Τεύχος 5 ο - Άρθρο 3 ο

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Τεύχος 5 ο - Άρθρο 3 ο"

Ῥαάβ Γιάγκος
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Τεύχος 5 ο - Άρθρο 3 ο ΔΙΑΒΑΣΗ ΑΝΤΑΜΟΙΒΗΣ - Η ΠΟΡΕΙΑ ΑΠΟ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΣΤΟΝ ΕΘΙΣΜΟ Τσίντου Μαγδαληνή* Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. *Editor in Chief, reviewer, webmaster. Περίληψη. Είναι γνωστό σε όλους ότι η χρήση ναρκωτικών οδηγεί στον εθισμό του ατόμου που τον εγκλωβίζει στον ψεύτικο μικρόκοσμο των ουσιών. Από την πρώτη δοκιμαστική χρήση μέχρι το στάδιο της σωματικής εξάρτησης, το άτομο ακολουθεί μια συγκεκριμένη διαδρομή προς το μοιραίο. Στο παρόν άρθρο επιχειρείται μία προσέγγιση αυτής της διαδρομής υπό το πρίσμα των μοριακών μηχανισμών και των επακόλουθων μεταβολών του κυτταρικού μεταβολισμού που συμβαίνουν από την πρώτη δοκιμή και καταλήγουν σε μόνιμες βλάβες συγκεκριμένων νευρωνικών κυκλωμάτων. 1. Εισαγωγή. Η διάβαση ανταμοιβής αποτελεί ουσιαστικά ένα συγκεκριμένο νευρωνικό κύκλωμα που η διέγερσή του προκαλεί στο άτομο ευχάριστα συναισθήματα ικανοποίησης [1]. Η φυσική του λειτουργία είναι να προωθεί τους βασικούς βιολογικούς στόχους της επιβίωσης και της αναπαραγωγής και ανήκει στις παλαιότερες νευρικές οδούς στην εξελικτική διαδρομή των ειδών [2]. Έχει χαρτογραφηθεί με ακρίβεια μέσω της τεχνικής της ενδοκρανιακής αυτουποκίνησης (ICSS) σε πειραματόζωα. Ξεκινάει από το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο (VTA),

2 συνδέεται με τους πυρήνες του στεφανιαίου συστήματος και φθάνει μέχρι τον προμετωπιαίο λοβό (σχ. 1). Σχ. 1 Διάβαση ανταμοιβής. Οι πληροφορίες μεταφέρονται από το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο (VTA) στον επικλινή πυρήνα και φθάνουν στον προμετωπιαίο λοβό. Πηγή: (μεταφρασμένο και επεξεργασμένο). Νευροδιαβιβαστική ουσία της διάβασης ανταμοιβής είναι η ντοπαμίνη. Ντοπαμινεργικοί νευρώνες από το VTA καταλήγουν στον επικλινή πυρήνα (NAc) και τον προμετωπιαίο λοβό [3-4]. Οι υπόλοιποι στεφανιαίοι πυρήνες (αμυγδαλή, ιππόκαμπος κ.λ.π.) συνδέονται με τη συγκεκριμένη διάβαση και έχουν το δικό τους ρόλο στην πολύπλοκη λειτουργία που αφορά το κίνητρο και την ανταμοιβή [5]. Σε αυτή τη θεμελιώδους σημασίας διάβαση δρουν τα ναρκωτικά. Ο σφετερισμός, η αλλότρια και αλόγιστη ενεργοποίηση της διάβασης ανταμοιβής σε βάρος της φυσιολογικής της λειτουργίας, οδηγούν το άτομο στην ευαισθητοποίηση της κατάχρησης και στη συνέχεια στον καταναγκασμό του εθισμού.

