Ταξινόμηση Σπειροχαιτών
Μπορρέλιες Ελικοειδής, ταχέως κινούμενος μικρ. 15-29 περιπλασματικά ινίδια Μήκος 5-25 μm, πάχος 0.2-0.5 μm Μικροερόφιλα, προεραιτικά αναερόβια Gram (-) Χρώση Giemsa Ειδικά θρεπτικά υλικά Ανάπτυξη βραδεία: T διπλασιασμού > 18h
Μπορρέλιες Προσβολή Α, οικιακών Ζ, τρωκτικά, πουλιά Μετάδοση από αρθρόποδα Υπόστροφος πυρετός Lyme μπορρελίωση
Μπορρέλια επιδημικού υπόστροφου πυρετού (Borrelia recurrentis) Μετάδοση με φθείρα σώματος (Pediculus humanus humanus) Α μοναδικός ξενιστής Από Α σε Α
Borrelia recurrentis Οικολογία Επιδημιολογία Επιδημίες Πρώτο ήμισυ 20 αι.: Ευρώπη, Αφρική, Ασία, Ν. Αμερική Επόμενες δεκαετίες: Αφρική, Ν. Αμερική Κακές συνθήκες υγιεινής και διαβίωσης Μόλυνση κατά τη διάρκεια του δήγματος Σύνθλιψη φθείρας και απελευθέρωση μπορρέλιας στην επιφάνεια δέρματος Όχι αποβολή με το σίελο της φθείρας Διαπέραση δέρματος, είσοδος στην κυκλοφορία
Παθογένεια Borrelia recurrentis Εμπύρετη αντίδραση Ανάπτυξη αντισωμάτων Παραμονή στους ιστούς Μεταβολή πρωτεϊνών εξωτερικής μεμβράνης λόγω επαναδιάταξης γονιδίων Μή αναγνώριση από Abs Επαναείσοδος στην κυκλοφορία: νέο πυρετικό κύμα Πολλές φορές μέχρι εξάντλησης αντιγονικών μεταβολών
Borrelia recurrentis Παθογόνος δράση Επώαση 2-15 ημερών Υψηλός πυρετός διάρκειας 3-7 ημερών Απύρετο διάστημα ημερών εβδομάδων Πυρετικά κύματα μέχρι 13 Ρίγος Κεφαλαλγία Μυαλγίες, αρθραλίες Ναυτία Εξασθένιση συμπτωμάτων κατά την πορεία
Διάγνωση Borrelia recurrentis Άμεσα παρασκευάσματα περιφερικού αίματος κατά τη διάρκεια του πυρετού Νωπά σε μικροσκόπιο σκοτεινού πεδίου Χρώση Giemsa σε οπτικό μικροκόπιο Καλλιέργεια αίματος σε ειδικά θρ. υλικά Επώαση 4-6 εβδομάδες Απομόνωση σε εμβρυοφόρα αυγά όρνιθας Θεραπεία Τετρακυκλίνη σε συνδυασμό με πενικιλλίνη Ερυθρομυκίνη
Μπορρέλιες ενδημικού υπόστροφου πυρετού Μετάδοση με κρώτωνες Σποραδικά κρούσματα σε διάφορες περιοχές B. duttonii μόλυνση Ornithodorus moubata Ανατολικοαφρικάνικος υπόστροφος πυρετός Φυσικός ξενιστής Α B. hermsii μόλυνση Ornithodorus hermsii Αμερικάνικος υπόστροφος πυρετός Φυσικός ξενιστής τρωκτικά (και υπόλοιπα είδη)
Νόσος Lyme ή Lyme Μπορρελίωση 1975: αναγνώριση της νόσου σε παιδιά στην πόλη LYME (Connecticut, USA) που πίστευαν ότι έπασχαν από νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα Πριν 1975: αναγνώριση της νόσου στην Ευρώπη με διάφορα ονόματα Χρόνιο μεταναστευτικό ερύθημα Σύνδρομο Bannwarth Χρόνια ατροφική ακροδερματίτιδα Παγκόσμια διασπορά Στις ΗΠΑ η συχνότερη μεταδιδόμενη από ενδιάμεσο ξενιστή (vector-born) νόσος
