ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 140 mg evolocumab σε 1 ml διαλύματος. Το Repatha είναι ένα ανθρώπινο IgG2 μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθήκης κινεζικού κρικητού (CHO). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα (ένεση). Το διάλυμα είναι διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως κιτρινωπό και σχεδόν ελεύθερο σωματιδίων. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία Το Repatha ενδείκνυται σε ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) ή μικτή δυσλιπιδαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας: σε συνδυασμό με μία στατίνη ή συνδυασμό με στατίνη και άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορούν να επιτευχθούν οι στόχοι της LDL- C με τη μέγιστη ανεκτή δόση μιας στατίνης, ή μόνο ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή στους οποίους αντενδείκνυνται οι στατίνες. Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία Το Repatha ενδείκνυται σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες. Η επίδραση του Repatha στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Πριν από την έναρξη χορήγησης του Repatha, πρέπει να αποκλείονται δευτεροπαθή αίτια υπερλιπιδαιμίας ή μικτής δυσλιπιδαιμίας (π.χ., νεφρωσικό σύνδρομο, υποθυρεοειδισμός). 2

Δοσολογία Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία σε ενήλικες Η συνιστώμενη δόση του Repatha είναι είτε 140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg μια φορά το μήνα: και οι δύο δόσεις είναι κλινικά ισοδύναμες. Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι 420 mg μια φορά το μήνα. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η συχνότητα της δόσης μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω στα 420 mg μια φορά κάθε 2 εβδομάδες αν δεν επιτευχθεί κλινικά σημαντική ανταπόκριση. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε πλασμαφαίρεση, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με 420 mg κάθε δύο εβδομάδες για την εναρμόνιση με το πρόγραμμα των συνεδριών πλασμαφαίρεσης. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Βλ. παράγραφο 4.4 για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (egfr < 30 ml/λεπτό/1,73 m 2 ). Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Βλ. παράγραφο 4.4 για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας 65 ετών) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Repatha σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και μικτής δυσλιπιδαιμίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Repatha σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Υποδόρια χρήση. Το Repatha προορίζεται για υποδόρια ένεση στην κοιλιακή χώρα, το μηρό ή το άνω τμήμα του βραχίονα. Τα σηµεία της ένεσης πρέπει να εναλλάσσονται, ενώ οι ενέσεις δεν πρέπει να γίνονται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, μελανιασμένο, κόκκινο ή σκληρό. Το Repatha δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά. Η δόση των 420 mg μια φορά το μήνα ή κάθε 2 εβδομάδες θα πρέπει να χορηγείται διαδοχικά μέσα σε διάστημα 30 λεπτών χρησιμοποιώντας τρεις προγεμισμένες σύριγγες. Το Repatha προορίζεται για αυτοχορήγηση μετά από κατάλληλη εκπαίδευση. Η χορήγηση του Repatha μπορεί επίσης να γίνεται από ένα άτομο που έχει εκπαιδευτεί στη χορήγηση του φαρμάκου. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση. Για οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6 και τις «Οδηγίες χρήσης» που δίνονται στο κουτί. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. 3

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (που ορίζεται ως egfr < 30 ml/λεπτό/1,73 m 2 ) (βλ. παράγραφο 5.3). Το Repatha πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε ότι η μείωση της συνολικής έκθεσης του evolocumab μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένο αποτέλεσμα στη μείωση της LDL - C. Ως εκ τούτου, στενή παρακολούθηση μπορεί να είναι απαραίτητη σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) (βλ. παράγραφο 5.3). Το Repatha πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ξηρό φυσικό ελαστικό Το κάλυμμα της βελόνας της γυάλινης προγεμισμένης σύριγγας κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Περιεκτικότητα σε νάτριο Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου». 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων για το Repatha. Η φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ των στατινών και του evolocumab εκτιμήθηκε στις κλινικές δοκιμές του Repatha. Παρατηρήθηκε αύξηση στην κάθαρση του evolocumab κατά περίπου 20% σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγήθηκαν στατίνες. Αυτή η αυξημένη κάθαρση μεσολαβείται εν μέρει από τις στατίνες αυξάνοντας τη συγκέντρωση της προπρωτεΐνης κονβερτάση σουμπτιλισίνη/κεξίνη 9 (PCSK9), γεγονός που δεν επηρέασε αρνητικά τη φαρμακοδυναμική επίδραση του evolocumab στα λιπίδια. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης των στατινών όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με Repatha. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του Repatha και υπολιπιδαιμικών φαρμάκων εκτός από τις στατίνες και την εζετιμίμπη. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Υπάρχουν περιορισμένα ή καθόλου δεδομένα από τη χρήση του Repatha σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Repatha δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με evolocumab. 4

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το evolocumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Repatha, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του evolocumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επιδράσεις στα τελικά σημεία γονιμότητας σε επίπεδα έκθεσης σύμφωνα με την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) πολύ υψηλότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν evolocumab 420 mg μια φορά το μήνα (βλ. παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Repatha δεν έχει καμία γνωστή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια των βασικών μελετών πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και μικτής δυσλιπιδαιμίας, στις συνιστώμενες δόσεις, ήταν ρινοφαρυγγίτιδα (4,8%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (3,2%), οσφυαλγία (3,1%), αρθραλγία (2,2%), γρίπη (2,3%) και ναυτία (2,1). Το προφίλ ασφάλειας στον πληθυσμό με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία. Πινακοποιημένη περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε βασικές, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία και ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα στον πίνακα 1 που ακολουθεί χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες του Repatha Κατηγορία οργανικού συστήματος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κατηγορία συχνότητας (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Γρίπη Συχνές Ρινοφαρυγγίτιδα Συχνές Λοίμωξη του ανώτερου Συχνές αναπνευστικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού Εξάνθημα Συχνές συστήματος Κνίδωση Όχι συχνές Διαταραχές του γαστρεντερικού Ναυτία Συχνές συστήματος Διαταραχές του μυοσκελετικού Οσφυαλγία Συχνές 5