3 Η έντονη ενεργοποίηση της διάβασης ανταμοιβής από τις ναρκωτικές ουσίες, έχει σαν αποτέλεσμα τα φυσικά ερεθίσματα να είναι πλέον ανεπαρκή για να κινητοποιήσουν το συγκεκριμένο νευρωνικό κύκλωμα. Έτσι ο χρήστης αναζητά τα συναισθήματα ικανοποίησης μέσα από τις ουσίες της κατάχρησης [6]. Η επιθυμία της φαρμακο-επιδίωξης οφείλεται σε αλλαγές της κυτταρικής λειτουργίας που προκαλούνται από την κινητοποίηση και έκφραση γονιδίων. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι οι μεταβολές αυτές σε γονιδιακό επίπεδο, ξεκινούν άμεσα με τη χρήση και οδηγούν στον εθισμό μέσω μεταβολών των συναπτικών επιφανειών. 2. Μοριακή και γενετική βάση του εθισμού. Η δράση των ναρκωτικών ουσιών προκαλεί ενεργοποίηση πολλών συνάψεων του ίδιου δενδριτικού άξονα. Η αυξημένη είσοδος ασβεστίου και η αύξηση της απελευθέρωσης ασβεστίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο, η ενεργοποίηση της CaM-KII και ο σχηματισμός camp με τη δράση της αδενυλικής κυκλάσης [7], οδηγούν σε ενεργοποίηση της PKA (πρωτεϊνικής κινάσης) με αποτέλεσμα την αλλαγή της κατάστασης φωσφορυλίωσης του κυττάρου. Το camp έχει δράση συναπτοπυρηνικού αγγελιοφόρου και μεταφερόμενο στον πυρήνα πυροδοτεί τη μεταγραφή και μετάφραση συγκεκριμένων γονιδίων που είναι γνωστά σαν άμεσα γονίδια IEGs (immediate early genes). Αυτό συμβαίνει μέσω της σύνδεσης του camp με μία ειδική πρωτεΐνη πρόσδεσης (camp-responsive element binding proteins ή CREBP). Οι πρωτεΐνες αυτές βρίσκονται στις ρυθμιστικές περιοχές των IEGs και η σύνδεσή τους με το camp προκαλεί αλλαγή της στερεοδιάταξής τους, απόσπαση από τη θέση σύνδεσης στο DNA και εκκίνηση της μεταγραφής. Γονίδια με χαρακτήρες IEGs βρέθηκε ότι είναι το zif-268 όπως και γονίδια των οικογενειών c-fos και c-jun [ ]. Οι αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση στον ενήλικο εγκέφαλο από τη δράση των ναρκωτικών ουσιών φαίνεται να οφείλονται στη ρύθμιση των παραγόντων μεταγραφής (camp) [12-13]. Η αλλαγμένη έκφραση των γονιδίων στόχων οδηγεί στη δημιουργία

