ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ - ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ - ΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2009, ΤΕΥΧΟΣ 52 Ιχνηλασιμότητα στην εργαστηριακή ιατρική Μετάφραση-Προσαρμογή: Ευγενία Κώνστα, Χημικός PhD Πρωτότυπος τίτλος: Traceability in Laboratory Medicine Clinical Chemistry 2009; 55:6:1067-1075 H.W. Yesper and L.M. Thienpont Την τελευταία δεκαετία, οι συζητήσεις που αφορούν το θέμα της ιχνηλασιμότητας στην εργαστηριακή ανάλυση έχουν σημαντικά αποτελέσματα στην εργαστηριακή ιατρική, απαιτώντας από τους κατασκευαστές να επανεκτιμήσουν τις πορείες διακρίβωσης των δοκιμασιών, προκαλώντας τους επιστήμονες των εργαστηρίων να αναπτύξουν εργαλεία και στρατηγικές εφαρμογής της ιχνηλασιμότητας, και καλώντας την κοινότητα της εργαστηριακής ιατρικής να υιοθετήσει νέα ορολογία καθώς και να επανεκτιμήσει τη διαδικασία της αναλυτικής μέτρησης σε θέματα όπως ο ορισμός του αναλύτη και η διακρίβωση της μεθόδου. Ο όρος «ιχνηλασιμότητα» δημιουργήθηκε από τη μετρολογική κοινότητα, όπου ορίστηκε αρχικά, το 1993, στο Παγκόσμιο Λεξικό Γενικών και Βασικών Όρων της Μετρολογίας (International Vocabulary of General and Basic Terms in Metrology). Τον ίδιο χρόνο, σχηματίστηκε η Συνεργασία για την Παγκόσμια Ιχνηλασιμότητα στην Αναλυτική Χημεία (Cooperation on International Traceability in Analytical Chemistry) ώστε να βοηθήσει την ευρεία εφαρμογή της ιχνηλασιμότητας στην αναλυτική χημεία. Με εφαρμογή της Οδηγίας της Ευρωπαϊκής Ένωσης (European Union Directive) στις in vitro διαγνωστικές συσκευές, καθιερώθηκε υποχρεωτικά η πραγματοποίηση ιχνηλασιμότητας των μετρήσεων στις in vitro διαγνωστικές συσκευές, που είχε παγκόσμια επίδραση στις ιατρικές εργαστηριακές μετρήσεις. Ο σκοπός της ιχνηλασιμότητας στην εργαστηριακή ιατρική είναι η σύνδεση των αποτελεσμάτων μέτρησης ενός δείγματος ασθενούς με ένα κοινώς αποδεκτό δείγμα αναφοράς, καθιστώντας αυτά συγκρίσιμα σε όλα τα συστήματα μέτρησης, σε κάθε τοποθεσία και χρονική στιγμή. Οι στόχοι και οι βασικές αρχές προσέγγισης για την καθιέρωση της ιχνηλασιμότητας είναι οι ίδιοι, όπως περιγράφονται τα τελευταία 50 χρόνια για την προτύπωση των κλινικών εργαστηριακών μετρήσεων. Τέτοιες δραστηριότητες περιλαμβάνουν το CDC Lipid Standardization Program και το National Glycohemoglobin Standardization Program. Στη συνέχεια, παρουσιάζονται προηγούμενες και τρέχουσες προσπάθειες εφαρμογής της ιχνηλασιμότητας στην εργαστηριακή ιατρική, καθιερώνοντας τη θέση της ιχνηλασιμότητας σε όλη τη διαδικασία μέτρησης συναντώντας τις προκλήσεις και τις ευκαιρίες που σχετίζονται με την εφαρμογή της. Η ιχνηλασιμότητα απευθύνεται στις ανάγκες της κλινικής και της δημόσιας υγείας Τα αποτελέσματα των μετρήσεων που συνδέονται με ένα κοινώς αποδεκτό δείγμα αναφοράς και είναι συγκρίσιμα ανεξάρτητα από τα συστήματα μέτρησης, την τοποθεσία και τον χρόνο, είναι απαραίτητα για την εφαρμογή της έρευνας, τη φροντίδα του ασθενούς και τον έλεγχο καθώς και