Γενικά Χαρακτηριστικά Οφείλεται στη μεταδιδόμενη με τσίμπημα κρότωνα γένου Ixodes σπειροχαίτη Borrelia burgdorferi Φυσικός ξενιστής τρωκτικά Παρουσιάζεται σε θερμές περιοχές της Β. Αμερικής, Ευρώπης και Ασίας Κλινική εικόνα Στάδιο 1: έναρξη το καλοκαίρι με το μεταναστευτικό ερύθημα (erythema migrans, EM), στο σημείο νυγμού Στάδιο 2: μετά ημέρες-εβδομάδες, διασπορά σπειροχαιτών σε άλλες περιοχές του δέρματος, νευρικό σύστημα, καρδιά, αρθρώσεις Στάδιο 3: μετά μήνες-χρόνια (και λανθάνουσα περίοδο), επιμένουσα νόσος σε αρθρώσεις, νευρικό σύστημα, δέρμα Διάγνωση κυρίως με ορολογικές δοκιμασίες Όλα τα στάδια θεραπεύσιμα με αντιβιοθεραπεία
Επιδημιολογία Η.Π.Α. (CDC): από 1982: > 100.000 περιπτώσεις δεκαετία 1990: > 10.000 περιπτώσεις κάθε καλοκαίρι 3 διακριτές περιοχές από Massachusetts έως Maryland (ΒΑ) Wisconsin και Minnesota (Midwest) Μάιος - Οκτώβριος California και Oregon (Δ) Θερμές περιοχές Β. ημισφαιρίου Ευρώπη Σκανδιναβία πρώην Σοβιετική Ένωση Κίνα, Ιαπωνία ΗΠΑ συμπτωματική Ευρώπη ασυμπτωματική Ηλικία ασθενών: 2-88 ετών (μέση ηλικία 28) Κυρίως παιδιά και ενήλικες μέσης ηλικίας Φύλο ασθενών: Α/Γ = 1:1 Εποχική κατανομή: καλοκαίρι (Ιούνιος-Ιούλιος)
Παθογένεια Ι Προσαρμογή B. burgdorferi σε δύο διαφορετικά περιβάλλοντα: κρότωνας & θηλαστικό έντερο κρότωνα outer-surface proteins (Osp) A & B λήψη φαγητού αίματος, μεταφορά από σιελογόνους αδένες στο θηλαστικό-ξενιστή υπερέκφραση Osp C θηλαστικό άλλες πρωτεΐνες Επώαση 3-32 ημέρες πολλαπλασιασμός στο σημείο ενοφθαλμισμού (ημέρες) δερματική διασπορά (ημέρες-εβδομάδες) διασπορά σε διάφορα όργανα Διασπορά με βοήθεια πλασμίνης: σύνδεση σπειροχαίτης με πλασμινογόνο ύπαρξη στην επιφάνεια της σπειροχαίτης ουροκινάσης (ενεργοποιητής πλασμινογόνου)
Παθογένεια ΙΙ Δύο μηχανισμοί σύνδεσης με κύτταρα ξενιστή: υποδοχείς οικογένειας ιντεγκρινών platelet-specific integrin receptors vitronectin & fibronectin receptors σάκχαρα (γλυκοζαμινογλυκάνες) Ενδοκυττάριο μικρόβιο ενδοθηλιακά κύτταρα μακροφάγα??? επιβίωση in vivo ινοβλάστες Επιβίωση σπειροχαίτης (χωρίς Θ) σε: αρθρώσεις νευρικό σύστημα δέρμα
Παθογένεια ΙΙΙ Ανοσολογική απάντηση Αρχικά καταστολή = διασπορά Μετά ημέρες-εβδομάδες Κυτταρική ανοσία περιφερικά μακροφάγα ευαισθησία σε αντιγόνα και μιτογόνα B. burgdorferi (in vitro: TNFα + IL1β) CD8 & CD4 T-κύτταρα Th (T helper) κύτταρα INF-γ + IL10 Χυμική ανοσία 3η-6η εβδομάδα IgM πολυκλωνική διέγερση Β-κυττάρων ολικών IgM, CIC κρυοσφαιρίνες μετά μήνες IgG θανάτωση μικροβίου με εν. κλασικής οδού συμπληρώματος
Κλινική Εικόνα Ι Στάδιο 1 (εντοπισμένη) Στάδιο 2 (διάσπαρτη) Πρώιμη λοίμωξη Στάδιο 3 (επιμένουσα) Όψιμη λοίμωξη
