ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ-ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙ ΙΚΟΤΗΤΕΣ ΠΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ιευθυντής- Καθηγητής Σ. Μανταγός ΕΠΙΠΕ Α ΕΝΖΥΜΩΝ ΛΥΟΣΩΜΑΤΙΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙ Α Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΜΑΡΙΑ ΗΛΙΟΠΟΥΛΟΥ ΠΑΙ ΙΑΤΡΟΣ ΠΑΤΡΑ 2006

2 ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Οµότιµος Καθηγητής Νικόλαος Γ. Μπεράτης ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Οµότιµος Καθηγητής Νικόλαος Γ. Μπεράτης Καθηγητής Ευάγγελος Αναστασίου Καθηγητής Χαράλαµπος Γώγος ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καθηγητής Στέφανος Μανταγός Καθηγητής Ευάγγελος Αναστασίου Καθηγητής Χαράλαµπος Γώγος Καθηγητής Νικόλαος Καραµάνος Αναπ. Καθηγητής ηµήτριος Παπαναστασίου Αναπ. Καθηγητής Παναγιώτης Παπαθανασόπουλος Αναπ. Καθηγητής Βασιλική Γκρέκα-Σπηλιώτη

3 Στη µνήµη του πατέρα µου

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1.ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 1.1. Ανατοµία και Φυσιολογία των Μηνίγγων 1.1.α. Σκληρή Μήνιγγα 1.1.β. Αραχνοειδής Μήνιγγα του Εγκεφάλου 1.1.γ. Χοριοειδής Μήνιγγα του Εγκεφάλου 1.2. Αιµατοεγκεφαλικός Φραγµός 1.3. Εγκεφαλονωτιαίο Υγρό 1.3.α. Παραγωγή και σύνθεση Εγκεφαλονωτιαίου Υγρού 1.3.β. Κυκλοφορία του Εγκεφαλονωτιαίου Υγρού 1.3.γ. Φυσιολογία του Εγκεφαλονωτιαίου Υγρού 2. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 2.1. Βακτηριακή Μηνιγγίτιδα 2.1.α. Αίτια βακτηριακής µηνιγγίτιδας κατά ηλικία 2.1.β. Επιδηµιολογία βακτηριακής µηνιγγίτιδας 2.1.γ. Παθολογοανατοµία βακτηριακής µηνιγγίτιδας 2.1.δ.Παθογένεση βακτηριακής µηνιγγίτιδας 2.1.ε.Παθοφυσιολογία βακτηριακής µηνιγγίτιδας Ι. Παράγοντες µικροβιακής µολυσµατικότητας ΙΙ. ιάσπαση του Αιµατοεγκεφαλικού Φραγµού ΙΙΙ. Μεσολαβητές της διαδικασίας φλεγµονής στο Κεντρικού Νευρικού Συστήµατος IV. Μηχανισµοί αλληλεπίδρασης µεταξύ των λευκοκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων V. Αλλαγές στην ενδοκράνια πίεση και στην ενδοκράνια ροή του αίµατος. VI. Θεραπευτικές Εφαρµογές VII.Θεραπεία µε κορτικοστεροειδή VIII.Άλλοι συµπληρωµατικοί αντιφλεγµονώδεις παράγοντες. IX. Συµπεράσµατα Σελίδα 11 11 11 11 15 16 17 17 21 21 22 22 23 25 28 29 33 34 35 36 38 42 43 45 47 48

5 2.2. Άσηπτη Μηνιγγίτιδα 2.2.α. Αίτια άσηπτης µηνιγγίτιδας 2.3. Κλινική ιάγνωση της Βακτηριακής Μηνιγγίτιδας 2.3.α. Τρόποι παρουσίασης βακτηριακής µηνιγγίτιδας κατά ηλικία Ι. Νεογνική Μηνιγγίτιδα ΙΙ. 1µήνα-3 µήνες ζωής ΙΙΙ. 3 µήνες, νηπιακή και παιδική ηλικία 2.3.β. Σηµεία ή καταστάσεις που πιθανόν συσχετίζονται µε µηνιγγίτιδα 2.4. Προσέγγιση στη ιάγνωση της Βακτηριακής Μηνιγγίτιδας 2.4.α. Εργαστηριακή διερεύνηση 2.4.β. Οσφυονωτιαία παρακέντηση και ανάλυση του Εγκεφαλονωτιαίου Υγρού Ι. Μέτρηση της πίεσης ΙΙ. Μακροσκοπική εµφάνιση ΙΙΙ. Αριθµός και τύπος κυττάρων ΙV. Γλυκόζη V. Πρωτεΐνη VI. Καλλιέργεια, χρώση κατά Gram και οξεάντοχη χρώση, Latex, PCR VII. Ευρήµατα στο Εγκεφαλονωτιαίου Υγρού σε βακτηριακή µηνιγγίτιδα VIII. Ευρήµατα στο Εγκεφαλονωτιαίο Υγρό σε ιογενή µηνιγγίτιδα IX. Το Εγκεφαλονωτιαίο Υγρό στη µερικώς θεραπευθείσα βακτηριακή µηνιγγίτιδα X. Το Εγκεφαλονωτιαίο Υγρό στη φυµατιώδη µηνιγγίτιδα XI. Ευρήµατα στην Νεογνική Μηνιγγίτιδα 3. ΛΥΟΣΩΜΑΤΑ-ΛΥΟΣΩΜΑΤΙΚΕΣ Υ ΡΟΛΑΣΕΣ 3.1. Βιοσύνθεση των λυοσωµατικών ενζύµων 3.2. Λυοσωµατική µεµβράνη 3.3. Λειτουργίες λυοσωµατίων-λυοσωµατικών ενζύµων 3.4. Νόσοι που προκαλούνται από διαταραχές των λυοσωµατικών ενζύµων 3.5. Λυοσωµατικά ένζυµα στη µηνιγγίτιδα 49 49 49 49 52 52 52 54 56 56 57 58 58 58 60 61 61 61 62 64 65 65 66 67 68 69 70 73 74

6 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 4. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 79 5. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΣ 79 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 81 6.1. Μηνιγγίτιδα από την βρεφική ηλικία ως την εφηβεία 81 6.2. Μηνιγγιτιδοκοκκική σηψαιµία 83 6.3. Μηνιγγίτιδα από πνευµονιόκοκκο µε ανεπαρκή απάντηση 83 στην αρχική θεραπεία 6.4. Νεογνική Μηνιγγίτιδα 84 6.5. Πλειοκυττάρωση Εγκεφαλονωτιαίου Υγρού οφειλόµενη σε 85 ουρολοίµωξη 6.6. Μηνιγγίτιδα µε 100Χ10 6 κύτταρα/ L 86 6.7. Ασθενείς µε 3 Οσφυονωτιαίες παρακεντήσεις 86 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 86 8. ΠΙΝΑΚΕΣ ΚΑΙ ΕΙΚΟΝΕΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ 92 9. ΠΕΡΙΛΗΨΗ 101 10. SUMMARY 102 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 104

7 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Με την ολοκλήρωση της παρούσας διατριβής θα ήθελα να εκφράσω τις θερµές µου ευχαριστίες σε όλους όσους βοήθησαν να ολοκληρώσω την έρευνα αυτή. Αρχικά, ευχαριστώ τον Οµότιµο Καθηγητή Παιδιατρικής κ. Ν. Μπεράτη για την εποικοδοµητική καθοδήγηση, παρότρυνση, αµέριστη και διαρκή συµπαράστασή του στην παρούσα εργασία, χωρίς τη βοήθεια του οποίου θα ήταν αδύνατη η ολοκλήρωση της και η οποία άλλωστε αποτελεί υλοποίηση δικής του ερευνητικής ιδέας. Η επιστηµονική του σκέψη και το ερευνητικό του πνεύµα µε βοήθησαν σηµαντικά σε όλα τα βήµατα της έρευνας, από τη δηµιουργία του πρωτοκόλλου µέχρι και τη συγγραφή του ερευνητικού έργου. Ιδιαίτερα ευχαριστώ τον Καθηγητή Παιδιατρικής κ. Γ. Συρογιαννόπουλο για τη σηµαντική βοήθεια του στη διεκπεραίωση του ερευνητικού µέρους, καθώς και όλα τα µέλη της επταµελούς επιτροπής της διδακτορικής µου διατριβής, Καθηγητή Ευάγγελο Αναστασίου, Καθηγητή Χαράλαµπο Γώγο, Καθηγητή Νικόλαο Καραµάνο, Αναπ. Καθηγητή Παναγιώτη Παπαθανασόπουλο και Αναπ. Καθηγητή Παιδιατρικής ηµήτριο Παπαναστασίου για τις πολύτιµες συµβουλές και διορθώσεις τους. Ένα πολύ µεγάλο ευχαριστώ οφείλω στην Αναπ. Καθηγήτρια Παιδιατρικής- Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας Βασιλική Γκρέκα-Σπηλιώτη, η οποία ως πραγµατική δασκάλα συστηµατικά και απλόχερα µου προσφέρει τόσα χρόνια τις πολύτιµες γνώσεις και την εµπειρία της, στέκοντας πάντα δίπλα µου έτοιµη να µε συµβουλέψει και να µε στηρίξει. Ακόµα, θερµά ευχαριστώ όλους τους Καθηγητές µου και όλους όσους µε υποµονή και αγάπη µε βοήθησαν να αποκτήσω τις απαραίτητες γνώσεις, καθώς και όλους τους συναδέλφους µου της Παιδιατρικής Κλινικής του Περιφερειακού Πανεπιστηµιακού Γενικού Νοσοκοµείου Πατρών, οι οποίοι µου συµπαραστάθηκαν καθ όλη τη διάρκεια του διδακτορικού µου. Ειδική µνεία θα ήθελα να κάνω στον πατέρα µου, στον οποίο οφείλω όχι µόνο την ύπαρξη µου, αλλά και ολόκληρη την επαγγελµατική µου πορεία ως ελάχιστη ανταµοιβή των κόπων του. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω την µητέρα µου που πάντα στέκεται δίπλα µου, συµπαραστάτης και αρωγός από τα πρώτα βήµατα µου µέχρι και σήµερα. Θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους τους φίλους και συνεργάτες που µε οποιοδήποτε τρόπο συνέβαλαν στην ολοκλήρωση της παρούσης διατριιβής, κύρια όµως ένα µεγάλο ευχαριστώ οφείλω στο σύντροφο µου για τη συµπαράσταση, στήριξη, αγάπη, υποµονή, κατανόηση, και βοήθεια για την ολοκλήρωση και

