ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Kepivance 6,25mg κόνις για ενέσιµο διάλυµα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο περιέχει 6,25mg palifermin. Το palifermin είναι ένας αυξητικός παράγοντας των ανθρώπινων κερατινοκυττάρων (KGF), ο οποίος παράγεται µε τεχνολογία ανασυνδυασµένου DNA σε Escherichia coli. Το ανασυσταθέν Kepivance περιέχει 5mg/ml palifermin. Για τα έκδοχα, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για ενέσιµο διάλυµα. Λευκή λυόφιλη κόνις. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Kepivance ενδείκνυται για τη µείωση της συχνότητας εµφάνισης, της διάρκειας και της σοβαρότητας της βλεννογονίτιδας του στόµατος σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες που λαµβάνουν µυελοεκκαθαριστική θεραπεία, η οποία σχετίζεται µε υψηλή συχνότητα εµφάνισης σοβαρής βλεννογονίτιδας και απαιτεί υποστήριξη µε αυτόλογα αρχέγονα αιµοποιητικά κύτταρα. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε Kepivance θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού πεπειραµένου στη χρήση αντικαρκινικής θεραπείας. Ενήλικες Η συνιστώµενη δοσολογία του Kepivance είναι 60µg/kg/ηµέρα, χορηγούµενα ως ενδοφλέβια bolus ένεση για τρεις διαδοχικές ηµέρες πριν και τρεις διαδοχικές ηµέρες µετά τη µυελοεκκαθαριστική θεραπεία για ένα σύνολο έξι δόσεων (βλ. παρακάτω). Το Kepivance δεν θα πρέπει να χορηγείται υποδορίως λόγω περιορισµένης τοπικής ανοχής. Το ανασυσταθέν Kepivance δεν θα πρέπει να διατηρείται σε θερµοκρασία δωµατίου για περισσότερο από µία ώρα, και θα πρέπει να προστατεύεται από το φως. Πριν τη χορήγηση, επιθεωρείστε οπτικώς το διάλυµα για αποχρωµατισµό και αιωρούµενα σωµατίδια, βλ. παράγραφο 6.6. Προ της µυελοεκκαθαριστικής θεραπείας: Οι τρεις πρώτες δόσεις θα πρέπει να χορηγούνται πριν τη µυελοεκκαθαριστική θεραπεία, µε την τρίτη δόση να χορηγείται 24 έως 48 ώρες πριν τη µυελοεκκαθαριστική θεραπεία. Μετά τη µυελοεκκαθαριστική θεραπεία: Οι τρεις τελευταίες δόσεις θα πρέπει να χορηγούνται µετά τη 2

µυελοεκκαθαριστική θεραπεία. Η πρώτη από τις δόσεις αυτές θα πρέπει να χορηγείται µετά, αλλά την ίδια µέρα µε την έγχυση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων και τουλάχιστον τέσσερις µέρες µετά την πιο πρόσφατη χορήγηση Kepivance. Βλ. παράγραφο 4.4. Παιδιά και έφηβοι Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Kepivance σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκµηριωθεί. Το Kepivance δεν θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε παιδιά ή εφήβους έως ότου περαιτέρω στοιχεία είναι διαθέσιµα. Νεφρική δυσλειτουργία εν είναι απαραίτητη προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Kepivance δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Ηλικιωµένοι Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Kepivance δεν έχει αξιολογηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο palifermin ή σε κάποιο από τα έκδοχα ή σε πρωτεΐνες παραγόµενες από Escherichia coli,. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση To Kepivance δεν θα πρέπει να χορηγείται εντός διαστήµατος 24 ωρών πριν, κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός διαστήµατος 24 ωρών µετά από τη χορήγηση της κυτταροτοξικής χηµειοθεραπείας. Σε µία κλινική δοκιµή, χορήγηση του Kepivance εντός διαστήµατος 24 ωρών από τη χηµειοθεραπεία είχε ως αποτέλεσµα την αύξηση της σοβαρότητας και της διάρκειας της βλεννογονίτιδας του στόµατος. Αν χρησιµοποιείται ηπαρίνη για τη διατήρηση της ενδοφλέβιας οδού, θα πρέπει να χρησιµοποιείται διάλυµα χλωριούχου νατρίου για την έκπλυση της οδού πριν και µετά τη χορήγηση του Kepivance, βλ. παράγραφο 6.2. Οι υποδοχείς του KGF είναι γνωστό ότι εκφράζονται επί του φακού του οφθαλµού. Έως σήµερα, δεν έχουν παρατηρηθεί αποδεικτικά στοιχεία αύξησης της θολερότητας του φακού σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε Kepivance σε κλινικές µελέτες. Τα µακροπρόθεσµα αποτελέσµατα δεν είναι ακόµα γνωστά. Η µακροπρόθεσµη ασφάλεια του Kepivance δεν έχει πλήρως αξιολογηθεί αναφορικά µε τη συνολική επιβίωση, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη του όγκου και τις δευτερογενείς κακοήθειες. Το Kepivance είναι ένας αυξητικός παράγοντας που διεγείρει τον πολλαπλασιασµό των επιθηλιακών κυττάρων που εκφράζουν τους υποδοχείς του KGF. Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Kepivance δεν έχει τεκµηριωθεί σε ασθενείς µε υποδοχείς KGF που εκφράζουν µη αιµατολογικές 3