Κλινική Εικόνα ΙΙ Στάδιο 1 (εντοπισμένη λοίμωξη) [~ 4 εβδ.] στη θέση νυγμού ερυθηματώδης βλατίδα γύρω αναπτύσσεται ερυθηματώδες ερύθημα με κεντρική υποχρωμία (χρόνιο μεταναστευτικό ερύθημα, erythema migrans, EM) 30-60% [314 ασθενείς 31% ΕΜ 3-32 ημέρες μετά δήγμα) επιχώρια λεμφαδενίτιδα Ιστολογικά: λεμφοκύτταρα περιαγγειακά & διάσπαρτα Από περιφέρεια βλάβης πλασματοκύτταρα / μαστοκύτταρα εύρεση Borrelia (ναι/όχι)
Erythema Migrans
Κλινική Εικόνα ΙΙΙ Στάδιο 2 (διάσπαρτη λοίμωξη) [μέρες-μήνες] δευτερογενές δακτυλιοειδές ερύθημα (3-4 εβδομάδες / 1 ημέρα-14 μήνες) [Η.Π.Α.] όχι σχέση με θέση νυγμού μικρότερο λιγότερο μεταναστευτικό όχι σκληρό κέντρο αίσθημα κόπωσης, κεφαλαλγία, πυρετός / ρίγος, επιχώρια λεμφαδενίτιδα, σπληνομεγαλία μηνιγγίτιδα, πάρεση προσωπικού, ριζίτιδα μεταναστευτικοί πόνοι στις αρθρώσεις, μύες, τένοντες μυοπερικαρδίτιδα, πανκαρδίτιδα, καρδιακό block (4-8%) επιπεφυκίτιδα, ιρίτιδα, πανοφθαλμίτιδα ξηρός λαιμός, μη παραγ. βήχας, σ. αναπν. δυσχέρειας μικροσκοπική αιματουρία ή πρωτεϊνουρία ορχίτιδα ηπατίτιδα
Στάδιο 2 [ΕΥΡΩΠΗ] Κλινική Εικόνα IV σύνδρομο Bannwarth ή Garin-Bujadoux- Bannwarth μηνιγγοπολυνευρίτιδα από δήγμα κρότωνα, λεμφοκυτταρική μηνιγγοριζίτιδα, χρόνια λεμφοκυτταρική μηνιγγίτιδα. νευριτικοί πόνοι πλειοκύττωση χωρίς κεφαλαλγία νευρίτιδα κρανιακών νεύρων ΕΝΥ: αύξηση λευκών (100 κυτ./mm 3 ) τύπος λεμφοκυτταρικός λευκώματος σάκχαρο κ.φ. παραγωγή ειδικών IgG, IgM, IgA.
Κλινική Εικόνα V Στάδιο 3 (επιμένουσα λοίμωξη) [μήνες μετά, για μήνες - χρόνια] χρόνια ατροφική ακροδερματίτιδα, εντοπισμένες βλάβες σαν σκληρόδερμα Ιστολογικά: B- & T-λεμφοκύτταρα αλλοιώσεις τ. σκληρυντικού ατροφικού λειχήνα αρθρίτιδα (μεγάλες αρθρώσεις, γόνατο, 1-2 τη φορά) διάρκεια εβδομάδων / μηνών, περίοδοι ελεύθεροι 500-110.000 κυτ/mm 3, τύπος πολυμορφοπυρηνικός κ/α μικροβίου από αρθρικό χρόνια εγκεφαλομυελίτιδα, σπαστική παράλυση, αταξία κερατίτιδα αίσθημα κόπωσης
Τι Συμβαίνει Στην Ευρώπη Berglund J. et al: An epidemiology study of Lyme disease in southern Sweden. NEJM 1995, 333: 1319-1324 O Connell S: Lyme disease in the United Kingdom. BMJ 1995, 320:303-308 Lesnyak O. et al: Clinical features of Lyme borreliosis in the middle Urals and distribution of Borrelia burgdorferi sensu lato species in local Ixodes persulcatus ticks. Zentralblatt fur Bakteriologie 1998, 288:111-119 Huppertz HI. et al: Incidence of Lyme borreliosis in the Wurzburg region of Germany. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999, 18: 697-703 Study group for Lyme Borreliosis (GEBLY): Disease Expression of Lyme Borreliosis in Northeastern France. Eur J Clin Microbiol infect Dis 2001, 20: 225-230.