την πρόληψη της ασθένειας. Οι αποφάσεις για την κλινική και δημόσια υγεία βασιζόμενες στο εργαστήριο πραγματοποιήθηκαν συγκρίνοντας τα αποτελέσματα των μετρήσεων ξεχωριστά για κάθε ασθενή ή πληθυσμό με μία αναφορά. Αυτή η αναφορά μπορεί να είναι ένα κλινικό σημείο απόφασης, ένας πληθυσμός αναφοράς, ή μία ομάδα μετρήσεων, που λήφθηκαν από τον ίδιο ασθενή ή πληθυσμό σε προηγούμενο χρόνο. Ομοίως, οι γιατροί μπορούν να μεταφράσουν τα ερευνητικά ευρήματα στη φροντίδα του ασθενούς και σε δραστηριότητες πρόληψης της ασθένειας συγκρίνοντας τα εργαστηριακά δεδομένα σε όλες τις αντίστοιχες μελέτες και διατυπώνοντας κοινές κλινικές αποφάσεις βασισμένες σε αυτά τα δεδομένα από μελέτες. Η ιχνηλασιμότητα διευκολύνει αυτές τις δραστηριότητες και βοηθάει στην ικανοποίηση των βασικών αναγκών και απαιτήσεων της βασιζόμενης σε αποδείξεις εργαστηριακής κλινικής. Ιχνηλάσιμα αποτελέσματα μετρήσεων λαμβάνονται υπόψη για: Καθορισμό των γενικά αποδεκτών και χρησιμοποιούμενων διαστημάτων αναφοράς, αντί της συγκεκριμένης περιοχής αναφοράς της μεθόδου. Εφαρμογή σταθερών μονάδων αναφοράς στην ιατρική φροντίδα, κατευθυντηρίων οδηγιών καλύτερης πρακτικής, βασιζόμενης σε αποδείξεις ιατρικής και κατευθυντηρίων οδηγιών πρακτικής της εργαστηριακής ιατρικής, και Ομαδοποίηση και σύγκριση δεδομένων από ποικίλες μελέτες ώστε να διευκολυνθεί η ιατρική έρευνα και η εφαρμογή έρευνας. 15
ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΕΛΤΙΟ ΕΕΚΧ-ΚΒ Μία πρόσφατη εθνική αναφορά στην εργαστηριακή ιατρική στις Η.Π.Α. πρότεινε ότι η έλλειψη ιχνηλασιμότητας περιόρισε τις παραπάνω δραστηριότητες και τα πλεονεκτήματα, πράγμα το οποίο θέτει ένα σύγχρονο πρόβλημα στο πεδίο. Η ιχνηλασιμότητα των αποτελεσμάτων μέτρησης πρέπει να καθιερωθεί για όλους τους κλινικούς αναλύτες. Οι κλινικές ανάγκες για συγκρίσιμα αποτελέσματα μεταξύ μεθόδων για συγκεκριμένους αναλύτες όπως είναι η τροπονίνη Ι, το νατριουρητικό πεπτίδιο Β-τύπου, και το ειδικό αντιγόνο για τον προστάτη (PSA) έχουν περιγραφεί σε πρόσφατο άρθρο. Οι συγγραφείς αυτού του άρθρου δήλωσαν ότι η έλλειψη ιχνηλάσιμων αποτελεσμάτων μπορεί να οδηγήσει σε ιατρική παρερμηνεία με τη χρήση κοινών κριτηρίων αποφάσεων και μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την ασφάλεια του ασθενούς. Χρησιμοποιώντας το ειδικό αντιγόνο για τον προστάτη ως παράδειγμα, εξήγησαν ότι μη ιχνηλάσιμες τιμές μπορεί να οδηγήσουν τους ιατρούς να εκτελέσουν περιττές βιοψίες σε ορισμένες περιπτώσεις και να παραλείψουν αναγκαίες βιοψίες σε άλλες περιπτώσεις. Άλλες μελέτες δείχνουν την αρνητική επίδραση των συστηματικών σφαλμάτων των μετρήσεων στην πρώιμη ανίχνευση της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, ειδικά σε παιδιατρικούς ασθενείς. Οι συγγραφείς των μελετών δήλωσαν την αναγκαιότητα για ιχνηλάσιμες μετρήσεις ώστε να μειωθούν τα συστηματικά σφάλματα μεταξύ των μεθόδων και να βελτιωθεί η πρώιμη ανίχνευση της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Κλινικοί περιορισμοί των σύγχρονων