4 πρόσθετων μετα-μεταγραφικών παραγόντων και η επακόλουθη πρωτεϊνοσύνθεση [14] μπορεί να δημιουργεί ιοντικούς διαύλους, υποδοχείς, δομικά και κυτταροσκελετικά μόρια τα οποία θα οδηγήσουν σε σχετικά σταθερές μεταβολές των συναπτικών επιφανειών με τη μορφή είτε της μακροχρόνιας ενδυνάμωσης (LTP) είτε της μακροχρόνιας αποδυνάμωσης (LTD). Η αλλαγή της κατάστασης φωσφορυλίωσης του κυττάρου, η ενεργοποίηση μεταγραφικών και η δημιουργία μετα-μεταγραφικών παραγόντων είναι οι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν το χρήστη στην επιδίωξη της φαρμακευτικής υποκίνησης στην αναζήτηση των ερεθισμάτων ανταμοιβής. Με την επανάληψη της χρήσης, το κύτταρο θα οδηγηθεί στη δημιουργία μακροβιότερων μετα-μεταγραφικών παραγόντων οι οποίοι επηρεάζουν το μεταβολισμό του κυττάρου για μεγάλο χρονικό διάστημα, έστω και αν αυτό δεν βρίσκεται κάτω από τη δράση ναρκωτικών ουσιών [15-16]. Έτσι ο χρήστης μεταβαίνει από το «θέλω» στον εξαναγκασμό του εθισμού. Ο κυριότερος μετα-μεταγραφικός παράγοντας με διάρκεια ζωής 6-8 εβδομάδες που βρέθηκε στους νευρώνες εθισμένων ατόμων είναι η πρωτεΐνη Δ-fosB [17-18]. Η πρωτεΐνη αυτή εκτός από τη σταθερότητά της, συμμετέχει στον σχηματισμό μιας άλλης πρωτεΐνηςενεργοποιητή, της AP-1. Πρόκειται για διμερές που αποτελείται από Δ-fosB και μια πρωτεΐνη της οικογένειας jun. Είναι ιδιαίτερα σταθερή και ενεργοποιεί τη μεταγραφή δρώντας σε συγκεκριμένη αλληλουχία του DNA [19-20]. Μια επίμονη AP-1 δραστηριότητα βρέθηκε στους νευρώνες εθισμένων, ακόμα και για διάστημα χρόνων από την απόσυρση από τη χρήση ναρκωτικών. Οι αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση μπορεί να είναι μόνιμες όταν εμφανίζονται μέσω μόνιμων αλλαγών της δομής των νουκλεοσωμάτων. Τέτοιες αλλαγές εμφανίζονται φυσιολογικά μόνο κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης και της κυτταρικής διαφοροποίησης.

5 Η χρόνια χρήση ναρκωτικών βρέθηκε να προκαλεί αλλαγές στις ιστόνες που περιβάλλουν τα γονίδια [21], με αποτέλεσμα μακροχρόνια ρύθμιση των γονιδίων στόχων. Οι τροποποιήσεις των ιστονών εμμένουν για μεγάλο χρονικό διάστημα και παρεμβαίνουν στην παραγωγή νευροτροφικών παραγόντων απαραίτητων για την εγκατάσταση μόνιμων αλλαγών στο νευρικό σύστημα. Το γεγονός αυτό παραμένει μέχρι σήμερα το μακροβιότερο παράδειγμα αναδιαμόρφωσης χρωματίνης στον εγκέφαλο μετά από χρόνια χρήση ναρκωτικών ουσιών [22]. Η δράση των μεταγραφικών μηχανισμών δημιουργεί τις μοριακές προσαρμογές που μειώνουν την ευαισθησία του ατόμου στα αποτελέσματα της ανταμοιβής των επόμενων εκθέσεων στα ναρκωτικά (ανοχή) και εξασθενίζουν τη διάβαση ανταμοιβής (εξάρτηση) [23-24]. Έτσι το άτομο οδηγείται σε απώλεια ελέγχου και κλιμάκωση της χρήσης ναρκωτικών. Οι μόνιμες αλλαγές στις συναπτικές μεμβράνες [25-26] και η αλλαγή της δομής των δενδριτικών ακανθών, αποτελούν τις πολύ μακράς διάρκειας αλλαγές στη δομή και τη λειτουργία του εγκεφάλου που κρύβονται κάτω από τον εθισμό. Βιβλιογραφία 1. Lowinson, J; Ruiz, P; Millman, R; Langrod, J. Substance Abuse: A comprehensive Textbook 3rd Edition. Williams & Wilkens McClung, C. and Hirsh, J. (1998) Stereotypic behavioral responses to free-base cocaine and the development of behavioral sensitization in Drosophila. Curr. Biol. 8, Everitt, B.J. andwolf, M.E. (2002) Psychomotor stimulant addiction : a neural systems perspective. J. Neurosci. 22, Kelley, A.E. and Berridge, K.C. (2002) The neuroscience of natural rewards: relevance to addictive drugs. J. Neurosci.22, Baker, D.A. et al. (2003) Neuroadaptations in cystine-glutamate exchange underlie cocaine relapse. Nat. Neurosci. 6, Yim HJ, Schallert T, Randall PK, et al. Comparison to local and systemic ethanol effects on

