Σύνδροµο McCune Αlbright OΛΓΑ ΦΑΦΟΥΛΑ, ΜΑΡΙΑ-ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ ΜΑΓΙΑΚΟΥ

Transcript

1 27 Σύνδροµο McCune Αlbright OΛΓΑ ΦΑΦΟΥΛΑ, ΜΑΡΙΑ-ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ ΜΑΓΙΑΚΟΥ Μονάδα Ενδοκρινολογίας Μεταβολισμού και Διαβήτη Α Παιδιατρική Κλινική Παν/μίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων Αγία Σοφία ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το σύνδροµο ΜcCune-Albright, στην κλασική του µορφή, περιλαµβάνει 2 τουλάχιστον από τα εξής 3 χαρακτηριστικά: καφεοειδείς (café au lait) κηλίδες δέρ- µατος, ινώδη πολυοστωτική δυσπλασία και αυτόνοµη υπερέκκριση διαφόρων ορµονών. Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1937 ξεχωριστά και ταυτόχρονα, από τους Fuller Albright και Donovan McCune, στους οποίους οφείλει και το όνοµά του (1,2). ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Είναι σπάνιο σύνδροµο που προσβάλλει και τα δύο φύλα, και εµφανίζεται σποραδικά µε την ίδια συχνότητα σε όλες τις φυλές. Στα κορίτσια προβάλλει πολύ συχνότερα σαν πρώιµη ήβη, ενώ οι άλλες εκδηλώσεις του συνδρόµου εµφανίζονται εξίσου και στα δύο φύλα (3,4). Πολύ σοβαρές µορφές του συνδρόµου εµφανίζονται ακόµη και στη νεογνική ηλικία, ενώ η έναρξη του σε µεγαλύτερες ηλικίες σχετίζεται συνήθως µε ηπιότερες µορφές (5,6). ΜΟΡΙΑΚΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ Πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι το σύνδροµo ΜcCune-Albright είναι αποτέλεσµα µιας µεταζυγωτικής µετάλλαξης στο γονίδιο που κωδικοποιεί την α υποοµάδα της G πρωτείνης (Gsa). Σε όλες τις µέχρι τώρα αναλυθείσες περιπτώσεις η µετάλλαξη οφείλεται σε αντικατάσταση στη θέση R201 της αργινίνης από ιστιδίνη ή κυστείνη (7-10). Οι G πρωτείνες, αποτελούνται από τρεις υποοµάδες (Ga,Gβ,Gγ) και συνδέουν κυτταρικούς υποδοχείς της επιφάνειας του κυττάρου µε ενδοκυτταρικές πρωτείνες ενεργοποιώντας ή απενεργοποιώντας µια αλυσίδα αντιδράσεων µέσα -387-

2 στο κύτταρο (11). Οι πρωτείνες G ενεργοποιούνται όταν µια ορµόνη ή κάποιο άλλο ερέθισµα συνδέεται µε τους κυτταρικούς υποδοχείς. Η ενεργοποιηµένη α υποοµάδα της G πρωτεινης (Gsa), αποχωρίζεται από τον υποδοχέα, συνδέεται µε την αδενυλική κυκλάση και ενεργοποιεί την αύξηση του camp. Ακολούθως απενεργοποιείται καθώς επανασυνδέεται µε τον υποδοχέα και είναι έτοιµη για επανενεργοποίηση. Η ειδική µετάλλαξη στο σύνδροµο ΜcCune-Albright έχει σαν αποτέλεσµα την µη απενεργοποίηση της Gsa, η οποία και παραµένει ενεργοποιηµένη για παρατεταµένη περίοδο παρά την απουσία ορµονικού ερεθίσµατος του υποδοχέα, και µε τη δική τηs σειρά ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση προκαλώντας συνεχώς αυξηµένα επίπεδα του ενδοκυττάριου camp και την αυξηµένη δραστηριότητα των κυττάρων. Λόγω του ότι η µετάλλαξη είναι µεταζυγωτική δεν παρατηρείται σε όλα τα κύτταρα αλλά δηµιουργείται µωσαικό κυττάρων. Ο αριθµός των πληγέντων κυττάρων είναι µεγαλύτερος εάν συµβεί η σωµατική µετάλλαξη νωρίτερα στην εµβρυογένεση. Αυτό καθορίζει και τη βαρύτητα του συνδρόµου, µε αποτέλεσµα, αν η µετάλλαξη συµβεί αργά στην εµβρυογένεση, να έχουµε κλινικά άτυπες, ελαφρότερες µορφές του συνδρόµου (12). ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Η κλινική συµπτωµατολογία ποικίλλει και εξαρτάται από ποια χαρακτηριστικά του συνδρόµου υπερισχύουν. Οι καφεοειδείς κηλίδες δέρµατος (café au lait spots) εµφανίζονται συνήθως από τη βρεφική ηλικία, είναι µεγάλες και έχουν ανοµοιόµορφο περίγραµµα. ιαφέρουν από τις καφεοειδείς κηλίδες τηs νευρινωµάτωσης, που έχουν πιο οµαλό περίγραµµα και είναι µικρότερες σε µέγεθος αλλά περισσότερες σε αριθµό. Συνήθως τερµατίζουν απότοµα στη µέση γραµµή και οι πιο συχνές περιοχές που απαντώνται είναι τα ρινικά πτερύγια και ο αυχένας. Απουσιάζουν σε ποσοστό 10-20% των ασθενών, ενώ αντίστοιχες κηλίδες υπάρχουν σε περίπου 10% των υγιών ατόµων. Η ινώδης πολυοστωτική δυσπλασία είναι αποτέλεσµα υπερπαραγωγής ανώ- µαλου οστικού ιστού και αποτελεί µια από τις σοβαρότερες κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόµου ΜcCune-Albright (3). Η κλινική αυτή έκφραση µπορεί να είναι εντελώς ασυµπτωµατική και ανιχνεύσιµη µόνον ακτινολογικά, έως πολύ σοβαρή µε πολλαπλά παθολογικά κατάγµατα, προκαλώντας παραµορφώσεις των οστών, ανώµαλο βάδισµα ή ανισοσκελία, πόνο και δυσκαµψία των αρθρώσεων. Μπορεί να προσβληθεί οποιοδήποτε οστούν του σώµατος, αλλά πιο συχνά προσβάλλονται τα µακρά οστά, οι πλευρές και το κρανίο

3 Όταν προσβάλλονται τα οστά του οφθαλµικού κόγχου µπορεί να προκληθεί πρόπτωση του οφθαλµού και απώλεια όρασης, ενώ επί προσβολής των οστών της περιοχής του αυτιού, µπορεί να προκληθεί ίλιγγος και κώφωση. Η ινώδης πολυοστωτική δυσπλασία γίνεται έκδηλη κατά την παιδική ηλικία, στην πρώτη δεκαετία της ζωής (13), και τείνει να επικρατεί στη µια πλευρά του σώµατος. Οι οστικές βλάβες επιδεινώνονται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης ή σε άλλες καταστάσεις υπερέκκρισης οιστρογόνων, πιθανόν λόγω της ύπαρξης υποδοχέων οιστρογόνων στα δυσπλαστικά οστά (3,4). Η κλινική έκφραση της αυτόνοµης υπερέκκρισης ορµονών εξαρτάται από το ποιοι ενδοκρινείς αδένες φέρουν τη µεταζυγωτική µετάλλαξη. Το σύνδροµο µπορεί να εκδηλωθεί σαν πρώιµη ήβη, υπερθυρεοειδισµός, υπερέκκριση αυξητικής ορµόνης-ακροµεγαλία, υπερπρολακτιναιµία, ή σύνδροµο Cushing. Η πιο συχνή ενδοκρινοπάθεια του συνδρόµου είναι η πρώιµη ήβη που είναι ανεξάρτητη των γοναδοτροφινών και οφείλεται σε αυτόνοµη υπερλειτουργία των γονάδων. Συµβαίνει συχνότερα και σε µικρότερη ηλικία στα κορίτσια, εµφανίζεται σαν θηλαρχή ή εµµηναρχή ακόµη και στη βρεφική ηλικία, και οφείλεται στην παραγωγή οιστρογόνων από αυτόνοµες κύστεις ωοθηκών (3,4,11). Η υπερέκκριση των οιστρογόνων στην παιδική ηλικία έχει σαν αποτέλεσµα την αύξηση του ρυθµού ανάπτυξης και της οστικής ηλικίας, ενώ στην ενήλικο ζωή σχετίζεται µε διαταραχές εµµηνορρυσίας, υπογονιµότητα και αναφερόµενο αυξηµένο κίνδυνο καρκίνου του µαστού, ιδίως όταν συνυπάρχει υπερέκκριση αυξητικής ορµόνης (14).