληψης, και αγγειοεγκεφαλικής και καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας. Επομένως, αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας. Το ΣΑΑΥΥ αποτελεί μια διαρκώς αυξανόμενα διαδεδομένη νόσο στη σύγχρονη κοινωνία. Δεδομένα από τη μελέτη του Wisconsin (Wisconsin Cohort Study) δείχνουν τον επιπολασμό του ΣΑΑΥΥ σε άτομα 30-60 ετών να είναι 9-24% για τους άνδρες και 4-9% για τις γυναίκες 2. Μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό και μεθοδολογία έχουν παρόμοια αποτελέσματα από την

110 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 Πενσυλβάνια 3,4 και την Ισπανία 5. Ο λόγος ανδρών προς γυναίκες σε μελέτες βασισμένες στην κοινότητα είναι 2-3:1 2,6, αλλά ο επιπολασμός του ΣΑΑΥΥ στις γυναίκες φαίνεται να αυξάνεται μετά την εμμηνόπαυση 7-9. Το ΣΑΑΥΥ αυξάνεται με την ηλικία 10 με εκτιμώμενο ποσοστό έως 65% σε ένα δείγμα ατόμων της κοινότητας πάνω από 65 ετών 11. Η αυξανόμενη επίγνωση του υψηλού επιπολασμού και των συνεπειών του ΣΑΑΥΥ οδήγησε την έρευνα σε μία πιθανή γενετική βάση για αυτή τη διαταραχή. Μία οικογενής βάση για το ΣΑΑΥΥ δημοσιεύτηκε για πρώτη φορά το 1978 12. Από τότε, έχει γίνει σαφές ότι το ΣΑΑΥΥ συνήθως συσσωρεύεται μέσα στις οικογένειες 13,14, πιθανά λόγω της οικογενούς συνάθροισης των παραγόντων κινδύνου που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία του ΣΑΑΥΥ, όπως η παχυσαρκία. Όμως, ακόμη και αν λάβουμε υπόψη αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, οι συσχετισμοί του ΣΑΑΥΥ ανάμεσα στα μέλη της οικογένειας παραμένει, υποδηλώνοντας ότι η γενετική ευαισθησία παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του ΣΑΑΥΥ 13,15. Η γνώση του προτύπου της έκφρασης του γονιδίου ή της πρωτεΐνης στα κύτταρα ή ιστούς που σχετίζονται με το ΣΑΑΥΥ, ή αλλιώς μοριακή υπογραφή μπορεί να παρέχει μία ευκαιρία για καλύτερη κατανόηση της προδιάθεσης ενός ατόμου να αναπτύξει τη νόσο και τις συνέπειές της. Πιθανές προσεγγίσεις για την εκτίμηση μοριακών υπογραφών απεικονίζονται στην Εικόνα 1 16. Δύο τρέχουσες γενικές προσεγγίσεις, έχουν χρησιμοποιηθεί για να διερευνήσουν τις γενετικές συνιστώσες του ΣΑΑΥΥ, οι μελέτες σύνδεσης (linkage studies), που μελετούν μονογονιδιακά νοσήματα και οι μελέτες συσχετισμού (association studies), που αναγνωρίζουν γονίδια που εμπλέκονται σε πολυγονιδιακά νοσήματα 17,18. Αυτή η βραχεία ανασκόπηση θα προσπαθήσει να δώσει έμφαση στις πιο κλινικά σχετικές σύγχρονες γνώσεις για τις γενετικές και περιβαλλοντικές επιδράσεις στο ΣΑΑΥΥ. Δεν μπορεί να κρίνει όλες τις νέες πληροφορίες που είναι διαθέσιμες, αλλά θα συνοψίσουμε πληροφορίες από τη βιβλιογραφία που θεωρούνται ότι έχουν γενικό ενδιαφέρον. Εικόνα 1. Πιθανοί τρόποι εκτίμησης μοριακών υπογραφών σε συγκεκριμένα κύτταρα και ιστούς. Προσαρμοσμένη μετά από άδεια από τους: Arnardottir et al. Sleep 