AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7602/2006/01; 7603/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ACICLOVIR 200 mg, comprimate ACICLOVIR 400 mg, comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine 200 mg aciclovir. Un comprimat conţine 400 mg aciclovir. Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu margini rotunjite Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, fără miros sau aproape fără miros, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Aciclovir comprimate este indicat pentru: -tratamentul şi profilaxia leziunilor cutanate determinate de infecţia cu virusurile herpes simplex (VHS) de tip 1 şi 2, incluzând infecţia primară şi recidivele infecţiilor genitale; -profilaxia infecţiilor cu VHS la pacienţi cu imunitate compromisă; -tratamentul Zona zoster la pacienţi cu sistemul imunitar compromis sau normal; -tratamentul infecţiilor cu virus varicello zosterian (VVZ) 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Tratamentul infecţiilor cu VHS: doza zilnică este de 1 g aciclovir (5 comprimate la 4 ore interval) timp de 5 zile. În cazul unor infecţii severe durata tratamentului poate fi de 10 zile. În cazul pacienţilor cu imuno-depresie (după transplant de maduvă) sau a celor cu malabsorbţie, doza zilnică poate fi crescută până la 2 g aciclovir (5 comprimate ). Tratamentul infecţiilor recurente cu VHS şi a pacienţilor cu funcţie imunitară normală: doza zilnică este de 800 mg aciclovir (4 comprimate, câte un comprimat la 6 ore, sau 2 comprimate de 2 ori pe zi câte unul la 12 ore). Tratamentul cu doze de 200 mg 1
aciclovir de 3 ori pe zi sau ocazional de 2 ori pe zi poate fi în unele cazuri suficient. Tratamenul de lungă durată trebuie întrerupt după 6-12 luni, funcţie de rezultatele terapeutice obţinute. Tratamentul profilactic al pacienţilor cu Herpes simplex cu imunitate scăzută: doza zilnică recomandată este de 800 mg aciclovir (4 comprimate pe zi), în unele cazuri mai severe sau la pacienţii cu malabsorbţie doza poate fi de 1600 mg aciclovir (câte 1 comprimat la fiecare 6 ore). Durata tratamentului profilactic sau oportunitatea acestuia trebuie să fie stabilită funcţie de evaluarea riscului eventualelor recurenţe. Tratamentul pacienţilor cu Zona zoster: doza zilnică recomandată este de 4 g aciclovir (10 comprimate, administrate la interval de 4 ore). Durata tratamentului este de minim 7 zile. Pentru a avea efecte terapeutice optime este recomandată începerea tratamentului cât mai devreme, de preferat în mai puţin de 24 ore de la apariţia primelor semne cutanate. Copii Datorită formei farmaceutice, ALS comprimate poate fi utilizat la copii cu vârsta peste 6 ani. Tratamentul infecţiilor cu VHS şi profilaxia la copii cu sistem imunitar deficitar: Copiii cu vârsta peste 6 ani pot primi o doză zilnică ca şi pentru adulţi respectiv 1g aciclovir (5 comprimate Aciclovir 200 mg administrate la 4 ore). Tratamentul varicelei la copii cu sistemul imunitar deficitar: doza recomandată este de 20 mg/kg corp de 4 ori pe zi. În general aceasta este în jur de 800 mg aciclovir de 4 ori pe zi pentru copii cu vârsta peste 6 ani. Doza maximă pentru o dată nu trebuie să depăşească 800 mg. Durata tratamentului trebuie să fie minimum 5 zile. Nu există date suficiente privind tratamentul cu aciclovir pentru profilaxia sau recurenţa infecţiilor virale cu Herpes simplex, Zona zoster sau varicelei în cazul copiilor cu funcţie imunitară normală. Pacienţi cu tulburări ale funcţiei renale. Dozele trebuie să fie ajustate după cum urmează: Clearance la creatinină VHS inf. O doză 2 VVZ inf. Interval între doze VHS inf. VVZ inf. 10-25ml/min Normal 800 mg Normal 8 ore < 10 ml/min 200 mg 800 mg 12 ore 12 ore Vârstnici: în concordanţă cu scăderea clearance-ului creatininei la aceşti pacienţi excreţia aciclovirului poate fi întârziată. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru această categorie de pacienţi, decât în cazul prezenţei unei insuficienţe renale, iar stabilirea dozelor este în funcţie de clearance-ul creatininei (A se vedea Pacienţi cu tulburări ale funcţiei renale). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la aciclovir sau la oricare component al acestuia. Este de asemenea contraindicat la pacienţii hipersensibili la alte medicamente antivirale cum ar fi famciclovirul, ganciclovirul şi valaciclovirul. Copii sub 6 ani. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare Rezultatele studiilor clinice făcute în cazul varicelei zosteriene nu au evidenţiat o reducere a riscului complicaţiilor asociate acestei afecţiuni la pacienţii cu sistemul imunitar normal. Aciclovirul nu afectează numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor. Tratamenul de lungă durată sau tratamentul repetat la pacienţii cu sistemul imunitar deficitar poate duce la o selecţie a tulpinilor de viruşi cu o sensibilitate redusă la tratamentul cu aciclovir. Majoritatea viruşilor cu sensibilitate redusă la aciclovir prezintă o deficienţă la timidin-kinază, de aceea aceşti viruşi cu modificări ale timidin-kinazei şi ale ADN-ului trebuie luaţi în considerare. La pacienţii imunocompromişi, aciclovirul nu reduce frecvenţa complicaţiilor din cadrul varicelei. Trebuie acordată atenţie folosirii aciclovirului la pacienţii cu afecţiuni neurologice.