Στα αγόρια η πρώιµη ήβη σχετίζεται µε την εµφάνιση µικρολιθίασης των όρχεων (15). Ο υπερθυρεοειδισµός παρουσιάζεται αργότερα κατά την παιδική ηλικία, οφείλεται στην υπερέκκριση θυρεοειδικών ορµονών από αυτόνοµα υπερλειτουργούντα οζίδια, και συνήθως συνοδεύεται από βρογχοκήλη. Η σχετιζόµενη µε σύνδροµο ΜcCune-Albright θυρεοτοξίκωση δεν είναι πάντα συµπτωµατική. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις θυρεοτοξίκωσης µετά από χειρουργείο σε ασθενείς µε το σύνδροµο, που σχετίζονται µε αυξηµένη θνησιµότητα (16). Η υπερέκκριση αυξητικής ορµόνης από αδενώµατα της υπόφυσης στο σύνδροµο ΜcCune-Albright είναι σπάνια.μπορεί να παρατηρηθεί σε όλες τις ηλικίες και ανάλογα προκαλεί γιγαντισµό ή ακροµεγαλία. Σπάνια, στο σύνδροµο ΜcCune-Albright έχουν περιγραφεί περιπτώσεις διόγκωσης των επινεφριδίων και υπερέκκρισης κορτιζόλης, µε επακόλουθο την αύξηση του βάρους και την αναστολή της αύξησης στα παιδιά, αύξηση της εναπόθεσης λίπους στην κοιλιά και τον κορµό, πανσεληνοειδές προσωπείο, ευθραυστότητα του δέρµατος και υπέρταση, δηλαδή συµπτώµατα συνδρόµου Cushing.Οι περισσότερες περιπτώσεις αφορούν παιδιά και κάποιες υποχωρούν -389-

4 λίγα χρόνια µετά την εµφάνιση των συµπτωµάτων (3,4). Στο σύνδροµο περιγράφονται επίσης υποφωσφαταιµία, επηρεασµένη ηπατική λειτουργία, επεισόδια ταχυκαρδίας και πολύ σπάνια αιφνίδιος θάνατος. Η υποφωσφαταιµία είναι αποτέλεσµα µειωµένης απορρόφησης φωσφόρου από τα νεφρικά σωληνάρια µε φυσιολογικές τιµές παραθορµόνης. Εαν είναι βαριά και δεν αντιµετωπισθεί έγκαιρα, µπορεί να προκαλέσει ραχίτιδα και κοντό ανάστηµα. ΙΑΦΟΡΙΚΗ ΙΑΓΝΩΣΗ Λόγω των πολλαπλών ιστών και οργάνων που προσβάλλονται από τη σωµατική µετάλλαξη που προκαλεί το σύνδροµο, στη διαφορική διάγνωση συµπεριλαµβάνεται µεγάλος αριθµός νοσηµάτων. Αναλόγως των εκδηλώσεων µπορεί το σύνδροµο να χρειασθεί να διαφοροδιαγνωσθεί από κεντρική πρώιµη ήβη, κύστεις ωοθηκών, νευρινωµάτωση, καρκίνωµα ή αδένωµα των επινεφριδίων, νόσο Paget, οστεοπέτρωση, προλακτίνωµα, µακροαδενώµατα και µικροαδενώµατα της υπόφυσης, σύνδροµο ΜΕΝ 2, υποφωσφαταιµική ραχίτιδα, εξωγενή παρατεταµένη λήψη στεροειδών κά (3,4,11). ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Η πρώιµη ήβη στο σύνδροµο McCune-Albright είναι περιφερική (µη εξαρτώµενη από τις γοναδοτροφίνες). Στα κορίτσια η οιστραδιόλη είναι αυξηµένη, ενώ οι βασικές τιµές των LH και FSH είναι πολύ χαµηλές, και παραµένουν εντελώς κατεσταλµένες κατά τη δοκιµασία LHRH. Αντίστοιχα στα αγόρια η τεστοστερόνη είναι αυξηµένη. Σε φάση υπεροιστρογοναιµίας, το υπερηχογράφηµα ωοθηκών δείχνει κύστεις ωοθηκών συνήθως ετερόπλευρες και µεγάλες σε µέγεθος. Ο βιοχηµικός έλεγχος µπορεί να δείξει αυξηµένες τιµές ηπατικών ενζύµων και χολερυθρίνης και υποφωσφαταιµία. Εάν συνυπάρχει υπερθυρεοειδισµός, οι τιµές της θυροξίνης θα είναι αυξηµένες, µε TSH κατεσταλµένη και αντιθυρεοειδικά αντισώµατα αρνητικά. Εάν συνυπάρχει συµπτωµατολογία του σύνδροµου Cushing, η κορτιζόλη θα είναι αυξηµένη µε κατεσταλµένη τιµή ACTH, και η αξονική τοµογραφία των επινεφριδίων θα δείχνει αµφοτερόπλευρη διόγκωση. Εάν συνυπάρχει γιγαντισµός ή ακροµεγαλία οι τιµές της αυξητικής ορµόνης και της IGF1 θα είναι αυξηµένες. Η πολυοστωτική ινώδης δυσπλασία µπορεί να ανιχνεuθεί µε απλές ακτινογραφίες οστών, στις οποίες η τυπική ακτινολογική εικόνα δείχνει πολλαπλές οστεολυτικές και σκληρυντικές αλλοιώσεις. Αντίστοιχος έλεγχος µπορεί να γίνει -390-