2009;32:447-70. Εικόνα 2. Παθογένεση του ΣΑΑΥΥ. Η πολυπλοκότητα του ΣΑΑΥΥ Το ΣΑΑΥΥ είναι μία ετερογενής διαταραχή. Το κρίσιμο παθοφυσιολογικό χαρακτηριστικό του είναι η σχετιζόμενη με τον ύπνο απόφραξη του ανώτερου αεραγωγού στο επίπεδο του φάρυγγα. Όμως δε μπορεί να δει κανείς την παθοφυσιολογία του ΣΑΑΥΥ μεμονωμένα ως δυσλειτουργία του ανώτερου αεραγωγού μόνο, αλλά ως αποτέλεσμα ενός αριθμού αλληλοσχετιζόμενων παραγόντων κινδύνου, όπως η παχυσαρκία και η γήρανση 19,20 (Εικόνα 2). Υπολογίζεται έως 40% της ποικιλότητας στην εμφάνιση του ΣΑΑΥΥ να αποδίδεται σε οικογενείς παράγοντες, και το υπόλοιπο 60% σε περιβαλλοντικούς παράγοντες 21. Υπάρχει η πρόταση ότι η ανάπτυξη και εξέλιξη του ΣΑ- ΑΥΥ αρχίζει με το ροχαλητό που εξελίσσεται σε αυξημένη αντίσταση των ανωτέρων αεραγωγών, διαταραχή αναπνοής στον ύπνο και τελικά ΣΑΑΥΥ. Όμως, δεν υπάρχουν μελέτες που να επιβεβαιώνουν το παραπάνω μοντέλο με το χρόνο καθώς και δεν υπάρχουν μελέτες παιδιατρικών ασθενών που να παρακολουθούνται στην ενήλικο ζωή

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 111 για να δούμε αν το ΣΑΑΥΥ βελτιώνεται, επιδεινώνεται ή υποτροπιάζει μετά η θεραπεία. Επιπρόσθετα, η ανάπτυξη και εξέλιξη του ΣΑΑΥΥ είναι διαφορετική σε μεγαλύτερους, συγκριτικά με νεότερους ενήλικες 22 και ο κλινικός φαινότυπος επίσης αλλάζει, με τους μεγαλύτερους σε ηλικία να αναφέρουν λιγότερη ημερήσια υπνηλία σε σύγκριση με νεότερα άτομα για ισοδύναμη βαρύτητα ΣΑΑΥΥ 23. Φαινότυποι του ΣΑΑΥΥ Σύμφωνα με τον ορισμό του ΣΑΑΥΥ, η βαρύτητα του βασίζεται στη βαρύτητα της ημερήσιας υπνηλίας και της ολονύκτιας καταγραφής της αναπνοής 24. Παρόλα αυτά οι κλινικοί δε συμφωνούν πάντα στην αναγνώριση των συγκεκριμένων αναπνευστικών συμβαμάτων, τον ουδό για το δείκτη απνοιών υποπνοιών (ΑΗΙ) που είναι παθολογικός και ποια συμπτώματα θεωρούνται απαραίτητα για τον καθορισμό της βαρύτητας της νόσου. Επιπρόσθετα, δεν λαμβάνονται υπόψη η ηλικία ή οι σχετιζόμενες με το φύλο αλλαγές και ο ΑΗΙ φαίνεται να σχετίζεται μέτρια με άλλες φυσιολογικές παραμέτρους της βαρύτητας του ΣΑΑΥΥ, όπως η νυκτερινή υποξαιμία και ο κατακερματισμός του ύπνου. Επομένως, ο ορισμός του ΣΑΑΥΥ δεν είναι ιδιαίτερα χρήσιμος για τον φαινότυπο του ΣΑΑΥΥ. Το ΣΑΑΥΥ πιθανά να είναι πολυγονιδιακό και να απαιτεί κατάλληλο περιβάλλον για την έκφραση του φαινοτύπου του. Όμως, επειδή είναι δύσκολο να οριστεί ο φαινότυπος του ΣΑΑΥΥ, μπορεί να διαιρεθεί σε ενδιάμεσους φαινοτύπους, που ίσως διευκολύνουν την αναγνώριση γενετικών πολυμορφισμών 25. Αυτοί περιλαμβάνουν την κρανιοπροσωπική μορφολογία, την παχυσαρκία και την ευαισθησία σε υπνηλία, τον αναπνευστικό έλεγχο και τον έλεγχο του ανώτερου αεραγωγού. Κρανιοπροσωπική μορφολογία Η κρανιοπροσωπική μορφολογία καθορίζει την ανατομία και τη διάμετρο των ανώτερων αεραγωγών, που είναι μειωμένη στο ΣΑΑΥΥ 