ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 1

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ AVASTIN Η µπεβασιζουµάµπη είναι ανασυνδυασµένο ανθρωποποιηµένο µονοκλωνικό αντίσωµα του αντιαγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (αντι-vegf) (IgG1) το οποίο προσκολλάται επιλεκτικά στον ανθρώπινο αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) και αδρανοποιεί τη βιολογική του δραστηριότητα. Αυξηµένα επίπεδα έκφρασης του VEGF παρατηρούνται σε πολλές ανθρώπινες κακοήθειες που εξετάστηκαν µέχρι σήµερα, στις οποίες περιλαµβάνονται όγκοι στους πνεύµονες, στο στήθος, στον θυρεοειδή, στη γαστρεντερική οδό, στους νεφρούς, στο ήπαρ, στις ωοθήκες, στον τράχηλο και στο πάγκρεας, καθώς και στο αγγειοσάρκωµα και στο γλοιοβλάστωµα. Τα αυξηµένα επίπεδα VEGF στον ορό συσχετίζονται µε µικρή επιβίωση. Η µπεβασιζουµάµπη έχει αναπτυχθεί για τη θεραπεία αρκετών κακοηθειών και ολοκληρώθηκαν οι κλινικές δοκιµές φάσης III για τον µεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, τον µη πλακώδη µη µικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύµονα, τον µεταστατικό καρκίνο του µαστού, το µεταστατικό νεφρικό καρκίνωµα και τον µεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Βάσει της αποδεδειγµένης παράτασης της επιβίωσης που επιτυγχάνεται µε την προσθήκη της µπεβασιζουµάµπης στη χηµειοθεραπεία πρώτης γραµµής µε 5-FU και ιρινοτεκάνη για τη θεραπεία του µεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου, η µπεβασιζουµάµπη έλαβε άδεια κυκλοφορίας για τη συγκεκριµένη ένδειξη παγκοσµίως (περιλαµβανοµένων των ΗΠΑ και της ΕΕ). Μετά από την αρχική έγκριση, η µπεβασιζουµάµπη έλαβε άδεια κυκλοφορίας για τη θεραπεία πρώτης γραµµής ασθενών µε µεταστατικό καρκίνο του µαστού, µη πλακώδη µη µικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύµονα και µεταστατικό νεφρικό καρκίνωµα. Τα δεδοµένα που περιλαµβάνονται στον παρόντα φάκελο υποστηρίζουν την επέκταση της υφιστάµενης ένδειξης της µπεβασιζουµάµπης ώστε να συµπεριληφθεί η χρήση της ως µονοθεραπεία ή σε συνδυασµό µε ιρινοτεκάνη σε ασθενείς µε γλοιοβλάστωµα (κακοήθες γλοίωµα βαθµού IV σύµφωνα µε τον ΠΟΥ) µετά από υποτροπή. Κλινικά ζητήµατα Οι εγκεφαλικοί όγκοι αποτελούν το 85% µε 90% όλων των πρωτογενών όγκων του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Κάθε χρόνο εκτιµάται ότι περίπου 37.400 άτοµα στην Ευρωπαϊκή Ένωση διαγιγνώσκονται µε εγκεφαλικούς όγκους, ενώ οι θάνατοι ανέρχονται σε περίπου 28.900. Το 2000, σε ολόκληρο τον κόσµο διαγιγνώσθηκαν περίπου 176.000 νέα περιστατικά όγκων στον εγκέφαλο και στο ΚΝΣ, µε εκτιµώµενη θνησιµότητα 128.000. Οι κακοήθεις πρωτογενείς όγκοι στον εγκέφαλο αντιστοιχούν σε περίπου 1 2% όλων των νεοδιαγνωσθέντων όγκων και συνιστούν περίπου το 2% όλων των θανάτων που προκαλούνται από καρκίνο. Αποτελούν την τρίτη σηµαντικότερη αιτία θανάτου από καρκίνο σε νεαρούς ενήλικες. Συνολικά, το γλοίωµα συνιστά το 78% των κακοήθων όγκων στον εγκέφαλο. Στα κακοήθη γλοιώµατα περιλαµβάνονται το γλοιοβλάστωµα [βαθµού IV σύµφωνα µε τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας (ΠΟΥ)], το αναπλαστικό αστροκύτωµα (βαθµού III σύµφωνα µε τον ΠΟΥ), το µικτό αναπλαστικό ολιγοαστροκύτωµα (βαθµού III σύµφωνα µε τον ΠΟΥ) και το αναπλαστικό ολιγοδενδρογλοίωµα (βαθµού III σύµφωνα µε τον ΠΟΥ). Η διάγνωση µετά τη βιοψία ή µετά την εκτοµή του όγκου πραγµατοποιείται σύµφωνα µε την αναθεωρηµένη ταξινόµηση του ΠΟΥ. Το γλοιοβλάστωµα παρατηρείται κυρίως σε ενήλικες (µέσος όρος ηλικίας κατά τη διάγνωση: 64 έτη) και η συχνότητα εµφάνισής του υπολογίζεται σε περίπου 3,05/100.000 στις Ηνωµένες Πολιτείες, ενώ είναι µικρότερη από 2/100.000 στην Ευρώπη. Η συνολική επιβίωση ανέρχεται σε 1 και 5 έτη για το 29% και 3% των ασθενών αντίστοιχα, γεγονός που συνεπάγεται ότι η ακρίβεια της πρόγνωσης για το γλοιοβλάστωµα είναι ιδιαιτέρως ανεπαρκής. Παρά το γεγονός ότι έχει παρατηρηθεί ορισµένη πρόοδος στη θεραπεία του υποτροπιάζοντος γλοιοβλαστώµατος, η εν λόγω σπάνια νόσος αποτελεί σηµαντικό ιατρικό πρόβληµα για το οποίο διατίθενται πολύ λίγες θεραπευτικές επιλογές. Στους παράγοντες ευνοϊκής 2

πρόγνωσης περιλαµβάνονται ο χαµηλός βαθµός κακοήθειας, η καλή γενική κατάσταση του ασθενούς, η ανέπαφη νευρολογική λειτουργία, το νεαρό της ηλικίας και η πλήρης εκτοµή του όγκου. Για το κακοήθες γλοίωµα συνιστάται η χειρουργική µείωση του όγκου υπό την προϋπόθεση ότι µπορεί να αποφευχθεί η µη αποδεκτή νευρολογική ανεπάρκεια, µετά από ακτινοθεραπεία. Η συντρέχουσα ακτινοθεραπεία και η χορήγηση τεµοζολοµίδης, ακολουθούµενη από συµπληρωµατική χορήγηση τεµοζολοµίδης επί 6 κύκλους καταδείχθηκε ότι παρατείνει σηµαντικά τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση µε την ακτινοθεραπεία µόνη της. Σε περιπτώσεις υποτροπής, η χηµειοθεραπεία προτείνεται συχνά ως θεραπευτική επιλογή. Τα θεραπευτικά σχήµατα περιλαµβάνουν είτε µονοθεραπεία (π.