5 µε σπινθηρογράφηµα οστών καθώς και µαγνητική τοµογραφία (17,18). Οι δύο τελευταίες απεικονιστικές µέθοδοι χρησιµοποιούνται περισσότερο για να δείξουν την έκταση της νόσου. Βιοψία οστού µπορεί να χρειασθεί σε περιπτώσεις ταχέως εξελισσοµένων βλαβών. ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Η πρώιµη ήβη (σε συνδυασµό µε την ινώδη πολυοστωτική δυσπλασία και/ή τη ραχίτιδα) οδηγεί σε χαµηλό ανάστηµα εκτός αν συνυπάρχει υπερέκκριση αυξητικής ορµόνης. Επίσης λόγω υπεροιστρογοναιµίας αυξάνεται ο κίνδυνος για Ca µαστού στις γυναίκες. Η πιο σοβαρή επιπλοκή της ινώδους πολυοστωτικής δυσπλασίας είναι η ανάπτυξη οστεοσαρκώµατος µετά από θεραπευτική ακτινοβολία των προσβληθέντων οστών. Επίσης όταν προσβάλλονται τα οστά του κρανίου µπορεί να προκληθούν συµπιεστικές νευροπάθειες του οπτικού και του ακουστικού νεύρου. Άλλες επιπλοκές είναι δευτεροπαθής οστεοµυελίτιδα, µυοσίτιδα,ψευδαρθρώσεις, και συµπιεστική νευροπάθεια. Η υποφωσφαταιµική ραχίτιδα µπορεί να επιβαρύνει επιπλέον τα προσβεβληµένα οστά. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η πρώιµη ήβη του συνδρόµου McCune-Albright (ως µη εξαρτώµενη από τις γοναδοτροφίνες) δεν µπορεί να αντιµετωπισθεί µε ένα LHRH ανάλογο. Για την αναστολή της πρώιµης ήβης έχουν χρησιµοποιηθεί η ταµοξιφαίνη (αντιοιστρογόνο) και διαφοροι αναστολείς αρωµατάσης (τεστολακτόνη, φαντροζόλη, λετροζόλη, αναστραζόλη), µε ικανοποητικά αποτελέσµατα (19-25). Η χρήση της τεστολακτόνης τελευταία έχει εγκαταλειφθεί, διότι απαιτούνται µεγάλες δόσεις του φαρµάκου, η συµµόρφωση των ασθενών συνήθως δεν είναι καλή, και τα αποτελέσµατα δεν είναι τόσο ενθαρρυντικά (20). Αντίθετα, οι νεότεροι αναστολείς αρωµατάσης φαίνεται να έχουν πολύ καλά αποτελέσµατα ως προς την καθυστέρηση της ωρίµανσης των οστών, τη µείωση του όγκου των ωοθηκών και την ελάττωση του επιπέδου των οιστρογόνων (21,24,25). Η χειρουργική αφαίρεση των κύστεων ωοθήκης αποτελεί το τελευταίο θεραπευτικό µέσο για την αντιµετώπιση της πρώιµης ήβης στο σύνδροµο McCune-Albright, εκεί που η φαρµακευτική αγωγή έχει αποτύχει. Ενθαρρυντικό είναι το γεγονός ότι µετά την εγχείρηση διατηρείται φυσιολογική γονιµότητα. Η ινώδης πολυοστωτική δυσπλασία είναι δύσκολο να αντιµετωπισθεί µε φαρ

6 µακευτική αγωγή και συχνά χρειάζεται χειρουργική αποκατάσταση από εξειδικευµένους ορθοπεδικούς, για να διορθώσουν τα παραµορφωµένα από κατάγ- µατα οστά (29). Πρόσφατα έχουν δηµοσιευτεί ενθαρρυντικές µελέτες για την αποτελεσµατικότητα των διφωσφονικών, που δείχνουν να επουλώνουν τις βλάβες των µακρών οστών, να µειώνουν τη συχνότητα των καταγµάτων καθώς και τον πόνο (26-28). Για την αντιµετώπιση του γιγαντισµού και της ακροµεγαλίας, η χρήση του Octreotide, αναλόγου της σωµατοστατίνης, έχει αποδειχθεί επιτυχής στη µείωση της υπερέκκρισης αυξητικής ορµόνης από αδενώµατα της υπόφυσης. Σε συνδυασµό µε το Οctreotide, έχουν χρησιµοποιηθεί η βρωµοκρυπτίνη και η