6 extracellular dopamine concentration in rat nucleus accumbens by microdialysis. Alcohol Clin Exp Res 1998;22(2): Blitzer RD, Wong T, Nouranifar R, lyengar R, Landau EM. Postsynaptic camp pathway gates early LTP in hippocampal CA1 region. Neuron 1995, 15: Carey, M. & Smale, S. T. Transcriptional Regulation in Eukaryotes (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2000). 9. Nestler, E. J. & Aghajanian, G. K. Molecular and cellular basis of addiction. Science 278, (1997). 10. Shaywitz, A. J. & Greenberg, M. E. CREB: a stimulusinduced transcription factor activated by a diverse array of extracellular signals. Annu. Rev. Biochem. 68, (1999). 11. De Cesare, D. & Sassone-Corsi, P. Transcriptional regulation by cyclic AMP-responsive factors. Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 64, (2000). 12. Nestler, E. J., Hope, B. T. & Widnell, K. L. Drug addiction: a model for the molecular basis of neural plasticity. Neuron 11, (1993). 13. Berke J. D. & Hyman, S. E. Addiction, dopamine, and the molecular mechanisms of memory. Neuron 25, (2000). 14. Nguyen PV. Protein synthesis during LTP: linking synaptic activity to translation. Trends in Neuroscience 2002, 25: Bozon B, Kelly A, Josselyn SA, Silva AJ, Davis S, Laroche S. MAPK, CREB and zif268 are all required for the consolidation of recognition memory. Philosophical Transactions of the Royal Society of London on Biological Sciences 2003, 358: Hinoi E, Balcar VJ, Kuramoto N, Nakamichi N, Yoneda Y. Nuclear transcription factors in the hippocampus. Proceedings of the National Academy Of Sciences of the USA 2002, 68: Nestler, E.J. et al. (2001) ΔFosB: a molecular switch for addiction. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, Scientists Identify Brain Chemicals Involved in "Switching On" Cocaine Addiction,, How cocaine affects our genes, Morgan, J. I. & Curran, T. Immediate-early genes: ten years on. Trends Neurosci. 18, (1995). 20. Kelz, M. B. & Nestler, E. J. ΔFosB: A molecular switch underlying long-term neural plasticity. Curr. Opin. Neurol. 13, (2000). 21. Carey, M. & Smale, S. T. Transcriptional Regulation in Eukaryotes (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2000). 22. Bibb, J. A. et al. Cdk5 regulates action of chronic cocaine. Nature 410, (2001). 23. Nestler E. J. Historical review: molecular and cellular mechanisms of opiate and cocaine addiction. Trends Pharmacol Sci 2004; 25 : Cocaine Addiction: Theory, Research, and Treatment, Platt, Gerome. Cocaine Addiction: Theory, Research, and Treatment. Cambridge, MA: Harvard University Press, Robinson, T. E. & Kolb, B. Persistent structural modifications in nucleus accumbens and prefrontal cortex neurons produced by previous experience with amphetamine. J. Neurosci. 17, (1997). 26. Robinson, T. E. & Kolb, B. Alterations in the morphology of dendrites and dendritic spines in the nucleus accumbens and prefrontal cortex following repeated treatment with amphetamine or cocaine. Eur. J. Neurosci. 11, (1999).

Σχετικά έγγραφα

ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ

ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΓΩΓΗΣ ΣΗΜΑΤΟΣ Το ένζυμο Αδενυλική κυκλάση, υπεύθυνο για τη βιοσύνθεση του camp. Το camp είναι ένα παράδειγμα μορίου «αγγελιοφόρου» καθοδικά των G πρωτεινών Αύξηση του camp