SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Trefpod 100 mg filmom obložene tablete Trefpod 200 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 100 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži cefpodoksimproksetil, što odgovara 100 mg cefpodoksima. 200 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži cefpodoksimproksetil, što odgovara 200 mg cefpodoksima. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. 100 mg: Okrugla, bijela do žućkasta tableta, promjera približno 9 mm. 200 mg: Ovalna, bijela do žućkasta tableta, s urezom na obje strane, veličine približno 6,5 x 16 mm. Tableta se može razdijeliti u jednake polovice. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Trefpod tablete namijenjene su za liječenje sljedećih infekcija uzrokovanih mikroorganizmima osjetljivim na cefpodoksim, kao što su: - sinusitis - tonzilitis i faringitis U navedenim indikacijama, cefpodoksim se treba čuvati za rekurentne ili kronične infekcije, ili za infekcije gdje se zna ili se sumnja da je uzročnik rezistentan na uobičajeno korištene antibiotike ili za slučajeve gdje se uobičajeno korišteni antibiotici ne mogu primijeniti zbog bilo kojeg razloga. - akutni bronhitis - egzacerbacija kroničnog bronhitisa - bakterijska pneumonija Cefpodoksim nije lijek prvog izbora za liječenje stafilokoknih pneumonija i ne treba ga koristiti za liječenje atipičnih pneumonija uzrokovanih mikrorganizmima kao što su Legionella, Mycoplasma i Chlamydia (vidjeti dio 5.1). Treba se pridržavati smjernica o pravilnoj primjeni antibakterijskih lijekova. 4.2. Doziranje i način primjene Doziranje Odrasli i adolescenti s normalnom funkcijom bubrega: Sinusitis: 200 mg dva puta na dan Tonzilitis i faringitis: 100 mg dva puta na dan Akutni bronhitis, egzacerbacija kroničnog bronhitisa i bakterijska pneumonija: 100-200 mg dva puta na dan, ovisno o težini infekcije. 1
Stariji bolesnici: Nije potrebno prilagođavanje doze u starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Djeca: Za liječenje dojenčadi (iznad 15 dana starosti) i djece primjenjuje se Trefpod 40 mg/5ml prašak za oralnu suspenziju. Vidjeti zasebni Sažetak opisa svojstava lijeka za detalje. Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega Nije potrebno prilagođavanje doze cefpodoksima ukoliko vrijednost klirensa kreatinina prelazi 40 ml/min. Farmakokinetska istraživanja ukazuju da se ako su vrijednosti manje od navedene, povećava poluvrijeme eliminacije lijeka iz plazme. Stoga je potrebna odgovarajuća prilagodba doze. Klirens kreatinina (ml/min) 39-10 Jedinična doza*, primijenjena kao pojedinačna doza svakih 24 sata < 10 Jedinična doza*, primijenjena kao pojedinačna doza svakih 48 sati Bolesnici na hemodijalizi Jedinična doza*, primijenjena na kraju svake dijalize * Jedinična doza je 100 mg ili 200 mg, ovisno o tipu infekcije, kao što je gore navedeno Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Trajanje liječenja Trajanje liječenja ovisno je o kliničkom stanju bolesnika, indikaciji i uzročniku. Način primjene Za primjenu kroz usta. Tablete treba uzeti s obrokom kako bi se bolje apsorbirale. 4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na cefpodoksim, na druge cefalosporine ili na bilo koju pomoćnu tvar lijeka. Prethodna trenutna ili teška reakcija preosjetljivosti na penicilin ili na bilo koju vrstu beta-laktamskih lijekova. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Prije početka liječenja treba pažljivo provjeriti postoji li u anamnezi bolesnika reakcija preosjetljivosti na cefpodoksim, cefalosporine, peniciline ili na bilo koji beta-laktamski antibiotik. Cefpodoksim je kontraindiciran u bolesnika koji su prethodno imali reakciju preosjetljivosti na bilo koji cefalosporin. Cefpodoksim je također kontraindiciran u bolesnika koji su prethodno imali trenutnu i/ili tešku reakciju preosjetljivosti na penicilin ili na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik. Cefpodoksim se treba primijeniti s oprezom u bolesnika koji su ranije imali bilo kakvu reakciju preosjetljivosti na penicilin ili bilo koji beta-laktamski antibiotik. U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega potrebno je smanjiti dozu ovisno o klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). Prilikom uzimanja cefpodoksima zabilježeni su slučajevi proljeva poveznog s uzimanjem antibiotika te pseudomembranoznog kolitisa. Na takvu dijagnozu treba posumnjati u svakog bolesnika kod kojeg se javi proljev tijekom ili neposredno nakon liječenja. Upotrebu cefpodoksima treba prekinuti u slučaju pojave teškog i/ili krvavog proljeva tijekom liječenja te započeti odgovarajuću terapiju. 2