χ. λοµουστίνη (CCNU), ενώσεις πλατίνης, τεµοζολοµίδη) ή πολυχηµειοθεραπεία (µε PCV και άλλους παράγοντες). Εάν είναι εφικτό, πραγµατοποιείται δεύτερη εκτοµή, µε ή χωρίς δίσκους (wafers) εµποτισµένους µε καρµουστίνη σε ασθενείς µε καλή νευρολογική κατάσταση και καλή βαθµολογία γενικής κατάστασης του ασθενούς. Οι Wong et al. προσδιόρισαν τα συγκεντρωτικά αποτελέσµατα και τις προγνωστικές συµµεταβλητές από οκτώ διαδοχικές δοκιµές φάσης II που διενεργήθηκαν από το 1986 έως το 1995. Η αξιολόγηση της απόκρισης πραγµατοποιήθηκε βάσει κριτηρίων αξονικής τοµογραφίας/απεικόνισης µαγνητικού συντονισµού και του εύρους χρήσης κορτικοστεροειδών. Ως ένδειξη για τον προσδιορισµό του µεγέθους του δείγµατος στο πρωτόκολλο της βασικής µελέτης µπεβασιζουµάµπης (AVF3708g) χρησιµοποιήθηκε η ανάλυση των µελετών φάσης II των Wong et al.. Το ποσοστό αντικειµενικής απόκρισης και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες σε ασθενείς που έλαβαν χηµειοθεραπεία διάσωσης, υπολογίστηκε σε περίπου 5% και 15%, αντίστοιχα. Σε ό,τι αφορά την αποτελεσµατικότητα της ιρινοτεκάνης, σε διάφορες κλινικές δοκιµές µε τη χορήγηση ιρινοτεκάνης ως µονοθεραπείας έχει αναφερθεί ποσοστό αντικειµενικής απόκρισης 0-17% και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες σε ποσοστό 0-26%. Ο πολλαπλασιασµός του ενδοθηλίου έχει αναγνωρισθεί ως δείκτης υψηλού βαθµού κακοήθειας ή επιθετικού γλοιώµατος σε διάφορες κατατάξεις διαβάθµισης και έχει καταδειχθεί ότι ο βαθµός ανάπτυξης µικροαγγείων όπως αξιολογήθηκε από την πυκνότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων/τριχοειδών αγγείων συσχετίζεται σε µεγάλο βαθµό µε τη βιολογική επιθετικότητα των εν λόγω όγκων. Το επίπεδο της έκφρασης του VEGF στο γλοίωµα έχει καταδειχθεί ότι συσχετίζεται µε την πυκνότητα των αιµοφόρων αγγείων, τον βαθµό κακοήθειας και την πρόγνωση. Το γλοιοβλάστωµα είναι όγκος που παρουσιάζει έντονη αγγείωση, µε την έκφραση αυξηµένων επιπέδων πολυάριθµων προ-αγγειογενετικών παραγόντων, όπως ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF), ο βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών και η ιντερλευκίνη-8. Οι γενετικές µεταβολές στο γλοιοβλάστωµα που συνηγορούν υπέρ του αγγειογενετικού φαινοτύπου συνίστανται στην ενίσχυση των προ-αγγειογενετικών παραγόντων, στη µείωση του αριθµού των αναστολέων αγγειογένεσης και στην προκαλούµενη από υποξία έκφραση των προ-αγγειογενετικών κυτοκινών. Τα στοιχεία αυτά υποδεικνύουν ότι το γλοίωµα υψηλού βαθµού κακοήθειας αποτελεί τον κατάλληλο στόχο των θεραπειών αναστολής της αγγειογένεσης. Η παρούσα αίτηση βασίζεται σε µία βασική δοκιµή, τη µελέτη φάσης ΙΙ (AVF3708g) που χρηµατοδοτήθηκε από την Genentech και υποστηρίζεται από τα δεδοµένα µιας µελέτης φάσης ΙΙ (NCI 06-C-0064E) που χρηµατοδοτήθηκε από την NCI, καθώς και από δηµοσιευµένα αποτελέσµατα κλινικών µελετών. Κλινική αποτελεσµατικότητα Η αξιολόγηση επικεντρώθηκε στη βασική δοκιµή AVF3708g, η οποία ήταν µια φάσης ΙΙ, ανοιχτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, µη συγκριτική µελέτη µε δύο συντρέχοντες µεµονωµένους βραχίονες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στον βραχίονα 1 (χορήγηση µόνο µπεβασιζουµάµπης) ή στον βραχίονα 2 (µπεβασιζουµάµπη + ιρινοτεκάνη). Το πρόγραµµα τυχαιοποίησης σχεδιάστηκε ώστε να διασφαλιστεί κατά προσέγγιση η αναλογία 1:1 για τους δύο βραχίονες θεραπείας διαχωρίζοντας τα περιστατικά υποτροπής (πρώτη ή δεύτερη) για κάθε κατηγορία καθώς και τη γενική κατάσταση του ασθενούς κατά Karnofsky (70%-80% ή 90%-100%). Κατάλληλοι για συµµετοχή στην 3

εν λόγω µελέτη κρίθηκαν οι ασθενείς µε ιστολογικά επιβεβαιωµένο γλοιοβλάστωµα κατά την πρώτη ή δεύτερη υποτροπή, µε γενική κατάσταση του ασθενούς κατά Karnofsky 70% και προσδόκιµο επιβίωσης > 12 εβδοµάδων. Οι ασθενείς που µετείχαν στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης έλαβαν µόνο δόση µπεβασιζουµάµπης 10 mg/kg χορηγούµενη µε ενδοφλέβια έγχυση κάθε 2 εβδοµάδες για χρονικό διάστηµα έως 104 εβδοµάδων, εφόσον δεν υπήρχε εξέλιξη της νόσου ή διακοπή της θεραπείας λόγω µη ελεγχόµενης τοξικότητας. Οι ασθενείς µε εξέλιξη της νόσου µετέβησαν σε προαιρετική φάση µετά την εξέλιξη της νόσου, όπου έλαβαν µπεβασιζουµάµπη και ιρινοτεκάνη. Οι ασθενείς που µετείχαν στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης έλαβαν δόση µπεβασιζουµάµπης 10 mg/kg κάθε 2 εβδοµάδες και δόση ιρινοτεκάνης 125 mg/m 2 κάθε 2 εβδοµάδες (ή 340 mg/m 2 για τους ασθενείς που λαµβάνουν αντιεπιληπτικά φάρµακα που επάγουν τα ένζυµα), χορηγούµενη µε ενδοφλέβια έγχυση για χρονικό διάστηµα 104 εβδοµάδων, εφόσον δεν υπήρχε εξέλιξη της νόσου ή διακοπή της θεραπείας λόγω µη ελεγχόµενης τοξικότητας. Οι ασθενείς που παρουσίασαν µη ελεγχόµενη τοξικότητα διέκοψαν τη λήψη παραγόντων που προκαλούν τοξικότητα (µπεβασιζουµάµπη ή ιρινοτεκάνη) και συνέχισαν τη λήψη των υπολοίπων µεµονωµένων παραγόντων για το υπόλοιπο της διάρκειας θεραπείας των 104 εβδοµάδων, εφόσον δεν υπήρχε εξέλιξη της νόσου. Οι ασθενείς µε εξέλιξη της νόσου τεκµηριωµένη µε ακτινογραφικές ή κλινικές µεθόδους σε οποιοδήποτε χρονικό σηµείο της θεραπείας, διέκοψαν τη συµµετοχή τους στη φάση θεραπείας και τέθηκαν υπό παρακολούθηση η επιβίωσή τους. Πρωτεύοντα τελικά