8 συγγραφή της διδακτορικής µου διατριβής χωρίς την ενθάρρυνση του οποίου η εργασία αυτή ίσως να µην είχε ολοκληρωθεί. ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η βακτηριακή µηνιγγίτιδα είναι µια σοβαρή λοίµωξη, που προβληµατίζει ιδιαίτερα τον ιατρό, επειδή δυνητικά µπορεί να συνοδεύεται από θνητότητα και οι ασθενείς, οι οποίοι επιζούν, συχνά παρουσιάζουν σηµαντικό ποσοστό επιπλοκών και µόνιµα νευρολογικά κατάλοιπα. Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 80 παρουσιάστηκε ένας µεγάλος αριθµός από νέα αντιβιοτικά, τα οποία εµφανίζονται να έχουν αυξηµένη δραστικότητα στη θεραπεία της µηνιγγίτιδας. Κατά το ίδιο χρονικό διάστηµα, έχουµε επίσης στη διάθεσή µας, για την καλύτερη αντιµετώπιση των ασθενών µε µηνιγγίτιδα, µονάδες εντατικής θεραπείας και νέες διαγνωστικές µεθόδους υψηλής τεχνολογίας, όπως η αξονική και η µαγνητική τοµογραφία εγκεφάλου, ενώ το σηµαντικότερο προστέθηκαν στον υποχρεωτικό εµβολιασµό των παιδιών εµβόλια έναντι συνήθων µικροβιακών παραγόντων που προκαλούν βακτηριακή µηνιγγίτιδα, µε αποτέλεσµα να αλλάξει η επιδηµιολογία και η έκβαση της νόσου. Παρ όλα αυτά η θνητότητα και το ποσοστό των ασθενών µε µόνιµα νευρολογικά κατάλοιπα µετά από µηνιγγίτιδα παραµένουν σε σηµαντικά επίπεδα. εδοµένου ότι η έκβαση της βακτηριακής µηνιγγίτιδας εξαρτάται σε µεγάλο βαθµό, από την έγκαιρη και σωστή διάγνωση, τη στενή παρακολούθηση της πορείας και την χωρίς καθυστέρηση αναγνώριση της υποτροπής ή της ατελώς θεραπευθείσας µηνιγγίτιδας, συχνά στην κλινική πρακτική παρουσιάζονται προβλήµατα που αφορούν όχι µόνο την αξιόπιστη διάγνωσή της, αλλά και την πρώιµη και έγκαιρη αναγνώριση των περιπτώσεων που θα απαντήσουν µη ικανοποιητικά στα χορηγούµενα αντιβιοτικά. Τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί η αντοχή των συνηθέστερων µικροβιακών παραγόντων µηνιγγίτιδας στα αντιβιοτικά και ως εκ τούτου, σε περιπτώσεις αποτυχίας της αντιµικροβιακής αγωγής επιβάλλεται άµεση αλλαγή του θεραπευτικού σχήµατος. Γίνεται καταφανές ότι, η ανάπτυξη µιας πρώιµης µεθόδου παρακολούθησης της πορείας της βακτηριακής µηνιγγίτιδας, µε υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα, θα αποτελούσε χρήσιµο µέσο για την αξιολόγηση των ασθενών και την ανάλογη διαµόρφωση της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής. εδοµένου, σύµφωνα µε προηγούµενη εργασία, η δραστικότητα των λυοσωµατικών ενζύµων είναι αυξηµένη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), σε περιπτώσεις βακτηριακής µηνιγγίτιδας 1, ο προσδιορισµός της δραστικότητας των ενζύµων αυτών θα µπορούσε να χρησιµοποιηθεί όχι µόνο για τη διάγνωση της νόσου, αλλά και για την παρακολούθηση της πορείας της.

9 Για να διερευνηθεί η υπόθεση αυτή, µελετήσαµε τη δραστικότητα του λυοσωµατικού ενζύµου β-γλυκουρονιδάση στο ελεύθερο κυττάρων ΕΝΥ παιδιών µε βακτηριακή µηνιγγίτιδα προ της έναρξης της θεραπευτικής αγωγής, καθώς επίσης και µετά την έναρξη θεραπείας µε αντιβιοτικά σε διάφορες χρονικές στιγµές, µέχρι την αποθεραπεία και συγκρίνοµε αυτές τις τιµές της ενζυµικής δραστηριότητας µε τις υπόλοιπες παραµέτρους του ΕΝΥ, προκειµένου να αναδειχθεί η πιο αξιόπιστη µέθοδος αξιολόγησης της πορείας της βακτηριακής µηνιγγίτιδας. Στο Γενικό µέρος της παρούσας διατριβής, παρουσιάζονται τα βασικά στοιχεία των αλλοιώσεων που προκαλεί η µηνιγγίτιδα, µε ιδιαίτερη έµφαση στην παθοφυσιολογία της βακτηριακής µηνιγγίτιδας και τα διαγνωστικά µέσα που έχοµε στην διάθεσή µας για την αξιολόγηση της διάγνωσης της µηνιγγίτιδας, ενώ στο Ειδικό µέρος παρουσιάζονται τα αποτελέσµατα της µελέτης σύµφωνα µε την οποία η δραστηριότητα του ενζύµου β- γλυκουρονιδάση στο ΕΝΥ παραµένει ευαίσθητος δείκτης της µηνιγγικής φλεγµονής και της ανταπόκρισης στη θεραπεία, ιδίως πριν επιστρέψουν στο φυσιολογικό οι υπόλοιπες παράµετροι του ΕΝΥ, κατά τη διάρκεια της νόσου.

10 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

11 1. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 1.1. Ανατοµία και Φυσιολογία Μηνίγγων 2 Ο εγκέφαλος περιβάλλεται από τρία περιβλήµατα µεσοδερµικής προέλευσης, τις µήνιγγες 3. Η εξωτερική ισχυρή είναι η παχυµήνιγγα ή σκληρή µήνιγγα και η εσωτερική είναι η λεπτοµήνιγγα, από χαλαρό συνδετικό ιστό, που υποδιαιρείται στην αραχνοειδή και τη χοριοειδή µήνιγγα, οι οποίες σχηµατίζουν ένα χαλαρό επένδυµα για τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο µυελό. 1.1.α. Σκληρή Μήνιγγα Η σκληρή µήνιγγα επενδύει την εσωτερική επιφάνεια του κύτους του κρανίου και συγχρόνως σχηµατίζει και το περιόστεό του. Από την έσω επιφάνεια της σκληρής µήνιγγας φέρονται προς την κρανιακή κοιλότητα ισχυρές προσεκβολές σαν διαφράγµατα. Οι προσεκβολές αυτές της σκληρής µήνιγγας είναι το δρέπανο του εγκεφάλου, το σκηνίδιο της παρεγκεφαλίδας, το δρέπανο της παρεγκεφαλίδας και το διάφραγµα του τουρκικού εφιππίου (διάφραγµα της υπόφυσης). Αποτελείται από δύο στιβάδες, την έξω ή περιοστική, που αποτελεί το περιόστεο των οστών του κρανίου (ενδόστεο ή ενδοκράνιο) και την έσω ή µηνιγγική, η οποία λόγω της ανθεκτικότητάς της, προστατεύει τον υποκείµενο νευρικό ιστό. Σε ορισµένες θέσεις πρόσφυσης της σκληρής µήνιγγας µεταξύ των δύο πετάλων της, σχηµατίζονται οι φλεβώδεις κόλποι της σκληρής µήνιγγας (Εικόνα 1, 2). Ιστολογικά, η σκληρή µήνιγγα αποτελείται από πυκνό συνδετικό ιστό 3. Στο τµήµα που περιβάλλει τον εγκέφαλο, οι κολλαγόνες ίνες έχουν ακανόνιστη διάταξη, ενώ γύρω από τον νωτιαίο µυελό έχουν επιµήκη φορά. Η µήνιγγα αυτή περιέχει µόνο λίγες ελαστικές ίνες, για το λόγο αυτό δεν παρουσιάζει ελαστικότητα. 1.1.β. Αραχνοειδής Μήνιγγα Η αραχνοειδής µήνιγγα είναι ένας λεπτός, αδιαπέραστος υµένας, φτωχός σε αγγεία, που περιβάλλει χαλαρά τον εγκέφαλο, επί τα εκτός της χοριοειδούς µήνιγγας και επί τα εντός της σκληρής µήνιγγας. Μεταξύ της αραχνοειδούς και της σκληρής

12 µήνιγγας σχηµατίζεται ένας σχισµοειδής χώρος, ο υποσκληρίδιος χώρος, πληρούµενος από λεπτότατο στρώµα υγρού. Εικόνα 1. Εσωτερικό του κρανίου, σκληρή µήνιγγα και οι φλεβώδεις κόλποι της Μεταξύ της αραχνοειδούς και της χοριοειδούς µήνιγγας σχηµατίζεται ο υπαραχνοειδής χώρος, που πληρούται µε το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Η έξω και η έσω επιφάνεια της αραχνοειδούς µήνιγγας καλύπτονται µε αποπλατυσµένα µεσοθηλιακά κύτταρα 3. Μεταξύ της αραχνοειδούς και της χοριοειδούς µήνιγγας και περισσότερο αντίστοιχα προς τις αύλακες των ηµισφαιρίων, εκτείνονται λεπτές δοκίδες συνδετικού ιστού και σε ορισµένες θέσεις οι δύο µήνιγγες απέχουν ευρέως µεταξύ τους και σχηµατίζονται ευρύτεροι χώροι, οι δεξαµενές του υπαραχνοειδούς χώρου (δεξαµενές του εγκεφάλου). Η µεγαλύτερη εξ αυτών είναι η παρεγκεφαλιδοπροµηκική δεξαµενή, µεταξύ της παρεγκεφαλίδας και της οροφής της τετάρτης κοιλίας. Η µεσοσκελιαία δεξαµενή αφορίζεται µεταξύ των δύο εγκεφαλικών σκελών. Όλες οι δεξαµενές επικοινωνούν ελεύθερα µεταξύ τους, µε τον υπόλοιπο υπαραχνοειδή χώρο και την 4 η κοιλία διαµέσου των τρηµάτων των Luschka και Magenda 4. Σε ορισµένες θέσεις η αραχνοειδής µήνιγγα, προβάλλουσα εντός των φλεβωδών κόλπων, κυρίως του άνω οβελιαίου, σχηµατίζει τις αραχνοειδείς λάχνες 3 (Εικόνα 2). Σωροί πυκνών αραχνοειδών λαχνών αποτελούν τα αραχνοειδή