Deoarece medicamentul conţine lactoză, administrarea nu este recomandată la pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Aciclovirul poate interacţiona cu următoarele medicamente administrate concomitent: Probenecid Prelungeşte timpul de înjumătăţire prin eliminare al aciclovirului din plasmă şi prin urmare creşte nivelele aciclovirului din plasmă; totuşi aceasta nu are mare relevanţă clinică şi nu este necesară ajustarea dozei; pacientul trebuie monitorizat îndeaproape. Cimetidina Efectul ei asupra farmacocineticii aciclovirului poate fi similar celui produs de probenecid, dar această interacţiune este de asemenea irelevantă din punct de vedere clinic. Zidovudină Poate cauza letargie şi stare de oboseală. Totuşi această interacţiune este mai probabilă să apară la administrarea intravenoasă a aciclovirului. Medicamente nefrotoxice Folosirea concomitentă a aciclovirului (mai ales în forma intravenoasă) împreună cu alte medicamente nefrotoxice poate creşte nefrotoxicitatea acestora, mai ales în cazul insuficienţei renale. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Date pre-clinice Au fost semnalate anomalii fetale în urma unor teste ne-standardizate la şobolani, dar numai la doze mari, administrate sub cutan, toxicitate semnalată şi la mame. Date clinice Aciclovir traversează bariera placentară. Experienţa clinică cu aciclovir pe perioada sarcinii este insuficientă, de aceea administrarea sa în această perioadă trebuie făcută numai după evaluarea raportului risc fetal/beneficiu matern. Pe baza studiilor clinice, aciclovirul, nu trebuie administrat în cazul herpesului genital recidivant, la femeia însarcinată, în special, la sfârşitul sarcinii. Alăptarea Aciclovir este excretat în laptele matern, de aceea nu trebuie administrat la mamele care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Aciclovirul poate influenţa capacitatea de concentrare, de aceea administrarea sa trebuie recomandată de către medic funcţie de reactivitatea individuală în cazul conducătorilor de vehicule sau celor care folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse De obicei, aciclovirul administrat oral este bine tolerat. Pot să apară erupţii cutanate, tulburări gastrointestinale (de exemplu: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale), care dispar spontan după întreruperea tratamentului. Tulburări neuropsihice reversibile (de exemplu: cefalee, somnolenţă, vertij, stare de confuzie, halucinaţii) au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală. Foarte rar, valorile enzimelor hepatice, bilirubinei, ureei şi creatininei sanguine pot să crească temporar în timpul tratamentului. Căderea părului a fost semnalată rar, dar nu a fost stabilită relaţia de cauzalitate cu administrarea de aciclovir. S-au constatat reacţii neurologice reversibile, mai ales la administrarea intravenoasă, dar extrem de rare la administrarea orală a aciclovirului, de obicei la pacienţi cu insuficienţă renală sau care utilizau 3
concomitent alte medicamente neurotoxice. Aceste reacţii includ confuzii, halucinaţii, delir, agitaţie, letargie şi tremor. Apariţia disfuncţiei renale reversibile este foarte rară în cursul tratamentul oral cu aciclovir şi apare probabil ca o consecinţă a precipitării cristalelor de aciclovir în canaliculi renali. În cazul bolilor de rinichi deja existente, administrarea concomitentă a altor medicamente nefrotoxice sau deshidratarea, pot agrava disfuncţia renală. Disfuncţia renală este în majoritatea cazurilor trecătoare iar recuperarea completă se obţine după întreruperea administrării de aciclovir. 4.9 Supradozaj Stări de intoxicaţie sau supradozaj în cazul aciclovir-ului sunt foarte puţin probabile din cauza absorbţiei la nivel gastro intestinal foarte redusă. Pentru a evita riscul de supradozaj, pacienţii care primesc mai mult de 5 g aciclovir trebuie ţinuţi sub supraveghere medicală. În cazurile în care este depăşită solubilitatea aciclovirului în fluidul intratubular este posibilă precipitarea acestuia în canaliculi renali. În cazul supradozajului, se pot produce reacţii adverse neurologice, cum ar fi agitaţie, tremor şi letargie. Tratamentul în caz de supradozaj În cazul unei supradoze orale, trebuie provocată voma (în primele 30 de minute de la ingerare, dacă este posibil) şi