συστήματος και του συνδετικού ιστού Αρθραλγία Συχνές Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της Αντιδράσεις της θέσης Συχνές οδού χορήγησης ένεσης 1 1 Βλ. παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αντιδράσεις της θέσης ένεσης Οι πιο συχνές αντιδράσεις στη θέση της ένεσης ήταν ερύθημα της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης και μώλωπας της θέσης ένεσης. Παιδιατρικός πληθυσμός Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση του Repatha σε παιδιατρικούς ασθενείς. Στις κλινικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν δεκατέσσερις ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά σχετικά με την ασφάλεια μεταξύ των εφήβων και των ενήλικων ασθενών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Repatha σε παιδιατρικούς ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία δεν έχουν τεκμηριωθεί. Ηλικιωμένος πληθυσμός Αν και δεν παρατηρήθηκαν ζητήματα ασφάλειας σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών, υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για αυτήν την ηλικιακή υποομάδα. Από τους 6026 συνολικά ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές μελέτες του Repatha, 1779 (30%) ήταν 65 ετών, ενώ 223 (4%) ήταν 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν γενικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών και των νεότερων ασθενών. Ανοσογονικότητα Σε κλινικές μελέτες, το 0,1% των ασθενών (7 από 4846 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερλιπιδαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία και 0 από 80 ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία) που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Repatha ήταν θετικοί στην ανάπτυξη δεσμευτικών αντισωμάτων (4 από αυτούς τους ασθενείς εμφάνισαν παροδικά αντισώµατα). Οι ασθενείς, οι οροί των οποίων βρέθηκαν θετικοί σε δεσμευτικά αντισώματα υποβλήθηκαν σε περαιτέρω έλεγχο εξουδετερωτικών αντισωμάτων και κανείς δεν βρέθηκε θετικός σε εξουδετερωτικά αντισώματα. Η παρουσία δεσμευτικών αντισωμάτων έναντι του evolocumab δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ, την κλινική ανταπόκριση ή την ασφάλεια του Repatha. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. 4.9 Υπερδοσολογία Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε µελέτες σε ζώα σε εκθέσεις έως 300 φορές υψηλότερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν Repatha 420 mg μια φορά το μήνα. 6

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία με Repatha. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιµετωπιστεί συµπτωµατικά και να εφαρµοστούν τα κατάλληλα υποστηρικτικά µέτρα, όπως απαιτείται κατά περίπτωση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, κωδικός ATC: C10AX13 Μηχανισμός δράσης Το evolocumab συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτεΐνη PCSK9 και προλαμβάνει τη σύνδεση της κυκλοφορούσας PCSK9 με τον υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDLR) στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, προλαμβάνοντας με αυτόν τον τρόπο τη μεσολαβούμενη από την PCSK9 αποδόμηση του LDLR. Η αύξηση των επιπέδων του LDLR στο ήπαρ οδηγεί σε σχετιζόμενες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης (LDL-C). Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε κλινικές δοκιμές, το Repatha μείωσε την αδέσμευτη PCSK9, τη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C), την ολική χοληστερόλη (TC), την απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB), την μη-hdl- C, το λόγο TC/HDL-C, το λόγο απολιποπρωτεΐνης Β προς απολιποπρωτεΐνη Α1 (ApoB/ApoA1), τη χοληστερόλη πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (VLDL-C), τα τριγλυκερίδια (TG) και τη λιποπρωτεΐνη α (Lp(a)), ενώ αύξησε τη χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL-C) και την ApoA1 σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία. Η εφάπαξ υποδόρια χορήγηση Repatha 140 mg ή 420 mg προκάλεσε μέγιστη καταστολή της κυκλοφορούσας αδέσμευτης PCSK9 μετά από 4 ώρες ακολουθούμενη από μείωση της LDL-C, η οποία έφτασε στη μέση χαμηλότερη ανταπόκριση μετά από 14 και 21 ημέρες, αντίστοιχα. Οι μεταβολές της αδέσμευτης PCSK9 και των λιποπρωτεϊνών όρου αντιστράφηκαν αμέσως μετά τη διακοπή του Repatha. Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση της αδέσμευτης PCSK9 ή της LDL-C κατά τη διάρκεια της περιόδου έκπλυσης του evolocumab υποδηλώνοντας ότι δεν δημιουργούνται αντισταθμιστικοί μηχανισμοί για την αύξηση της παραγωγής της PCSK9 και της LDL-C κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Υποδόριες αγωγές με 140 mg κάθε 2 εβδομάδες και 420 mg μια φορά το μήνα παρείχαν ισοδύναμα αποτελέσματα ως προς τη μέση μείωση της LDL-C (μέση τιμή εβδομάδων 10 και 12) οδηγώντας σε μείωση από -72 έως -57% από την αρχική τιμή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία με Repatha επέφερε παρόμοια μείωση της LDL-C όταν χορηγήθηκε μόνη ή σε συνδυασμό με άλλη υπολιπιδαιμική αγωγή. Η επίδραση της μείωσης της LDL-C είναι παρατεταμένη: η μεγαλύτερη διάρκεια που μετρήθηκε ήταν 112 εβδομάδες. Κλινική αποτελεσματικότητα στην πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία Με το Repatha επιτεύχθηκε μείωση της LDL-C κατά περίπου 55%-75% από την πρώτη κιόλας εβδομάδα, η οποία διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Σε γενικές γραμμές, η μέγιστη ανταπόκριση επιτεύχθηκε μέσα σε 1-2 εβδομάδες μετά τη χορήγηση 140 mg κάθε 2 εβδομάδες και 420 mg μια φορά το μήνα. Στο 80-85% όλων των ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις, το Repatha επέφερε 50% μείωση της LDL-C στη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12. Σε ποσοστό έως 99% όλων των ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις Repatha, επιτεύχθηκε τιμή LDL-C < 2,6 mmol/l, ενώ σε ποσοστό έως 95% επιτεύχθηκε τιμή LDL-C < 1,8 mmol/l στη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12. 7