13 σωµάτια, δηλαδή, µικρά εκκολπώµατα του υπαραχνοειδούς χώρους περιβαλλόµενα από την αραχνοειδή µήνιγγα και εξωτερικά από ενδοθήλιο, τα οποία προβάλλουν εντός των φλεβωδών κόλπων. ια των αραχνοειδών λαχνών το εγκεφαλονωτιαίο υγρό διαχέεται και απάγεται στους φλεβώδεις κόλπους, δηλαδή στη φλεβική κυκλοφορία (Εικόνες 3, 4). Εικόνα 2 Μετωπιαία διατοµή του άνω µέρους της κεφαλής, που δείχνει: τις στιβάδες του τριχωτού της κεφαλής, την οβελιαία ραφή του κρανίου, το δρέπανο του εγκεφάλου, φλεβώδεις κόλπους, αραχνοειδή σωµάτια, αναστοµωτικά φλέβια και εγκεφαλικά αγγεία στον υπαραχνοειδή χώρο. Όλα τα ανατοµικά στοιχεία τα εκπορευόµενα από τον εγκέφαλο προς τα τρήµατα του κρανίου και τανάπαλιν, δηλαδή όλες οι αρτηρίες και οι φλέβες του εγκεφάλου, καθώς και όλα τα εγκεφαλικά νεύρα διέρχονται υποχρεωτικά µέσω του υπαραχνοειδούς χώρου. Η αραχνοειδής µήνιγγα συνέχεται µε το επινεύριο των νεύρων κατά την έξοδό τους από το κρανίο, µε εξαίρεση το οπτικό νεύρο, όπου ο υπαραχνοειδής χώρος επεκτείνεται γύρω από το οπτικό νεύρο, µέχρι του οφθαλµικού βολβού. Το εγκεφαλονωτιαίο υγρό παράγεται από τα χοριοειδή πλέγµατα των πλαγίων, της τρίτης και της τέταρτης κοιλίας του εγκεφάλου 5. Μέσω των τριών τρηµάτων της οροφής της τέταρτης κοιλίας εισέρχεται στον υπαραχνοειδή χώρο. Στη συνέχεια κυκλοφορεί και προς τα άνω επί των επιφανειών των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων και προς τα κάτω, γύρω από το νωτιαίο µυελό.

14 Εικόνα 3 Μετωπιαία διατοµή του άνω οβελιαίου κόλπου. Φαίνεται ένα αραχνοειδές σωµάτιο Εικόνα 4 Μεγέθυνση του αραχνοειδούς σωµατίου. Φαίνεται η οδός που ακολουθεί το ΕΝΥ προς το φλεβικό σύστηµα

15 Εικόνα 5 Μικροσκοπική δοµή του χοριοειδούς πλέγµατος. Φαίνεται η οδός που ακολουθούν τα υγρά, τα οποία σχηµατίζουν το ΕΝΥ. Ο νωτιαίος (σπονδυλικός) υπαραχνοειδής χώρος εκτείνεται προς τα κάτω µέχρι το δεύτερο ιερό σπόνδυλο. Τελικώς, το εγκεφαλονωτιαίο υγρό αποχετεύεται µε διάχυση, µέσω των τοιχωµάτων των αραχνοειδών λαχνών, προς τη φλεβική κυκλοφορία (Εικόνες 4, 5). 1.1.γ. Χοριοειδής Μήνιγγα Η χοριοειδής µήνιγγα είναι αγγειοβριθής υµένας καλυπτόµενος µε αποπλατυσµένα µεσοθηλιακά κύτταρα 3. Συνάπτεται στενά, σε απόλυτη επαφή, µε την επιφάνεια του εγκεφάλου, τόσο κατά τις έλικες όσο και κατά τα χείλη και τους πυθµένες των αυλάκων, ακόµη και των βαθύτερων. Επίσης, επεκτείνεται, σε επαφή, γύρω από τα εγκεφαλικά νεύρα, συµφυόµενη µε το επινεύριό τους. Οι εντός του εγκεφάλου εισερχόµενοι κλάδοι των αρτηριών συνοδεύονται, µέχρις ενός σηµείου, από έλυτρο της χοριοειδούς µήνιγγας. Από τη χοριοειδή µήνιγγα σχηµατίζονται και τα χοριοειδή ιστία της οροφής της τρίτης και της τετάρτης κοιλίας του εγκεφάλου, τα οποία συµφυόµενα µε το

16 επένδυµα αποτελούν τα χοριοειδή πλέγµατα των πλαγίων, της τρίτης και της τετάρτης κοιλίας του εγκεφάλου 6. Οι λεπτοµήνιγγες αποτελούνται από διασταυρούµενες δεσµίδες κολλαγόνων ινών, που περιβάλλονται από δίκτυο ελαστικών ινών. Ανάµεσα στις ίνες αυτές υπάρχουν ινοβλάστες και ακίνητα µακροφάγα 3. Τα µακροφάγα είναι ιδιαίτερα άφθονα γύρω από τα αγγεία της χοριοειδούς µήνιγγας και σε περίπτωση φλεγµονής µετατρέπονται σε ελεύθερα µακροφάγα ή επιθηλιοειδή κύτταρα. Επίσης, κατά µήκος των αγγείων της χοριοειδούς µήνιγγας υπάρχουν µονήρη βασεόφιλα σιτευτικά κύτταρα, αρχέγονα στοιχεία και µικρές οµάδες λεµφοκυττάρων. Τα λεµφοκύτταρα αυτά έχουν την δυνατότητα µετασχηµατισµού σε πλασµατοκύτταρα. 1.2. Αιµατοεγκεφαλικός Φραγµός (ΑΕΦ) 7 Αιµατοεγκεφαλικός φραγµός καλείται η ελαττωµένη διαπερατότητα, την οποία παρουσιάζει υπό φυσιολογικές συνθήκες το ενδοθήλιο συγκεκριµένων τριχοειδών αγγείων του Κεντρικού Νευρικού Συστήµατος (ΚΝΣ). Τα τριχοειδή αυτά, σε σύγκριση µε τα τριχοειδή αγγεία άλλων περιοχών του σώµατος, έχουν ορισµένα ιδιαίτερα µορφολογικά χαρακτηριστικά 7. 1. Παρουσία στενών συνδέσµων (tight junctions) ανάµεσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα και απουσία θυρίδων. 2. Σαφώς ελαττωµένη παρουσία ή και απουσία πινοκυτταρικών κυστιδίων µέσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα. 3. Αφθονία µιτοχονδρίων µέσα στα επιθηλιακά κύτταρα. 4. Παρουσία ποδίσκων των αστροκυττάρων γύρω από τα τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου (Εικόνα 6). Ο αιµατοεγκεφαλικός φραγµός βρίσκεται στις εξής ανατοµικές περιοχές: χοριοειδή πλέγµατα τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου και αραχνοειδή µεµβράνη. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα του αιµατοεγκεφαλικού φραγµού έχουν ορισµένα ιδιαίτερα φυσιολογικά και βιοχηµικά χαρακτηριστικά 8. 1. Καθορίζουν την διαπερατότητα περιορίζοντας την είσοδο υδατοδιαλυτών ενώσεων και µορίων µεγάλου µοριακού βάρους. Αντίθετα, η είσοδος λιποδιαλυτών ενώσεων είναι σχετικά χωρίς περιορισµούς. 2. Η ωσµωτική πίεση του ΕΝΥ και του εξωκυττάριου υγρού του εγκεφάλου είναι η ίδια µε αυτήν του πλάσµατος. Σε κάθε µεταβολή της ωσµωτικής πίεσης του πλάσµατος, ο αιµατοεγκεφαλικός φραγµός, µέσα σε σύντοµο χρονικό διάστηµα,

17 συµβάλλει στην ανάλογη διαφοροποίηση της πίεσης του ΕΝΥ και του εξωκυττάριου υγρού του εγκεφάλου. 3. Υπάρχει µια ενεργής µεταφορά προς και από τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό ορισµένων ιόντων, οργανικών οξέων και βάσεων, µε σκοπό την διατήρηση της σύστασης του ΕΝΥ και του εξωκυττάριου υγρού του εγκεφάλου σταθερής 9. Χαρακτηριστική είναι η παρουσία εξειδικευµένων συστηµάτων µεταφοράς που διευκολύνουν την είσοδο µιας συγκεκριµένης ουσίας, όπως είναι αυτό της γλυκόζης. 1.3. Εγκεφαλοvωτιαίο Υγρό (ΕΝΥ) 1.3.α. Παραγωγή και σύνθεση ΕΝY 10 Από πειραµατικές εργασίες που έγιναν τα πρώτα χρόνια αυτού του αιώνα, βρέθηκε ότι τα χοριοειδή πλέγµατα των εγκεφαλικών κοιλιών παίζουν σηµαντικό ρόλο στην παραγωγή του ΕΝΥ 11. Η απόφραξη του υδραγωγού του Sylvius βρέθηκε ότι προκαλεί µεγάλη διεύρυνση των πλαγίων κοιλιών και της τρίτης κοιλίας, λόγω της συνεχούς παραγωγής εγκεφαλονωτιαίου υγρού, το οποίο δεν έχει πλέον διέξοδο 12. Από την παρατήρηση αυτή και από το γεγονός ότι ο υδροκέφαλος θα µπορούσε να είναι το επακόλουθο της απόφραξης του οβελιαίου κόλπου, που αργότερα υποτέθηκε ότι οφείλεται σε ελαττωµένη επαναρρόφηση του υγρού, δηµιουργήθηκε η κλασσική άποψη παραγωγής και κυκλοφορίας του ΕΝΥ 13. Σύµφωνα µε την άποψη αυτή, το υγρό παράγεται στα χοριοειδή πλέγµατα, όχι µε απλή διάχυση ή ώσµωση, αλλά µε διεργασία ενεργητικής έκκρισης. Αυτό εκκρίνεται στις πλάγιες κοιλίες και µετά πηγαίνει διαµέσου του τρήµατος του Monro στην 3η κοιλία, τον υδραγωγό και την 4η κοιλία, για να περάσει µέσα από τα τρήµατα Magendie και Luschka στις δεξαµενές της βάσης του υπαραχνοειδούς χώρου. Από εκεί έρχεται προς τα πάνω, στην επιφάνεια των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων, ενώ ένα ποσό ρέει προς τα κάτω, µέσα στο νωτιαίο υπαραχνοειδή χώρο. Στη συνέχεια επαναρροφάται στο αίµα διαµέσου των αραχνοειδών λαχνών, οι οποίες προβάλλουν µέσα στον οβελιαίο και σε άλλους φλεβώδεις κόλπους. Οι µελέτες, οι σχετικές µε τη δίοδο ραδιενεργών ουσιών µέσα στο ΕΝΥ, έχουν επιβεβαιώσει ότι αυτός ο µηχανισµός έκκρισης και επαναρρόφησης λειτουργεί και ότι ο µέσος ρυθµός παραγωγής ΕΝΥ είναι περίπου 0,35 ml/min. Επιπρόσθετα, υπάρχει συνεχής διεργασία ώσµωσης, µε ανταλλαγή χηµικών ουσιών µεταξύ του ΕΝΥ και του αίµατος, που γίνεται διαµέσου της αραχνοειδούς µεµβράνης σε όλη της την έκταση 14.

