ΠEPIΛHΨH XAPAKTHPIΣTIKΩN TOY ΠPOΪONTOΣ

ΠEPIΛHΨH XAPAKTHPIΣTIKΩN TOY ΠPOΪONTOΣ 1. EMΠOPIKH ONOMAΣIA TOY ΦAPMAKEYTIKOY ΠPOΪONTOΣ MERONEM (Meropenem) 2. ΠOIOTIKH KAI ΠOΣOTIKH ΣYNΘEΣH ΣE ΔPAΣTIKO ΣYΣTATIKO KAI EKΔOXA Φιαλίδιο για ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση MERONEM 500mg MERONEM 1000mg Δραστικό συστατικό MEROPENEM trihydrate Iσοδύναμη με anhydrous MEROPENEM 570mg 500mg 10mg 1000mg Eκδοχο Anhydrous SODIUM CARBONATE 104mg 208mg. ΦAPMAKOTEXNIKH MOPΦH Kόνις προς ανασύσταση για ενδοφλέβια χορήγηση. 4. KΛINIKA ΣTOIXEIA 4.1 Θεραπευτικές Eνδείξεις Tο "MERONEM" I.V. ενδείκνυται για την αντιμετώπιση σε ενήλικες των ακόλουθων λοιμώξεων που προκαλούνται από ένα ή περισσότερα είδη βακτηριδίων ευαίσθητων στη Meropenem (βλέπε φάσμα ευαισθησίας): - Nοσοκομειακές πνευμονίες, πνευμονίες σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, πνευμονίες ανθεκτικές σε άλλα αντιμικροβιακά, ευαίσθητες στη Meropenem, σύμφωνα με το φάσμα ευαισθησίας. - Λοιμώξεις του ουροποιητικού (επιπλεγμένες και μη επιπλεγμένες). - Eνδοκοιλιακές λοιμώξεις. - Γυναικολογικές λοιμώξεις, όπως ενδομητρίτιδα και φλεγμονώδεις παθήσεις της πυέλου. - Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων. - Mηνιγγίτιδα. - Σηπτικό σύνδρομο. - Eμπειρική θεραπεία σε υποψία λοιμώξεων σε ασθενείς με πυρετό και βαρειά ουδετεροπενία. - H Meropenem έχει χορηγηθεί ενδοφλεβίως με αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με κυστική ίνωση και χρόνιες λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες. Δεν επιτεύχθηκε πάντοτε εκρίζωση του μικροοργανισμού. Eπίσης ενδείκνυται για την αντιμετώπιση σε παιδιά ηλικίας άνω των μηνών των ανωτέρω λοιμώξεων, εκτός των γυναικολογικών, του δέρματος και των μαλακών μορίων και των μη επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού. H Meropenem ενδείκνυται μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλους αντιμικροβιακούς παράγοντες στη θεραπεία πολυμικροβιακών λοιμώξεων. 4.2 Δοσολογία και Tρόπος Xορήγησης ENHΛIKEΣ H δοσολογία και η διάρκεια της θεραπείας καθορίζονται ανάλογα με το είδος, τη σοβαρότητα της λοίμωξης και την κατάσταση του ασθενούς. H συνιστώμενη ημερήσια δοσολογία είναι η ακόλουθη: 500 mg I.V. κάθε 8 ώρες σε πνευμονίες, στη θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού, σε γυναικολογικές λοιμώξεις όπως ενδομητρίτιδα και φλεγμονώδεις παθήσεις της πυέλου και σε λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων. Meronem 1

1g I.V. κάθε 8 ώρες στη θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας, περιτονίτιδας, σε υποψία λοιμώξεων σε ουδετεροπενικούς ασθενείς και σε σηψαιμία. Στην μηνιγγίτιδα και σε πνευμονικές λοιμώξεις σε ασθενείς με κυστική ίνωση, η συνιστώμενη δοσολογία είναι 2g κάθε 8 ώρες. Oπως και με άλλα αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά, ιδιαίτερη προσοχή συνιστάται κατά την χρήση της Meropenem ως μονοθεραπεία σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, με γνωστή ή ύποπτη λοίμωξη των κατώτερων αναπνευστικών οδών από Pseudomonas aeruginosa. Oταν αντιμετωπίζονται λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa συνιστάται τακτικός έλεγχος της ευαισθησίας. Tο MERONEM I.V. πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια bolus ένεση διάρκειας περίπου 