μετρήσεων της τεστοστερόνης που παρεμποδίζουν την αξιολόγηση των διαταραχών ανδρογόνων στους άνδρες και στις γυναίκες έχουν επισημανθεί εδώ και πολλά χρόνια από ερευνητές, ιατρούς παθολόγους και επαγγελματικές κοινότητες, οι οποίοι συστήνουν προτύπωση των μετρήσεων της τεστοστερόνης για να ξεπεραστούν αυτά τα προβλήματα. Η έλλειψη της ιχνηλασιμότητας δεν έχει μόνο άμεσες συνέπειες στη φροντίδα του ασθενούς, στον έλεγχο και την πρόληψη της ασθένειας, στην εφαρμογή έρευνας, αλλά επηρεάζει επίσης τον τομέα της υγείας και το κόστος της έρευνας. Το NIST εκτίμησε ότι τα συστηματικά σφάλματα των δοκιμασιών στις μετρήσεις του ασβεστίου προκαλούμενα από μη ιχνηλάσιμα αποτελέσματα οδηγούν σε κόστος που κυμαίνεται από 60 έως 199 εκατομμύρια δολάρια ανά χρόνο. Σύμφωνα με την καταγραφή κρατικών και ιδιωτικών εργαστηρίων, τα οποία έλαβαν μέρος σε κλινικές δοκιμασίες, που πραγματοποιήθηκαν στις Η.Π.Α. και στον κόσμο, περισσότερα από 600 ανοιχτές κλινικές δοκιμασίες έχουν σχέση με μετρήσεις της τεστοστερόνης, βιταμίνης D, κρεατινίνης ορού, Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου και τροπονίνης. Τα δεδομένα που ελήφθησαν από αυτές τις μελέτες θα είναι περιορισμένης χρήσης για τη δημόσια υγεία και τη φροντίδα του ασθενούς, εξαιτίας της έλλειψης της μετρολογικής ιχνηλασιμότητας και προτυποποίησης αυτών των αναλυτών. Σκεπτόμενοι το σημερινό κόστος των δοκιμών και της πραγματοποίησης κλινικών δοκιμασιών, τα οφέλη να υπάρχουν ιχνηλάσιμα αποτελέσματα μετρήσεων στην κλινική και δημόσια υγεία είναι ουσιαστικά. Δυστυχώς, ερευνητές, κλινικοί ιατροί και πολίτες συχνά υποθέτουν ότι υπάρχουν αυτά τα οφέλη. Συχνά αναγνωρίζουν την ανάγκη για ιχνηλάσιμες μετρήσεις πολύ αργά, όταν το κόστος ή η ενδεχόμενη ασφάλεια που αφορά μη ιχνηλάσιμα αποτελέσματα έχει γίνει προφανής. Τόσο το κόστος της παροχής υγείας όσο και της έρευνας μπορεί να μειωθεί καθιερώνοντας την ιχνηλασιμότητα. Η διαδικασία της ιχνηλασιμότητας Η έννοια της ιχνηλασιμότητας οποιωνδήποτε αποτελεσμάτων αναλυτικών μετρήσεων προήλθε από τη μετρολογική κοινότητα. Έτσι, η μετρολογική ιχνηλασιμότητα απαιτεί κατανόηση των βασικών μετρολογικών εννοιών και της ορολογίας όπως παρέχεται από το Παγκόσμιο Λεξικό Γενικών και Βασικών Όρων στη Μετρολογία (International Vocabulary of General and Basic Terms in Metrology-VIM): Η μετρολογική ιχνηλασιμότητα ορίζεται ως «η ιδιότητα ενός αποτελέσματος μέτρησης όπου το αποτέλεσμα μπορεί να συσχετιστεί με καθορισμένη αναφορά μέσω συγκεκριμένων διαδικασιών διακρίβωσης, όπου η καθεμία συνεισφέρει στη μετρούμενη αβεβαιότητα». Η ιχνηλασιμότητα αναφέρεται σε ένα αποτέλεσμα μέτρησης και έτσι βρίσκει εφαρμογή στη διακρίβωση της διαδικασίας και στην ειδικότητά της. Αριθμητικά, η ιχνηλασιμότητα ενός αποτελέσματος μπορεί να αξιολογηθεί από την ακρίβεια. Το αποτέλεσμα της μέτρησης ορίζεται ως «σύνολο ποσοτικών τιμών που συνεισφέρουν στο μετρήσιμο μέγεθος (measurand) μαζί με οποιαδήποτε άλλη διαθέσιμη σχετιζόμενη πληροφορία». Αυτός ο ορισμός οδηγεί στον ορισμό μιας ποσότητας, ο οποίος είναι «η ιδιότητα ενός φαινομένου, σώματος ή ουσία, στο οποίο ένας αριθμός μπορεί να αποδοθεί σε σχέση με μία αναφορά». Οι ποσότητες έχουν διαμορφωθεί στην εργαστηριακή ιατρική με τον εξής τρόπο: «σύστημα συστατικό (αναλύτης)/είδος ποσότητας» (π.