26. Αξίζει να σημειωθεί ότι η αύξηση του κρανιοπροσωπικού σκελετού συνεχίζει στην ενήλικο ζωή και επίσης υπάρχει ο σημαντικός ρόλος του φύλου, αφού οι γυναίκες παρουσιάζουν αυξημένη ανάπτυξη του κρανιοπροσωπικού σκελετού με την εγκυμοσύνη και άλλες ορμονικές αλλαγές 27. Μελέτες υποδεικνύουν ότι οι κληρονομήσιμες κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες συμβάλλουν στην εμφάνιση του ΣΑΑΥΥ 28-31, περιλαμβάνοντας περισσότερο αμβλείες διαστάσεις βάσης κρανίου, χαμηλότερη θέση του υοειδούς οστού, μακρογλωσσία, υπερτροφία αδενοειδών-αμυγδαλών, αύξηση στο κάτω πρόσθιο ύψος του προσώπου, οπισθογναθισμό και μικρογναθία 32. Η θέση και το μέγεθος της κάτω γνάθου φαίνεται να παίζουν το σημαντικότερο ρόλο στην προδιάθεση για ΣΑΑΥΥ 25. Οι κληρονομήσιμες αυτές κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες φαίνεται να εξηγούν τουλάχιστον ένα μέρος από την οικογενή συνάθροιση του ΣΑΑΥΥ. Πολλά συγγενή και γενετικά σύνδρομα σχετίζονται με κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, και επομένως με αναπνευστικά προβλήματα Η απόφραξη ανωτέρου αεραγωγού, όπως τα σύνδρομα Pierre Robin και Treacher Collins, τα οποία χαρακτηρίζονται από αξιοσημείωτο οπισθογναθισμό και προδιάθεση για ΣΑΑΥΥ 33. Περιβαλλοντικές επιδράσεις, όπως το πιπίλισμα του αντίχειρα και η ανώμαλη τοποθέτηση της γλώσσας, ρινοφαρυγγική νόσος, στοματικά αναπνοή, όγκοι, απώλεια δοντιών, υποσιτισμός και ενδοκρινοπάθεια πιθανά μεταβάλουν το σκελετό και τη φαινοτυπική έκφραση 34. Υπάρχει μία συνεχής αλληλεπίδραση στην ανάπτυξη της περιοχής του ανωτέρου αεραγωγού, μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων 30 (Εικόνα 3). Όμως, ο αριθμός των μελετών ειδικών γενετικών πολυμορφισμών που συμβάλλουν στις κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες είναι περιορισμένος 35,36. Στα ποντίκια, οι κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες όπως ο οπισθογναθισμός και η μικρογναθία σημειώθηκαν σε ποντίκια με έλλειψη ενδοθηλίνης-1 37, με μεταλλάξεις των υποδοχέων του ρετινοικού οξέος (retinoic acid receptors -RARs) 38 και του transforming growth factor-beta2 (TGFbeta2) 39. Εικόνα 3. Αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων στην ανάπτυξη της περιοχής του ανωτέρου αεραγωγού. Παχυσαρκία Δεν έχουν όλες οι μορφές της παχυσαρκίας τον ίδιο ρόλο στην ανάπτυξη του ΣΑΑΥΥ. Η εναπόθεση λίπους στον τράχηλο, η οποία μειώνει τη ρινοφαρυγγική διάμετρο και πιθανά οδηγεί σε υποαερισμό λόγω μειωμένης