18 Τα µεγάλα µόρια δεν µπορούν να µπουν στο ΕΝΥ γιατί δεν περνούν το αγγειακό ενδοθήλιο, που αποτελεί αποτελεσµατικό αιµατοεγκεφαλικό φραγµό (Εικόνα 6) 15. Γίνεται όµως ταχεία ανταλλαγή ουσιών µικρού µοριακού βάρους µεταξύ ΕΝΥ και εξωκυττάριου υγρού του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Έτσι, κατά κάποιο τρόπο, το ΕΝΥ ενεργεί σαν ένας χώρος που παρεµποδίζει το εξωκυττάριο υγρό να αποκτήσει πλήρη ισορροπία µε το πλάσµα του αίµατος. Η σύνθεση του ΕΝΥ των κοιλιών είναι πολύ διαφορετική από εκείνη του οσφυϊκού υπαραχνοειδούς χώρου και πολλές ουσίες του οσφυϊκού ΕΝΥ προστίθενται σ' αυτό µε διάχυση διαµέσου της νωτιαίας αραχνοειδούς µεµβράνης 16. Εικόνα 6 Εγκάρσια διατοµή αιµοφόρου τριχοειδούς του ΚΝΣ σε περιοχή που υφίσταται (Α) και σε περιοχή που δε υφίσταται (Β) ο αιµατο-εγκεφαλικός φραγµός Το ΕΝΥ δρα ως προστατευτικό περίβληµα για τον εγκέφαλο και το νωτιαίο µυελό και τα προφυλάσσει από εξωτερικά κύµατα πίεσης. εν επιτελεί λειτουργίες θρέψης, αλλά αποµακρύνει από το νευρικό σύστηµα τους µεταβολίτες και µε τη συγκέντρωσή του σε ιόντα υδρογόνου (το pη του είναι σε ισορροπία µε εκείνο του εξωκυττάριου υγρού του εγκεφάλου) επηρεάζει τη συχνότητα και το βάθος της αναπνοής, την εγκεφαλική αιµατική ροή και άλλες πλευρές του µεταβολισµού του εγκεφάλου 17.

19 Πίνακας 1. Σύνθεση* ΕΝΥ συγκριτικά µε εκείνη του πλάσµατος 8. ΕΝΥ ΟΡΟΣ (οσφυονωτιαίο) Ωσµωτική πίεση 295 mosm/l 295 mosm/l Περιεκτικότητα σε νερό 99 % 93 % Νάτριο 138.0 meq/l 138.0 meq/l Κάλιο 2,8 meq/l 4,5 meq/l Ασβέστιο 2,1 meq/l 4,8 meq/l Μαγνήσιο 2,3 meq/l 1,7 meq/l Χλώριο 119,0 meq/l 102,0 meq/l Φωσφόρος 1,6 meq/l 4,0 meq/l Σίδηρος 1,5 meq/l 15,0 meq/l ιττανθρακικά 22,0 meq/l 24,0 meq/l (αρτηρ) ph 7,33 7,41 (αρτηρ) Τάση διοξειδίου του άνθρακα 47,0 mmhg 41,0 mmhg (αρτηρ) Τάση οξυγόνου 43,0 mmhg 104,0 mmhg (αρτηρ) Γλυκόζη 60,0 mg/dl 90 mg/dl Γαλακτικό οξύ 1,6 meq/l 1,0 meq/l (αρτηρ) Πυροσταφυλικό οξύ 0,08 meq/l 0,11 meq/l (αρτηρ) Φρουκτόζη 4,0 mg/dl 2,0 mg/dl Μυοϊνοσιτόλη 2,6 mg/dl 1,0 mg/dl * Μέση τιµή ή αντιπροσωπευτικές µετρήσεις Ο ολικός όγκος του ΕΝΥ στο φυσιολογικό ενήλικα κυµαίνεται µεταξύ 100 και 130 ml. Το υγρό είναι διαυγές και άχρωµο. Περιέχει λιγότερο από τέσσερα λευκά αιµοσφαίρια σε 1 mm 3 που όλα είναι λεµφοκύτταρα. Το ποσό του λευκώµατος στο οσφυϊκό ENΥ είναι 0,15 ως 0,45 g/l, ενώ οι τιµές για το ENΥ των κοιλιών και εκείνο των δεξαµενών είναι αντίστοιχα 0,05 ως 0,15 g/l και 0,15 ως 0,25 g/l. Το µεγαλύτερο ποσό του λευκώµατος ανήκει στις λευκωµατίνες. Φυσιολογικά περιέχει 0,50-0,80 g/l γλυκόζης και 120-130 meq χλωριούχων (εκφρασµένο ως NaCI) στο λίτρο 18. Οι συγκεντρώσεις αυτών και άλλων ουσιών δίνονται συγκριτικά στο ENΥ και στο πλάσµα στους Πίνακες 1 και 2.

20 Πίνακας 2: Σύνθεση* ΕΝΥ συγκριτικά µε εκείνες του πλάσµατος 9 ΕΝΥ ΟΡΟΣ (οσφυονωτιαίο) Ολική πρωτεΐνη 35,0 mg/dl 7,0 mg/dl Προλευκωµατίνη 4 % ίχνη Λευκωµατίνη 65 % 60 % α 1 σφαιρίνη 4 % 5 % α 2 σφαιρίνη 8 % 9 % β-σφαιρίνη (β 1 και τ) 12 % 12 % γ-σφαιρίνη 7 % 14 % IgG 1,2 mg/dl 987 mg/dl IgA 0,2 mg/dl 175 mg/dl IgM 0,06 mg/dl 70 mg/dl Ινονεκτίνη 3,0 µg/dl 300 µg/dl Ολικά ελεύθερα αµινοξέα 80 µmole/dl 228 µmole/dl Αµµωνία 24,0 µg/dl 37,0 µg/dl (αρτηρ) Ουρία 4,7 mmole/l 5,4 mmole/l Κρεατινίνη 1,2 mg/dl 1,8 mg/dl Ουρικό Οξύ 0,25 mg/dl 5,50 mg/dl * Μέση τιµή ή αντιπροσωπευτικές µετρήσεις Έτσι, το ποσό λευκώµατος του ENΥ, συγκρινόµενο µε εκείνο του ορού, είναι χαµηλό, το επίπεδο του σακχάρου είναι επίσης χαµηλό, ενώ των χλωριούχων είναι υψηλότερο. Το νάτριο, το κάλιο, η ουρία και µερικά φάρµακα, όπως οι σουλφοναµίδες, περνούν ελεύθερα στο ΕΝΥ, και εποµένως βρίσκονται σε συγκεντρώσεις ίσες µε εκείνες του ορού, ενώ άλλες ουσίες, όπως τα αντισώµατα, τα σαλικυλικά, η πενικιλίνη και η στρεπτοµυκίνη, περνούν στο ENΥ σε σχετικά µικρές ποσότητες, ακόµα και αν οι συγκεντρώσεις τους στον ορό είναι υψηλές. Τα βρωµιούχα βρίσκονται στο οσφυϊκό ENΥ µόνο στο 1/3 της συγκέντρωσής τους στο αίµα. Eποµένως, δεν υπάρχει αµφιβολία ότι η είσοδος πολλών χηµικών ουσιών στο ENΥ είναι εκλεκτική και δεν πρόκειται για απλή διεργασία διάχυσης διαµέσου µιας ηµιδιαπερατής µεµβράνης 16. Οι παθήσεις της αραχνοειδούς µήνιγγας, και ιδιαίτερα οι φλεγµονές, µπορεί να επηρεάσουν αυτή τη διεργασία έτσι ώστε, σε περιπτώσεις µηνιγγίτιδας, µερικές ουσίες, όπως η πενικιλίνη και τα βρωµιούχα, περνούν στο ΕΝΥ µε µεγαλύτερη ευκολία 19.