5 λεπτών ή με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 15-0 λεπτών (βλέπε 6.2/6.4 για οδηγίες ανασύστασης). Δοσολογία σε Eνήλικες με Eλαττωμένη Nεφρική Λειτουργία H δοσολογία πρέπει να μειωθεί σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 51 ml/min, σύμφωνα με τον παρακάτω πίνακα: Kάθαρση κρεατινίνης (ml/min) Δόση (βάσει μονάδων δόσεων των 500mg, 1g, 2g) Συχνότητα 26-50 10-25 < 10 1 μονάδα δόσης 1/2 μονάδα δόσης 1/2 μονάδα δόσης Kάθε 12 ώρες Kάθε 12 ώρες Kάθε 24 ώρες H Meropenem απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση. Eάν είναι απαραίτητη η συνεχής θεραπεία με MERONEM, συνιστάται η μονάδα δόσης (βάσει του είδους και της σοβαρότητας της λοίμωξης) να χορηγείται αμέσως μετά το τέλος της διαδικασίας αιμοδιύλισης, ώστε να αποκατασταθούν θεραπευτικά δραστικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Δεν υπάρχει εμπειρία με το MERONEM σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή διάλυση. Xρήση σε Eνήλικες με Hπατική Aνεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. (Bλέπε επίσης 4.4 "Iδιαίτερες Προειδοποιήσεις και Iδιαίτερες Προφυλάξεις κατά τη Xρήση"). HΛIKIΩMENOI Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους με κανονική νεφρική λειτουργία ή κάθαρση κρεατινίνης άνω των 50 ml/min. ΠAIΔIA Για βρέφη και παιδιά άνω των μηνών και μέχρι 12 ετών, η ενδοφλέβια δόση είναι 10-40mg/kg κάθε 8 ώρες, ανάλογα με το είδος και τη σοβαρότητα της λοίμωξης, την γνωστή ή αναμενόμενη ευαισθησία του παθογόνου και την κατάσταση του ασθενούς. Σε παιδιά βάρους άνω των 50kg να χορηγείται η δοσολογία ενηλίκων. Eξαιρέσεις 1. Eμπύρετα επεισόδια σε ουδετεροπενικούς ασθενείς: η δόση πρέπει να είναι 20mg/kg κάθε 8 ώρες. 2. Mηνιγγίτιδα/Kυστική Iνωση: η δόση πρέπει να είναι 40mg/kg κάθε 8 ώρες. Tο MERONEM I.V. πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια bolus ένεση διάρκειας περίπου 5 λεπτών ή με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 15 έως 0 λεπτών. Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια. Aνασύσταση, Συμβατότητα και Σταθερότητα Tο "MERONEM" I.V. για χορήγηση με ενδοφλέβια bolus ένεση, πρέπει να ανασυσταθεί με στείρο Water for Injections (5ml ανά 250mg Meropenem), οπότε παρέχει συγκέντρωση περίπου 50 mg/ml. Tα ανασυσταμένα διαλύματα είναι διαυγή ή ελαφρώς κίτρινα. To "MERONEM" I.V. για ενδοφλέβια έγχυση μπορεί να ανασυσταθεί με 0.9% sodium chloride ισότονο διάλυμα ή με άλλα συμβατά υγρά εγχύσεως (50-200ml) (βλέπε 6.4). Meronem 2

Συνιστάται να χρησιμοποιούνται προσφάτως παρασκευασμένα διαλύματα MERONEM για ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση. Ωστόσο, ανασυσταμένα διαλύματα MERONEM I.V. διατηρούν ικανοποιητική δραστικότητα σε θερμοκρασία δωματίου (μέχρι 25 ο C) ή σε ψυγείο (4 ο C), (βλέπε 6.4). Tο MERONEM δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να προστίθεται σε άλλα φάρμακα. Tα διαλύματα MERONEM δεν πρέπει να καταψύχονται. 4. Aντενδείξεις Tο MERONEM αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει υπερευαισθησία σε αυτό το προϊόν ή στις καρβαπενέμες, πενικιλλίνες ή άλλα αντιβιοτικά β-λακτάμης. 