σηµεία Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για έξι µήνες Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για έξι µήνες, όπως προσδιορίζεται από το ανεξάρτητο εργαστήριο ακτινολογίας (IRF), προσδιορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που µετείχαν σε κάθε βραχίονα θεραπείας και παρέµειναν ζωντανοί χωρίς εξέλιξη της νόσου µετά από 24 εβδοµάδες. Ο ορισµός της µη εξέλιξης της νόσου παρατίθεται στη συνέχεια. Ποσοστό αντικειµενικής απόκρισης Η αντικειµενική απόκριση ορίζεται ως η πλήρης απόκριση ή µερική απόκριση που παρατηρείται σε δύο διαδοχικές αξιολογήσεις µεταξύ των οποίων µεσολαβεί χρονικό διάστηµα 4 εβδοµάδων, όπως ορίζεται από το IRF µε τη χρήση των τροποποιηµένων κριτηρίων Macdonald. Για την παρούσα ανάλυση χρησιµοποιήθηκε ο προσδιορισµός της απόκρισης από το IRF, µη συµπεριλαµβανοµένης της απόκρισης σε κορτικοστεροειδή που χορηγούνται για τη χηµειοπροφύλαξη. ευτερεύοντα τελικά σηµεία Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την τεκµηριωµένη εξέλιξη της νόσου, όπως προσδιορίζεται από το IRF µε τη χρήση των τροποποιηµένων κριτηρίων Macdonald, τη σαφή κλινική εξέλιξη χωρίς προσδιορισµό της εξέλιξης µέσω απεικόνισης µαγνητικού συντονισµού, ή τον θάνατο από οιαδήποτε αιτία, οποιοδήποτε συµβεί πρώτο. Οι ασθενείς µε κλινικά προσδιορισµένη εξέλιξη της νόσου πρέπει να υποβάλλονται σε σάρωση απεικόνισης µαγνητικού συντονισµού, εάν είναι εφικτό, για τον συσχετισµό των ακτινογραφικών ευρηµάτων µε τα κλινικά ευρήµατα. Εάν ο κλινικός προσδιορισµός για την εξέλιξη της νόσου ενός ασθενούς επιβεβαιωθεί µέσω απεικόνισης µαγνητικού συντονισµού, η ηµεροµηνία της σάρωσης απεικόνισης µαγνητικού συντονισµού θεωρείται η ηµεροµηνία εξέλιξης της νόσου για τον εν λόγω ασθενή. Η µέθοδος αποκλεισµού από τη µελέτη που χρησιµοποιείται είναι η ίδια µε αυτήν της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες. ιάρκεια αντικειµενικής απόκρισης Η διάρκεια αντικειµενικής απόκρισης ορίζεται ως ο χρόνος από την πρώτη αξιολόγηση του όγκου η οποία υποστήριζε την αντικειµενική απόκριση του ασθενούς, µέχρι τον χρόνο εξέλιξης της νόσου, όπως προσδιορίζεται από το IRF, τη σαφή κλινική εξέλιξη χωρίς προσδιορισµό της εξέλιξης µέσω απεικόνισης µαγνητικού συντονισµού, ή τον θάνατο από οιαδήποτε αιτία, οποιοδήποτε συµβεί πρώτο. Η µέθοδος αποκλεισµού από τη µελέτη που χρησιµοποιείται είναι η ίδια µε αυτήν της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες. Συνολική επιβίωση 4

Η συνολική επιβίωση ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Τα δεδοµένα της τελευταίας ηµέρας πριν από την καταληκτική ηµεροµηνία των κλινικών µελετών κατά την οποία ο ασθενής είναι ζωντανός δεν λαµβάνονται υπόψη. Επιπλέον, η νευρογνωστική λειτουργία αξιολογήθηκε ως µέτρο επίδρασης της θεραπείας στην εξέλιξη του κακοήθους γλοιώµατος και του δυνητικού κλινικού οφέλους της. Χρησιµοποιήθηκαν τα συνήθη ψυχοµετρικά όργανα που είναι γνωστό ότι επηρεάζονται από τους εγκεφαλικούς όγκους και θεραπείες. Οι εν λόγω µετρήσεις αφορούσαν τρεις τοµείς της νευρογνωστικής λειτουργίας: τη µνήµη, την οπτικοκινητική ταχύτητα σάρωσης και την εκτελεστική λειτουργία. Σύγκριση της αποτελεσµατικότητας µεταξύ των µελετών Στη βασική µελέτη (AVF3708g), η βασική ανάλυση της αποτελεσµατικότητας βάσει του πρωτοκόλλου (µε τη χρήση της αξιολόγησης του IRF) τεκµηρίωσε ότι η µπεβασιζουµάµπη χρησιµοποιούµενη ως µεµονωµένος παράγοντας ή σε συνδυασµό µε ιρινοτεκάνη για τη θεραπεία ασθενών µε γλοιοβλάστωµα µετά από υποτροπή είχε τα ακόλουθα αποτελέσµατα: η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες υπολογίστηκε µε τη µέθοδο Kaplan-Meier σε 42,6% ( Ε 95% 29,6-55,5%) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και 50,3% ( Ε 95% 36,8-63,9%) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης, αντιπροσωπεύοντας µια στατιστικά σηµαντική αύξηση (p < 0,0001) σε σύγκριση µε τους προϋπάρχοντες µάρτυρες που ορίζονται από το πρωτόκολλο για αµφότερους τους βραχίονες θεραπείας (η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες εκτιµάται σε ποσοστό 15%). τα ποσοστά αντικειµενικής απόκρισης 28,2% ( Ε 95% 18,5-40,3%) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και 37,8% ( Ε 95% 26,5-50,8%) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης, αντιπροσωπεύουν µια στατιστικά σηµαντική αύξηση (p < 0,0001) στα ποσοστά αντικειµενικής απόκρισης σε σύγκριση µε τους προϋπάρχοντες µάρτυρες που ορίζονται από το πρωτόκολλο για αµφότερους τους βραχίονες θεραπείας (εκτιµώνται σε ποσοστό 5% για τη χηµειοθεραπεία διάσωσης και σε 10 % για τη µονοθεραπεία µε ιρινοτεκάνη). διαρκής απόκριση σε αµφότερους τους βραχίονες θεραπείας, µε µέση διάρκεια απόκρισης υπολογισµένη µε τη µέθοδο Kaplan-Meier τους 5,6 µήνες ( Ε 95% 3,0-5,8) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και τους 4,3 µήνες ( Ε 95% 4,2- χωρίς εκτίµηση) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης. η µέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου υπολογίστηκε µε τη µέθοδο Kaplan-Meier σε 4,2 µήνες ( Ε 95% 