Το Repatha σε οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις ήταν αποτελεσματικό σε όλες τις υποομάδες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και την εζετιμίμπη, ενώ δεν παρατηρήθηκαν αξιοσημείωτες διαφορές μεταξύ των υποομάδων, όπως ηλικία, φυλή, φύλο, περιοχή, δείκτης μάζας σώματος, κίνδυνος σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη των ΗΠΑ, τρέχουσες συνήθειες καπνίσματος, παράγοντες κινδύνου στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) κατά την έναρξη, οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ, κατάσταση ανοχής γλυκόζης (δηλ., σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, μεταβολικό σύνδρομο ή κανένα από τα δύο), υπέρταση, δόση και ένταση δόσης στατινών, επίπεδα αδέσμευτης PCSK9 κατά την έναρξη, επίπεδα LDL-C κατά την έναρξη και επίπεδα TG κατά την έναρξη. To Repatha μείωσε την LDL-C, την μη-hdl-c, την Apo Β, την TC, την Lp(a), την VLDL-C, τα TG, το λόγο TC/HDL-C και το λόγο ApoB/ApoA1, ενώ αύξησε την HDL-C σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία. Επίσης, ήταν ανώτερο σε σχέση µε την εζετιμίμπη ως προς τη μείωση της LDL-C, της TC, της ApoB, της μη-hdl-c, της Lp(a), του λόγου TC/HDL-C και του λόγου ApoB/ApoA1. Συνδυασμός με στατίνη και στατίνη με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες Η LAPLACE-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 1896 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Repatha σε συνδυασμό με στατίνες (ροσουβαστατίνη), σιμβαστατίνη ή ατορβαστατίνη). Το Repatha συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο στις ομάδες που έλαβαν ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη, καθώς επίσης με εικονικό φάρμακο και εζετιμίμπη στην ομάδα που έλαβε ατορβαστατίνη. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την αρχική τιμή έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου στις ομάδες που έλαβαν ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη και έναντι του εικονικού φαρμάκου και της εζετιμίμπης στην ομάδα που έλαβε ατορβαστατίνη (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, την μη-hdl-c, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C από την αρχική τιμή έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου στις ομάδες που έλαβαν ροσουβαστατίνη και σιμβαστατίνη (p < 0,05). Τέλος, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, την μη- HDL-C, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1 και την Lp(a) έναντι του εικονικού φαρμάκου και της εζετιμίμπης στην ομάδα που έλαβε ατορβαστατίνη (p < 0,001) (βλ. πίνακες 2 και 3). Η RUTHERFORD-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 329 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που λάμβαναν υπολιπιδαιµικές θεραπείες. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την αρχική τιμή έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, την μη-hdl-c, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C και την ApoA1 από την αρχική τιμή έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,05) (βλ. πίνακα 2). 8

Πίνακας 2: Θεραπευτικές επιδράσεις του Repatha έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή έως το μέσο όρο των εβδομάδων 10 και 12 (%, διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 95%) Μελέτη LAPLACE-2 (HMD) (συνδυασμός ομάδων ροσουβαστατίνης, σιμβαστατίνης & ατορβαστατίνης) RUTHERFORD-2 (HeFH) Δοσολογ ικό σχήμα 140 mg Q2W (N = 555) 420 mg QM (N = 562) 140 mg Q2W (N = 110) 420 mg QM (N = 110) LDL- C Μη- HDL-C -72 β -60 β (-75, -69) (-63, -58) -69 β (-73, -65) -61 β (-67, -55) -66 β (-72,- 61) -60 β (-63, -57) -56 β (-61, -51) -60 β (-65,-55) Apo B -56 β (-58, - 53) TC -41 β (-43, - 39) Lp(a) -30 β (-35, - 25) VLDL -C -18 β (-23, - 14) -56 β -40 β -27 β -22 β (-58, -53)(-42, -37)(-31, -24)(-28, -17) -49 β -42 β -31 β -23 β (-54, -44)(-46, -38)(-38, -24)(-29, -16) -55 β (-60,-50) -44 β (-48, - 40) -31 β (-38,-24) -16 β (-23, -8) HDL- C 6 β (4, 8) 8 β (6, 10) 8 β (4, 12) 9 β (5, 14) TG -17 β (-22,-13) -23 β (-28, -17) -23 β (-29,-15) -17 β (-24, -9) ApoA 1 3 β (1, 5) 5 β (3, 7) 7 α (3, 12) 5 α (1, 9) Λόγος TC/H DL-C % -45 β (-47, - 42) Λόγος ApoB/ ApoA 1 % -56 β (-59,-53) -46 β -58 β (-48, -43)(-60, -55) -47 β -53 (-51,-42) (-58,-48) -49 β -56 β (-54,-44) (-61,-50) Υποσημειώσεις: Q2W = μια φορά κάθε 2 εβδομάδες, QM = μια φορά το μήνα, HMD = πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία, HeFH = Ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία, α τιμή p < 0,05 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες Η GAUSS-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εζετιμίμπη μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 307 ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή οι οποίοι δεν μπορούσαν να ανεχτούν μία αποτελεσματική δόση στατίνης. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C σε σύγκριση με την εζετιμίμπη (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, την μη-hdl-c, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1 και την Lp(a) από την αρχική τιμή έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη (p < 0,001) (βλ. πίνακα 3). Θεραπεία χωρίς στατίνες Η MENDEL-2 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και εζετιμίμπη μελέτη του Repatha διάρκειας 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 614 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την αρχική τιμή έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι και του εικονικού φαρμάκου και της εζετιμίμπης (p < 0,001). Επίσης, μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, την μη-hdl-c, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1 και την Lp(a) από την αρχική τιμή έως τη μέση τιμή των εβδομάδων 10 και 12 έναντι και του εικονικού φαρμάκου και της εζετιμίμπης (p < 0,001) (βλ. πίνακα 3). 9