κακοήθειες. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν διενεργηθεί µελέτες αλληλεπίδρασης µε το Kepivance. Ως πρωτεϊνική θεραπεία, ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης του Kepivance µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα είναι µικρός. In vitro δεδοµένα υποδεικνύουν ότι το palifermin συνδέεται µε την ηπαρίνη. Η κλινική σχέση είναι αδιευκρίνιστη. 4.6 Kύηση και γαλουχία εν υπάρχουν επαρκή δεδοµένα από τη χρήση του Kepivance σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για το ανθρώπινο έµβρυο ή κύηµα είναι άγνωστος. Το Kepivance δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση αν δεν είναι απολύτως απαραίτητο. εν είναι γνωστό αν το Kepivance απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα, εποµένως το Kepivance δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Τα δεδοµένα ασφάλειας βασίζονται σε 650 ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες, οι οποίοι συµµετείχαν σε 3 τυχαιοποιηµένες, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες και µία φαρµακοκινητική µελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν Kepivance (n=409) ή εικονικό φάρµακο (n=241) είτε πριν, είτε πριν και µετά τη µυελοτοξική χηµειοθεραπεία µε ή χωρίς ολική ακτινοβόληση του σώµατος και υποστήριξη µε προγονικά αιµοποιητικά κύτταρα του περιφερικού αίµατος (PBPC). Οι ανεπιθύµητες ενέργειες ήταν σε συµφωνία µε τη φαρµακολογική δράση του Kepivance στο επιθήλιο του δέρµατος και του στόµατος (βλ. Πίνακα 1). Αυτές οι ανεπιθύµητες ενέργειες ήταν κυρίως ήπιας ως µέτριας σοβαρότητας και ήταν αναστρέψιµες. Ο διάµεσος χρόνος µέχρι την εµφάνισή τους ήταν 6 µέρες µετά την πρώτη από τις τρεις διαδοχικές ηµερήσιες δόσεις Kepivance, µε διάµεση διάρκεια 5 ηµέρες. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες του άλγους και της αρθραλγίας ήταν σε συµφωνία µε το γεγονός ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε Kepivance έλαβαν λιγότερα οπιοειδή αναλγητικά συγκριτικά µε τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο (βλ. Πίνακα 2). 4

Πίνακας 1. Ανεπιθύµητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν µε 5%υψηλότερη συχνότητα µε το Kepivance συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο Κατηγορία / Οργανικό Σύστηµα ιαταραχές του νευρικού συστήµατος ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Ανεπιθύµητη ενέργεια Πολύ συχνές (>1/10) Αλλοίωση γεύσης Πάχυνση ή δυσχρωµατισµός στόµατος / γλώσσας Εξάνθηµα, κνησµός και ερύθηµα Αρθραλγία Οίδηµα, άλγος και πυρετός Η αιµοποιητική ανάνηψη µετά την έγχυση PBPC ήταν παρόµοια µεταξύ των ασθενών που έλαβαν Kepivance ή εικονικό φάρµακο και δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς την εξέλιξη της νόσου ή την επιβίωση. Το Kepivance µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της λιπάσης και της αµυλάσης σε ορισµένους ασθενείς, µε ή χωρίς συµπτώµατα κοιλιακού άλγους ή οσφυαλγίας. Οι συχνότητες εµφάνισης των αλλαγών αυτών, παρουσιαζόµενες για το Kepivance σε σχέση µε το εικονικό φάρµακο ήταν: λιπάση (28% έναντι 23%), και αµυλάση (62% έναντι 54%). εν έχουν αναφερθεί εµφανείς περιπτώσεις παγκρεατίτιδας σε αυτόν τον πληθυσµό ασθενών. Κλασµάτωση των αυξηµένων επιπέδων της αµυλάσης αποκάλυψε ότι η αύξηση ήταν κυρίως σιελογόνου προέλευσης. οσοπεριοριστικές τοξικότητες παρατηρήθηκαν στο 36% (5 από 14) των ασθενών που έλαβαν 6 δόσεις των 80µg/kg/ηµέρα που χορηγήθηκαν ενδοφλέβια σε διάστηµα 2 εβδοµάδων (3 δόσεις πριν και 3 δόσεις µετά την µυελοεκκαθαριστική θεραπεία). Τα φαινόµενα αυτά ήταν σε συµφωνία µε αυτά που παρατηρήθηκαν στη συνιστώµενη δόση αλλά ήταν γενικά πιο σοβαρά. 4.9 Υπερδοσολογία εν υπάρχει εµπειρία µε δόσεις Kepivance µεγαλύτερες των 80µg/kg/ηµέρα χορηγούµενες ενδοφλέβια σε ασθενείς σε διάστηµα 2 εβδοµάδων (3 δόσεις πριν και 3 δόσεις µετά την µυελοεκκαθαριστική θεραπεία). Για πληροφορίες σχετικά µε δοσοπεριοριστικές τοξικότητες βλ. παράγραφο 4.8. Μία εφάπαξ δόση των 250µg/kg έχει χορηγηθεί ενδοφλέβια σε 8 υγιείς εθελοντές χωρίς σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: κωδικός ATC: V03AF08, Παράγοντες για τη µείωση της τοξικότητας της κυτταροστατικής θεραπείας Το palifermin είναι µία πρωτεΐνη 140 αµινοξέων µε µοριακό βάρος 16.3 kilodaltons. ιαφέρει από τον ενδογενή ανθρώπινο KGF στο ότι τα πρώτα 23 Ν-τελικά αµινοξέα έχουν παραληφθεί, προκειµένου να βελτιωθεί η σταθερότητα της πρωτεΐνης. 5