2,9-5,8) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και σε 5,6 µήνες ( Ε 95% 4,4-6,2) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης, µε ποσοστό περίπου 73% και 61% των ασθενών σε κάθε βραχίονα να εµφανίζουν κάποιο σύµβαµα σχετικό µε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου µέχρι την ανάλυση. η µέση συνολική επιβίωση υπολογίστηκε µε τη µέθοδο Kaplan-Meier σε 9,3 µήνες ( Ε 95% 8,2- χωρίς εκτίµηση) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και σε 8,8 µήνες ( Ε 95% 7,8- χωρίς εκτίµηση) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης, µε περίπου 46% και 54% των ασθενών σε κάθε βραχίονα να έχουν αποβιώσει κατά τη χρονική στιγµή της ανάλυσης. Κατά την τελική ανάλυση βάσει του πρωτοκόλλου, η διάρκεια της παρακολούθησης δεν επέτρεπε τον ακριβή υπολογισµό του ανώτερου διαστήµατος εµπιστοσύνης για τη διάρκεια της απόκρισης και τη συνολική επιβίωση. Σύµφωνα µε την αξιολόγηση του ερευνητή, το ποσοστό αντικειµενικής απόκρισης και η διάρκεια της απόκρισης ήταν σηµαντικά µεγαλύτερα σε σύγκριση µε την αξιολόγηση του IRF, µε ποσοστό 41% (7,2 µήνες) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και 51% (8,3 µήνες) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης. Σύµφωνα µε την αξιολόγηση του ερευνητή, µε τη χρήση της ανάλυσης ευαισθησίας της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (αποκλείοντας µόνο τους ασθενείς που δεν είχαν τουλάχιστον ένα σύµβαµα), περίπου το 75% και 68% των ασθενών σε κάθε βραχίονα θεραπείας παρουσίασαν ένα σύµβαµα σχετικό µε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά το χρονικό διάστηµα της ανάλυσης και η µέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου υπολογίστηκε µε τη µέθοδο Kaplan-Meier σε 4,2 και 5,8 µήνες. Ο αιτών διευκρίνισε ότι η ανάλυση ευαισθησίας µπορεί να θεωρηθεί ότι αντιπροσωπεύει µια ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσµού. 5

Στην ανάλυση του IRF, µε τη χρήση της ανάλυσης ευαισθησίας της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου µε τους λιγότερους αποκλεισµούς, περίπου το 77% των ασθενών σε κάθε βραχίονα θεραπείας παρουσίασαν ένα σύµβαµα σχετικό µε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά τη χρονική στιγµή της ανάλυσης και η µέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου υπολογίστηκε µε τη µέθοδο Kaplan- Meier σε 4,2 και 5,5 µήνες. Πέρα από τις εν λόγω αποκρίσεις των όγκων και τα αποτελέσµατα εξέλιξης, η συνολική επιβίωση ήταν επίσης µεγαλύτερη από αυτήν που προέκυψε από τους προϋπάρχοντες µάρτυρες. Από την απάντηση του αιτούντα στο αίτηµα της CHMP για την υποβολή συµπληρωµατικών πληροφοριών, στην ενηµερωµένη ανάλυση της συνολικής επιβίωσης της µελέτης AVF3708g δεν παρουσιάστηκαν σηµαντικές διαφορές ως προς την αρχική ανάλυση. Οι στατιστικές δοκιµές και υπολογισµοί που χρησιµοποιήθηκαν ήταν οι συνήθεις. Το µεγαλύτερο πρόβληµα ήταν ότι πραγµατοποιήθηκαν συγκρίσεις µε προϋπάρχοντα δεδοµένα και όχι µε τυχαιοποιηµένα δεδοµένα. Τα προϋπάρχοντα δεδοµένα στα οποία στηρίζονται οι συγκρίσεις αντλούνται κυρίως από τα δεδοµένα των Wong et al (JCO 1999). Τα εν λόγω δεδοµένα συλλέχθηκαν από 8 δοκιµές φάσης II που διενεργήθηκαν στο αντικαρκινικό κέντρο MD Anderson κατά την περίοδο 1986-1995. Όπως φαίνεται από τα δηµοσιευµένα δεδοµένα, οι εν λόγω ασθενείς θα µπορούσαν να έχουν χαµηλότερη βαθµολογία Karnofsky σε σύγκριση µε τους ασθενείς της δοκιµής AVF3708g. Συνολικά, έλαβαν περισσότερη θεραπεία πριν από την εφαρµογή του πρωτοκόλλου ενώ, αρχικά, παρουσίασαν µικρότερα ποσοστά πλήρους αφαίρεσης όγκου. Ελλείψει ελεγχόµενης τυχαιοποιηµένης δοκιµής, ζητήθηκε από τον αιτούντα να διενεργήσει µια λεπτοµερέστερη σύγκριση των δοκιµών σε ό,τι αφορά την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια της µπεβασιζουµάµπης σε σύγκριση µε τις άλλες διαθέσιµες θεραπείες για το υποτροπιάζον γλοιοβλάστωµα, να συµπεριλάβει µια κριτική συζήτηση των δυνητικών σφαλµάτων, και να δώσει έµφαση στα αποτελέσµατα πιο πρόσφατων δοκιµών µε εναλλακτικές θεραπείες. Συνεπώς, ο αιτών διενήργησε µια λεπτοµερή και κριτική σύγκριση των δοκιµών σε ό,τι αφορά την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια της µπεβασιζουµάµπης σε σύγκριση µε: τους προκαθορισµένους προϋπάρχοντες µάρτυρες (διάφοροι παράγοντες (Wong et al., Ballman et al., Lamborn et al.)) τα αποτελέσµατα από τη βάση δεδοµένων κλινικών δοκιµών NABTC που συµπεριλήφθηκαν για τις ανάγκες της σύγκρισης, σε συνδυασµό µε τα αποτελέσµατα του Prados σύγχρονες µελέτες φάσης ΙΙΙ (υδροξυουρία, υδροξυουρία + ιµατινίβη, ενζασταυρίνη, λοµουστίνη) δεδοµένα από άλλες, πιο πρόσφατες, δοκιµές φάσης ΙΙ (θεραπευτικά σχήµατα µε αυξηµένες δόσεις τεµοζολοµίδης, επαναπρόκληση τεµοζολοµίδης, συνεχής χορήγηση µικρών δόσεων τεµοζολοµίδης, φοτεµουστίνη). Αποτελέσµατα και εκτιµήσεις Η µπεβασιζουµάµπη, χορηγούµενη ως µονοθεραπεία ή σε συνδυασµό µε ιρινοτεκάνη για τη θεραπεία ασθενών µε υποτροπιάζον γλοιοβλάστωµα είχε ως αποτέλεσµα: τη στατιστικά σηµαντική αύξηση (p < 0,0001) στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες,όπως