Πίνακας 3: Θεραπευτικές επιδράσεις του Repatha έναντι της εζετιμίμπης σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή έως το μέσο όρο των εβδομάδων 10 και 12 (%, 95 CI) Μελέτη LAPLACE-2 (HMD) (συνδυασμός ομάδων ατορβαστατίνης) GAUSS-2 (δυσανεξία στις στατίνες) MENDEL-2 (θεραπεία χωρίς στατίνες) Δοσολογικό σχήμα 140 mg Q2W (N = 219) 420 mg QM (N = 220) 140 mg Q2W (N = 103) 420 mg QM (N = 102) 140 mg Q2W (N = 153) 420 mg QM (N = 153) LDL-C Μη- HDL-C Apo B TC Lp(a) -43 γ -34 γ -34 γ -23 γ -30 γ (-50,-37) (-39,-30)(-38,-30) (-26,-19) (-35,-25) VLDL- C -1 (-7, 5) -46 γ -39 γ -40 γ -25 γ -33 γ -7 (-51,-40) (-43,-34)(-44,-36) (-29,-22) (-41,-26) (-20, 6) -38 β -32 β -32 β -24 β -24 β (-44, -33)(-36,-27) (-37,-27) (-28,-20) (-31,-17) -39 β -35 β -35 β -26 β -25 β (-44, -35)(-39,-31) (-40,-30) (-30,-23) (-34,-17) -40 β -36 β -34 β -25 β -22 β (-44,-37)(-39,-32) (-37,-30) (-28,-22) (-29,-16) -2 (-10, 7) -4 (-13, 6) -7 (-14, 1) HDL-C 7 γ (4, 10) 8 γ (5, 12) 5 (1, 10) 6 (1, 10) 6 α (3, 9) TG -2 (-9, 5) -8 (-21, -5) -3 (-11, 6) -6 (-17, 4) -9 (-16, -1) ApoA1 7 γ (4, 9) 7 γ (2, 11) 5 α (2, 9) 3 (-1, 7) 3 (0, 6) Λόγος TC/HDL- C % -27 γ (-30, -23) -30 γ (-34, -26) -27 β (-32, -23) -30 β (-35, -25) -29 β (-32, -26) Λόγος ApoB/ApoA1 % -38 γ (-42, -34) -42 γ (-47, -38) -35 β (-40, -30) -36 β (-42, -31) -35 β (-39, -31) -41 β -35 β -35 β -25 β -20 β -10 4-9 4 α -28 β -37 β (-44,-37)(-38,-33) (-38,-31) (-28,-23) (-27,-13) (-19, -1) (1, 7) (-18, 0) (1, 7) (-31, -24) (-41, -32) Υποσημειώσεις: Q2W = μια φορά κάθε 2 εβδομάδες, QM = μια φορά το μήνα, HMD = πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία, α τιμή p < 0,05 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη, β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη, ονομαστική τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη. Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα στην πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία Η DESCARTES ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 52 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 901 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία που υποβαλλόταν μόνο σε δίαιτα ή λάμβαναν ατορβαστατίνη ή συνδυασμό ατορβαστατίνης και εζετιμίμπης. Η χορήγηση Repatha 420 mg μια φορά το μήνα μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη έως τις 52 εβδομάδες έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Τα αποτελέσματα της θεραπείας διατηρήθηκαν για ένα έτος, όπως φάνηκε από τη μείωση της LDL-C από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 52. Η μείωση της LDL-C από την έναρξη έως την εβδομάδα 52 έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν ίδια σε όλες τις βασικές υπολιπιδαιμικές θεραπείες βελτιστοποιημένες για LDL-C και καρδιαγγειακό κίνδυνο. Το Repatha μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, την μη-hdl-c, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C και την ApoA1 την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001) (πίνακας 4). Πίνακας 4: Θεραπευτικές επιδράσεις του Repatha έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 52 (%, 95 CI) Μελέτη Δοσολογικό σχήμα LDL-C Μη- HDL- C Apo B TC Lp(a) VLDL -C HDL- C TG ApoA1 Λόγος TC/ HDL- C % Λόγος ApoB/ ApoA1 % DESCARTES 420 mg QM (N = 599) -59 β -50 β -44 β -33 β -22 β -29 β (-64, -55)(-54, -46) (-48, -41) (-36, -31) (-26, -19) (-40, -18) 5 β (3, 8) -12 β (-17, -6) 3 α (1, 5) -37 β -46 β (-40, -34) (-50, -43) Υποσημειώσεις: QM = μία φορά το μήνα, α ονομαστική τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι μελέτες OSLER και OSLER-2 είναι δύο υπό εξέλιξη, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, ανοικτές μελέτες παράτασης για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του Repatha σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία σε μία αρχική μελέτη. Σε κάθε μελέτη παράτασης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε Repatha συν βασική ιατρική φροντίδα (ομάδα evolocumab), είτε βασική ιατρική φροντίδα μόνο (ομάδα ελέγχου) κατά το 10