112 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 ενδοτικότητας του θωρακικού τοιχώματος 40, και το τυπικό πρότυπο εναπόθεσης λίπους στους άνδρες, στις υποδόριες περιοχές του κορμού και κοιλιάς θα μπορούσαν να θεωρηθούν προβλεπτικοί παράγοντες για το ΣΑΑΥΥ 41. Αξίζει να σημειωθεί ότι, ο Katzmarzyk και συνεργάτες βρήκαν κληρονομικότητα 29 48% για δείκτες κατανομής του λίπους: περιφέρεια μέσης προσαρμοσμένη στο ΒΜΙ και λόγος δερματικών πτυχών κορμού προς άκρων 42. Αν και η ευαισθησία στην παχυσαρκία είναι σε μεγάλο βαθμό γενετική, με την κληρονομικότητα του ΒΜΙ να κυμαίνεται από 25% έως 40% 43, ένα περιβάλλον που προδιαθέτει στην παχυσαρκία πρέπει να υπάρχει για την φαινοτυπική της έκφραση. Περισσότεροι από 300 δείκτες, γονίδια και χρωμοσωμικές περιοχές έχουν συσχετιστεί με ανθρώπινους φαινότυπους παχυσαρκίας 44. Λόγω της στενής συσχέτισης μεταξύ παχυσαρκίας και ΣΑΑΥΥ 45 (Εικόνα 4), οποιοσδήποτε γενετικός παράγοντας για την παχυσαρκία μπορεί να θεωρηθεί και παράγοντας κινδύνου για το ΣΑ- ΑΥΥ. Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο για ΣΑΑΥΥ 10 με 14 φορές 46,47, ενώ η απώλεια βάρους μπορεί να μειώσει τη βαρύτητα της νόσου 48. Τα αιτιολογικά μονοπάτια που εμπλέκονται στη συσχέτιση μεταξύ παχυσαρκίας και ΣΑΑΥΥ δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί. Ο Considine και συνεργάτες πρότειναν μία κατάσταση αντίστασης στη λεπτίνη σε παχύσαρκα άτομα 49, αφού ο λιπώδης ιστός παράγει λεπτίνη, μία ορμόνη που όχι μόνο έχει σημαντική επίδραση στη ρύθμιση του βάρους, αλλά επίσης επιδρά στη ρύθμιση του αναπνευστικού κέντρου 50. Επιπλέον, έχει υποστηριχθεί ότι η λεπτίνη συνδέεται αιτιολογικά με το ΥΑΣ 51. Υπάρχει διαφωνία για το αν η γενετική της παχυσαρκίας πρέπει να διαχωριστεί από αυτή του ΣΑΑΥΥ. Όμως, γενετικές μελέτες υποδεικνύουν τόσο κοινούς, όσο και ανεξάρτητους γενετικούς καθοριστικούς παράγοντες για την παχυσαρκία και το ΣΑΑΥΥ 52. Μελλοντικοί στόχοι παρέμβασης θα είναι η ανακάλυψη γονιδίων που επηρεάζουν το ΣΑΑΥΥ μέσω ανεξάρτητων μονοπατιών από την παχυσαρκία. Υπνηλία Αν και η υπνηλία απαιτείται για τον ορισμό του ΣΑΑΥΥ, δεν συσχετίζεται απαραίτητα με αυτό, αφού υπάρχει διαφορετική ευαισθησία στην υπνηλία μεταξύ των ατόμων. Κυτταροκίνες που προάγουν τον ύπνο και επίσης εμπλέκονται στις επιπλοκές του ΣΑΑΥΥ είναι οι Interleukin (IL)-1, tumour necrosis factor-a IL-10, IL-6, interferon, IL-2, IL-4, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, colony-stimulating factor και fibroblast growth factor 53,54. Έλεγχος ανωτέρου αεραγωγού Η μείωση του μυικού τόνου του αεραγωγού κατά τον ύπνο προδιαθέτει τους ασθενείς με ΣΑΑΥΥ σε απόφραξη του αεραγωγού 55. Η Εικόνα 5 απεικονίζει τις μείζονες μεταβλητές που συνεισφέρουν στην βατότητα/σύγκλιση του αεραγωγού. Αν και η σεροτονίνη φαίνεται να αποτελεί σημαντικό νευροδιαβιβαστή στη δράση του διαστολέα μυ του άνω αεραγωγού, λίγες μελέτες έχουν μελετήσει τους γενετικούς πολυμορφισμούς της στο ΣΑΑΥΥ 52,56,57. Επιπρόσθετα, έχουν δοκιμαστεί οι selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) ως φαρμακολογική θεραπεία για την αύξηση του τόνου του ανωτέρου αεραγωγού, αλλά τα αποτελέσματα ήταν αντιφατικά 58. Εικόνα 5. Μείζονες μεταβλητές που συνεισφέρουν στην απόφραξη/βατότητα του αεραγωγού. Εικόνα 4. Αλληλεπίδραση μεταξύ παχυσαρκίας και ΣΑΑΥΥ. Έλεγχος της αναπνοής Κληρονομήσιμες ανωμαλίες του ελέγχου της αναπνοής μπορούν να προδιαθέσουν σε ΣΑΑΥΥ, επηρεάζοντας την αναπνοή κατά το ύπνο και αυξάνοντας την τάση για απόφραξη του άνω αεραγωγού 59. Έχει προταθεί από