αυτή αξιολογήθηκε από το IRF σε αµφότερους τους βραχίονες θεραπείας σε σύγκριση µε τους προϋπάρχοντες µάρτυρες: 42,6% στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και 50,3% στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης έναντι 15% στους προϋπάρχοντες µάρτυρες. τη στατιστικά σηµαντική αύξηση (p < 0,0001) στα ποσοστά αντικειµενικής απόκρισης, όπως αυτά αξιολογήθηκαν από το IRF σε αµφότερους τους βραχίονες θεραπείας σε σύγκριση µε τους προϋπάρχοντες µάρτυρες: 28,2% στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και 37,8% στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης έναντι 5% και 10% αντίστοιχα, στους προϋπάρχοντες µάρτυρες. τη διαρκή απόκριση σε αµφότερους τους βραχίονες θεραπείας, µε µέσο όρο τους 5,6 µήνες ( Ε 95% 3,0, 5,8) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και 4,3 µήνες ( Ε 95% 4,2, -) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης. 6

τη µέση συνολική επιβίωση 9,3 µηνών ( Ε 95% 8,2, -) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και 8,8 µηνών ( Ε 95% 7,8, -) στον βραχίονα µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης. Τα αποτελέσµατα συνοψίζονται ακολούθως: Μελέτη AVF3708g: Περίληψη των αποτελεσµάτων αποτελεσµατικότητας (προς θεραπεία πληθυσµός) Bv 1 N=85 Bv + irinotecan 2 N=82 Πρωτεύοντα τελικά σηµεία Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες (εκτίµηση του IRF) Ποσοστό χωρίς σύµβαµα 42,6% 50,3% ( Ε 97,5%) (29,6, 55,5) (36,8, 63,9) τιµή p 3 < 0,0001 < 0,0001 Ποσοστό αντικειµενικής απόκρισης (εκτίµηση του IRF) Συνολικά 24 (28,2%) 31 (37,8%) Πλήρης απόκριση 1 (1,2%) 2 (2,4%) Μερική απόκριση 23 (27,1%) 29 (35,4%) ( Ε 97,5% για το ποσοστό (18,5, 40,3) (26,5, 50,8) αντικειµενικής απόκρισης) τιµή p 4 < 0,0001 < 0,0001 ευτερεύοντα τελικά σηµεία Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (εκτίµηση του IRF) (µήνες) Μέσος όρος 4,2 5,6 ( Ε 95%) (2,9, 5,8) (4,4, 6,2) ιάρκεια αντικειµενικής απόκρισης 3 (µήνες) Μέσος όρος 5,6 4,3 ( Ε 95%) (3,0, 5,8) (4,2, -) Συνολική επιβίωση (µήνες) Μέσος όρος 9,3 8,8 ( Ε 95%) (8,2, -) (7,8, -) Bv: µπεβασιζουµάµπη, Ε: διάστηµα εµπιστοσύνης, IRF: ανεξάρτητo εργαστήριο ακτινολογίας, PFS: επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου 1 µπεβασιζουµάµπη10 mg/kg κάθε 2 εβδοµάδες µε ενδοφλέβια χορήγηση 2 µπεβασιζουµάµπη 10 mg/kg κάθε 2 εβδοµάδες µε ενδοφλέβια χορήγηση και ιρινοτεκάνη 125/340 mg/m 2 κάθε 2 εβδοµάδες µε ενδοφλέβια χορήγηση 3 διαφορά στα ποσοστά επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες σε σύγκριση µε το 15% επιβίωσης µε χηµειοθεραπεία σωτηρίας (βραχίονας µπεβασιζουµάµπης) ή µε µονοθεραπεία ιρινοτεκάνης (βραχίονας µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης) 4 διαφορά στα ποσοστά αντικειµενικής απόκρισης σε σύγκριση µε το 5% απόκρισης µε χηµειοθεραπεία σωτηρίας (βραχίονας µπεβασιζουµάµπης) και 10% απόκρισης µε µονοθεραπεία ιρινοτεκάνης (βραχίονας µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης). Οι αναλύσεις των υποοµάδων δεν καταδεικνύουν σηµαντικές ποιοτικές διαφορές στα αποτελέσµατα µεταξύ των διαφόρων οµάδων. Ωστόσο, τα δεδοµένα είναι σχετικά λίγα. Βοηθητικές αναλύσεις, άλλα τελικά σηµεία Στη µελέτη AVF3708g δεν διενεργήθηκε επίσηµη αξιολόγηση της ποιότητας ζωής. Ωστόσο, στη µελέτη συλλέχθηκαν πληροφορίες σχετικά µε τις ακόλουθες παραµέτρους: νευρογνωστική λειτουργία, δόση στεροειδών και εξάρτηση, βαθµολογία γενικής κατάστασης του ασθενούς κατά Karnofsky (KPS). Προκειµένου να διευθετηθεί η έλλειψη οµάδας ελέγχου, ο αιτών διενήργησε αρκετές εκ των υστέρων αναλύσεις για την αξιολόγηση της επίδρασης της µπεβασιζουµάµπης, συγκρίνοντας τα δεδοµένα 7

θεραπείας µε τα αρχικά δεδοµένα για κάθε µία από τις προαναφερθείσες παραµέτρους, αξιολογώντας κάθε ασθενή µε τον δικό του εσωτερικό µάρτυρα. Κατά την εφαρµογή των κριτηρίων του δείκτη αξιόπιστης αλλαγής για την αξιολόγηση της αλλαγής που έχει επιτευχθεί µε βάση τα αρχικά δεδοµένα, η πλειονότητα των αποκρινόµενων ασθενών είχαν σταθερή/βελτιωµένη νευρογνωστική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε µπεβασιζουµάµπη. Για την αξιολόγηση των αλλαγών µε την πάροδο του χρόνου, οι βαθµολογίες στις νευρογνωστικές δοκιµές µετατράπηκαν σε τυποποιηµένες βαθµολογίες µε τη χρήση των δηµοσιευµένων πρότυπων δεδοµένων. Συνολικά, η µέση βαθµολογία στις νευρογνωστικές δοκιµές των ασθενών µε συνολική επιβίωση προσδιορισµένη από το IRF παρέµεινε σταθερή ή βελτιώθηκε σύµφωνα µε τις αρχικές τιµές έως την εβδοµάδα 24 σε αµφότερους τους βραχίονες, µπεβασιζουµάµπης και µπεβασιζουµάµπης+ιρινοτεκάνης. Παροµοίως, σηµαντικός αριθµός ασθενών που λάµβανε στεροειδή κατάφερε να µειώσει τη δόση των στεροειδών κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε µπεβασιζουµάµπη. Περίπου το 50% των ασθενών λάµβαναν στεροειδή κατά την έναρξη της θεραπείας και περίπου οι µισοί από αυτούς κατάφεραν να µειώσουν τη δόση των στεροειδών κατά περίπου 50% για χρονικό διάστηµα τουλάχιστον 4 εβδοµάδων. Ειδικότερα σε ασθενείς στους οποίους δεν παρατηρήθηκε εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες, το µέγεθος και η διάρκεια της µείωσης της δόσης των στεροειδών ήταν αξιοσηµείωτα. Τέλος, το 85% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία µε µπεβασιζουµάµπη και το 87% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία µε µπεβασιζουµάµπη+ιρινοτεκάνη διατήρησαν σταθερή ή βελτίωσαν τη βαθµολογία γενικής κατάστασης του ασθενούς κατά Karnofsky, κατά µέσο όρο περίπου 70% της περιόδου χωρίς εξέλιξη της νόσου. Στη µελέτη AVF3708g, εντός 24 εβδοµάδων από την έναρξη της δοκιµαστικής θεραπείας, η πλειονότητα των ασθενών χωρίς εξέλιξη της νόσου είχαν βαθµολογίες γενικής κατάστασης του ασθενούς κατά Karnofsky σταθερές σε γενικές γραµµές, οι οποίες κυµαίνονταν από 70-100. Κλινική ασφάλεια Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν µε την µπεβασιζουµάµπη ως µονοθεραπεία ήταν συνεπείς µε τις παλαιότερες αναφορές. Ο συνδυασµός µπεβασιζουµάµπης και ιρινοτεκάνης δεν είχε σηµαντική επίδραση στα γνωστά προφίλ ασφάλειας της µπεβασιζουµάµπης ή της ιρινοτεκάνης ξεχωριστά. Το ποσοστό των ανεπιθύµητων ενεργειών που σχετίζονται µε τη θεραπεία µε µπεβασιζουµάµπη είναι δύσκολο να αξιολογηθεί χωρίς άµεση σύγκριση. Παρόλα αυτά, το συνολικό προφίλ ασφάλειας της µπεβασιζουµάµπης στο γλοιοβλάστωµα φαίνεται συγκρίσιµο µε το γνωστό προφίλ ασφάλειας της µπεβασιζουµάµπης σε άλλες ενδείξεις. Επιπλέον, το ποσοστό επιπλοκών που παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τους ασθενείς µε γλοιοβλάστωµα είναι συγκρίσιµο για τους ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε µπεβασιζουµάµπη και για τους προϋπάρχοντες µάρτυρες. Λαµβανοµένης υπόψη της εµπειρίας µε µπεβασιζουµάµπη για διάφορες ενδείξεις, το προφίλ ασφάλειας φαίνεται ότι έχει προσδιορισθεί ικανοποιητικά. Ωστόσο, οι ανεπιθύµητες ενέργειες που παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τους ασθενείς µε γλοιοβλάστωµα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ο αιτών αναγνωρίζει ότι τα δεδοµένα ασφάλειας από ορισµένους προϋπάρχοντες µάρτυρες (συµπεριλαµβανοµένων 3 µεγάλων αναλύσεων µε δεδοµένα που αντλήθηκαν από τους Wong et al, 1999, Ballman et al. 2007 και Lamborn et al. 2008) ήταν περιορισµένα. Συνεπώς, ο αιτών διενήργησε µια πιο περιεκτική και κριτική αξιολόγηση του προφίλ ασφάλειας της µπεβασιζουµάµπης στη βασική µελέτη σε σύγκριση µε άλλα διαθέσιµα σύγχρονα θεραπευτικά σχήµατα. Οι παράγοντες σύγχυσης συζητήθηκαν λεπτοµερώς. Η ενηµερωµένη ανάλυση ασφάλειας δεν καταδεικνύει νέες ενδείξεις σχετικά µε την ασφάλεια. Η συχνότητα εµφάνισης των ανεπιθύµητων ενεργειών που παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον ήταν συνεπής µε αυτήν που περιγράφηκε. Γενική συζήτηση και αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου Ο αιτών τόνισε ότι η πρόοδος που έχει επιτευχθεί εδώ και δεκαετίες στη διαχείριση της υποτροπής του γλοιοβλαστώµατος είναι µικρή και ότι οι επί του παρόντος διαθέσιµες θεραπείες είναι απογοητευτικές παρά το γεγονός ότι οι σχετικοί κίνδυνοι σπανίως υπερβαίνουν το 10%, ενώ συνήθως το ποσοστό των 8

ασθενών που δεν παρουσιάζουν εξέλιξη της νόσου µετά από 6 µήνες είναι µικρότερο από 30%. Έκτοτε, η τεµοζολοµίδη κατέστη θεραπεία επιλογής ως συµπληρωµατική χηµειοθεραπεία για τους ασθενείς µε νεοδιαγνωσθέν πολύµορφο γλοιοβλάστωµα, ωστόσο δεν υπάρχει κανένας τεκµηριωµένος «χρυσός κανόνας» σε ό,τι αφορά τη συστηµική θεραπεία του υποτροπιάζοντος κακοήθους πολύµορφου γλοιοβλαστώµατος. Συνεπώς, για τη µελέτη AVF3708g δεν κρίθηκε εφικτός ένας βραχίονας ελέγχου από τη µελέτη των ερευνητών, ειδικότερα σε ό,τι αφορά τα πολλά υποσχόµενα αποτελέσµατα της δραστηριότητας της µπεβασιζουµάµπης στο πολύµορφο γλοιοβλάστωµα στα πρώιµα διαθέσιµα δεδοµένα φάσης II. Επιπλέον, ο αιτών επικεντρώθηκε στο γεγονός ότι ο σχεδιασµός και η µεθοδολογία της εν λόγω µελέτης φάσης ΙΙ ήταν εµπεριστατωµένα και κατάλληλα. Στη µελέτη περιλαµβανόταν µια κύρια παθολογική εξέταση, αξιολόγηση της απόκρισης µε τη χρήση απεικόνισης µαγνητικού συντονισµού ανά διαδοχικά διαστήµατα 6 εβδοµάδων και µια ανεξάρτητη ακτινολογική εξέταση απόκρισης των όγκων. Τα δεδοµένα που υποβλήθηκαν προέρχονται από διερευνητικές µελέτες φάσης ΙΙ. Οι εν λόγω µελέτες επιτρέπουν την εξαγωγή του συµπεράσµατος ότι η µπεβασιζουµάµπη έχει δραστηριότητα στην αιτούµενη ένδειξη, σύµφωνα µε τις µετρήσεις αντικειµενικής απόκρισης στα ακτινολογικά τελικά σηµεία βάσει των κριτηρίων που χρησιµοποιήθηκαν στη µελέτη. Ωστόσο, η εγκυρότητα του ποσοστού απόκρισης ως υποκατάστατο του τελικού σηµείου της συνολικής επιβίωσης ή άλλων σηµαντικών κλινικών τελικών σηµείων δεν έχει τεκµηριωθεί στην εν λόγω νόσο και για τον συγκεκριµένο παράγοντα. Η ανάλυση των αποκρινόµενων που παρουσιάστηκε από τον αιτούντα δεν τεκµηριώνει την εγκυρότητα της απόκρισης ως παράγοντα πρόβλεψης της επιβίωσης, καθώς αυτό µπορεί να αποτελεί απλώς έναν δείκτη πρόγνωσης ανεξάρτητο από τη θεραπεία. Επιπλέον, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στην ερµηνεία των δεδοµένων απόκρισης στη συγκεκριµένη κατηγορία παραγόντων που