πρώτο έτος της μελέτης. Μετά το τέλος του πρώτου έτους (εβδομάδα 52 στη μελέτη OSLER και εβδομάδα 48 στη μελέτη OSLER-2), οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για ένταξη στην περίοδο χορήγησης Repatha κατά την οποία όλοι οι ασθενείς θα μπορούσαν να λάβουν ανοικτή θεραπεία με Repatha για άλλα 4 έτη (OSLER) ή άλλο 1 έτος (OSLER-2). Συνολικά, στη μελέτη OSLER εντάχθηκαν 1324 ασθενείς. Η χορήγηση Repatha 420 mg μια φορά το μήνα μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το φάρμακο ελέγχου (ονομαστική τιμή p < 0,001). Οι θεραπευτικές επιδράσεις διατηρήθηκαν για διάστημα 124 εβδομάδων, όπως φάνηκε από τη μείωση της LDL-C από την εβδομάδα 12 στην αρχική μελέτη έως την εβδομάδα 112 στην ανοικτή μελέτη παράτασης. Συνολικά, στη μελέτη OSLER-2 εντάχθηκαν 2928 ασθενείς. Το Repatha μείωσε σημαντικά την LDL-C από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με το φάρμακο ελέγχου (ονομαστική τιμή p < 0,001). Οι θεραπευτικές επιδράσεις διατηρήθηκαν, όπως φάνηκε από τη μείωση της LDL-C από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 24 στην ανοικτή μελέτη παράτασης. Το Repatha μείωσε σημαντικά την TC, την ApoB, την μη-hdl-c, τους λόγους TC/HDL-C και ApoB/ApoA1, την VLDL-C, τα TG και την Lp(a), ενώ αύξησε την HDL-C και την ApoA1 από την έναρξη έως την εβδομάδα 52 στη μελέτη OSLER και έως την εβδομάδα 24 στη μελέτη OSLER-2 σε σύγκριση με το φάρμακο ελέγχου (ονομαστική τιμή p < 0,001). Η LDL-C και άλλες λιπιδαιμικές παράμετροι επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα μέσα σε διάστημα 12 εβδομάδων μετά τη διακοπή του Repatha κατά την έναρξη των μελετών OSLER ή OSLER-2 χωρίς ενδείξεις νέας απότομης αύξησης. Η TAUSSIG είναι μια υπό εξέλιξη, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη πενταετούς παράτασης για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του Repatha, ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες, σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Συνολικά, στη μελέτη TAUSSIG εντάχθηκαν 102 ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία και 96 ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη αρχικά έλαβαν Repatha 420 mg μια φορά το μήνα, εξαιρουμένων αυτών που υποβαλλόταν σε πλασμαφαίρεση κατά την ένταξη στη μελέτη, οι οποίοι άρχισαν να λαμβάνουν Repatha 420 mg μια φορά κάθε 2 εβδομάδες. Η συχνότητα της δόσης στους ασθενείς που δεν υποβαλλόταν σε πλασμαφαίρεση μπορούσε να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω στα 420 mg μια φορά κάθε 2 εβδομάδες ανάλογα με την ανταπόκριση της LDL-C και τα επίπεδα της PCSK9. Η μακροχρόνια χρήση του Repatha προκάλεσε παρατεταμένη θεραπευτική επίδραση, όπως φάνηκε από τη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (πίνακας 5). Οι μεταβολές σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους (TC, ApoB, μη-hdl-c, λόγοι TC/HDL-C και ApoB/ApoA1) έδειξαν επίσης ότι η μακροχρόνια χορήγηση Repatha έχει παρατεταμένη επίδραση σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Πίνακας 5: Επίδραση του Repatha στην LDL-C σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία διάμεση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 36 της ανοικτής μελέτης παράτασης (OLE) Πληθυσμός ασθενών (N) Εβδομάδα 12 της OLE (n = 16) Εβδομάδα 24 της OLE (n = 8) Εβδομάδα 36 της OLE (n = 5) Σοβαρή FH (Ν= 102) -47-45 -48 Υποσημειώσεις: OLE = ανοικτή μελέτη παράτασης, Ν (n) = Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών (Ν) και ασθενών με παρατηρηθείσες τιμές LDL σε συγκεκριμένη προγραμματισμένη επίσκεψη (n) στην ομάδα ενδιάμεση ανάλυσης ασθενών με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία Η κλινική σημασία, περιλαμβανομένης της μακροχρόνιας ασφάλειας, των παρατεταμένων πολύ χαμηλών επιπέδων LDL-C (δηλ., < 0,65 mmol/l [< 25 mg/dl]), δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των προφίλ ασφάλειας των ασθενών με επίπεδα LDL-C < 0,65 mmol/l και εκείνων με υψηλότερη LDL-C (βλ. παράγραφο 4.8). 11