Cefpodoksim treba uvijek s oprezom primjenjivati u bolesnika s gastrointestinalnim bolestima, posebice kolitisa. Kao što je slučaj sa svim beta-laktamskim antibioticima može se javiti neutropenija i vrlo rijetko agranulocitoza, posebice tijekom produženog liječenja. Stoga ako liječenje traje duže od 10 dana treba kontrolirati krvnu sliku, a u slučaju pojave neutropenije terapiju treba prekinuti. Cefalosporini se mogu apsorbirati na površinu eritrocita i reagirati s protutijelima koja su usmjerena protiv ovog lijeka. To može biti uzrok pozitivnog Coombsovog testa, a vrlo rijetko se može javiti hemolitička anemija. Mogu se javiti i križne reakcije preosjetljivosti s penicilinima. Promjene bubrežne funkcije zabilježene su u bolesnika koji su primali cefalosporine, posebice kada su istodobno liječeni potencijalno nefrotoksičnim lijekovima npr. aminoglikozidima i/ili snažnim diureticima. U takvim slučajevima potrebno je kontrolirati funkciju bubrega. Kao što je slučaj s drugim antibioticima prolongirana upotreba cefpodoksimproksetila može rezultirati umnažanjem rezistentnih mikroorganizama. Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne bi trebali uzimati ovaj lijek. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Istraživanjima je utvrđeno da se bioraspoloživost cefpodoksima umanjuje za oko 30% kada ga se primjenjuje s lijekovima koji neutraliziraju ph želuca ili koče sekreciju želučane kiseline. Stoga lijekove kao što su antacidi mineralnog tipa ili blokatori H2 receptora poput ranitidina, koji mogu uzrokovati porast ph u želucu, treba primijeniti 2 do 3 sata nakon primjene cefpodoksima. Lažno pozitivan nalaz na glukozu u mokraći može se javiti u testovima s Benedictovom ili Fehlingovom otopinom ili s tabletama bakrovog sulfata, no ne s testovima koji se temelje na enzimskim reakcijama oksidacije glukoze. 4.6. Trudnoća i dojenje Nema kliničkih podataka za primjenu cefpodoksima tijekom trudnoće. Istraživanja na životinjama nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke u odnosu na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, porođaj te postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Oprez je potreban prilikom propisivanja lijeka trudnicama. Istraživanjima na nekoliko životinjskih vrsta nisu utvrđeni teratogeni ili fetotoksični učinci. No, sigurnost cefpodoksimproksetila tijekom trudnoće nije utvrđena, te ga kao i druge lijekove treba oprezno primjenjivati u prvim mjesecima trudnoće. Cefpodoksim se izlučuje u majčino mlijeko te je potrebno prekinuti dojenje tijekom liječenja cefpodoksimom. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Cefpodoksim ima manji ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Tijekom liječenja cefpodoksimom zabilježena je omaglica koja može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8. Nuspojave U ovom dijelu nuspojave su definirane kako slijedi: 3
Vrlo često (>1/10) Često (>1/100, <1/10) Manje često (>1/1000, <1/100) Rijetko (>1/10000, <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10000), uključujući pojedinačne slučajeve Unutar svake skupine nuspojave su navedene prema ozbiljnosti silaznim redoslijedom. Poremećaji probavnog sustava Često: pritisak u želucu, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, nadutost, proljev Može se pojaviti krvavi proljev kao simptom enterokolitisa. U slučaju teškog i dugotrajnog proljeva koji se može javiti za vrijeme ili nakon liječenja, treba posumnjati na pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.4). Poremećaji metabolizma i prehrane Često: gubitak apetita Poremećaji imunološkog sustava Zabilježene su reakcije preosjetljivosti različite težine (vidjeti dio 4.3). Manje često: alergijske reakcije kao što su mukokutane reakcije, kožni osip, urtikarija i pruritus. Vrlo rijetko: reakcije na koži s mjehurima (multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, Lyell sindrom). Ukoliko se jave takve reakcije liječenje treba prekinuti. Kao i za druge cefalosporine postoje vrlo rijetka izvješća o anafilaktičkim reakcijama, bronhospazmu, purpuri i angioedemu. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo rijetko: blago povišenje koncentracije ureje i kreatinina u serumu Poremećaji jetre i žuči Rijetko: prolazno povišenje AST, ALT i alkalne fosfataze i/ili bilirubina. Poremećaj ovih laboratorijskih vrijednosti mogli bi se objasniti infekcijom, rijetko premašuje dvostruko veće od gornjih normalnih vrijednosti i obično ukazuje na kolestatski oblik oštećenja jetre, a vrlo često je asimptomatski. Vrlo rijetko: oštećenje jetre Poremećaji krvi i limfnog sustava Rijetko: hematološki poremećaji kao što su smanjenje vrijednosti hemoglobina, trombocitoza, trombocitopenija, leukopenija i eozinofilija. Vrlo rijetko: hemolitička anemija Poremećaji živčanog sustava Manje često: glavobolja, parestezije, omaglica Poremećaji uha i labirinta Manje često: tinitus Infekcije i infestacije Može doći do razmnožavanja rezistentnih mikroorganizama (vidjeti dio 4.4). Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Manje često: astenija ili slabost 4
4.9. Predoziranje U slučaju predoziranja s cefpodoksimom treba provoditi simptomatsko i potporno liječenje prema potrebi. U slučaju predoziranja, posebno u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, može se pojaviti encefalopatija. Ona je obično reverzibilna nakon što se razina cefpodoksima u plazmi smanji. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: beta-laktamski antibiotici, cefalosporini III generacije, ATK oznaka: J01DD13 Mehanizam djelovanja Cefpodoksim, kao i drugi beta-laktamski antibiotici, antibakterijski učinak postiže vežući se i kočeći djelovanje određenih enzima koji sudjeluju u sintezi bakterijske stjenke tzv. proteini koji vežu peniciline. Posljedično dolazi do prekida biosinteze stanične stjenke (peptidoglikana) što uzrokuje lizu i smrt bakterijske stanice. Mehanizmi rezistencije (otpornosti) Bakterije mogu biti otporne na cefpodoksim zbog jednog ili više od sljedećih mehanizama: hidroliza beta-laktamazama. Cefpodoksim se može učinkovito hidrolizirati putem određenih betalaktamaza proširenog spektra (ESBLs) i kromosomski kodiranih enzima (AmpC) koji mogu biti inducirani ili trajno nepotisnuti u određenim vrstama aerobnih gram negativnih bakterija; smanjen afinitet proteina koji vežu peniciline za cefpodoksim; nepropusnost vanjske membrane bakterija što u gram negativnim vrstama ograničuje pristup cefpodoksima do proteina koji vežu peniciline; pumpa koja izbacuje antibiotik Minimalne inhibitorne koncentracije (granične vrijednosti) U skladu sa NCCLS (National Committee on Clinical Laboratory Standards) sljedeće granične vrijednosti određene su za cefpodoksim: Enterobacteriaceae i Staphylococcus spp.: 2 µg/ml osjetljivo, 4 µg/ml umjereno osjetljivo, 8 µg/ml otporno Haemophilus spp.: 2 µg/ml osjetljivo Neisseria gonorrhoeae: 0,5 µg/ml osjetljivo Streptococcus pneumoniae: 0,5 µg/ml osjetljivo, 1 µg/ml umjereno osjetljivo, 2 µg/ml otporno Ostali streptokoki koji su osjetljivi na penicilin (MIC 90 0,12 µg/ml), mogu se smatrati osjetljivim na cefpodoksim. Osjetljivost mikroorganizama Prevalencija stečene rezistencije može se razlikovati geografski i obzirom na vrijeme za pojedine vrste, te je poželjno imati lokalne podatke o otpornosti, posebno kada se liječe teške infekcije. Potrebno je zatražiti mišljenje stručnjaka kada je lokalna učestalost rezistencije takva da je upitna korisnost lijeka kod određenih vrsta infekcija. 5
Uobičajeno osjetljive vrste Aerobne, gram-pozitivne bakterije: Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin) koagulaza negativni stafilokoki (osjetljivi na meticilin) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Aerobne, gram-negativne bakterije: Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella spp. Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus rettgeri Anaerobne bakterije: Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Vrste koje bi mogle razviti rezistenciju Acinetobacter spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp. Morganella morganii Primarno rezistentni mikroorganizmi Bacteroides fragilis Clostridium difficile Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Proteus vulgaris Pseudomonas spp. Serratia spp. 5.2. Farmakokinetička svojstva Cefpodoksimproksetil apsorbira se u crijevima i hidrolizira se u aktivni metabolit cefpodoksim. Ukoliko se cefpodoksimproksetil primijeni oralno na tašte u obliku tableta koji sadrže 100 mg cefpodoksima 51,1% doze se resorbira, a apsorpcija se poveća s usporednim unosom hrane. Volumen raspodjele je 32,3 l, a vršna razina javi se 2 do 3 sata nakon unosa. Najviša koncentracija u plazmi iznosi 1,2 mg/l odnosno 2,5 mg/l nakon unosa doze od 100 mg odnosno 200 mg. Primjenom cefpodoksima od 100 mg i 200 mg dva puta na dan tijekom 14,5 dana, farmakokinetički pokazatelji u plazmi ostaju nepromijenjeni. Oko 40% cefpodoksima veže se na serumske proteine i to pretežno albumine. Prema tipu vezanja ne može doći do saturacije. 6