21 1.3.β. Κυκλοφορία του ΕΝΥ 5 Το ΕΝΥ που σχηµατίζεται στις πλάγιες κοιλίες περνά µέσα από το µεσοκοιλιακό τρήµα στην τρίτη κοιλία. Από εκεί εισέρχεται στην παρεγκεφαλιδοµυελική ή µεγάλη δεξαµενή του υπαραχνοειδούς χώρου, µέσω των τρηµάτων της οροφής της τέταρτης κοιλίας. Αφού το ΕΝΥ σχηµατίζεται συνεχώς, συνάγεται και ότι απάγεται συνεχώς. Η κύρια οδός απορρόφησης του ΕΝΥ είναι από τις αραχνοειδείς λάχνες. Οι λάχνες αυτές είναι προσεκβολές της αραχνοειδούς µήνιγγας προς τους φλεβώδεις κόλπους, που περικλείονται µέσα στην σκληρή µήνιγγα 4. Στον άνθρωπο οι λάχνες αυτές ονοµάζονται πακχιόνια σωµάτια. Τα σωµάτια αυτά γίνονται ορατά στην ηλικία των 6 µηνών και είναι περισσότερα από 50 στην ηλικία των 4 χρόνων. Το ΕΝΥ µέσα στα πακχιόνια σωµάτια χωρίζεται από το φλεβικό αίµα µε µια λεπτή µεσοθηλιακή µεµβράνη. Η ροή µέσα από την µεµβράνη διευκολύνεται από τη χαµηλή πίεση του αίµατος µέσα στους κόλπους και την µικρή ωσµωτική πίεση του ΕΝΥ, δεδοµένου ότι φυσιολογικά περιέχει ελάχιστο λεύκωµα. Με το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο έχει διαπιστωθεί η µεταφoρά ορισµένων µακροµορίων να γίνεται µέσω πινοκυτταρικών κυστιδίων 20. 1.3.γ Φυσιολογία του ΕΝΥ 17 Ο όγκος του ΕΝΥ στους ενήλικες είναι 150 ml, ενώ ο ηµερήσιος ρυθµός παραγωγής του είναι περίπου 500 ml. Ο ρυθµός επαναπλήρωσης του ΕΝΥ, µετά από οσφυονωτιαία παρακέντηση, έχει υπολογισθεί από διάφορες µελέτες ότι είναι µεταξύ 0,32 ως 0,37 ml/min 21, 22. H φυσιολογική σύσταση του ΕΝΥ σε σύγκριση µε αυτήν του ορού του αίµατος 9 περιλαµβάνεται στους Πίνακες 1 και 2. Οι κύριες λειτουργίες του ΕΝΥ είναι τέσσερις: 1. Φυσική υποστήριξη του εγκεφάλου. Συγκεκριµένα βοηθά στην «πλευστότητα» του εγκεφάλου. Χαρακτηριστικό είναι ότι ένας εγκέφαλος που έχει βάρος 1500 g, µε περιεκτικότητα σε νερό 80 %, ζυγίζει µέσα στο ΕΝΥ µόνο 50 g 4. Αυτό αντανακλά την διαφορά ειδικού βάρους µεταξύ του εγκεφάλου και του ΕΝΥ, που είναι αντίστοιχα 1040 και 1007. 2. Απεκκριτική λειτουργία. Η απουσία λεµφικού συστήµατος από τον εγκέφαλο είναι ενδεικτικό του ότι τα παράγωγα του µεταβολισµού του εγκεφάλου µπορούν να αποµακρυνθούν µόνο µε δύο τρόπους, είτε µέσω της τριχοειδούς ροής αίµατος, είτε µε την µεταφορά στο ΕΝΥ 21. 3. Ενδοκρανιακή µεταφορά. Η µεταφορά ορµονών, όπως είναι ο παράγοντας που απελευθερώνει την θυρεοτροπίνη (TRF) και ο παράγοντας απελευθέρωσης

22 της ωχρινοποιητικής ορµόνης (LRF), από τον υποθάλαµο στην υπόφυση, έχει πρόσφατα υποστηριχθεί από νευροενδοκρινολόγους ότι γίνεται, µέσω του ΕΝΥ 22. 4. ιατήρηση σταθερού χηµικού περιβάλλοντος στο ΚΝΣ. 2. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 23 Η οξεία λοίµωξη του ΚΝΣ είναι η πιο κοινή αιτία πυρετού που συσχετίζεται µε σηµεία και συµπτώµατα του ΚΝΣ στα παιδιά. Η λοίµωξη µπορεί να προκληθεί από οποιοδήποτε µικρόβιο, ανάλογα µε την ηλικία, την ανοσολογική κατάσταση του ασθενή και την επιδηµιολογία του παθογόνου. Σε γενικές γραµµές, οι ιογενείς λοιµώξεις του ΚΝΣ είναι πολύ συχνότερες από τις βακτηριακές, οι οποίες µε τη σειρά τους είναι πιο συχνές από τις µυκητιασικές και τις παρασιτικές λοιµώξεις Ασχέτως αιτιολογίας, οι περισσότεροι ασθενείς µε οξεία λοίµωξη του ΚΝΣ έχουν ποιοτικά παρόµοια συµπτώµατα και σηµεία. H σοβαρότητα και ο συνδυασµός των σηµείων προσδιορίζεται από το ειδικό παθογόνο, τον ασθενή και την ανατοµική κατανοµή της λοίµωξης. Η ανατοµική κατανοµή της λοίµωξης µπορεί να είναι διάχυτη ή εστιακή. Η µηνιγγίτιδα και η εγκεφαλίτιδα είναι παραδείγµατα διάχυτης λοίµωξης. Η µηνιγγίτιδα υποδηλώνει πρωτοπαθή συµµετοχή των µηνίγγων και χαρακτηρίζεται από παθολογικό αριθµό λευκοκυττάρων στο ΕΝΥ, ενώ η εγκεφαλίτιδα συµµετοχή του εγκεφαλικού παρεγχύµατος. Επειδή αυτά τα ανατοµικά όρια συχνά δεν είναι διακριτά, πολλοί ασθενείς έχουν ενδείξεις και µηνιγγικής και παρεγχυµατικής συµµετοχής και πρέπει να θεωρείται ότι πάσχουν από µηνιγγοεγκεφαλίτιδα. Τα εγκεφαλικά αποστήµατα είναι το καλύτερο παράδειγµα εστιακής λοίµωξης του ΚΝΣ. Η νευρολογική έκφραση αυτής της λοίµωξης προσδιορίζεται από τη θέση και την έκταση του αποστήµατος ή των αποστηµάτων. 2.1. ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙ Α Η βακτηριακή µηνιγγίτιδα αποτελεί µια από τις πιο σοβαρές λοιµώξεις, η οποία προκαλεί σηµαντική νοσηρότητα και θνητότητα σε παιδιά και ενήλικες 24. Η εικόνα της βακτηριακής µηνιγγίτιδας και η θεραπεία της κατά την νεογνική περίοδο (0-28 ηµέρες), σε γενικές γραµµές, είναι διαφορετικές από ότι στα µεγαλύτερα βρέφη και παιδιά και αυτό γιατί η άµυνα των νεογνών είναι ανεπαρκής, τα δε βακτήρια που προκαλούν µηνιγγίτιδα σε φυσιολογικά βρέφη ως 3 µηνών αντανακλούν την χλωρίδα της µητέρας ή του περιβάλλοντος του βρέφους. Εντούτοις, η κλινική εικόνα της µηνιγγίτιδας στην νεογνική και µετανεογνική περίοδο µπορεί να προσοµοιάζει, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας 1-2 µηνών, στον οποίο µικροοργανισµοί, όπως ο

23 στρεπτόκοκκος οµάδας Β, ο H. influenzae τύπου b, η Ν. meningitidis και ο S. pneumoniae µπορούν να προκαλέσουν µηνιγγίτιδα. 25, 26 2.1.α. Αίτια Βακτηριακής Μηνιγγίτιδας κατά Ηλικία Νεογνά (0-28 ηµερών) Σηψαιµία και µηνιγγίτιδα πρώιµης ή όψιµης έναρξης (πριν ή µετά την 5η µέρα της ζωής αντίστοιχα), είναι στις περισσότερες περιπτώσεις το αποτέλεσµα των µικροοργανισµών που αποικίζουν το νεογνό κατά τον τοκετό ή σε µικρότερο βαθµό στο µαιευτήριο ή το σπίτι. Κύρια παθογόνα Επίσης σηµαντικά Μικρότερης σηµασίας Βρέφη (29 ηµερών - 2 ετών) Streptococcus Group B Εscherichia coli Άλλα Gram(-) εντεροβακτηρίδια (Klebsiella, Listeria monocytogenes Άλλοι στρεπτόκοκκοι (εντερόκοκκοι) Haemophilus influenzae type b Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Enterobacter, Serratia sp) (θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψιν στη θεραπεία νεογνών που µπορεί να απέκτησαν τη λοίµωξη στο σπίτι - όψιµη έναρξη). Τα περισσότερα περιστατικά βακτηριακής µηνιγγίτιδας συµβαίνουν µεταξύ 3-8 µηνών. Η επίπτωση της βακτηριακής µηνιγγίτιδας παραµένει υψηλή ως τα 2 χρόνια Κύρια αίτια: Νήπια Κύρια αίτια Η. influenzae type b N. meningitidis S. pneumoniae Η επίπτωση της βακτηριακής µηνιγγίτιδας µειώνεται µετά τα 2 χρόνια. H. influenzae type b N. meningitidis S. pneumoniae Παιδιά σχολικής ηλικίας και έφηβοι Η επίπτωση της βακτηριακής µηνιγγίτιδας µειώνεται σηµαντικά στα µεγαλύτερα παιδιά.