µπορεί να παρεµβαίνουν στην ενίσχυση της σκιαγραφικής αντίθεσης. Ως εκ τούτου, η αντικειµενική απόκριση και άλλα τελικά σηµεία που περιλαµβάνουν ακτινολογικές παραµέτρους, δεν θεωρούνται αξιόπιστα για την αξιολόγηση του κλινικού οφέλους του συγκεκριµένου τύπου παράγοντα. Παρά τις συγκεκριµένες αδυναµίες, τα αποτελέσµατα των ποσοστών αντικειµενικής απόκρισης που παρατηρούνται δεν θεωρούνται εντυπωσιακά και δεν µπορεί να διατυπωθεί εύλογα η παραδοχή ότι η εν λόγω δραστηριότητα θα µπορούσε να µεταφραστεί σε κλινικό όφελος. εν είναι γνωστό εάν η µπεβασιζουµάµπη είναι πραγµατικά ανώτερη σε ό,τι αφορά τη συνολική επιβίωση, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες ή τα αναφερθέντα αποτελέσµατα των ασθενών σε σύγκριση µε τις άλλες διαθέσιµες θεραπείες, λόγω της έλλειψης άµεσων συγκρίσιµων δοκιµών. Τα αποτελέσµατα της µελέτης NCI 06-C-0064E παρέχουν κάποια υποστήριξη για την αντικαρκινική δράση της µπεβασιζουµάµπης σε ασθενείς µε υποτροπιάζον γλοιοβλάστωµα. Σε ό,τι αφορά άλλα τελικά σηµεία που θεωρείται ότι µετρούν το κλινικό όφελος, τα τελικά σηµεία επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου και συνολικής επιβίωσης είναι δύσκολο να ερµηνευθούν απουσία τυχαιοποιηµένης σύγκρισης µε κατάλληλους µάρτυρες. Επιπλέον, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου χαρακτηρίζεται από τα µειονεκτήµατα της απόκρισης που περιγράφηκαν ανωτέρω. Οι προϋπάρχουσες συγκρίσεις που παρουσιάζονται ενδέχεται να είναι ενθαρρυντικές αλλά δεν επαρκούν για την τεκµηρίωση της αποτελεσµατικότητας. Τα παρατηρηθέντα αποτελέσµατα δεν κρίνονται εντυπωσιακά και τα αποτελέσµατα από τις προϋπάρχουσες συγκρίσεις δεν µπορούν να κριθούν αξιόπιστα. Σε ό,τι αφορά την αιτούµενη επίδραση στη διατήρηση ή βελτίωση της νευρογνωστικής λειτουργίας, οι διαχρονικές αναλύσεις που παρουσιάστηκαν είναι δύσκολο να ερµηνευθούν λόγω έλλειψης δεδοµένων. Τέλος, η αιτούµενη επίδραση στον περιορισµό των στεροειδών και η επίδραση στη γενική κατάσταση του ασθενούς είναι δύσκολο να ερµηνευθούν καθώς δεν είναι σαφές εάν έχει χρησιµοποιηθεί αυστηρή µεθοδολογία για την αποφυγή σφαλµάτων. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της µπεβασιζουµάµπης στο γλοιοβλάστωµα φαίνεται συγκρίσιµο µε το γνωστό προφίλ ασφάλειας της µπεβασιζουµάµπης σε άλλες ενδείξεις. Τα δεδοµένα φάσης ΙΙ που παρουσιάστηκαν είναι πολύ ενθαρρυντικά και απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση της αποτελεσµατικότητας και της ασφάλειας της µπεβασιζουµάµπης στο γλοιοβλάστωµα. Ο καλύτερος τρόπος για την παροχή πειστικών κλινικών αποδείξεων αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας είναι µέσω τυχαιοποιηµένων ελεγχόµενων δοκιµών για την αιτούµενη ένδειξη και µε τη χρήση του κατάλληλου τελικού σηµείου όπως η συνολική επιβίωση, καθώς και σειράς δευτερευόντων 9

τελικών σηµείων που µελετώνται συµβατικά στο παρόν πλαίσιο, ιδίως τα αποτελέσµατα που αναφέρονται από τους ασθενείς. Αναγνωρίζεται ότι είναι δύσκολο να διενεργηθούν τυχαιοποιηµένες δοκιµές σε ένα τέτοιο πλαίσιο σπάνιας νόσου, αλλά το γεγονός αυτό δεν πρέπει να αποτρέπει τη διεξαγωγή τέτοιων δοκιµών. Το ότι πολλοί νευροογκολόγοι είναι αισιόδοξοι και µπορεί να χρησιµοποιούν ήδη την µπεβασιζουµάµπη σε ορισµένους από τους ασθενείς τους, για παράδειγµα σε προγράµµατα παρηγορητικής χρήσης ή παρόµοια προγράµµατα, αποτελεί σύνηθες φαινόµενο σε ό,τι αφορά νέους παράγοντες µε υποσχόµενη δράση και δεν υπονοµεύει καθαυτό τη σκοπιµότητα των τυχαιοποιηµένων δοκιµών µε τη χρήση παράλληλου µάρτυρα χωρίς µπεβασιζουµάµπη για την προτεινόµενη ένδειξη. Ωστόσο, ο ορισµός αυτού του µάρτυρα δεν είναι σαφής ελλείψει κάποιας αναγνωρισµένης(ων) θεραπευτικής(ων) επιλογής(ων). Πρέπει να σηµειωθεί ότι δύο µεγάλες, τυχαιοποιηµένες, εικονικά ελεγχόµενες δοκιµές φάσης ΙΙΙ αξιολογούν επί του παρόντος την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια της µπεβασιζουµάµπης σε ασθενείς µε νεοδιαγνωσθέν πολύµορφο γλοιοβλάστωµα. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν συγκριτικές δοκιµές για το υποτροπιάζον γλοίωµα υψηλού βαθµού κακοήθειας. Μια µελέτη του Ευρωπαϊκού Οργανισµού για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC) είναι εν εξελίξει για το υποτροπιάζον γλοίωµα χαµηλού βαθµού κακοήθειας (2/3), στην οποία η τεµοζολοµίδη συγκρίνεται µε τον συνδυασµό τεµοζολοµίδης και Avastin. Ο προτεινόµενος πληθυσµός για την εν λόγω µελέτη είναι ασθενείς στους οποίους κατά την αρχική διάγνωση έχει επιβεβαιωθεί ιστολογικά ότι πάσχουν από αναπλαστικό γλοίωµα βαθµού II και ΙΙΙ, και στους οποίους παρατηρείται απουσία του συνδυασµού των γονιδίων 1p/19q, γεγονός που καθιστά τον πληθυσµό αυτό µη σχετικό µε την υπό αξιολόγηση ένδειξη (γλοίωµα βαθµού IV µετά από υποτροπή). Κατά τη διάρκεια των προφορικών εξηγήσεων συζητήθηκε η σκοπιµότητα διενέργειας µιας ενεργά ελεγχόµενης µελέτης. Ο αιτών αµφισβητεί τη σκοπιµότητα µιας ενεργά ελεγχόµενης δοκιµής και δεν κρίνεται απαραίτητη καθώς το όφελος της µπεβασιζουµάµπης είναι ήδη τεκµηριωµένο σε ό,τι αφορά τη βελτίωση που παρατηρείται στο