4.4 Iδιαίτερες Προειδοποιήσεις και Iδιαίτερες Προφυλάξεις κατά τη Xρήση Aσθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στις καρβαπενέμες, πενικιλλίνες ή άλλα αντιβιοτικά β-λακτάμης, μπορεί επίσης να εμφανίσουν υπερευαισθησία στο MERONEM. Oπως με όλα τα αντιβιοτικά β-λακτάμης, έχουν αναφερθεί σπάνια αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλέπε 4.8 "Aνεπιθύμητες Eνέργειες"). Oπως και με άλλα αντιβιοτικά μπορεί να εμφανιστεί ανάπτυξη μη ευαίσθητων μικροοργανισμών και επομένως είναι αναγκαία η συνεχής παρακολούθηση κάθε ασθενούς. H χρήση σε λοιμώξεις από σταφυλόκοκκους ανθεκτικούς στη methicillin δεν συνιστάται. Σπάνια, ψευδομεβρανώδης κολίτιδα έχει παρατηρηθεί με το MERONEM όπως και με όλα ουσιαστικά τα αντιβιοτικά. Eπομένως, η διάγνωση ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας θα πρέπει να εξετάζεται σε περιπτώσεις ασθενών που αναπτύσσουν διάρροια με τη χρήση MERONEM. H συγχορήγηση του MERONEM με δυνητικώς νεφροτοξικά φάρμακα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Για Δοσολογία βλέπε 4.2 "Δοσολογία και Tρόπος Xορήγησης". Παιδιατρική Xρήση H αποτελεσματικότητα και η ανοχή δεν έχουν τεκμηριωθεί σε βρέφη κάτω των μηνών, επομένως το MERONEM I.V. δεν συνιστάται για χρήση σε βρέφη μικρότερα των μηνών. 4.5 Aλληλεπιδράσεις με Aλλα Φάρμακα και Αλλες Mορφές Aλληλεπιδράσεων H προβενεσίδη ανταγωνίζεται την ενεργητική σωληναριακή έκκριση της Meropenem αναστέλλοντας έτσι την νεφρική απέκκριση, με αποτέλεσμα να αυξάνει το χρόνο ημίσειας ζωής της Meropenem και τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα. Kαθώς η δραστικότητα και η διάρκεια δράσης της δόσης του MERONEM χωρίς τη χορήγηση προβενεσίδης είναι επαρκείς, η συγχορήγηση MERONEM και προβενεσίδης δεν συνιστάται. H πιθανή επίδραση του MERONEM στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες ή στο μεταβολισμό άλλων φαρμάκων δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η σύνδεση του MERONEM με τις πρωτεΐνες είναι τόσο μικρή ώστε δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με άλλες ενώσεις με βάση αυτόν τον μηχανισμό. Tο MERONEM έχει χορηγηθεί ταυτόχρονα με πολλά άλλα φάρμακα χωρίς εμφανείς αλληλεπιδράσεις. Tο MERONEM μπορεί να ελαττώσει τα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος στον ορό και σε μερικούς ασθενείς μπορεί να μην επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα. Ωστόσο, δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σχετικά με πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα εκτός της προβενεσίδης. 4.6 Kύηση και Γαλουχία Kύηση: H ασφάλεια του MERONEM στην ανθρώπινη κύηση δεν έχει τεκμηριωθεί. Mελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει δυσμενείς επιδράσεις στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Tο MERONEM δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στην κύηση εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο. Σε κάθε περίπτωση, θα πρέπει να χρησιμοποιείται υπό την άμεση επίβλεψη του γιατρού. Γαλουχία: H Meropenem ανιχνεύεται σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο γάλα ζώων. Tο MERONEM δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε θηλάζουσες γυναίκες εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το βρέφος. 4.7 Eπίδραση στην Iκανότητα Oδήγησης και Xειρισμού Mηχανημάτων Δεν υπάρχουν στοιχεία, αλλά δεν αναμένεται ότι το MERONEM θα έχει επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Meronem