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 25ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2012 113 πολλές ανθρώπινες μελέτες μία κληρονομούμενη βάση για την αναπνευστική ανταπόκριση στην υποξαιμία ή υπερκαπνία. Παρόλα αυτά λίγες μελέτες έχουν εκτιμήσει τον έλεγχο της αναπνοής και τα αποτελέσματα είναι αντιφατικά 60,61. Επιπρόσθετα, αν τα προβλήματα ελέγχου της αναπνοής εμπλέκονται στην παθογένεση του ΣΑΑΥΥ είναι συζητήσιμο, αφού οι διαταραχές της αναπνευστικής ρύθμισης εξασθενούν με τη συνεχούς χορήγησης πίεση των αεραγωγών (continuous positive airway pressure) 62. Επομένως, η παρατηρούμενη αναπνευστική αστάθεια μπορεί να είναι επίκτητη και όχι απαραίτητα η πρωτοπαθής εκδήλωση του γονότυπου που σχετίζεται με το ΣΑΑΥΥ. Περιβαλλοντικές επιδράσεις Αν και θεωρούνται σημαντικές, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί ο βαθμός περιβαλλοντικής επίδρασης. Πρόσφατες ενδείξεις δείχνουν αυξημένο επιπολασμό καπνίσματος σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ΣΑΑΥΥ και το κάπνισμα πιθανά αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για το ΣΑΑΥΥ 63,64. Επιδείνωση του ΣΑΑΥΥ μπορεί να είναι αποτέλεσμα κατανάλωσης αλκοόλ, που μειώνει τη δραστηριότητα του γενειογλωσσικού μυός και οδηγεί σε απόφραξη του ανώτερου αεραγωγού 65, χρήση χρήση κατασταλτικών, έλλειψη ύπνου, και ύπνος στην ύπτια θέσηs. Επιπλέον, η ρινική συμφόρηση, ή ανατομικές δυσμορφίες που οδηγούν με μειωμένη ρινική βατότητα καθώς και οι αναπνευστικές αλλεργίες, μπορούν να συνεισφέρουν σημαντικά στο ΣΑΑΥΥ 66. Συμπερασματικά, υπάρχουν πολλές ενδείξεις ότι οι γενετικοί παράγοντες επηρεάζουν την έκφραση του ΣΑΑΥΥ. Η αναγνώριση γενετικών συστημάτων που επηρεάζουν περισσότερους από έναν ενδιάμεσους φαινοτύπους ίσως διευκολύνει την καλύτερη κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών του ΣΑΑΥΥ. Επομένως θα μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτές τις πληροφορίες για την αναγνώριση ατόμων υψηλού κινδύνου για τη νόσο, επιτρέποντας έτσι πιο αποτελεσματικά προγράμματα πρόληψη και ανίχνευσης. Επιπλέον, ίσως μπορέσουνε να αναγνωρίσουμε καινούργια μονοπάτια της νόσου ή μηχανισμούς που είναι προστατευτικοί. Κάθε τέτοιο μονοπάτι θα μπορούσε να οδηγήσει σε καινούργιες θεραπευτικές στρατηγικές που εξειδικευμένα στοχεύουν στις μοριακές βλάβες. Πηγή χρηματοδότησης Οι συγγραφείς δεν έχουν πηγή χρηματοδότησης. BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό κείμενο)