ποσοστό αντικειµενικής απόκρισης, στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, στη χρήση στεροειδών, στη γενική κατάσταση και στη νευρογνωστική λειτουργία που αποτελούν σηµαντικά κλινικά οφέλη για τους ασθενείς. Πορίσµατα Εν ολίγοις, ο αιτών υπέβαλε δεδοµένα από διερευνητικές µελέτες φάσης ΙΙ, τα οποία αποτέλεσαν αντικείµενο σύγκρισης µε προϋπάρχοντες ή σύγχρονους εξωτερικούς µάρτυρες. Τα αποτελέσµατα καταδεικνύουν ότι η µπεβασιζουµάµπη ενδέχεται να αποτελεί υποσχόµενη θεραπεία για το υποτροπιάζον γλοιοβλάστωµα µε συνολικό ποσοστό απόκρισης που κυµαίνεται περίπου στο 30% (ως µονοθεραπεία), µε επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες σε ποσοστό περίπου 40% και, στην καλύτερη περίπτωση, µε µέτρια παράταση της συνολικής επιβίωσης, ενώ το προφίλ ασφάλειας είναι συνεπές µε το επί του παρόντος γνωστό προφίλ της µπεβασιζουµάµπης. Τα εν λόγω δεδοµένα απαιτούν προσεκτική ερµηνεία λόγω των ανησυχιών που σχετίζονται µε τη µη ελεγχόµενη φύση της δοκιµής, την εγκυρότητα του ποσοστού απόκρισης ως υποκατάστατο του τελικού σηµείου της συνολικής επιβίωσης, και µε τα πιθανά ζητήµατα που ενδέχεται να προκύψουν κατά την εφαρµογή κριτηρίων απόκρισης µέσω απεικόνισης µαγνητικού συντονισµού στο πλαίσιο της αναστολής του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα. Παρά το γεγονός ότι τα δεδοµένα φάσης ΙΙ που παρουσιάστηκαν είναι ενθαρρυντικά και απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση της αποτελεσµατικότητας και της ασφάλειας της µπεβασιζουµάµπης στο γλοιοβλάστωµα, η επιτροπή έκρινε ότι ο αιτών δεν έχει υποβάλει επαρκείς αποδείξεις σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα της µπεβασιζουµάµπης στην αιτούµενη ένδειξη. Αναγνωρίζεται ότι είναι δύσκολο να διενεργηθούν τυχαιοποιηµένες δοκιµές στο πλαίσιο της σπάνιας αυτής νόσου, ωστόσο, η επιτροπή κρίνει ότι µια τέτοια δοκιµή είναι σκόπιµη και απαραίτητη για την επιβεβαίωση του κλινικού οφέλους της µπεβασιζουµάµπης. Για τους προαναφερθέντες λόγους, η CHMP απεφάνθη ότι η σχέση οφέλους/κινδύνου του Avastin (µπεβασιζουµάµπη) ως µονοθεραπείας ή σε συνδυασµό µε ιρινοτεκάνη για τη θεραπεία ασθενών µε 10

γλοιοβλάστωµα (κακοήθες γλοίωµα βαθµού IV σύµφωνα µε τον ΠΟΥ) µετά από υποτροπή, δεν µπορεί να προσδιορισθεί. Σύµφωνα όµως µε µια µειοψηφούσα άποψη, τα δεδοµένα που παρουσιάστηκαν µέχρι στιγµής συγκλίνουν όλα στην ίδια κατεύθυνση και είναι πειστικά, ειδικότερα σε ό,τι αφορά τη µακρά διάρκεια ορισµένων περιστατικών απόκρισης και τη σχετικά πρώιµη έναρξη. Συνοψίζοντας τα δεδοµένα που παρουσιάστηκαν µπορεί να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι το προϊόν µπορεί να έχει κλινικό όφελος για ορισµένους ασθενείς, ιδιαίτερα εάν αυτοί αποκρίνονται στη θεραπεία µετά από τους πρώτους κύκλους της. Ως εκ τούτου, τα µέλη της CHMP εξέφρασαν την ακόλουθη αποκλίνουσα θέση: -«Παρά το γεγονός ότι τα αποτελέσµατα προέρχονται από διερευνητικές µελέτες φάσης II, ο περιορισµός της δόσης των στεροειδών και η σταθεροποίηση (ή η βελτίωση) της νευρογνωστικής λειτουργίας και της γενικής κατάστασης του ασθενούς, το συνολικό ποσοστό απόκρισης που κυµαίνεται περίπου στο 30% (ως µονοθεραπεία), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου για 6 µήνες σε ποσοστό περίπου 40% και η µέτρια παράταση της συνολικής επιβίωσης στο πλαίσιο του γνωστού προφίλ ασφάλειας µπορούν να θεωρηθούν επαρκείς αποδείξεις κλινικού οφέλους για τους ασθενείς µε υποτροπιάζον πολύµορφο γλοιοβλάστωµα µε κακή πρόγνωση, δεδοµένης και της σηµαντικής ιατρικής ανάγκης που δεν έχει καλυφθεί στο συγκεκριµένο κλινικό περιβάλλον. - εν είναι λογικό να ζητείται από τον ΚΑΚ να διενεργήσει τυχαιοποιηµένη ελεγχόµενη δοκιµή µε τον συγκεκριµένο παράγοντα για την παρούσα ένδειξη αφού το χρονικό διάστηµα ευκαιρίας έχει πλέον εξαντληθεί καθώς έχουν ήδη διατυπωθεί επαρκείς αποδείξεις αποτελεσµατικότητας». ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΗΣ ΑΙΤΗΣΗΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ Εκτιµώντας ότι, οι βασικές αποδείξεις αποτελεσµατικότητας βασίζονται σε δεδοµένα από διερευνητικές δοκιµές, τα δε αποτελέσµατα σε ό,τι αφορά το ποσοστό αντικειµενικής απόκρισης δεν µπορεί να θεωρηθούν εντυπωσιακά και η εγκυρότητα του ποσοστού αντικειµενικής απόκρισης ως υποκατάστατο του τελικού σηµείου του κλινικού οφέλους δεν έχει τεκµηριωθεί τα αποτελέσµατα που παρουσιάστηκαν σχετικά µε τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου είναι δύσκολο να ερµηνευθούν λόγω έλλειψης τυχαιοποιηµένων ταυτόχρονων µαρτύρων ο αιτών δεν υπέβαλε επαρκείς αποδείξεις σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα της µπεβασιζουµάµπης στην αιτούµενη ένδειξη. Ελλείψει τεκµηριωµένης αποτελεσµατικότητας, η CHMP διατύπωσε τη γνώµη ότι η θετική σχέση οφέλους/κινδύνου για την ένδειξη του Avastin, «ως µεµονωµένου παράγοντα ή σε συνδυασµό µε ιρινοτεκάνη για τη θεραπεία ασθενών µε γλοιοβλάστωµα µετά από υποτροπή» δεν έχει τεκµηριωθεί, η CHMP εισηγήθηκε την απόρριψη της αίτησης για τροποποίηση των όρων άδειας κυκλοφορίας του Avastin. 11