trebuie administrat cărbune. În caz de insuficienţă renală acută şi anurie poate fi realizată hemodializa până la restaurarea funcţiilor renale normale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic; antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptază, codul ATC: J05A B01. Aciclovir este un nucleotid, derivat sintetic al purinei care este considerat activ faţă de virusurile umane de tip herpetic atât in vitro cât şi in vivo (substanţa are o acţiune antivirală considerabilă împotriva VHS de tip 1 şi 2 şi împotriva virusului varicelo-zosterian VVZ). Pe culturi de celule aciclovir este mai activ faţă de VHS-1, iar potenţialul lui scade în ordinea VHS-2 şi VVZ. Acţiunea antivirală este mai selectivă faţă de aceşti viruşi. În celulele infectate cu VHS şi VVZ enzima timidin-kinaza converteşte aciclovirul într-un compus aciclovir-monofosfat. Aciclovirul este transformat în continuare prin fosforilare, rezultând un substrat trifosfatic. După incorporarea compusului trifosforilat în ADN, acesta inhibă replicarea ADN-ului viral. Celulele normale (neinfectate) şi timidin-kinaza nu sunt sensibile la aciclovir, şi de aceea potenţialul toxic este scăzut. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Aciclovirul este doar parţial absorbit din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea unei doze administrate pe cale orală este de 15-30%. Concentraţii plasmatice Concentraţia plasmatică maximă de 0,7 µg/ml poate fi atinsă după o doză de 200 mg aciclovir administrată la interval de 4 ore, iar cea minimă măsurată este de 0,4 µg/ml. La o doză unică de 400 mg şi 800 mg aciclovir aceste concentraţii sunt: C max. 1,2 μg şi respectiv 1,8 μg/ml şi Cmin. 0,6 μg/ml şi respectiv 0,9 μg/ml. Concentraţia medicamentului în LCR este 50% din cea plasmatică. Distribuţie Aciclovirul se leagă slab de proteinele plasmatice (9-33%). 4
Metabolism Singurul metabolit semnificativ al aciclovirului este 9-carboximetoxi-metilguanina. Medicamentul este eliminat în principal sub formă nemodificată prin rinichi prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Aproximativ 10-15% din doza administrată se găseşte sub formă de metabolit. După administrarea i.v. timpul de înjumătăţire este de 2,9 ore. Prin administrarea aciclovirului după o oră de la administrarea a 1 g probenecid aria de sub curba concentraţiei plasmatice creşte cu 40% şi timpul de înjumătăţire creşte cu 18%. Copii cu vârsta sub 1 an : prin administrarea i.v. a unei doze de 5-10 mg/kg corp pik-ul şi concentraţia plasmatică este asemănătoare cu cea de la adulţi după administrarea unei doze de 250-500 mg/m² pe cale perfuzabilă. Vârstnici : clearance-ul plasmatic al aciclovirului scade proporţional cu cel al creatininei, de aceea timpul de înjumătăţire nu are schimbări valorice semnificative. Insuficienţa renală cronică : Timpul de înjumătăţire al eliminării creşte la 19,5 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 5,9 ore în cazul pacienţilor hemodializaţi. Hemodializa scade concentraţia plasmatică a aciclovirului cu 60% din valoarea iniţială. Aciclovirul traversează placenta şi trece în laptele matern, cu toate acestea nu are efecte dăunătoare asupra fătului sau a copilului. 5.3. Date preclinice de siguranţă Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că aciclovirul nu are potenţial mutagenic şi carcinogenic şi nu influenţează capacitatea de reproducere la animale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, povidonă, stearat de magneziu, amidon glicolat de sodiu tip A Lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, povidonă, stearat de magneziu, amidon glicolat de sodiu tip A, dioxid de siliciu coloidal anhidru 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului ACICLOVIR 200 mg Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 5 comprimate 5
ACICLOVIR 400 mg Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 5 comprimate 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi eliminării reziduurilor Nu există cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC, Kereszturi Ut 30-38, 1106, Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7602/2006/01 7603/2006/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI Autorizare: Decembrie 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2007 6