Κλινική αποτελεσματικότητα στην ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία Η TESLA ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων που πραγματοποιήθηκε σε 49 ασθενείς ηλικίας 12 έως 65 ετών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Το Repatha 420 mg μια φορά το μήνα, ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες (π.χ., στατίνες, συμπλοκοποιητές χολικών οξέων), μείωσε σημαντικά την LDL-C και την ApoB την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001) (πίνακας 6). Οι μεταβολές σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους (TC, μη-hdl-c, λόγοι TC/HDL-C και ApoB/ApoA1) έδειξαν επίσης ότι η χορήγηση Repatha έχει θεραπευτική επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Πίνακας 6: Θεραπευτικές επιδράσεις του Repatha σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία - μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (%, CI 95%) Μελέτη Δοσολ ογικό σχήμα TESLA (HoFH) 420 mg QM (N = 33) LDL- C Μη- HDL- C Apo B -32 β -30 α -23 β (-45,-19) (-42,-18) (-35, -11) TC -27 α (-38,-16) Lp(a) -12 (-25, 2) 12 VLDL- C -44 (-128, 40) HDL -C -0,1 (-9, 9) TG 0,3 (-15, -16) Λόγος Λόγος TC/HD ApoB/ L-C ApoA1 % % -26 α (-38, -14) -28 α (-39, -17) Υποσημειώσεις: HoFH = ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία, QM = μια φορά το μήνα, α ονομαστική τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, β τιμή p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα στην ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία Στη μελέτη TAUSSIG, η μακροχρόνια χρήση του Repatha προκάλεσε παρατεταμένη θεραπευτική επίδραση, όπως φάνηκε από τη μείωση της LDL-C κατά περίπου 20-30% σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που δεν υποβάλλονται σε πλασμαφαίρεση και περίπου 15%-25% σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που υποβάλλονται σε πλασμαφαίρεση (πίνακας 7). Οι μεταβολές σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους (TC, ApoB, μη-hdl-c, λόγοι TC/HDL-C και ApoB/ApoA1) έδειξαν επίσης ότι η μακροχρόνια χορήγηση Repatha έχει παρατεταμένη επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι μειώσεις της LDL-C και οι μεταβολές άλλων λιπιδαιμικών παραμέτρων σε 13 εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν στο συνολικό πληθυσμό ασθενών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Πίνακας 7: Επίδραση του Repatha στην LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 36 της ανοικτής μελέτης παράτασης (OLE) Πληθυσμός ασθενών Εβδομάδα 12 της OLE Εβδομάδα 24 της OLE Εβδομάδα 36 της OLE (N) HoFH (N = 96) -20 (n = 70) -23 (n = 46) -24 (n = 30) Ασθενείς που δεν υποβαλλόταν σε -22 (n = 46) -24 (n= 33) -24 (n= 27) πλασμαφαίρεση (N = 65) Ασθενείς που υποβαλλόταν σε -17 (n = 24) -20 (n = 13) -21 (n = 3) πλασμαφαίρεση (N = 31) Υποσημειώσεις: OLE = ανοικτή μελέτη παράτασης. N (n) = Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών (Ν) και ασθενών με παρατηρηθείσες τιμές LDL σε συγκεκριμένη προγραμματισμένη επίσκεψη (n) στην ομάδα ενδιάμεση ανάλυσης ασθενών με HoFH Η επίδραση του Repatha στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Repatha σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της μικτής δυσλιπιδαιμίας. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Repatha σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της αυξημένης χοληστερόλης. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του Repatha στον παιδιατρικό πληθυσμό. Στις κλινικές δοκιμές συμπεριλήφθηκαν 14 έφηβοι ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ενώ δεν παρατηρήθηκαν γενικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ εφήβων και ενήλικων ασθενών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση και κατανομή Μετά τη χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 140 mg ή 420 mg Repatha σε υγιείς ενήλικες, οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτεύχθηκαν σε 3-4 ημέρες. Η χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 140 mg προκάλεσε μέση C max (τυπική απόκλιση, SD) 13,0 (10,4) μg/ml και μέση AUC last (SD) 96,5 (78,7) την ημέρα μg/ml. Η χορήγηση εφάπαξ υποδόριας δόσης 420 mg προκάλεσε μέση C max (SD) 46,0 (17,2) μg/ml και μέση AUC last (SD) 842 (333) την ημέρα μg/ml. Τρεις υποδόριες δόσεις των 140 mg ήταν βιοϊσοδύναμες με μία υποδόρια δόση των 420 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από υποδόρια χορήγηση προσδιορίστηκε στο 72% από φαρμακοκινητικά μοντέλα. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση Repatha 420 mg, ο μέσος (SD) όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν κατ εκτίμηση 3,3 (0,5) l, υποδηλώνοντας ότι το evolocumab έχει περιορισμένη ιστική κατανομή. Βιομετασχηματισμός Το Repatha αποτελείται αποκλειστικά από αμινοξέα και υδατάνθρακες, όπως η φυσική ανοσοσφαιρίνη, και δεν είναι πιθανό να αποβληθεί μέσω μηχανισμών ηπατικού μεταβολισμού. Ο μεταβολισμός και η απέκκρισή του αναμένεται να ακολουθήσουν τις οδούς κάθαρσης των ανοσοσφαιρινών, με αποτέλεσμα τη διάσπασή του σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα. Αποβολή Εκτιμήθηκε ότι το evolocumab έχει αποτελεσματικό χρόνο ημιζωής 11-17 ημέρες. Σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) που έλαβαν υψηλή δόση στατίνης, η συστηματική έκθεση στο evolocumab ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλή ή μέτρια δόση στατίνης (λόγος AUC last 0,74 [90% CI 0,29, 1,9]). Η αύξηση της κάθαρσης κατά περίπου 20% μεσολαβείται εν μέρει από τις στατίνες αυξάνοντας τη συγκέντρωση της πρωτεΐνης PCSK9, γεγονός που δεν επηρέασε αρνητικά τη φαρμακοδυναμική επίδραση του evolocumab στα λιπίδια. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν έδειξε αξιοσημείωτες διαφορές στις συγκεντρώσεις του evolocumab στον ορό υπερχοληστερολαιμικών ασθενών (με μη οικογενή ή οικογενή υπερχοληστερολαιμία) που λάμβαναν ταυτόχρονα στατίνες. 13