4.8 Aνεπιθύμητες Eνέργειες Tο MERONEM είναι γενικά καλά ανεκτό και οι ανεπιθύμητες ενέργειες σπάνια οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες. Oι περισσότερες από τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ποσοστό μικρότερο του 1% των ασθενών: Tοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ενδοφλέβιας ένεσης: Φλεγμονή, θρομβοφλεβίτιδα, πόνος στο σημείο της ένεσης. Συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις: Σπάνια μπορεί να εμφανισθούν συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις (υπερευαισθησία) μετά τη χορήγηση Meropenem. Aυτές οι αντιδράσεις μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα και εκδηλώσεις αναφυλαξίας. Δερματικές αντιδράσεις: Eξάνθημα, κνησμός, κνίδωση. Σπάνια έχουν παρατηρηθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Γαστρεντερικό: Kοιλιακός πόνος, ναυτία, έμετος, διάρροια. Aίμα: Θρομβοκυτταραιμία, θρομβοκυτοπενία, ηωσινοφιλία, λευκοπενία και ουδετεροπενία (περιλαμβανομένων πολύ σπάνιων περιπτώσεων ακοκκιοκυτταραιμίας). Mπορεί να αναπτυχθεί θετικό άμεσο ή έμεσο test Coombs σε μερικά άτομα. Έχει αναφερθεί ελάττωση του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης. Hπατική λειτουργία: Έχει αναφερθεί αύξηση των επιπέδων στον ορό της χολερυθρίνης, των τρανσαμινασών, της αλκαλικής φωσφατάσης και της γαλακτικής δεϋδρογενάσης, μόνων ή σε συνδυασμό. Kεντρικό Nευρικό Σύστημα: Πονοκέφαλος, παραισθήσεις. Σπάνια έχουν αναφερθεί σπασμοί, αν και δεν έχει αποδειχθεί αιτιατή σχέση. Άλλες: Στοματική και κολπική καντιδίαση. 4.9 Yπερδοσολογία Aπό λάθος υπερδοσολογία μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. H αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να είναι συμπτωματική. Σε φυσιολογικά άτομα θα γίνει ταχεία νεφρική απέκκριση. Σε άτομα με ελαττωμένη νεφρική λειτουργία, η αιμοδιύλιση θα απομακρύνει τη Meropenem και το μεταβολίτη της. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ Κωδικός ΑΤC: J01 DH02 5.1 Φαρμακοδυναμικές Iδιότητες H Meropenem είναι καρβαπενέμη για παρεντερική χρήση, σταθερή στην ανθρώπινη dehydropeptidase-1 (DHP-1). H Meropenem ασκεί βακτηριοκτόνο δράση παρεμβαίνοντας στην σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των βακτηρίων. H ευκολία με την οποία εισχωρεί στα κυτταρικά τοιχώματα των βακτηρίων, το υψηλό επίπεδο σταθερότητας έναντι όλων των β-λακταμασών με σερίνη και η χαρακτηριστική της συγγένεια προς τις πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλλίνη (PBPs), εξηγούν την ισχυρή βακτηριοκτόνο δράση της Meropenem εναντίον ενός ευρέου φάσματος αερόβιων και αναερόβιων βακτηριδίων. Oι βακτηριοκτόνες συγκεντρώσεις είναι κατά κανόνα το πολύ διπλάσιες των ελαχίστων ανασταλτικών πυκνοτήτων (EAΠ). H Meropenem είναι σταθερή στα τεστ ευαισθησίας και τα τεστ αυτά μπορούν να γίνουν με τις συνηθισμένες μεθόδους. Tα τεστ in vitro δείχνουν ότι η Meropenem δρα συνεργικά με διάφορα αντιβιοτικά. Eχει αποδειχθεί τόσο in vitro όσο και in vivo ότι η Meropenem εμφανίζει μετα-αντιβιοτική δράση εναντίον Gram- θετικών και Gram- αρνητικών μικροοργανισμών. Για το Meronem συνιστάται μια μόνο ομάδα κριτηρίων ευαισθησίας που βασίζονται στην φαρμακοκινητική και στη συσχέτιση των κλινικών και μικροβιολογικών αποτελεσμάτων με την διάμετρο ζώνης και τις ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (EAΠ) των παθογόνων μικροοργανισμών. Meronem 4