Κλινική Εικόνα Η.Π.Α. 10-20% Μολυσμένοι ασθενείς ασυμπτωματικοί Ευρώπη πλειονότητα
Clinical manifestations of Lyme borreliosis Dermatological involvement alone 56 (42) Erythema migrans 53 (40) Lymphocytoma 1 Acrodermatitis chronica atrophicans 2 (2) Musculoskeletal system involvement alone 18 (14) Monoarthritis 12 (9) Oligoarthritis 2 (2) Chronic arthritis 4 (3) Nervous system involvement alone 29 (22) Radiculoneuropathy 19 (14) Cranial neuritis 4 (3) Radiculoneuropathy and cranial neuritis 1 Encephalomyelitis 5 (4) Multisystem involvement 29 (22) Dermatological and musculoskeletal 8 (4) Dermatological and nervous system 17 (10) Musculoskeletal and nervous system 2 (2) Dermatological,musculoskeletal and nervous system 2 (6) Total 132
Σύγκριση Κλινικής Εικόνας Στις Διάφορες Ευρωπαϊκές Χώρες Και Στις ΗΠΑ Χώρα Erythema migrans Νeuro- borreliosis Lyme αρθρίτις Lyme καρδίτις Χρόνια ατροφική ακροδερ. Δερματ. λέμφωμα Β-κυτ. ΗΠΑ 83 8 24 2 0 0 Σουηδία 77 16 7 <1 3 3 Γερμανία 89 3 5 <1 1 2 Ρωσία 95 18 4 Σπάνια 0 0 Αγγλία 70 29 13 0 0 0 Γαλλία 60 38 23 0 2 <1
Μη ειδικά συμπτώματα στους 132 ασθενείς με Lyme Μπορρελίωση Κλινική εικόνα Πυρετός Γριππώδης συνδρομή Απώλεια βάρους Κόπωση Μόνο ΕΜ 5 (3%) 2 (2%) 2 (2%) 7 (5%) ΝΒ 10 (7%) 5 (3%) 4 (3%) 19 (14%) Lyme αρθρίτις 1 0 0 6 (4%) ΧΑΑ 0 0 1 2 (2%) Σύνολο 16 7 7 34 (12%) (5%) (5%) (25%)
Διάγνωση Ι Καλλιέργεια σε ειδικό θρεπτικό υλικό Barbour-Stoenner-Kelley (BSK II medium) των: Δερματικές βλάβες από ασθενείς με ΕΜ 50% (+) Άλλα δείγματα: αίμα, ΕΝΥ (δύσκολα θετικά) Μολυσμένοι κρότωνες Ανίχνευση σπειροχαίτης σε ιστολογικά παρασκευάσματα Χρώσεις αργύρου (τροποποιημένη Warthin-Starry) Ταυτοποίηση με ειδικούς αντιορούς Τεχνικές Μοριακής Μικροβιολογίας PCR Ορολογικές τεχνικές IFA EIA Immunoblotting
Διάγνωση ΙΙ Τεχνικές Μοριακής Μικροβιολογίας Μεγαλύτερη ευαισθησία σε αίμα / αρθρικό Σε ασθενείς με νευρο-μπορρελίωση μεγαλύτερη ευαισθησία στα ούρα από το ΕΝΥ Αρχική ανίχνευση σε 92% των ασθενών 13% μετά 8 εβδομάδες θεραπεία Μετά θεραπεία όχι ανίχνευση στα ούρα
Ορολογικές τεχνικές Διάγνωση ΙΙΙ Οι συχνότερα χρησιμοποιούμενες Αντισώματα έναντι διαφόρων αντιγόνων, ανάλογα και με το είδος της Borrelia ΒΑ ΗΠΑ: πρώιμη απάντηση σε 23kD OspC και 41kD flagellin αντιγόνο (ειδικό του γένους) Δ ΗΠΑ: πρώιμη απάντηση σε 39kD Ag Απάντηση και σε άλλα αντιγόνα (18, 28, 30, 39, 45, 66 και 93kD) με την πρόοδο της νόσου Ειδική ανοσιακή απάντηση αναπτύσσεται αργά 20% δεν έχουν αντισώματα τις πρώτες εβδομάδες IgM αντισώματα 30-40% ασθενών με ΕΜ στην οξεία φάση 60-70% ασθενών στην ανάρρωση (2-4 εβδ. μετά) Mέγιστος τίτλος μετά 6-8 εβδομάδες Ανίχνευση μέχρι 4-6 μήνες, μερικές φορές για χρόνια