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 420 mg, η μέση (SD) συστηματική κάθαρση ήταν κατ εκτίμηση 12 (2) ml/ώρα. Σε κλινικές μελέτες με επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση σε διάστημα 12 εβδομάδων, παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της έκθεσης με δοσολογικά σχήματα των 140 mg και άνω. Παρατηρήθηκε περίπου διπλάσια με τριπλάσια συσσώρευση στις χαμηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό (C min (SD) 7,21 (6,6)) μετά από δόσεις 140 mg κάθε 2 εβδομάδες ή μετά από δόσεις 420 mg χορηγούμενες μια φορά το μήνα (C min (SD) 11,2 (10,8)), ενώ οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό έφτασαν σε σταθερή κατάσταση μετά από 12 εβδομάδες χορήγησης. Δεν παρατηρήθηκαν χρονοεξαρτώμενες μεταβολές των συγκεντρώσεων στον ορό σε διάστημα 124 εβδομάδων. Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των ενοποιημένων δεδομένων από τις κλινικές δοκιμές του Repatha δεν έδειξε διαφορά στη φαρμακοκινητική του evolocumab σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία. Το Repatha δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α). Μελετήθηκαν εφάπαξ υποδόριες δόσεις Repatha 140 mg σε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 8 υγιή άτομα. Διαπιστώθηκε ότι η έκθεση στο evolocumab ήταν περίπου 40-50% χαμηλότερη σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι τα αρχικά επίπεδα της PCSK9 και η χρονική εξέλιξη της εξουδετέρωσής της ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και των υγιών εθελοντών. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα παρόμοια χρονική εξέλιξη και παρόμοιο βαθμό απόλυτης μείωσης της LDL-C. Το Repatha δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) (βλ. παράγραφο 4.4). Σωματικό Βάρος Το σωματικό βάρος ήταν ένας σημαντικός συμπαράγοντας στον πληθυσμό της ανάλυσης PK που επηρέαζε τις κατώτατες συγκεντρώσεις του evolocumab, ωστόσο, δεν υπήρχε επίδραση στη μείωση της LDL-C. Μετά από επαναλαμβανόμενες υποδόριες χορηγήσεις των 140 mg κάθε 2 εβδομάδες, οι κατώτατες συγκεντρώσεις της 12 ης εβδομάδας ήταν 147% υψηλότερες και 70% χαμηλότερες σε ασθενείς των 69 kg και 93 kg, αντίστοιχα, από ό, τι του τυπικού ασθενή των 81 kg. Λιγότερες επιπτώσεις από το σωματικό βάρός παρατηρήθηκαν με επαναλαμβανόμενες υποδόριες μηνιαίες δόσεις των 420 mg evolocumab. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Φαρµακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσµού έδειξαν ότι δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης με βάση την ηλικία, τη φυλή ή το φύλο. Η φαρμακοκινητική του evolocumab επηρεάστηκε από το βάρος σώματος χωρίς να έχει σημαντική επίδραση στη μείωση της LDL-C. Επομένως, δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης με βάση το βάρος σώματος. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Το evolocumab δεν ήταν καρκινογόνο σε κρικητούς (χάμστερ) σε εκθέσεις πολύ υψηλότερες από αυτές που σημειώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν evolocumab σε δόσεις των 420 mg μια φορά το μήνα. Το μεταλλοξιογόνο δυναμικό του evolocumab δεν έχει αξιολογηθεί. 14

Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα σε κρικητούς (χάμστερ) και πιθήκους cynomolgus σε εκθέσεις πολύ υψηλότερες από αυτές που σημειώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν 420 mg evolocumab μια φορά το μήνα. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην εμβρυϊκή ή μεταγεννητική ανάπτυξη (μέχρι την ηλικία των 6 μηνών) σε πιθήκους cynomolgus σε εκθέσεις πολύ υψηλότερες από αυτές που σημειώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν 420 mg evolocumab μια φορά το μήνα. Μετά από 3 μήνες θεραπείας με evolocumab, εκτός από μειωμένη αντισωματική απάντηση των Τ- κυττάρων σε πιθήκους cynamolgus ανοσοποιημένα με KLH, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε κρικητούς (χάμστερ) (ηλικίας μέχρι 3 μηνών) και πιθήκους cynomolgus (ηλικίας μέχρι 6 μηνών) σε εκθέσεις πολύ υψηλότερες από αυτές που σημειώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν 420 mg evolocumab μια φορά το μήνα. Σε αυτές τις μελέτες παρατηρήθηκε η επιδιωκόμενη φαρμακολογική δράση, δηλ., μείωση της LDL-C και της ολικής χοληστερόλης ορού, η οποία αντιστράφηκε αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας. Όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ροσουβαστατίνη για 3 μήνες, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε πιθήκους cynomolgus σε εκθέσεις πολύ υψηλότερες από αυτές που σημειώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν 420 mg evolocumab μια φορά το μήνα. Η μείωση της LDL-C και της ολικής χοληστερόλης ορού ήταν μεγαλύτερη από αυτή που είχε παρατηρηθεί παλαιότερα κατά τη χορήγηση evolocumab μόνο και αντιστράφηκε αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Προλίνη Ψυχρό οξικό οξύ Πολυσορβικό 80 Υδροξείδιο του νατρίου ( για ρύθμιση του ph) Ύδωρ για ενέσιμα 6.2 Ασυμβατότητες Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C 8 C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως. Εάν απομακρυνθεί από το ψυγείο, το Repatha μπορεί να διατηρηθεί σε θερμοκρασία δωματίου (μέχρι 25 C) στην αρχική συσκευασία και πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέσα σε 1 εβδομάδα. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Ένα ml διαλύματος σε προγεμισμένη σύριγγα μιας χρήσης από γυαλί τύπου Ι με βελόνα από ανοξείδωτο ατσάλι διαμέτρου 27 G. 15

Το κάλυμμα της βελόνας της προγεμισμένης σύριγγας κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ, βλ. παράγραφο 4.4). Συσκευασία της μίας προγεμισμένης σύριγγας. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Πριν από τη χορήγηση, το διάλυμα πρέπει να ελέγχεται. Μην χρησιμοποιείτε το διάλυμα εάν περιέχει σωµατίδια, είναι νεφελώδες ή αποχρωµατισµένο. Για να αποφύγετε τη δυσφορία στο σημείο της ένεσης, αφήστε την προγεµισµένη σύριγγα να φτάσει σε θερµοκρασία δωµατίου (μέχρι 25 C) πριν από την ένεση. Εγχύστε όλο το περιεχόμενο της προγεμισμένης σύριγγας. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Ολλανδία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/15/1016/001 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu. 16