24 Κύρια αίτια ως 12 χρονών : S. pneumoniae Ν. meningitidis H. influenzae type b Μετά τα 12 χρόνια : S. pneumoniae Ν. meningitidis Η βακτηριακή µηνιγγίτιδα σε παιδιά > 3 µηνών µέχρι 12 ετών συνήθως οφείλεται σε H. influenzae τύπου b, S. pneumoniae ή Ν. meningitidis (A, B, C, D, X, Y, W 135 ), µε συχνότερο αίτιο στην Ελλάδα την Ν. meningitidιs. Στα βρέφη, όµως, επικρατεί ο H. influenzae τύπου b. Ο µικροοργανισµός αυτός προσβάλλει συνήθως παιδιά ηλικίας κάτω των 5 χρόνων, µε την µεγαλύτερη επίπτωση στον πρώτο χρόνο της ζωής και στην συνέχεια µειώνεται, χωρίς ποτέ να µηδενιστεί. Πριν την ευρεία εφαρµογή του εµβολιασµού για H. influenzae τύπου b, η συχνότητα της νόσου εξαιτίας του ήταν πολύ µεγαλύτερη από εκείνη της Ν. meningitidis και του S. pneumoniae. Μετά την έναρξη εκτεταµένης χορήγησης του εµβολίου αυτού στις ΗΠΑ (1990) και σε ευρωπαικές χώρες, συµπεριλαµβανοµένης και της Ελλάδας σηµειώθηκε σηµαντική µείωση της επίπτωσης διεισδυτικής νόσου από H. influenzae type b σε παιδιά ηλικίας < 5 ετών 27, 28. Σε κοινότητες µε υψηλά ποσοστά εµβολιασµού, περιπτώσεις διεισδυτικής νόσου συµβαίνουν βασικά σε ηλικίες < 2 µηνών ή > 5 χρονών. Οι περιπτώσεις αυτές αφορούν κυρίως ανεµβολίαστα άτοµα ή άτοµα µε χαµηλούς τίτλους αντισωµάτων. Σε βρέφη εµβολιασµένα για H. influenzae τύπου b και σε ανεµβολίαστα παιδιά και ενήλικες, η µηνιγγίτιδα συνήθως οφείλεται σε Ν. meningitidis ή S. pneumoniae. Προοδευτικά ελαττώνεται η συχνότητα εµφάνισης µηνιγγίτιδας από αιµόφιλο, έτσι ώστε µετά από την ηλικία των 12 χρόνων, τα κύρια αίτια µηνιγγίτιδας είναι ο µηνιγγιτιδόκοκκος και ο πνευµονιόκοκκος. Άλλοι µικροοργανισµοί προκαλούν µηνιγγίτιδα πολύ πιο σπάνια και µάλιστα σε ειδικές κατηγορίες ασθενών. Αυξηµένο κίνδυνο για µηνιγγίτιδα, έχουν παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών µε παραρρινοκολπίτιδα λόγω H. influenzae τύπου b. Ειδικές ανεπάρκειες του αµυντικού συστήµατος, λόγω διαταραχής στην παραγωγή ανοσοσφαιρινών, µπορεί να είναι υπεύθυνες για τον αυξηµένο κίνδυνο βακτηριακής µηνιγγίτιδας, ενώ διαταραχές στο σύστηµα του συµπληρώµατος (C 5 -C 8 ) έχουν συσχετιστεί µε υποτροπιάζουσα µηνιγγιτιδοκοκκική λοίµωξη, καθώς και διαταραχές του συστήµατος της προπερδίνης συσχετίζονται µε σηµαντικό κίνδυνο θανατηφόρου µηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου. Η λειτουργική ασπληνία (δρεπανοκυτταρική αναιµία) ή η ασπληνία (λόγω τραυµατισµού, συγγενούς έλλειψης, σπληνεκτοµής επί µεσογειακής αναιµίας, σταδιοποίησης νόσου Hodgkin) συσχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο για σηψαιµία και

25 µηνιγγίτιδα από S. pneumoniae, H. influenzae τύπου b σε κάποια έκταση και σπανίως από Ν. meningitidis. ιαταραχές των Τ-λεµφοκυττάρων (συγγενείς ή επίκτητες µετά χηµειοθεραπεία, σύνδροµο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας [AIDS] ή κακοήθεια) συσχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο λοίµωξης του ΚΝΣ από Listeria monocytogenes. Συγγενείς ή επίκτητες επικοινωνίες ΕΝΥ κατά µήκος του βλεννοδερµατικού φραγµού, όπως ανωµαλίες του κρανίου ή τον προσώπου (ηθµοειδές) και µέσου ωτός (αναβολέας) ή έσω ωτός (έσω ακουστικός πόρος, κοχλιακός υδραγωγός) ή διαρροή ΕΝΥ µέσω ρωγµής της µήνιγγας λόγω κατάγµατος της βάσης του κρανίου προς το ηθµοειδές, ή τους παραρρίνιους κόλπους, συσχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο πνευµονοκοκκικής µηνιγγίτιδας. Τα δερµατικά συρίγγια στην οσφυοϊερή περιοχή και η µηνιγγοµυελοκήλη συσχετίζονται µε µηνιγγίτιδα από σταφυλόκοκκο και εντερικά βακτήρια. Λοιµώξεις διατιτραίνοντος κρανιακού τραύµατος και διαφυγές ΕΝΥ αυξάνουν τον κίνδυνο µηνιγγίτιδας από σταφυλόκοκκο (ιδιαίτερα από κοαγκουλάση-αρνητικά στελέχη) και άλλα δερµατικά βακτήρια 29. 2.1.β. Επιδηµιολογία Βακτηριακής Μηνιγγίτιδας 30 Η επίπτωση της νόσου στις ανεπτυγµένες χώρες ανέρχεται σε 3:100.000 κατοίκους, ενώ η νόσος είναι πολύ συχνότερη στις αναπτυσσόµενες χώρες. Σε ορισµένες από αυτές η επίπτωση κατά τη διάρκεια επιδηµιών µηνιγγιτιδοκοκκικής µηνιγγίτιδας, φθάνει σε 300-400:100.000 κατοίκους. Η µηνιγγίτιδα αποτελεί κυρίως νόσο της παιδικής ηλικίας, δεδοµένου ότι η ασθενής ανοσολογική απόκριση των παιδιών σε ειδικά παθογόνα είναι µείζων παράγοντας κινδύνου για µηνιγγίτιδα, µε µεγαλύτερο κίνδυνο σε βρέφη ηλικίας 1-12 µηνών. Το 95% µάλιστα των περιπτώσεων παρατηρείται σε παιδιά ηλικίας µικρότερης των 5 χρόνων. Πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου αποτελούν ο πρόσφατος αποικισµός µε παθογόνα βακτήρια, η στενή επαφή µε άτοµα που νοσούν (στο σπίτι, παιδικούς σταθµούς, σχολεία, στρατόπεδα), ο συνωστισµός, η φτώχεια, η µαύρη φυλή, το άρρεν φύλο και πιθανώς η απουσία θηλασµού σε βρέφη 2-5 µηνών. Ο τρόπος µετάδοσης είναι πιθανώς από άτοµο σε άτοµο, µέσω εκκρίσεων του αναπνευστικού ή σταγονιδίων. O κίνδυνος για µηνιγγίτιδα είναι αυξηµένος σε ασθενείς µε υποψία λανθάνουσας βακτηριαιµίας. Η πιθανότητα νόσησης είναι µεγαλύτερη για την Ν. meningitidis (85 φορές) από ότι για τον H. influenzae τύπου b (12 φορές) σε σχέση µε τον S. pneumoniae. H. influenzae τύπου b. Στελέχη H. influenzae χωρίς κάψα µπορεί να ανεβρεθούν στον φάρυγγα ή τον ρινοφάρυγγα σε ποσοστό µέχρι 80% σε παιδιά και ενήλικες 31. Το 2-5% φέρουν H. influenzae τύπου b. Η φορεία H. influenzae τύπου b

26 εµφανίζεται καθ' υπέροχη σε παιδιά ηλικίας 1 µηνός µέχρι 4 ετών. Η συχνότητα αποικισµού είναι µέγιστη µετά στενή επαφή µε µεγαλύτερα παιδιά που είναι φορείς ή πάσχουν από σοβαρή λοίµωξη από H. influenzae. Σε ανεµβολίαστα παιδιά λοιµώξεις από H. influenzae τύπου b είναι συχνότερες σε βρέφη ηλικίας 2 µηνών µέχρι 2 ετών. Η µεγαλύτερη συχνότητα αφορά σε βρέφη 6-9 µηνών και το 50% των περιπτώσεων συµβαίνουν στον πρώτο έτος της ζωής. Ο κίνδυνος αυξάνεται σηµαντικά όταν υπάρχει επαφή µε νοσούντα από H. influenzae τύπου b, είτε µέσα στην οικογένεια είτε σε παιδικούς σταθµούς, ή µετά από µέση ωτίτιδα από H. influenzae τύπου b, ή λοίµωξη από ιό ανοσολογικής ανεπάρκειας (ΗΙV) και λανθάνουσα βακτηριαιµία 31. Η διαδεδοµένη χρήση εµβολίων έναντι H. influenzae τύπου b στις αρχές της δεκαετίας του 1990, ξεκινώντας από τον 2ο µήνα ζωής, έχει συσχετιστεί µε σηµαντική µείωση της συχνότητας λοίµωξης από αυτό το βακτήριο 27, 28, 32 (Εικόνα 7). Η µείωση της συχνότητας εµφάνισης της µηνιγγίτιδας από H. influenzae τύπου b άγγιξε το 82% µεταξύ 1985-1991 στις ΗΠΑ 33. Φαίνεται µάλιστα ότι το ποσοστό µηνιγγίτιδας από H. influenzae τύπου b έπεσε από 73% στο 69% µε την χρήση του πολυσακχαριδικού εµβολίου, ενώ µετά την χρήση του συζευγµένου εµβολίου η συχνότητα έπεσε στο 16% των περιστατικών µηνιγγίτιδας 33 S. pneumoniae. Ο κίνδυνος σηψαιµίας και µηνιγγίτιδας λόγω στρεπτόκοκκου της πνευµονίας εξαρτάται, τουλάχιστον εν µέρει, από τον ορότυπο. Η φορεία στρεπτόκοκκου πνευµονίας στον φάρυγγα ή τον ρινοφάρυγγα αποκτάται από οικογενειακές επαφές µετά την γέννηση, είναι παροδική (2-4 µήνες), συχνά σχετίζεται µε παραγωγή οµότυπων αντισωµάτων και αν είναι πρόσφατη (< 1 µήνα) αποτελεί παράγοντα κινδύνου για σοβαρή λοίµωξη 34, 35. Η συχνότητα της πευµονοκοκκικής µηνιγγίτιδας είναι 1-3 ανά 100.000. Λοίµωξη µπορεί να εµφανιστεί καθ όλη τη διάρκεια της ζωής. Οι χειµερινοί µήνες αποτελούν την περίοδο αιχµής. O κίνδυνος µηνιγγίτιδας είναι 5 έως 36 φορές µεγαλύτερος στη µαύρη από ότι στη λευκή φυλή. Περίπου 4% των παιδιών µε δρεπανοκυτταρική αναιµία θα αναπτύξουν πνευµονιοκοκκική µηνιγγίτιδα πριν την ηλικία των 5 ετών, αν δεν τους χορηγηθεί προφυλακτική αντιβιοτική αγωγή. Επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για εµφάνιση πνευµονοκοκκικής µηνιγγίτιδας 36 αποτελούν η συνυπάρχουσα µέση ωτίτιδα, η παραρρινοκολπίτιδα, η πνευµονία, η εκροή ΕΝΥ από το αυτί, ή τη µύτη, η σπληνεκτοµή και η χρόνια αντίδραση µοσχεύµατος έναντι ξενιστού µετά από µεταµόσχευση µυελού. H επιδηµιολογία της πνευµονιοκοκκικής µηνιγγίτιδας αναµένεται να αλλάξει σηµαντικά µετά την καθιέρωση εµβολιασµού του παιδικού πληθυσµού έναντι ορισµένων οροτύπων πνευµονιοκόκκου. Ν. meningitidis (κύρια Α, B, C, Y, W 135 ). Η µηνιγγιτιδοκοκκική µηνιγγίτιδα µπορεί να είναι σποραδική ή να εµφανίζεται σε επιδηµίες 29. Όταν δεν υπάρχει