Koncentracije cefpodoksima koje nadilaze vrijednosti MIC za uobičajene uzročnike infekcija mogu se postići u parenhimu pluća, sluznici bronha, pleuralnoj tekućini, tonzilama, intersticijskoj tekućini i tkivu prostate. U istraživanjima na zdravim dobrovoljcima postignute su srednje koncentracije cefpodoksima u ukupnom ejakulatu 6 do 12 sati nakon primjene jednokratne doze od 200 mg, koje su bile iznad vrijednosti MIC 90 za N. gonorrhoeae. Budući da se većina cefpodoksima izlučuje mokraćom, njegova koncentracija u mokraći je visoka. (Koncentracije u mokraći u intervalima 0-4, 4-8 i 8-12 sati nakon primjene jednokratne doze bile su veće od MIC 90 za uobičajene uzročnike mokraćnih infekcija). Cefpodoksim također dobro prodire u bubrežno tkivo, a koncentracije veće od MIC 90 za uobičajene uzročnike urinarnih infekcija utvrđene su 3-12 h nakon primjene doze od 200 mg (1,6-3,1 μg/g). Koncentracije cefpodoksima su vrlo slične u medularnom i kortikalnom tkivu bubrega. Cefpodoksim se prije svega izlučuje bubrezima, 80% se izlučuje u nepromijenjenom obliku mokraćom, a vrijeme polueliminacije je oko 2,4 sata. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Štetne reakcije nisu utvrđene u kliničkim istraživanjima, no zamijećene su u istraživanjima na životinjama s dozama koje su bliske kliničkim te mogu biti od značaja za kliničku upotrebu. Akutna toksičnost Srednja letalna doza iznosi u miševa 8 g/kg, a u štakora 4 g/kg tjelesne težine. U štakora soja Fisher, doza od 1 g/kg tjelesne mase i više, utjecale su na konzistenciju izmeta i na smanjenje dnevnog prirasta. Jednokratna doza od 800 mg/kg tjelesne mase nije bila toksična za pse. Toksičnost kod ponavljanih doza Istraživanja kronične toksičnosti provedena su tijekom 12 mjeseci na štakorima i 6 mjeseci na psima. Maksimalne dnevne doze (1000 mg/kg tjelesne težine peroralno u štakora i 400 mg/kg peroralno u pasa) bile su značajno veće od preporučenih terapijskih doza (3-8 mg/kg tjelesne težine). U štakora koji su dobivali 250, 500 i 1000 mg/kg tijekom 12 mjeseci nisu utvrđena uginuća. Samo je doza od 1000 mg/kg uzrokovala želučano-crijevne poremećaje, mekšu stolicu i dilataciju cekuma. Crijevne nuspojave bile su izraženije u štakora soja Fisher zbog promjene u sastavu crijevne flore uzrokovane izrazitim antibakterijskim učinkom cefpodoksima. Dnevna primjena od 0, 25, 100 i 400 mg/kg tjelesne težine pasa nisu uzrokovale ugibanja. U izmetu je utvrđen cefpodoksim u izvornom obliku. Reprodukcijska toksičnost Embriotoksičnim istraživanjima na štakorima i kunićima nisu otkriveni znakovi teratogenog potencijala ovog antibiotika. Cefpodoksim nije djelovao štetno na plodnost te peri-/postnatalnu toksičnost u štakora. Cefpodoksim i njegovi metaboliti prolaze kroz posteljicu i izlučuju se mlijekom u štakora. Nema podataka o sigurnosti primjene cefpodoksima tijekom trudnoće i dojenja u ljudi. Mutagenost Sva istraživanja mutagenosti na različitim test modelima bila su negativna. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra: karboksimetilcelulozakalcij laktoza hidrat krospovidon hidroksipropilceluloza 7
magnezijev stearat natrijev laurilsulfat Ovojnica: hipromeloza talk titanijev dioksid (E171) 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3. Rok valjanosti Alu-Alu blister: 3 godine Alu-PVC/PVDC blister: 2 godine 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Alu-Alu blister: Čuvati u originalnom pakovanju. Alu-PVC/PVDC blister: Ne čuvati na temperaturi iznad 25 C. Čuvati u originalnom pakovanju. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Vrsta: Alu-Alu ili Alu-PVC/PVDC blister pakovanja Sadržaj: 10, 20 tableta 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, 10000 Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Trefpod 100 mg: UP/I-530-09/12-01/274 Trefpod 200 mg: UP/I-530-09/12-01/275 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 18.04.2013./- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Kolovoz, 2013. 8