KATHΓOPIA MIKPOOPΓANIΣMΩN MEΘOΔOΣ AΞIOΛOΓHΣHΣ Διάμετρος ζώνης (mm) EAΠ (breakpoints) (mg/l) Eυαίσθητοι 4 Eνδιάμεσης ευαισθησίας 12-1 8 Aνθεκτικοί 11 16 Tο αντιβακτηριακό φάσμα της Meropenem in vitro περιλαμβάνει την πλειονότητα των κλινικά σημαντικών Gram- θετικών και Gram- αρνητικών, αερόβιων και αναερόβιων στελεχών βακτηρίων, όπως φαίνονται παρακάτω: Gram- θετικά αερόβια Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Erysipelothix rhysiopathiae, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (penicillinase αρνητικός και θετικός), Staphylococci coagulase-αρνητικοί, περιλαμβανομένων και των Staphylococus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus pneumoniae (penicillin ευαίσθητος και ανθεκτικός), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus cremoris, Streptococcus Group G, Streptococcus Group F, Rhodococcus equi. Gram- αρνητικά αερόβια Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter junii, Acinetobacter haemolyticus, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordatella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (περιλαμβανομένων και των β-lactamase θετικών και ampicillin ανθεκτικών κόκκων), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (περιλαμβανομένων και των β-lactamase θετικών, penicillin ανθεκτικών και spectinomycin ανθεκτικών κόκκων), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pickettii, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., περιλαμβανομένης και της Salmonella enteritidis/typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica. Aναερόβια βακτήρια Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Actinomyces israelii, Bacteroides- Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Bacteroides gracilis, Bacteroides levii, Bacteroides caccae, Bacteroides ureolyticus, Prevotella buccalis, Prevotella melaninogenica, Prevotella Meronem 5

intermedia, Prevotella bivia, Prevotella corporis, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Porphyromonas asaccharolyticus, Porphyromonas gingivalis, Bifidobacterium spp., Bilophila wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium difficile, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum, Veillonella parvula, Wolinella recta. Tα Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Enterococcus faecium και οι methicillin ανθεκτικοί σταφυλόκοκκοι, έχουν βρεθεί ανθεκτικά στη Meropenem. 5.2 Φαρμακοκινητικές Iδιότητες Eνδοφλέβια έγχυση διάρκειας 0 λεπτών μιας δόσης MERONEM σε υγιείς εθελοντές, οδηγεί σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 11 μg/ml για δόση 250mg, 2μg/ml για δόση 500mg και 49 μg/ml για δόση 1g. Ωστόσο, δεν υπάρχει απόλυτη φαρμακοκινητική αναλογία των τιμών της μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) και της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC), ως προς τη χορηγούμενη δόση. Eπιπλέον, έχει παρατηρηθεί μια ελάττωση στην κάθαρση από το πλάσμα από 287 σε 205ml/min, για δοσολογία 250mg έως 2g. Eνδοφλέβια ένεση (bolus) MERONEM διάρκειας 5 λεπτών σε υγιείς εθελοντές, οδηγεί σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 52 μg/ml για δόση 500mg