Μηχανισµός δράσης Ο KGF είναι µία πρωτεΐνη που στοχεύει στα επιθηλιακά κύτταρα δεσµευόµενος σε συγκεκριµένους υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια, διεγείροντας έτσι τον πολλαπλασιασµό, τη διαφοροποίηση και την αύξηση των κυτταροπροστατευτικών µηχανισµών (π.χ. επαγωγή αντιοξειδωτικών ενζύµων). Ο ενδογενής ΚGF είναι ένας αυξητικός παράγοντας ειδικός για τα επιθηλιακά κύτταρα, ο οποίος παράγεται από τα µεσεγχυµατικά κύτταρα και φυσιολογικά αυξάνεται ως απόκριση σε τραύµατα του επιθηλιακού ιστού. Φαρµακολογία Ο πολλαπλασιασµός των επιθηλιακών κυττάρων αξιολογήθηκε µε Ki67 ανοσοϊστοχηµική χρώση σε υγιείς εθελοντές. Τριπλάσια ή µεγαλύτερη αύξηση της Ki67 χρώσης παρατηρήθηκε σε βιοψίες στόµατος 3 έως 6 υγιών εθελοντών, στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλέβια palifermin σε δόση 40µg/kg/ηµέρα για 3 ηµέρες, όταν µετρήθηκαν 24 ώρες µετά την τρίτη δόση. Σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ ενδοφλέβιες δόσεις από 120έως 250 µg/kg παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώµενος πολλαπλασιασµός των επιθηλιακών κυττάρων 48 ώρες µετά τη χορήγηση της δόσης. Κλινικές µελέτες Το πρόγραµµα κλινικών µελετών του palifermin, στα πλαίσια µυελοτοξικής θεραπείας που απαιτεί υποστήριξη µε αρχέγονα αιµοποιητικά κύτταρα, περιελάµβανε 650 ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες, οι οποίοι συµµετείχαν σε 3 τυχαιοποιηµένες, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες και µία φαρµακοκινητική µελέτη. Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του palifermin τεκµηριώθηκαν µε µία τυχαιοποιηµένη, διπλή τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη, στην οποία οι ασθενείς έλαβαν υψηλής δόσης κυτταροτοξική θεραπεία αποτελούµενη από κλασµατοποιηµένη ολική ακτινοβόληση σώµατος (ολική δόση 12Gy), υψηλή δόση ετοποσίδης (60mg/kg), και υψηλή δόση κυκλοφωσφαµίδης (100mg/kg), ακολουθούµενη από υποστήριξη µε προγονικά αιµοποιητικά κύτταρα του περιφερικού αίµατος για τη θεραπεία αιµατολογικών κακοηθειών (Μη Hodgkin Λέµφωµα (NHL), νόσο Hodgkin, Οξεία Μυελογενή Λευχαιµία (AML), Οξεία Λεµφοκυτταρική Λευχαιµία (ΑLL), Χρόνια Μυελογενή Λευχαιµία (CML), Χρόνια Λεµφοκυτταρική Λευχαιµία (CLL) ή Πολλαπλό Μυέλωµα). Στη µελέτη αυτή, 212 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν είτε palifermin είτε εικονικό φάρµακο. Το palifermin χορηγήθηκε ως ηµερήσια ενδοφλέβια ένεση των 60µg/kg για 3 διαδοχικές ηµέρες πριν την έναρξη της κυτταροτοξικής θεραπείας και για 3 διαδοχικές ηµέρες µετά την έγχυση των προγονικών αιµοποιητικών κυττάρων του περιφερικού αίµατος. Το κύριο, ως προς την αποτελεσµατικότητα, καταληκτικό σηµείο της µελέτης αυτής ήταν ο αριθµός των ηµερών κατά τις οποίες οι ασθενείς παρουσίασαν σοβαρή βλεννογονίτιδα του στόµατος (βαθµός 3/4 στην κλίµακα του Παγκόσµιου Οργανισµού Υγείας (ΠΟΥ)). Άλλα καταληκτικά σηµεία περιελάµβαναν τη συχνότητα εµφάνισης, τη διάρκεια και τη σοβαρότητα της βλεννογονίτιδας του στόµατος καθώς και την απαίτηση αναλγησίας µε οπιοειδή. εν υπήρξε καµία ένδειξη καθυστέρησης στο χρόνο για την αιµοποιητική ανάνηψη των ασθενών που έλαβαν palifermin, συγκριτικά µε τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο. Τα αποτελέσµατα της αποτελεσµατικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. 6