χ. υδροκορτιζόνη ορού ποσότητα συγκέντρωσης ουσίας ίση με x nmol/l). Προτυποποιημένες φόρμες για τέτοιους προσδιορισμούς των μετρήσιμων μεγεθών μπορούν να βρεθούν στην βάση δεδομένων της IFCC/International Union of Pure and Applied Chemistry. Έτσι, η καθιέρωση της ιχνηλασιμότητας απαιτεί ένα σύστημα μέτρησης αναφοράς το οποίο αποτελείται από: Ορισμό μετρήσιμου μεγέθους Καθορισμένη διαδικασία αναφοράς και/ή υλικό αναφοράς Γνώση αβεβαιότητας των μετρήσεων Συγκεκριμένες διαδικασίες διακρίβωσης και απόδοσης εννοιών. 16
ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ - ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ - ΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2009, ΤΕΥΧΟΣ 52 Πρέπει να σημειωθεί ότι το μετρήσιμο μέγεθος ορίζεται ως «η ποσότητα που επιδιώκεται να μετρηθεί». Συνεπώς, το μετρήσιμο μέγεθος δεν είναι απαραίτητα αυτό που μετράται. Π.χ. όταν χρησιμοποιείται η μέθοδος Jaffe το μετρήσιμο μέγεθος είναι η κρεατινίνη ορού αν και πραγματικά μετρούνται οι χημικά ενεργές ουσίες των αλκαλικών πικρικών αλάτων. Ο πλήρης προσδιορισμός της πραγματικά μετρούμενης ποσότητας προορίζεται για χρήση από τις εργαστηριακές και επιστημονικές κοινότητες και όχι για την κοινοποίηση των κλινικών αποτελεσμάτων των μετρήσεων στους ασθενείς. Τυπικά κοινοποιούνται το σύστημα και το συστατικό που προορίζεται να μετρηθούν (π.χ. η κρεατινίνη ορού). Μία «καθορισμένη αναφορά» στην οποία η μέτρηση γίνεται ιχνηλάσιμη πρέπει να ταυτοποιηθεί ή να καθοριστεί. Αυτή η αναφορά μπορεί να είναι μία καθαρή χημική ένωση, μία διαδικασία μέτρησης, ή υλικά-μήτρας με καθορισμένα χαρακτηριστικά, τα οποία θα περιγραφούν αργότερα. Το αποτέλεσμα της μέτρησης συνοδεύεται από την αβεβαιότητα της μέτρησης, η οποία ορίζεται ως «μη αρνητική παράμετρος που χαρακτηρίζει τη διασπορά των ποσοτικών τιμών που αναφέρεται στο μετρήσιμο μέγεθος». Έτσι, το αποτέλεσμα της μέτρησης πρέπει να θεωρείται η καλύτερη εκτίμηση της τιμής του μετρήσιμου μεγέθους και όλα τα συστατικά της μέτρησης που συνεισφέρουν στη διασπορά των αποτελεσμάτων γύρω από την αναφερόμενη τιμή αναφοράς πρέπει να λαμβάνονται υπ όψιν όταν αποδίδεται η τιμή σε ένα υλικό. Αυτή η διαδικασία βασίζεται στον κατάλληλο χαρακτηρισμό και επικύρωση ώστε να καθοριστεί σωστά η αβεβαιότητα της μέτρησης στη διαδικασία μέτρησης που χρησιμοποιείται για την απόδοση της τιμής. Στο τέλος πρέπει να καθοριστούν οι διαδικασίες διακρίβωσης. Η προσήλωση σε αυτές τις διαδικασίες διακρίβωσης επιτρέπει τη σταθερή ιχνηλασιμότητα των αποτελεσμάτων στην αρχική αναφορά και εξασφαλίζει ότι η διακρίβωση πραγματοποιείται μέσα στο σχετικό εύρος συγκεντρώσεων. Σωστές απαντήσεις στις ερωτήσεις της σελίδας 10: 1β, 2β, 3δ, 4δ 17