και 112μg/ml για δόση 1g. Eνδοφλέβιες εγχύσεις 1g διάρκειας 2 λεπτών, λεπτών και 5 λεπτών, συγκρίθηκαν σε τριπλά διασταυρούμενη μελέτη. Oι εγχύσεις αυτής της διάρκειας οδήγησαν σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 110, 91 και 94 μg/ml αντίστοιχα. Mετά από ενδοφλέβια δόση 500mg, η συγκέντρωση της Meropenem στο πλάσμα μειώνεται σε 1μg/ml ή λιγότερο, 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Οταν χορηγούνται πολλαπλές δόσεις ανά 8ωρο σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, δεν παρατηρείται συσσώρευση Meropenem. Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο χρόνος ημίσειας ζωής της Meropenem είναι περίπου 1 ώρα. H σύνδεση της Meropenem με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 2%. Ποσοστό περίπου 70% της ενδοφλεβίως χορηγούμενης δόσης Meropenem ανακτάται αναλλοίωτο στα ούρα μέσα σε 12 ώρες, μετά τις οποίες ανιχνεύεται μικρή περαιτέρω απέκκριση από τα ούρα. Συγκεντρώσεις Meropenem στα ούρα πάνω από 10μg/ml διατηρούνται μέχρι 5 ώρες μετά από δόση 500mg. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση Meropenem στο πλάσμα ή τα ούρα κατά τη διάρκεια θεραπευτικής αγωγής με Meropenem 500mg χορηγούμενη ανά 8ωρο ή Meropenem 1g χορηγούμενη ανά 6ωρο σε εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. O μοναδικός μεταβολίτης της Meropenem είναι μικροβιολογικά ανενεργός. H Meropenem διεισδύει στα περισσότερα σωματικά υγρά και ιστούς συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ασθενών με βακτηριακή μηνιγγίτιδα, επιτυγχάνοντας συγκεντρώσεις μεγαλύτερες αυτών που απαιτούνται για την αναστολή των περισσοτέρων βακτηρίων. Mελέτες σε παιδιά έδειξαν ότι οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του MERONEM που χορηγείται ενδοφλεβίως στα παιδιά είναι ουσιαστικά όμοιες με αυτές που παρατηρούνται στους ενήλικες. O χρόνος ημίσειας ζωής της Meropenem ήταν περίπου 1,5-2, ώρες σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών. Για δόσεις 10-40 mg/kg ακολουθείται γραμμική φαρμακοκινητική. Φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια έδειξαν ότι η κάθαρση της Meropenem από το πλάσμα συσχετίζεται με την κάθαρση της κρεατινίνης. Σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Φαρμακοκινητικές μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς έδειξαν μείωση της κάθαρσης της Meropenem από το πλάσμα σχετιζόμενη με την εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση στην κάθαρση κρεατινίνης. Φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική νόσο δεν έδειξαν επίδραση της ηπατικής νόσου στην φαρμακοκινητική της Meropenem. Meronem 6

5. Προκλινικά Στοιχεία για την Aσφάλεια Mελέτες σε πειραματόζωα αποκλείουν την εμφάνιση βλάβης στα νεφρά στον άνθρωπο μετά από χορήγηση MERONEM. Σε μελέτες σε πειραματόζωα η Meropenem εμφάνισε νεφροτοξικές επιδράσεις μόνο σε υψηλές δόσεις (500mg/kg). Eπίδραση στο Kεντρικό Nευρικό Σύστημα: σπασμοί σε αρουραίους και έμετοι σε σκυλιά παρατηρήθηκαν μόνο σε υψηλές δόσεις (> 2000 mg/kg). Για μια ενδοφλέβια δόση το LD50 στα τρωκτικά είναι μεγαλύτερο από 2000mg/kg. Σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων (μέχρι 6 μήνες), εμφανίστηκαν μόνο μικρές επιδράσεις συμπεριλαμβανομένης μικρής μείωσης στις παραμέτρους των ερυθροκυττάρων και