27 επιδηµία οι περισσότερες λοιµώξεις οφείλονται στην οµάδα Β. Οι επιδηµίες συνήθως προκαλούνται από τις οµάδες Α και C. Κρούσµατα εµφανίζονται σε όλη τη διάρκεια του έτους, αλλά είναι πιο συχνά το χειµώνα και την άνοιξη. Φορεία Ν. meningitidis στον ρινοφάρυγγα παρατηρείται σε 1-15% των ενηλίκων. Ο αποικισµός µπορεί να διαρκεί εβδοµάδες µέχρι µήνες. O πρόσφατος αποικισµός θέτει το µη άνοσο παιδί σε υψηλότερο κίνδυνο για µηνιγγίτιδα. Η συχνότητα ταυτόχρονης νόσου σε συσχέτιση µε την περίπτωση-δείκτη σε µία οικογένεια είναι 1%, δηλαδή 1000πλάσια από τον κίνδυνο στον γενικό πληθυσµό. Ο κίνδυνος δευτεροπαθών περιπτώσεων που εµφανίζονται από επαφές σε παιδικούς σταθµούς είναι περίπου 1 στα 1.000. Οι περισσότερες λοιµώξεις παιδιών µεταδίδονται µε επαφές σε παιδικούς σταθµούς, από αποικισµένο ενήλικο µέλος της οικογένειας ή από πάσχοντα από µηνιγγιτιδοκοκκική νόσο. Mετά όµως την καθιέρωση του εµβολιασµού έναντι των οµάδων Α και κυρίως µε την χρήση του συζευγµένου εµβολίου έναντι C, τα κρούσµατα αφορούν κύρια την οµάδα Β και τις άλλες οµάδες 37 (Εικόνα 7). Η πρώτη χώρα που εισήγαγε µαζικό εµβολιασµό µε το συζευγµένο εµβόλιο έναντι του Ν. meningitidis C ήταν το Ηνωµένο Βασίλειο το Νοέµβριο 1999 µε ποσοστό εµβολιασµού 89% (<19 χρόνων), οπότε και διαπιστώθηκε µείωση της επίπτωσης των κρουσµάτων από τον ορότυπο αυτό κατά 80% και των θανάτων από 78 σε 8 κατά την ίδια χρονική περίοδο 37. Εικόνα 7 Αριθµός περιστατικών βακτηριακής µηνιγγίτιδας κατά αίτιο που καταγράφηκαν από την υπηρεσία ηµόσιας Υγείας Μέση τιµή ή αντιπροσωπευτικές µετρήσεις στην Αγγλία και στην Ουαλλία 1982-2001

28 2.1.γ Παθολογοανατοµία Βακτηριακής Μηνιγγίτιδας 23,38 'Ένα µηνιγγικό εξίδρωµα ποικίλου πάχους µπορεί να κατανέµεται γύρω από τις εγκεφαλικές φλέβες, τους φλεβώδεις κόλπους, τον εγκέφαλο, την παρεγκεφαλίδα, τις αύλακες, τις σχισµές του Sylvius και τον νωτιαίο µυελό. Κοιλιΐτιδα µε παρουσία βακτηρίων και φλεγµονωδών κυττάρων στο κοιλιακό υγρό µπορεί να υπάρχει, καθώς και υποσκληρίδια συλλογή και σπανίως εµπύηµα. Περιαγγειακά φλεγµονώδη διηθήµατα µπορεί επίσης να παρατηρηθούνv και µπορεί να διακόπτεται η συνέχεια της επενδυµατικής µεµβράνης. Μεταβολές στα αγγεία και το παρέγχυµα του εγκεφάλου χαρακτηριζόµενες από διηθήσεις µε πολυµορφοπύρηνα που εκτείνονται µέχρι την υπό τον έσω χιτώνα περιοχή των µικρών αρτηριών και φλεβών, αγγειόσπασµος, αγγειίτιδα, θρόµβωση των µικρών φλεβών του φλοιού, απόφραξη των µεγάλων φλεβικών κόλπων, νεκρωτική αρτηρίτιδα που προκαλεί υπαραχνοειδή αιµορραγία και σπανίως εγκεφαλική φλοιώδης νέκρωση απουσία προσδιορίσιµης θρόµβωσης, έχουν περιγραφεί σε νεκροψία. Το εγκεφαλικό έµφρακτο είναι σύνηθες επακόλουθο αγγειακής απόφραξης λόγω φλεγµονής, αγγειόσπασµου και θρόµβωσης. Το µέγεθος του εµφράκτου κυµαίνεται από µικροσκοπικό µέχρι την συµµετοχή ενός ολόκληρου ηµισφαιρίου. Η φλεγµονή των νωτιαίων νεύρων και ριζών προκαλεί µηνιγγικά σηµεία και η φλεγµονή των κρανιακών νεύρων προκαλεί νευροπάθειες του οπτικού, του κοινού κινητικού, του προσωπικού και του ακουστικού νεύρου. Η αυξηµένη ενδοκράνια πίεση επίσης, προκαλεί παράλυση του κοινού κινητικού νεύρου λόγω συµπίεσης του νεύρου στον κροταφικό λοβό, µετά το σχηµατισµό κήλης στο σκηνίδιο. Η παράλυση του απαγωγού νεύρου µπορεί να αποτελεί µη εντοπισµένο σηµείο αυξηµένης ενδοκράνιας πίεσης. Η αυξηµένη ενδοκράνια πίεση οφείλεται σε κυτταρικό θάνατο (κυτταροτοξικό εγκεφαλικό οίδηµα), σε αυξηµένη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων που προκαλείται από κυττοκίνες 39 (αγγειογενές εγκεφαλικό οίδηµα) και πιθανώς σε αυξηµένη υδροστατική πίεση (διάµεσο εγκεφαλικό οίδηµα) και οδηγεί σε επαναρρόφηση του ΕΝΥ λόγω απόφραξης στον αραχνοειδή κόλπο ή απόφραξη της ροής του υγρού µέσα ή έξω από τις κοιλίες 40, 41. Η ενδοκράνια πίεση συχνά ξεπερνά τα 300 mmh 2 O. Η αιµάτωση του εγκεφάλου µπορεί να περιοριστεί περισσότερο, αν η πίεση αιµάτωσης του εγκεφάλου (µέση αρτηριακή πίεση µείον ενδοκράνια πίεση) είναι µικρότερη από 50 cm H 2 O, λόγω της µειωµένης ροής αίµατος στον εγκέφαλο. Η απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορµόνης µπορεί να προκαλέσει µεγάλη κατακράτηση ύδατος, αυξάνοντας τον κίνδυνο για αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης. Η υποτονικότητα των εξωκυτταρικών χώρων του εγκεφάλου µπορεί να προκαλέσει κυτταροτοξικό οίδηµα και ακολούθως οίδηµα των κυττάρων και λύση τους. Σύνδροµα εγκολεασµού

29 εµφανίζονται σε 5% των βρεφών και παιδιών µε µηνιγγίτιδα, και υποδηλώνουν ιδιαίτερα αυξηµένη ενδοκράνια πίεση, εγκεφαλικό απόστηµα ή υποσκληρίδιο εµπύηµα. Ο εγκολεασµός του σκηνιδίου, του δρεπάνου, ή της παρεγκεφαλίδας δεν παρατηρείται συχνά γιατί η αυξηµένη ενδοκράνια πίεση µεταφέρεται σε όλο τον υπαραχνοειδή χώρο και υπάρχει µικρή δοµική παρεκτόπιση. Γι' αυτό, αν οι πηγές είναι ακόµη ανοιχτές, η αυξηµένη ενδοκράνια πίεση είναι ήδη διάχυτη. Ο υδροκέφαλος είναι µία ασυνήθης οξεία επιπλοκή της µηνιγγίτιδας που εµφανίζεται µετά την νεογνική περίοδο. Συχνότερα παίρνει την µορφή επικοινωνούντα υδροκέφαλου, λόγω λέπτυνσης των αραχνοειδών λαχνών, συνεπεία συµφύσεων γύρω από τις δεξαµενές στην βάση του εγκεφάλου. 'Έτσι υπάρχει παρεµβολή στην φυσιολογική επαναρρόφηση του ΕΝΥ. Λιγότερο συχνά αναπτύσσεται αποφρακτικός υδροκέφαλος, µε επακόλουθη ίνωση και γλοίωση του υδραγωγού του Sylvius ή των τρηµάτων του Magendie και του Luschka. Τα αυξηµένα επίπεδα λευκώµατος στο ΕΝΥ οφείλονται εν µέρει στην αυξηµένη αγγειακή διαπερατότητα του αιµατοεγκεφαλικού φραγµού και στην απώλεια πλούσιου σε αλβουµίνη υγρού από τα τριχοειδή και τις φλέβες που διασχίζουν τον υποσκληρίδιο χώρο. Τα µειωµένα επίπεδα γλυκόζης στο ΕΝΥ οφείλονται σε µειωµένη µεταφορά γλυκόζης στον εγκεφαλικό ιστό που µπορεί να οδηγήσει σε τοπική γαλακτική οξέωση. Η καταστροφή του εγκεφαλικού φλοιού µπορεί να οφείλεται σε εστιακά ή διάχυτα επακόλουθα της αγγειακής απόφραξης (έµφρακτο, νέκρωση), υποξία, βακτηριακή προσβολή (εγκεφαλίτιδα), τοξική εγκεφαλοπάθεια (γαλακτική οξέωση), αυξηµένη ενδοκράνια πίεση, κοιλιίτιδα και διίδρωµα (υποσκληρίδιες συλλογές). Οι εκδηλούµενες διαταραχές του επιπέδου συνείδησης, οι σπασµοί, ο υδροκέφαλος, οι διαταραχές των κρανιακών νεύρων, οι κινητικές και αισθητικές διαταραχές και αργότερα η ψυχοκινητική καθυστέρηση µπορούν να εξηγηθούν µε έναν ή περισσότερους από τους παθολογικούς µηχανισµούς που περιγράφηκαν νωρίτερα. 2.1.δ Παθογένεση Βακτηριακής Μηνιγγίτιδας Πενήντα χρόνια µετά την χρησιµοποίηση των αντιβιοτικών στην κλινική πράξη, η βακτηριακή µηνιγγίτιδα παραµένει σηµαντική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας. Η πρόγνωση της νόσου, τα τελευταία 20-30 χρόνια δεν έχει αλλάξει σηµαντικά, παρά την ύπαρξη αποτελεσµατικών αντιβιοτικών, τα οποία επιτυγχάνουν υψηλούς βακτηριοκτόνους τίτλους στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό 42, 43. Ειδικότερα, η θνητότητα στους ενήλικες που πάσχουν από πνευµονιοκοκκική µηνιγγίτιδα παραµένει στο 23-30% 25, 26, 44, ενώ νευρολογική νοσηρότητα παραµένει στο 50% των