Πίνακας 2. Βλεννογονίτιδα στόµατος και σχετιζόµενα κλινικά επακόλουθα HSC Transplant Study ιάµεσος (25 ο, 75 ο εκατοστηµόριο) αριθµός ηµερών βλεννογονίτιδας στόµατος βαθµού 3/4 κατά ΠΟΥ Συχνότητα εµφάνισης βλεννογονίτιδας στόµατος βαθµού 3/4 κατά ΠΟΥ στους ασθενείς ιάµεσος (25 ο, 75 ο εκατοστηµόριο) αριθµός ηµερών βλεννογονίτιδας στόµατος βαθµού 3/4 κατά ΠΟΥ σε προσβεβληµένους ασθενείς Συχνότητα εµφάνισης βλεννογονίτιδας στόµατος βαθµού 4 κατά ΠΟΥ στους ασθενείς ιάµεσος (25 ο, 75 ο εκατοστηµόριο) αριθµός ηµερών βλεννογονίτιδας στόµατος βαθµού 2/3/4 κατά ΠΟΥ Αναλγησία µε Οπιοειδή για τη Βλεννογονίτιδα του στόµατος: ιάµεσος (25 ο, 75 ο εκατοστηµόριο) αριθµός ηµερών ιάµεση (25 ο, 75 ο εκατοστηµόριο) αθροιστική δόση (ισοδύναµα mg µορφίνης) Συχνότητα εµφάνισης Ολικής Παρεντερικής ιατροφής (ΤΡΝ) στους ασθενείς Εικονικό φάρµακο n=106 Palifermin (60 micrograms/kg/ηµέρα) n=106 p-value 9 (6, 13) 3 (0, 6) < 0,001 98% 63% < 0,001 9 (6,13) (n=104) 6 (3,8) (n=67) 62% 20% < 0,001 14 (11,19) 8 (4,12) < 0,001 11 (8,14) 7 (1,10) < 0,001 535 (269, 1429) 212 (3, 558) < 0.001 55% 31% < 0,001 Συχνότητα εµφάνισης εµπύρετης ουδετεροπενίας στους ασθενείς 92% 75% < 0,001 * Χρησιµοποιώντας τη δοκιµασία Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) στρωµατοποιηµένη για το κέντρο µελέτης ** Κλίµακα βλεννογονίτιδας του στόµατος ΠΟΥ: Βαθµός 1: πόνος / ερύθηµα, Βαθµός 2: ερύθηµα, έλκη, ικανότητα λήψης στερεών τροφών, Βαθµός 3: έλκη, απαιτείται διατροφή µόνο µε υγρά, Βαθµός 4: δεν είναι δυνατή η λήψη τροφής. Σε αυτή την κλινική µελέτη Φάσης ΙΙΙ, οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε palifermin εµφάνισαν σηµαντικά οφέλη ως προς την έκβαση του πόνου του στόµατος και του λαιµού και την επίδρασή της στην κατάποση, την πόση, τη διατροφή και την οµιλία, όπως αυτά αναφέρθηκαν από τους ίδιους. Τα αποτελέσµατα αυτά που αναφέρθηκαν από ασθενείς συσχετίζονταν ισχυρά µε τον κλινικό βαθµό της βλεννογονίτιδας στόµατος της κλίµακας ΠΟΥ. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η φαρµακοκινητική του palifermin µελετήθηκε σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβιες δόσεις των 20 έως 250µg/kg (υγιείς εθελοντές) και 60µg/kg (ασθενείς µε καρκίνο), το palifermin παρουσίασε ταχεία εξωαγγειακή κατανοµή. Σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες ο µέσος όγκος κατανοµής (V ss ) ήταν 5 l/kg και η µέση κάθαρση περίπου 1300 ml/ώρα/kg, µε µέσο τελικό χρόνο ηµιζωής περίπου 4.5 ώρες. Παρατηρήθηκε σχεδόν γραµµική ως προς τη δόση φαρµακοκινητική σε υγιείς εθελοντές µετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης ως 250µg/kg. εν παρατηρήθηκε συσσώρευση palifermin µετά από 3 διαδοχικές ηµερήσιες δόσεις των 20 και 40µg/kg (υγιείς εθελοντές) ή 60µg/kg (ασθενείς µε καρκίνο). Η διαφοροποίηση µεταξύ των εθελοντών 7