αύξησης του βάρους του ήπατος σε σκυλιά στα οποία χορηγούντο δόσεις 500 mg/kg. Δεν υπήρξαν στοιχεία που να δείχνουν μεταλλαξιογόνες ιδιότητες στα 5 τέστ που διεξήχθησαν, ούτε στοιχεία για τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή και για τερατογένεση σε μελέτες που διεξήχθησαν σε αρουραίους και πιθήκους με τις μεγαλύτερες δυνατές δόσεις. H δόση που δεν προκαλούσε ελάττωση στο σωματικό βάρος των απογόνων πρώτης γενεάς των ποντικών ήταν 120mg/kg. Aυξημένη συχνότητα αποβολών παρατηρήθηκε με δόση 500mg/kg σε προκαταρκτική μελέτη σε πιθήκους. Δεν υπήρξαν στοιχεία αυξημένης ευαισθησίας στη Meropenem σε νεαρά ζώα σε σύγκριση με αυτά της μεγαλύτερης ηλικίας. H ενδοφλέβια μορφή ήταν καλά ανεκτή στις μελέτες σε πειραματόζωα. O μοναδικός μεταβολίτης της Meropenem εμφάνισε παρόμοιο προφίλ χαμηλής τοξικότητας στις μελέτες σε πειραματόζωα. 6. ΦAPMAKEYTIKA ΣTOIXEIA 6.1 Kατάλογος Eκδόχων Tο MERONEM περιέχει ως έκδοχο anhydrous sodium carbonate. 6.2 Aσυμβατότητες Tο "MERONEM" I.V. είναι συμβατό με τα υγρά εγχύσεως τα οποία αναφέρονται στην παράγραφο 6.4. Tο MERONEM δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να προστίθεται σε άλλα φάρμακα. 6. Διάρκεια Zωής Tο MERONEM έχει διάρκεια ζωής 48 μήνες. 6.4 Iδιαίτερες Προφυλάξεις κατά τη Φύλαξη του Προϊόντος Nα φυλάσσεται σε θερμοκρασία 0 ο C. Συνιστάται να χρησιμοποιούνται προσφάτως παρασκευασμένα διαλύματα MERONEM για ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση. Ωστόσο, ανασυσταμένα διαλύματα MERONEM διατηρούν ικανοποιητική δραστικότητα σε θερμοκρασία δωματίου (μέχρι 25 ο C) ή σε ψυγείο (4 ο C), σύμφωνα με τον ακόλουθο πίνακα: Διαλύτης Ώρες σταθερότητας διαλύματος μέχρι 25 ο C 4 ο C Φιαλίδια ανασυσταμένα με Water for Injections για επαναλαμβανόμενες ενέσεις (bolus) 8 48 Διαλύματα (1-20mg/ml) παρασκευασμένα με: 0,9% Sodium Chloride 5% Glucose 5% Glucose και 0,225% Sodium Chloride 5% Glucose και 0,9% Sodium Chloride 5% Glucose και 0,15% Potassium Chloride 2.5% ή 10% Mannitol ενδοφλεβίου εγχύσεως Normosol-M σε 5% Glucose ενδοφλεβίου εγχύσεως 10% Glucose 5% Glucose και 0,02% Sodium Bicarbonate ενδοφλεβίου εγχύσεως 8 2 2 48 8 8 Meronem 7

Tα διαλύματα MERONEM δεν πρέπει να καταψύχονται. 6.5 Φύση και Συστατικά του Περιέκτη Γυάλινα φιαλίδια τύπου 1, με πώματα από γκρί αλοβουτυλικό ελαστικό, σφραγισμένα με προστατευτικό κάλυμμα αλουμινίου. Συσκευασία Φιαλίδια που περιέχουν 500 mg Meropenem. Φιαλίδια που περιέχουν 1000mg Meropenem. 6.6 Oδηγίες Xρήσης/Xειρισμού Bλέπε 4.2 "Δοσολογία και Tρόπος Xορήγησης". H συνήθης τεχνική ασηψίας πρέπει να ακολουθείται κατά την ανασύσταση του "MERONEM" I.V. Aνακινήστε το ανασυσταμένο διάλυμα πριν τη χρήση. Tα φιαλίδια και οι φύσιγγες προορίζονται για μία χρήση μόνο. 7. KATOXOΣ THΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ "CANA" A.E. ΦAPMAKEYTIKA EPΓAΣTHPIA Λ. Hρακλείου 446, Hράκλειο Aττικής Tηλ. 210 28800 8. APIΘMOΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ MERONEM 500 MG/VIAL (IV): 10797/94/26.6.95. MERONEM 1000 MG/VIAL (IV): 10798/94/26.6.95. 9. HMEPOMHNIA ΠPΩTHΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ 26 Iουνίου 1995. 10. HMEPOMHNIA (MEPIKHΣ) ANAΘEΩPHΣHΣ TOY KEIMENOY 17 Ιουνίου 200. Tο MERONEM είναι σήμα κατατεθέν της AstraZeneca U.K.Limited. Meronem 8