καµπεργολίνη, αγωνιστές της ντοπαµίνης, που χρησιµοποιούνται και για τη θεραπεία της υπερπρολακτιαιµίας µε καλά αποτελέσµατα στη µείωση της έκκρισης της αυξητικής ορµόνης, αλλά όχι σε φυσιολογικά επίπεδα. Συνήθως η φαρµακευτική αγωγή είναι η µόνη λύση, αφού η χειρουργική αφαίρεση του αδενώµατος δεν είναι δυνατή λόγω της υπερβολικής πάχυνσης της βάσης του κρανίου, κάνοντας την διασφηνοειδική προσπέλαση πολύ δύσκολη (30,31). Η Ακτινοθεραπεία αντενδείκνυται επί εδάφους ινώδους πολυοστωτικής δυσπλασίας γιατί µπορεί να προκαλέσει σαρκωµατώδεις εξαλλαγές των οστών (30). Ο Υπερθυρεοειδισµός αντιµετωπίζεται µε προπυλθειουρακίλη ή µεθιµαζόλη. Το ραδιενεργό ιώδιο 131 είναι επίσης αποτελεσµατικό, αλλά απαιτούνται µεγάλες επαναλαµβανόµενες δόσεις, µειώνοντας έτσι την ασφάλεια της θεραπείας. Συνήθως, λόγω της ανάπτυξης οζιδίων που δρουν ανεξέλεγκτα υπερεκκρίνοντας θυροξίνη, είναι απαραίτητη η ολική ή υφολική θυρεοειδεκτοµή που αποτελεί και τη θεραπεία εκλογής (3,4,16). Σε σύνδροµο Cushing επί εδάφους του συνδρόµου McCune-Albright η θεραπεία εκλογής είναι η αµφοτερόπλευρη επινεφριδεκτοµή, µε υποκατάσταση των επινεφριδιακών ορµονών (3,4). ΠΡΟΓΝΩΣΗ Το σύνδροµο McCune-Albright δε σχετίζεται µε ιδιαίτερα αυξηµένη θνησι- µότητα. Η πρόγνωση εξαρτάται από τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόµου. Πρόσφατες µελέτες εφιστούν την προσοχή σε κάποιες µη ενδοκρινολογικές εκδηλώσεις του συνδρόµου, όπως η ηπατική και η καρδιακή δυσλειτουργία, που πιθανόν να αποτελούν κακούς προγνωστικούς παράγοντες (5,32). Στις περιπτώσεις µε βαριά ινώδη δυσπλασία των οστών µειώνεται αισθητά η ποιότητα ζωής των ασθενών και αυξάνεται η νοσηρότητα περισσότερο από κάθε άλλη κλινική εκδήλωση του συνδρόµου

7 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Albright F, Butler AM, Hampton AO. Syndrome characterised by osteitis fibrosa disseminate, areas of pigmentation and endocrine dysfunction, with precocious puberty in females. N Engl J Med 1937;216: ΜcCune DJ, Bruch H. Osteodystrophia Fibrosa: Report of a case in which the condition was combined with precocious puberty, pathologic pigmentation of the skin and hyperthyroidism, with the review of the literature. Am J Dis Child 1936; Uwaifo GI; McCune-Albright. Syndrome. e Medicine, May Boston BA. McCune-Albright. e Medicine, July Völkl TM, Dörr HG. McCune-Albright syndrome: clinical picture and natural history in children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab ;19 Suppl 2: Zacharin M. The spectrum of McCune-Albright syndrome. Paediatr Endocrinol Rev.2007; 4: De Sanctis L, Delmastro L, Russo MC, Matarazzo P, Lala R, de Sanctis C. Genetics of McCune-Albright syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19 Suppl 2: Lietman SA, Schwindinger WF, Levine MA. Genetic and molecular aspects of McCune- Albright syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. 2007; 4 Suppl 4: Lumbroso S, Paris F, Sultan C. Activating Gsα mutations analysis of 113 patients with sighs of McCune-Albright syndrome - a European collaborative study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Lumbroso S, Paris F, Sultan C. McCune-Albright syndrome: molecular genetics. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002; 15 Suppl 3: Brook s Clinical Paediatric Endocrinology, 5th edition, Diaz A, Danon M, Crawford J. McCune-Albright syndrome and disorders due to activating mutations of GNAS1. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007; 20(8): Leet AI, Chebli C, Kushner H, et al. Fracture incidence in polyostotic fibrous dysplasia and the McCune-Albright syndrome. J Bone Miner Res. 2004; 19(4): Epub Lala R, Andreo M, Pucci A, Matarazzo P. Persistent hyperoestrogenism after precocious puberty in young females with McCune-Albright syndrome. Paediatr Endocrinol Rev 2007; 4 Suppl 4: Wasniewska M, Matarazzo P, Weber G, et al. Italian Study Group for Alterations of Gs alpha Protein Function. Clinical presentation of McCune- Albright syndrome in males. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19 Suppl 2: Congedo V, Celi FS. Thyroid disease in patients with McCune-Albright syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. 2007; 4 Suppl 4: Defilippi C, Chiappetta D, Marzari D, Mussa A, Lala R. Image diagnosis in McCune- Albright syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19 Suppl 2: Yongjing G, Huawei L, Zilai P, Bei D, Hao J, Kemin C. McCune-Albright syndrome: radiological and MR findings. JBR- BTR. 2001; 84(6): Eugster EA. Aromatase inhibitors in precocious puberty: rationale and experience to date. Treat Endocrinol. 2004; 3 (3): Feuillan PP, Jones J, Cutler Jr GB. Long term testolactone therapy for precocious puberty in girls with the McCune Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; 77:

8 21. Kreher NC, Pescovitz OH, Delameter P, Tiulpakov A, Hochberg Z. Treatment of Familial male-limited puberty with bicalutamide and anastrazole. J Paediatr, 2006; 149(3): Feuillan PP, Calis K, Hill S et al. Letrozole treatment of Precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome: a pilot study. Journal Clin Endocrinol Metabol 2007, 92(6): Sawathiparnich P, Osuwanaratana P, Santiprabhob J, Likitmaskul S. Tamoxifen improved final height prediction in a girl with McCune-Albright syndrome: patient report and literature review.j Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19(1): Mieszczak J, Eugster EA. Treatment of precocious puberty in McCune-Albright syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. 2007; 4 Suppl 4: Roth C, Freiberg C, Zappel H, Albers N. Effective aromatase inhibition by anastrazole in a patient with gonadotropin-independent precocious puberty in McCune-Albright syndrome. J Paediatr Endocrinol Metabol 2002:15 Suppl 3: Lala R, Matarazzo P, Andreo M, et al. Study Group for Gs alpha Protein Related Diseases of the Italian Society for Pediatric Endocrinology and Diabetes. Bisphosphonate treatment of bone fibrous dysplasia in McCune-Albright syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19 Suppl 2: Di Meglio LA. Bisphosphonate therapy for fibrous dysplasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2007; 4 Suppl 4: Matarazzo P, Lala R, Masi G, Andreo M, Altare F, de Sanctis C. Pamidronate treatment in bone fibrous dysplasia in children and adolescents with McCune-Albright syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002; 15 Suppl 3: Stanton RP, Diamond L. Surgical management of fibrous dysplasia in McCune-Albright syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. 