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Repatha 140 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 140 mg evolocumab σε 1 ml διαλύματος. Το Repatha είναι ένα ανθρώπινο IgG2 μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθήκης κινεζικού κρικητού (CHO). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα (ένεση) (Sureclick). Το διάλυμα είναι διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως κιτρινωπό και σχεδόν ελεύθερο σωματιδίων. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία Το Repatha ενδείκνυται σε ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) ή μικτή δυσλιπιδαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας: σε συνδυασμό με μία στατίνη ή συνδυασμό με στατίνη και άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορούν να επιτευχθούν οι στόχοι της LDL- C με τη μέγιστη ανεκτή δόση μιας στατίνης, ή μόνο ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή στους οποίους αντενδείκνυνται οι στατίνες. Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία Το Repatha ενδείκνυται σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες. Η επίδραση του Repatha στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Πριν από την έναρξη χορήγησης του Repatha, πρέπει να αποκλείονται δευτεροπαθή αίτια υπερλιπιδαιμίας ή μικτής δυσλιπιδαιμίας (π.χ., νεφρωσικό σύνδρομο, υποθυρεοειδισμός). 17

Δοσολογία Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία σε ενήλικες Η συνιστώμενη δόση του Repatha είναι είτε 140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg μια φορά το μήνα: και οι δύο δόσεις είναι κλινικά ισοδύναμες. Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι 420 mg μια φορά το μήνα. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η συχνότητα της δόσης μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω στα 420 mg μια φορά κάθε 2 εβδομάδες αν δεν επιτευχθεί κλινικά σημαντική ανταπόκριση. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε πλασμαφαίρεση, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με 420 mg κάθε δύο εβδομάδες για την εναρμόνιση με το πρόγραμμα των συνεδριών πλασμαφαίρεσης. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Βλ. παράγραφο 4.4 για ασθενείς με σοβαρή έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (egfr < 30 ml/λεπτό/1,73 m 2 ). Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Βλ. παράγραφο 4.4 για ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας 65 ετών) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Repatha σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και μικτής δυσλιπιδαιμίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Repatha σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Υποδόρια χρήση. Το Repatha προορίζεται για υποδόρια ένεση στην κοιλιακή χώρα, το μηρό ή το άνω τμήμα του βραχίονα. Τα σηµεία της ένεσης πρέπει να εναλλάσσονται, ενώ οι ενέσεις δεν πρέπει να γίνονται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, μελανιασμένο, κόκκινο ή σκληρό. Το Repatha δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά. Η δόση των 420 mg μια φορά το μήνα ή κάθε 2 εβδομάδες θα πρέπει να χορηγείται διαδοχικά μέσα σε διάστημα 30 λεπτών χρησιμοποιώντας τρεις προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας. Το Repatha προορίζεται για αυτοχορήγηση μετά από κατάλληλη εκπαίδευση. Η χορήγηση του Repatha μπορεί να γίνεται από ένα άτομο που έχει εκπαιδευτεί στη χορήγηση του φαρμάκου. Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας προορίζεται για μία μόνο χρήση. Για οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6 και τις «Οδηγίες χρήσης» που δίνονται στο κουτί. 18

4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (που ορίζεται ως egfr < 30 ml/λεπτό/1,73 m 2 ) (βλ. παράγραφο 5.3). Το Repatha πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε ότι η μείωση της συνολικής έκθεσης του evolocumab μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένο αποτέλεσμα στη μείωση της LDL-C. Ως εκ τούτου, στενή παρακολούθηση μπορεί να είναι απαραίτητη σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) (βλ. παράγραφο 5.3). Το Repatha πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ξηρό φυσικό ελαστικό Το κάλυμμα της βελόνας της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας κατασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Περιεκτικότητα σε νάτριο Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου». 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων για το Repatha. Η φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ των στατινών και του evolocumab εκτιμήθηκε στις κλινικές δοκιμές του Repatha. Παρατηρήθηκε αύξηση στην κάθαρση του evolocumab κατά περίπου 20% σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγήθηκαν στατίνες. Αυτή η αυξημένη κάθαρση μεσολαβείται εν μέρει από τις στατίνες αυξάνοντας τη συγκέντρωση της προπρωτεΐνης κονβερτάση σουμπτιλισίνη/κεξίνη 9 (PCSK9), γεγονός που δεν επηρέασε αρνητικά τη φαρμακοδυναμική επίδραση του evolocumab στα λιπίδια. Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης των στατινών όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με Repatha. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του Repatha και υπολιπιδαιμικών φαρμάκων εκτός από τις στατίνες και την εζετιμίμπη. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Υπάρχουν περιορισμένα ή καθόλου δεδομένα από τη χρήση του Repatha σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). 19

Το Repatha δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με evolocumab. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το evolocumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Repatha, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του evolocumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επιδράσεις στα τελικά σημεία γονιμότητας σε επίπεδα έκθεσης σύμφωνα με την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) πολύ υψηλότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν evolocumab 420 mg μια φορά το μήνα (βλ. παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Repatha δεν έχει καμία γνωστή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια των βασικών μελετών πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και μικτής δυσλιπιδαιμίας, στις συνιστώμενες δόσεις, ήταν ρινοφαρυγγίτιδα (4,8%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (3,2%), οσφυαλγία (3,1%), αρθραλγία (2,2%), γρίπη (2,3%) και ναυτία (2,1%). Το προφίλ ασφάλειας στον πληθυσμό με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία. Πινακοποιημένη περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε βασικές, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία και ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα στον πίνακα 1 που ακολουθεί χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες του Repatha Κατηγορία οργανικού Ανεπιθύμητες ενέργειες Κατηγορία συχνότητας συστήματος (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Γρίπη Συχνές Ρινοφαρυγγίτιδα Συχνές Λοίμωξη του ανώτερου Συχνές Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος αναπνευστικού συστήματος Εξάνθημα Κνίδωση Συχνές Όχι συχνές 20