είναι υψηλή µε συντελεστή διακύµανσης (CV%) περίπου 50% για την κάθαρση (CL) και 60% για τον µέσο όγκο κατανοµής (V ss.). εν παρατηρήθηκαν διαφορές σχετιζόµενες µε το φύλο στη φαρµακοκινητική του palifermin. Ήπια έως µέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 80 ml/min) δεν επηρέασε τη φαρµακοκινητική του palifermin. Σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), η κάθαρση µειώθηκε κατά 22% (n=5). Σε ασθενείς µε νεφροπάθεια τελικού σταδίου (που απαιτεί αιµοκάθαρση) η κάθαρση του palifermin µειώθηκε κατά 10% (n=6). Το φαρµακοκινητικό προφίλ σε παιδιατρικούς πληθυσµούς και πληθυσµούς ηλικιωµένων (ηλικίας άνω των 70 ετών) ή σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια δεν έχει προσδιοριστεί. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα κυριότερα ευρήµατα κατά τις τοξικολογικές µελέτες σε επίµυες και πιθήκους ήταν γενικά αποδιδόµενα στη φαρµακολογική δράση του palifermin, και συγκεκριµένα, στον πολλαπλασιασµό των επιθηλιακών ιστών. Σε µελέτες γονιµότητας / γενικής αναπαραγωγικής τοξικότητας σε επίµυες, η θεραπεία µε palifermin συσχετίστηκε µε συστηµατική τοξικότητα (κλινικά σηµεία και / ή αλλαγές στο σωµατικό βάρος) και ανεπιθύµητες επιδράσεις στις παραµέτρους αναπαραγωγής / γονιµότητας αρσενικών και θηλυκών σε δόσεις µεγαλύτερες ή ίσες από 300µg/kg/ηµέρα. εν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες επιδράσεις στις παραµέτρους αναπαραγωγής / γονιµότητας µε δόσεις έως 100µg/kg/ηµέρα. Αυτά τα επίπεδα δόσεων κατά τα οποία δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες επιδράσεις (NOAEL) συσχετίστηκαν µε συστηµατικές εκθέσεις έως 2,5 φορές µεγαλύτερες από την αναµενόµενη κλινική έκθεση. Σε µελέτες τοξικότητας επί της ανάπτυξης του εµβρύου / κυήµατος σε επίµυες και κονίκλους, η θεραπεία µε palifermin συσχετίστηκε µε τοξικότητα επί της ανάπτυξης (αυξηµένη απώλεια µετά την εµφύτευση, µειωµένο µέγεθος νεογνού και/ή µειωµένο βάρος κυήµατος) σε δόσεις 500 και 150 µg/kg/ηµέρα αντίστοιχα. Η θεραπεία µε τις δόσεις αυτές συσχετίστηκε επίσης µε µητρικές επιδράσεις (κλινικά σηµεία και/ή αλλαγές στο σωµατικό βάρος / κατανάλωση τροφής), υπονοώντας ότι το palifermin δεν ήταν επιλεκτικά τοξικό στην ανάπτυξη σε κανένα από τα δύο είδη. εν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες επιδράσεις επί της ανάπτυξης σε επίµυες και κονίκλους µε δόσεις έως 300 και 60 µg/kg/ηµέρα, αντίστοιχα. Αυτά τα επίπεδα δόσεων κατά τα οποία δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες επιδράσεις (NOAEL) συσχετίστηκαν µε συστηµατικές εκθέσεις (βάσει της AUC) έως 9,7 και 2,1 φορές µεγαλύτερες αντίστοιχα, από την αναµενόµενη κλινική έκθεση. Η περί- και µετά τη γέννηση ανάπτυξη δεν έχει µελετηθεί. Το palifermin είναι ένας αυξητικός παράγοντας που κυρίως διεγείρει τα επιθηλιακά κύτταρα µέσω του KGF υποδοχέα. Οι αιµατολογικές κακοήθειες δεν εκφράζουν τον υποδοχέα του KGF. Ωστόσο, ασθενείς που λαµβάνουν χηµειοθεραπεία και/ή ακτινοθεραπεία διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν δευτερογενείς όγκους, ορισµένοι από τους οποίους µπορεί να εκφράζουν τους υποδοχείς του KGF και, θεωρητικά, µπορεί να διεγερθούν από τους συνδέτες του υποδοχέα του KGF. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων L- Ιστιδίνη Μαννιτόλη Σακχαρόζη Πολυσορβικό 20 Αραιό Υδροχλωρικό οξύ 8