30 ατόµων που επιβιώνουν. Η θνητότητά της στα παιδιά παραµένει στο 5-10%, ενώ εµφανίζονται επιπλοκές σε 10-20% των προσβαλλόµενων. Το 1993 οι θάνατοι των παιδιών από πνευµονιοκοκκική µηνιγγίτιδα ήταν περίπου 25% των θανάτων από βακτηριακή µηνιγγίτιδα και αυτό το ποσοστό ανέβηκε στο 38% το 2000 στην Αγγλία και Ουαλλία, πιθανά λόγω της µείωσης της συχνότητας εµφάνισης άλλης αιτιολογίας µικροβιακών µηνιγγίτιδων εξαιτίας των εµβολιασµών, αλλά και πιθανά λόγω της ύπαρξης πολυανθεκτικών στελεχών πνευµονιοκόκκου 33. ιαταραχές της ακοής παρατηρούνται σε 10% περίπου των πασχόντων, το ποσοστό δε αυτό φθάνει το 30% όταν αίτιο της µηνιγγίτιδας είναι ο πνευµονιόκκοκος 45, 46. Η επίπτωση νευροαισθητηριακής ακουστικής απώλειας στα παιδιά που επιβιώνουν από βακτηριακή µηνιγγίτιδα είναι 10% (31% από αυτά µε βακτηριακή µηνιγγίτιδα από S. pneumoniae). ιαπιστώνεται επίσης, ότι περαιτέρω βελτίωση στο κλινικό αποτέλεσµα της νόσου δεν µπορεί να προέλθει από τη χρήση καλύτερων αντιµικροβιακών παραγόντων, αλλά αυτό µπορεί να γίνει µόνο από νέες θεραπείες βασισµένες στην καλύτερη κατανόηση του παθοφυσιολογικού µηχανισµού της νόσου. Τα τελευταία χρόνια αποκτήθηκαν πολλές γνώσεις σχετικά µε την παθογένεια και την παθοφυσιολογία της βακτηριακής µηνιγγίτιδας. Σήµερα είναι πλέον γνωστό ότι οι προκαλούµενες βλάβες δεν οφείλονται µόνο στους ίδιους τους παθογόνους µικροοργανισµούς και τα παράγωγά τους, αλλά σε µεγάλο βαθµό ευθύνεται και η φλεγµονώδης αντίδραση του οργανισµού. Αποτέλεσµα των ερευνών αυτών ήταν να χρησιµοποιηθούν στη θεραπευτική της µηνιγγίτιδας και φάρµακα που στρέφονται κατά των µηχανισµών της φλεγµονής 47-49. Η βακτηριακή µηνιγγίτιδα προκαλείται όταν παθογόνοι µικροβιακοί παράγοντες υπερνικούν τους µηχανισµούς άµυνας του ξενιστή και χαρακτηρίζεται από εισβολή και πολλαπλασιασµό των µικροοργανισµών στον υπαραχνοειδή χώρο. Η λοίµωξη ακολουθεί τέσσερα στάδια. Αρχικά, αποικίζεται ο ρινοφάρυγγας µε κάποιο από τα παθογόνα βακτήρια της µηνιγγίτιδας. Στη συνέχεια, είναι δυνατόν οι µικροοργανισµοί να εισδύσουν στο βλεννογόνο και να εισέλθουν στην κυκλοφορία, µε αποτέλεσµα τη δηµιουργία βακτηριαιµίας και σε ορισµένες δε περιπτώσεις να πραγµατοποιηθεί διείσδυση µέσω του αιµατεγκεφαλικού φραγµού, πολλαπλασιασµός των µικροβίων στον υπαραχνοειδή χώρο και δηµιουργία φλεγµονής των µηνίγγων και του εγκεφάλου. Ο αποικισµός του ρινοφάρυγγα µε παθογόνους µικροοργανισµούς και η δηµιουργία ασυµπτωµατικών φορέων, αποτελεί συχνό φαινόµενο 31. Η πλειοψηφία των φυσιολογικών βρεφών και παιδιών φέρουν για κάποιο χρονικό διάστηµα στο ανώτερο αναπνευστικό τους σύστηµα τέτοιους µικροοργανισµούς. Οι παράγοντες εκείνοι από τους οποίους εξαρτάται ο αποικισµός και η εισβολή των παθογόνων

31 µικροοργανισµών στο βλεννογόνο και η δηµιουργία βακτηριαιµίας σε ορισµένους φορείς, δεν έχουν πλήρως διευκρινισθεί. Από αυτή την πλευρά, η νευροτρόπος δυναµική των πιο συνήθων βακτηριακών αιτίων µηνιγγίτιδας (S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis και E. coli) σχετίζεται µε την ικανότητα των µικροοργανισµών αυτών να διαφεύγουν τους αµυντικούς µηχανισµούς του ξενιστή. Ειδικότερα, ο παθογόνος µικροοργανισµός θα πρέπει διαδοχικά να αποικίσει το επιθήλιο του βλεννογόνου του ξενιστή, να εισβάλλει και να επιβιώσει στον ενδαγγειακό χώρο, να διαπεράσει τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό και να επιβιώσει στο ΕΝΥ. Για να προσκολληθούν και να εισβάλλουν αποτελεσµατικά στο επιθήλιο του βλεννογόνου του ξενιστή, τα βακτήρια πρέπει να επιβιώσουν της εκκριτικής IgA, να αποφύγουν τους µηχανισµούς κάθαρσης µέσω των κροσσών του ρινοφαρυγγικού βλεννογόνου, να συνδεθούν µε την επιφανειακή στιβάδα και µετά να διασχίσουν την βασική κατώτερη στιβάδα των βλεννωδών επιθηλιακών κυττάρων (Πίνακας. 3). Η αποφυγή της ενεργητικά εκκρινόµενης IgA του βλεννογόνου είναι ένα σηµαντικό πρώτο βήµα. Ουσιαστικά, όλα τα κλινικά αποµονούµενα στελέχη S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis εκκρίνουν IgA πρωτεάσες που αποµακρύνουν τα πλούσια σε προλίνη τµήµατα της IgA, καθιστώντας την έτσι ανενεργή και διευκολύνοντας µε τον τρόπο αυτό την προσκόλληση στο επιθήλιο 38, 50. Λοίµωξη από H. influenzae και N. meningitidis 51 σε καλλιέργειες ρινοφαρυγγικού ιστού έχει ως αποτέλεσµα τη βλάβη των κροσσωτών επιθηλιακών κυττάρων και την απώλεια της λειτουργίας των κροσσών. Αντίθετα, νεκρωµένοι µε θερµότητα µικροοργανισµοί, κεκαθαρµένος βακτηριακός πολυσακχαρίτης και µη παθογόνα βακτήρια (N. subflava) είναι ανενεργά. Στις καλλιέργειες αυτές των ιστών, ο H. influenzae και η N. meningitιdis µόλις διέλθουν το φραγµό του βλεννογόνου και τον προστατευτικό µηχανισµό των κροσσών, συνδέονται επιλεκτικά στα µη κροσσωτά επιθηλιακά κύτταρα. Για την N. meningitidis, όπως και άλλα Gram (-) βακτήρια, η σύνδεση εξαρτάται από την παρουσία δαχτυλιοειδών προσεκβολών (τριχίδια) της επιφάνειας του βακτηρίου. Όµως, τα τριχίδια δεν είναι σηµαντικά για την προσκόλληση του H. influenzae 32, οδηγώντας στο συµπέρασµα ότι και οι δύο τρόποι προσκόλλησης (µε τριχίδια και χωρίς τριχίδια) µπορεί να είναι ουσιώδεις για διαφορετικά παθογόνα. Οµοίως, οι τρόποι εισβολής στο επιθήλιο του ρινοφάρυγγα είναι διαφορετικοί για κάθε µικρόβιο. Ειδικότερα, η N. meningititdis εισέρχεται στα µη κροσσωτά επιθηλιακά κύτταρα µε µια διαδικασία ενδοκυττάρωσης και διέρχεται διαµέσου του κυττάρου, µε κενοτόπια συνδεδεµένα µε τη µεµβράνη. Ο H. influenzae αντίθετα, διαχωρίζει τις στενά συνδεδεµένες µεταξύ τους εξωτερικές µεµβράνες των κυττάρων του κυλινδρικού επιθηλίου και εισβάλλει µε ένα είδος διακυττάριας οδού 52, 53. Η προσκόλληση όµως,