Ορολογικές τεχνικές IgG αντισώματα Διάγνωση IV 90% ασθενών 4-6 εβδομάδες μετά λοίμωξη μέγιστος τίτλος 4-6 μήνες μετά 5 μήνες 7 χρόνια έναντι 31kD OspA και 34kD OspB Πτώση αργή μετά Θ Κατά τη διάρκεια 1ου μήνα IgM + IgG (οξεία φάση και φάση ανάρρωσης) Μετά πρώτο μήνα συνήθως μόνο IgG Αν μόνο IgM τεχνικό σφάλμα Αν θεραπεία στην οξεία φάση: απουσία Abs ειδική αντίδραση Τ-λεμφοκυττάρων (κυτταρική ανοσία)
Αντισωματική Απάντηση
Διάγνωση V Ανοσοδιαγνωστικές μέθοδοι Έμμεσος ανοσοφθορισμός (IFA) Ευαίσθητη και ειδική για ασθενείς με επιπλοκές Λιγότερο ευαίσθητη σε ασθενείς με ΕΜ Διασταυρούμενες αντιδράσεις με νόσους από τρεπονήματα (σύφιλη, yaws, pinta), όχι από λεπτόσπειρες Χωρίς λοίμωξη από τρεπονήματα, ειδικότητα 97% Ανοσοενζυμική (EIA) Μείγμα διαλυτών αντιγόνων από διάφορα στελέχη B. burgdorferi sensu stricto & B. afzelii & B. garinnii Για μείωση κινδύνου διασταυρούμενων αντιδράσεων με σύφιλη Abs προσρόφηση ορού με T. phagedenis Ειδικότητα ~100%
Διάγνωση VI Ανοσοδιαγνωστικές μέθοδοι Ανοσοαποτύπωση (Immunoblotting) Αντιγόνα διάφορα πρωτεϊνικά κλάσματα ΗΠΑ: IgM 23, 39 & 41kD (και οι 3) IgG 18, 23, 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66, 93kD (5) Ευρώπη: διαφορετικά κριτήρια (J Clin Microbiol 1997; 35:1433) 53% (+) στην οξεία φάση 83% (+) στην ανάρρωση Περισσότερο ειδική και ευαίσθητη της ΕΙΑ Διάκριση Α(+) από Ψ(+)
Διάγνωση VII Σ τ ά δ ι ο Ι Μη ειδικά εργαστηριακά ευρήματα Υψηλή ΤΚΕ Αναιμία, αύξηση λευκών (αριστερή στροφή) Αύξηση ολικών IgM Αύξηση SGOT (& SGPT, LDH) κ.φ. λίγες εβδομάδες μετά εκδήλωση νόσου Στα ούρα μικροσκοπική αιματουρία, ελαφριά πρωτεϊνουρία C3, C4 κ.φ. ή λίγο αυξημένα [RF & autoabs (-)]
Διάγνωση VIII Νόσος Lyme & μηνιγγίτιδα: ΕΝΥ Ειδικά IgM & IgG στο ΕΝΥ Γλυκόζη κ.φ. ή ελαττωμένη Αριθμός κυττάρων αυξημένος (25-450 / mm3), τύπος λεμφοκυτταρικός Πρωτεΐνη κ.φ. ή αυξημένη Νόσος Lyme & αρθρίτιδα: αρθρικό υγρό Αριθμός κυττάρων αυξημένος (500-110.000/mm3), τύπος πολυμορφοπυρηνικός Πρωτεΐνη 3-6 g/dl (30-60 g/l) Βιοψία αρθρικού υμένα: εναπόθεση ινικής, υπερτροφία, διήθηση από λεμφοκυτ. και πλασματοκ.
Θεραπεία Πρώιμη (εντοπισμένη, διάσπαρτη) Ενήλικες (per os) Doxycycline 100mg x 2 για 20-30d Amoxicillin 500mg x 3 Cefuroxime 500mg x 2 Erythromycin 250mg x 4 Παιδιά (per os) Amoxicillin 250mg x 3 για 20-30 d Cefuroxime, Erythromycin Αρθρίτιδα Doxycycline 100mg x 2 για 30-60d Amoxicillin 500mg x 4 Ceftriaxone 2gr IV x 1 για 14-30d Penicillin G 20 εκατ. IV : 4 Νευρολογικές διαταραχές Ceftriaxone 2gr IV x 1 για 14-30d Penicillin G 20 εκατ. IV : 4 Doxycycline 100mg per os x 3
Σε ενδημικές περιοχές Πρόληψη Ρούχα με μακριά μανίκια & κάλτσες Έλεγχος για τσιμπήματα Προληπτικά αγωγή αν τσίμπημα από κρότωνα Όχι Amoxicillin ή doxycycline για 10 ημέρες Εμβόλιο Ανασυνδυασμένο OspA 3 δόσεις Αποτελεσματικότητα: Σε 1 χρόνο με 2 δόσεις: 49% Σε 2 χρόνια με 3 δόσεις: 76% Σε ασυμπτωματική λ.: για 1 χρ. 83%, για 2 χρ. 100% Παρενέργειες: Ελαφριές τοπικές / συστηματικές διάρκειας ~ 3 ημ.