6.2 Ασυµβατότητες Λόγω έλλειψης µελετών σχετικά µε τη συµβατότητα, το παρόν φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. Στην περίπτωση που χρησιµοποιηθεί ηπαρίνη για τη διατήρηση της ενδοφλέβιας οδού, θα πρέπει να χρησιµοποιείται διάλυµα χλωριούχου νατρίου για την έκπλυση της οδού πριν και µετά τη χορήγηση Kepivance, καθώς το palifermin έχει δείξει ότι δεσµεύει την ηπαρίνη in vitro. 6.3 ιάρκεια ζωής 15 µήνες. Μετά την ανασύσταση: 24 ώρες στους 2 C - 8 C, προστατευµένο από το φως. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε ψυγείο (2-8 C). Να µην καταψύχεται. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία προκειµένου να προστατευθεί από το φως. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 6,25 mg κόνεως σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου Ι) µε ελαστικό πώµα εισχώρησης, σφραγίδα αλουµινίου και πλαστικό πώµα flip-off. Χάρτινη συσκευασία που περιέχει 6 φιαλίδια. 6.6 Οδηγίες χρήσης, χειρισµού και απόρριψης Το Kepivance είναι ένα στείρο άλλά ελεύθερο συντηρητικών προϊόν και προορίζεται µόνο για εφάπαξ χρήση. Η ανασύσταση του Kepivance θα πρέπει να γίνεται µε 1,2 ml ύδατος για ενέσιµα. Ο διαλύτης θα πρέπει να ενίεται αργά στο φιαλίδιο του Kepivance. Το περιεχόµενο θα πρέπει να περιδινείται ελαφρά κατά τη διάλυση. Μην ανακινείτε ή αναδεύετε έντονα το φιαλίδιο. Γενικά, για τη διάλυση του Kepivance απαιτούνται λιγότερο από 5 λεπτά. Επιθεωρείστε οπτικά το διάλυµα για αποχρωµατισµό ή αιωρούµενα σωµατίδια πριν τη χορήγηση. Το Kepivance δεν θα πρέπει να χορηγείται στην περίπτωση που παρατηρηθούν αποχρωµατισµός ή αιωρούµενα σωµατίδια. Πριν την ένεση, το Kepivance µπορεί να αφεθεί προκειµένου να αποκτήσει θερµοκρασία δωµατίου το µέγιστο για µία ώρα, αλλά θα πρέπει να προστατεύεται από το φως. Το Kepivance που έχει αφεθεί σε θερµοκρασία δωµατίου για περισσότερο από µία ώρα θα πρέπει να απορρίπτεται. Τυχόν µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις ισχύουσες τοπικές διατάξεις. 9

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Ολλανδία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ DD MM YY 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ DD MM YY 10

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 11

Α. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Όνοµα και διεύθυνση των παρασκευαστών της βιολογικώς δραστικής ουσίας Amgen Inc 5550 Airport Boulevard Boulder, Colorado 80301 Ηνωµένες Πολιτείες Αµερικής Amgen Inc 4000 Nelson Road Longmont, Colorado 80503 Ηνωµένες Πολιτείες Αµερικής Όνοµα και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Ολλανδία Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για το σχέδιο εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. 12

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 13

Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 14

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΚΟΥΤΙ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Kepivance 6,25mg κόνις για ενέσιµο διάλυµα Palifermin 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε φιαλίδιο περιέχει 6,25mg palifermin. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ L- ιστιδίνη, µαννιτόλη, σακχαρόζη, πολυσορβικό 20 και αραιό υδροχλωρικό οξύ. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 6 φιαλίδια που περιέχουν σκόνη για ενέσιµο διάλυµα 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για ενδοφλέβια χρήση Μόνο για εφάπαξ χρήση ιαβάστε το φύλλο οδηγιών για το χρήστη πριν από τη χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 15

Να φυλάσσεται σε ψυγείο (2 C 8 C). Να µην καταψύχεται. Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία προκειµένου να προστατεύεται από το φως. Μετά την ανασύσταση, να φυλάσσεται σε ψυγείο και να χρησιµοποιείται εντός 24 ωρών. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Ολλανδία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΤΙΚΕΤΑ ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Kepivance 6,25mg κόνις για ενέσιµο Palifermin IV 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Lot: 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 6,25mg 6. ΑΛΛΑ Amgen Europe B.V. 17

Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 18

ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να χρησιµοποιείτε αυτό το φάρµακο. Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1 Τι είναι το Kepivance και ποια είναι η χρήση του 2 Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού χρησιµοποιήσετε το Kepivance 3 Πώς να χρησιµοποιήσετε το Kepivance 4 Πιθανές παρενέργειες 5 Φύλαξη του Kepivance 6. Λοιπές πληροφορίες Kepivance 6,25mg κόνις για ενέσιµο διάλυµα palifermin Η δραστική ουσία είναι το palifermin. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 6,25mg palifermin. Τα άλλα συστατικά του Kepivance είναι µαννιτόλη, σακχαρόζη, L- ιστιδίνη, πολυσορβικό 20 και αραιό υδροχλωρικό οξύ. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας και Παρασκευαστής: Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Ολλανδία 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ KEPIVANCE ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το Kepivance είναι µία λευκή σκόνη που παρέχεται σε φιαλίδια. Κάθε συσκευασία περιέχει 6 φιαλίδια. Το Kepivance θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο σε ενήλικες άνω των 18 ετών. Το Kepivance περιέχει τη δραστική ουσία palifermin, η οποία είναι µία πρωτεΐνη που παράγεται µε εφαρµογή βιοτεχνολογίας σε ένα βακτήριο που ονοµάζεται Escherichia coli. Το palifermin είναι παρόµοιο µε την πρωτεΐνη που ονοµάζεται αυξητικός παράγοντας των κερατινοκυττάρων (KGF), η οποία παράγεται φυσικά από το σώµα σας σε µικρές ποσότητες. Το palifermin λειτουργεί µε τον ίδιο τρόπο µε τον φυσικά παραγόµενο KGF, διεγείροντας την ανάπτυξη συγκεκριµένων κυττάρων που ονοµάζονται επιθηλιακά κύτταρα, τα οποία σχηµατίζουν τον ιστό που καλύπτει το στόµα και το πεπτικό σας σύστηµα, καθώς και άλλους ιστούς, όπως το δέρµα. 19

Το Kepivance χρησιµοποιείται για τη µείωση της συχνότητας, της διάρκειας και της σοβαρότητας της βλεννογονίτιδας του στόµατος (πόνος, ξηρότητα και φλεγµονή του στόµατος) και τη βελτίωση των σχετιζόµενων συµπτωµάτων σε ασθενείς µε αιµατολογικές κακοήθειες (καρκίνους του αίµατος), οι οποίοι λαµβάνουν συγκεκριµένους τύπους χηµειοθεραπείας και / ή ακτινοθεραπείας, οι οποίοι απαιτούν υποστήριξη µε αυτόλογα αιµοποιητικά προγονικά κύτταρα (κύτταρα του σώµατός σας που παράγουν αίµα). 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ KEPIVANCE Μην χρησιµοποιήσετε το Kepivance: σε περίπτωση υπερευαισθησίας (αλλεργίας) στο palifermin ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του Kepivance ή στις πρωτεΐνες που προέρχονται από Escherichia coli Κύηση To Kepivance δεν έχει δοκιµαστεί σε εγκύους. Είναι σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας αν: είστε έγκυος νοµίζετε ότι µπορεί να είστε έγκυος σχεδιάζετε να µείνετε έγκυος Ζητήστε τη συµβουλή του γιατρού ή του φαρµακοποιού σας προτού πάρετε οποιοδήποτε φάρµακο. Γαλουχία εν είναι γνωστό αν το Kepivance απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Μην χρησιµοποιήσετε το Kepivance εάν θηλάζετε. Οδήγηση και χειρισµός µηχανών: Η επίδραση του Kepivance στην ικανότητα οδήγησης ή το χειρισµό µηχανηµάτων δεν είναι γνωστή. Λήψη άλλων φαρµάκων: Ενηµερώστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ KEPIVANCE Καθώς το Kepivance είναι σκόνη θα πρέπει να αναµιχθεί µε ύδωρ για ενέσιµα πριν ενεθεί µέσα σε µία φλέβα. Η συνήθης δόση είναι 60 µικρογραµµάρια Kepivance ανά χιλιόγραµµο σωµατικού βάρους ανά ηµέρα. Αυτή χορηγείται ως ενδοφλέβια ένεση (µέσα σε µία φλέβα) για τρεις διαδοχικές µέρες πριν και τρεις διαδοχικές µέρες µετά τη χηµειοθεραπεία και / ή την ακτινοθεραπεία για ένα σύνολο έξι δόσεων. Πριν την ένεση, το Kepivance µπορεί να αφεθεί, προκειµένου να αποκτήσει θερµοκρασία δωµατίου, το µέγιστο για µία ώρα, αλλά θα πρέπει να προστατεύεται από το φως. Το Kepivance που έχει παραµείνει 20

σε θερµοκρασία δωµατίου για περισσότερο από µία ώρα πρέπει να απορρίπτεται. Μην ανακινείτε το Kepivance. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το Kepivance µπορεί να έχει παρενέργειες. Πολύ συχνές (περισσότερο από 1 ανά 10 ασθενείς) παρενέργειες είναι δερµατικό εξάνθηµα, φαγούρα και ερυθρότητα (κνησµός και ερύθηµα), αύξηση του πάχους του στόµατος ή της γλώσσας, αλλαγή του χρώµατος του στόµατος ή της γλώσσας, γενικευµένο πρήξιµο (οίδηµα), άλγος, πυρετός, πόνος στις αρθρώσεις (αρθραλγία) και αλλαγή της γεύσης. Ορισµένοι ασθενείς παρουσίασαν αύξηση των επιπέδων της λιπάσης και της αµυλάσης (πεπτικά ένζυµα) στο αίµα τους, το οποίο δεν απαιτεί θεραπεία και συνήθως επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα µετά τη διακοπή της θεραπείας µε Kepivance. Εάν παρατηρήσετε παρενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης, ενηµερώστε τον γιατρό ή τον φαρµακοποιό σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ KEPIVANCE Να φυλάσσεται σε µέρος που δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Να φυλάσσεται στο ψυγείο (2 C - 8 C). Να µην καταψύχεται. Να φυλάσσεται στην αρχική χάρτινη συσκευασία, προκειµένου να προστατεύεται από το φως. Η ηµεροµηνία λήξης του Kepivance αναγράφεται στο κουτί και την ετικέτα του φιαλιδίου. Μην χρησιµοποιείται το Kepivance µετά την ηµεροµηνία αυτή, η οποία αναφέρεται στην τελευταία ηµέρα του αναγραφόµενου µήνα. 6. ΛΟΙΠΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Arianelaan 5, Avenue Ariane B-1200 Brussel Bruxelles - Brüssel Tél: +32 (0)2 7752711 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Avenue Ariane 5 B-1200 Bruxelles - Brüssel Belgique/Belgien Tél: +32 (0)2 7752711 21

Česká republika Amgen s.r.o Klimentská 46 110 02 Praha 1 Česká republika Tel :+420 2 21 773 500 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Strandvejen 70 DK-2900 Hellerup Tlf: +45 39617500 Deutschland AMGEN GmbH Hanauer Str.1 D-80992 München Tel: +49 (0)89 1490960 Eesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tornimäe 2 Tallinn 10145 Tallinn Eesti Tel: + 372 5125 501 Ελλάδα Genesis Pharma S.A. Φιλελλήνων 24 GR-152 32 Χαλάνδρι Αθήνα Τηλ.: +30 210 6856860 España Amgen S.A. World Trade Center Barcelona, Moll de Barcelona s/n Edifici Sud, 8 a planta E-08039 Barcelona Tel: +34 93 600 19 00 France Amgen S.A.S 62 Bd Victor Hugo F-92523 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0)1 40 88 27 00 Magyarország Amgen Kft. Bank Centre 1054 Budapest Szabadság tér 7. sz. Magyarország Tel. : +36 1 35 44 700 Malta Amgen B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Tel : 31 (0) 76 5732500 Nederland Amgen B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Tel: +31 (0) 76 5732500 Norge Amgen AB Norsk avdeling av utenlandsk foretak Kronprinsens gate 1 N-0251 Oslo Tel:+47 23308000 Österreich Amgen GmbH Prinz-Eugen-Straße 8-10 A-1040 Wien Tel: +43 (0) 1 50 217 Polska Amgen Sp. z o.o. Al. Jana Pawła II 25 00-854 Warszawa Polska Tel.: +48 22 581 3000 Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda. Tagus Park Parque de Ciência e Tecnologia Edificio Eastécnica P-2780-920 Porto Salvo Tel: +351 21 4220550 22

Ireland Amgen Limited 240 Cambridge Science Park Cambridge CB4 0WD UK United Kingdom Tel: Freephone 1 800 535160 Ísland Vistor hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000 Italia Amgen S.p.A. Via Tazzoli, 6 I-20154 Milano Tel: +39 02 6241121 Kύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Λεωφ. Κέννεντυ 8, ιαµ. 106 1087 Λευκωσία Τηλ.: +357 22 76 99 46 Latvija Amgen Switzerland AG Rigas filiale Blaumaņa 5A Rīga LV-1011 Latvija Tel : + 371 9284 807 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Keilaranta/Kägelstranden 16 PL/Box 86 FIN-02101 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Slovenská republika Amgen Switzerland AG, Slovakia Organizačná zložka Nam. 1. maja 11 811 06 Bratislava Slovenská republika Tel : +42 1 25939 6456 Slovenija Amgen Switzerland AG, Podružnica Ljubljana BTC City Šmartinska 140 Ljubljana Slovenija Tel : +386 1 585 1767 Sverige Amgen AB Rålambsvägen 17 Box 34107 S-100 26 Stockholm Tel: +46 (0)8 6951100 United Kingdom Amgen Limited 240 Cambridge Science Park Cambridge CB4 0WD - UK Tel: +44 (0)1223 436422 Lietuva Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle V.Kudirkos 22-1 LT-2001 Vilnius Lietuva Tel. + 370 6983 6600 Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις {ηµεροµηνία} 23