2007;4 Suppl 4: Galland F, Kamenicky P, Affres H, et al. McCune-Albright syndrome and acromegaly: effects of hypothalamopituitary radiotherapy and/or pegvisomant in somatostatin analog-resistant patients.j Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(12): Epub Christoforidis A, Maniadaki I, Stanhope R. McCune-Albright syndrome: growth hormone and prolactin hypersecretion. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19 Suppl 2: Chanson P, Salenave S, Orcel P. McCune-Albright syndrome in adulthood. Pediatr Endocrinol Rev. 2007; 4 Suppl 4:

9 O. ΦΑΦΟΥΛΑ, Μ.Α. ΜΑΓΙΑΚΟΥ: ΣΥΝ ΡΟΜΟ MCCUNE ΑLBRIGHT ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ 1. Ποιο από τα παρακάτω είναι λάθος: Α. Το ΜΑΣ οφείλεται σε µεταζυγωτική µετάλλαξη της β υποοµάδας την G πρωτείνης (GsΒ.. Β. Η βαρύτητα των κλινικών εκδηλώσεων του ΜΑΣ σχετίζεται µε το πόσο νωρίς στην εµβρυογένεση έχει γίνει η σωµατική µετάλλαξη και από τον αριθµό των πληγέντων ιστών. Γ. Η G πρωτείνη συνδέει υποδοχείς της κυτταρικής µεµβράνης µε ενδοκυττάριες πρωτείνες πυροδοτώντας έτσι µια σειρά αλυσιδωτών αντιδράσεων µέσα στο κύτταρο.. Η µετάλλαξη έχει συµβεί στη θέση Αργινίνη Ποιο από τα παρακάτω δεν περιλαµβάνεται στην κλασική τριάδα του συνδρόµου: Α. Ινώδης πολυοστωτική δυσπλασία Β. Καφεοειδείς κηλίδες Γ. Ηπατική δυσλειτουργία. Αυτόνοµη ενδοκρινοπάθεια 3. Ποιο από τα παρακάτω είναι λάθος: Α. Η πρώιµη ήβη στο ΜΑΣ είναι κεντρικής αιτιολογίας. Β. Η πρώιµη ήβη µπορεί να εκδηλωθεί στο ΜΑΣ µόνο µε εµµηνορρυσία. Γ. Η πρώιµη ήβη στο ΜΑΣ είναι αποτέλεσµα αυτόνοµης παραγωγής οιστρογόνων από τις ωοθήκες.. Η πρώιµη ήβη µπορεί να εµφανιστεί ήδη από τη βρεφική ηλικία. 4. Ποιες από τις παρακάτω προτάσεις είναι λάθος: Α. Η θεραπεία εκλογής για το σύνδροµο Cushing επί εδάφους ΜcCune-Albright είναι η αµφοτερόπλευρη επινεφριδεκτοµή. Β. Η θεραπεία εκλογής για την πρωιµη ήβη είναι ένα LHRH ανάλογο. Γ. Η θεραπεία εκλογής για τον γιγαντισµό είναι κυρίως φαρµακευτική.. Η θεραπεία της ινώδους πολυοστωτικής δυσπλασίας είναι µόνο χειρουργική

10 O. ΦΑΦΟΥΛΑ, Μ.Α. ΜΑΓΙΑΚΟΥ: ΣΥΝ ΡΟΜΟ MCCUNE ΑLBRIGHT 5.Ποιες από τις παρακάτω προτάσεις είναι λάθος: Α. Η πρώιµη ήβη στο ΜΑΣ είναι πιο συχνή στα αγόρια παρά στα κορίτσια Β. Το σύνδροµο Cushing επί εδάφους ΜΑΣ είναι ACTH εξαρτώ- µενο. Γ. Η ινώδης πολυοστωτική δυσπλασία αφορά µόνο τα οστά του κρανίου.. Kαφεοειδείς κηλίδες δέρµατος ανευρίσκονται περίπου στο 30% του υγιoύς πληθυσµού. 6.Ποιες από τις παρακάτω προτάσεις είναι σωστές: Α. Η τεστολακτόνη είναι αναστολέας της αρωµατάσης που χρησι- µοποιείται στη θεραπεία της πρώιµης ήβης επί εδάφους ΜΑΣ. Β. Η ταµοξιφαίνη χρησιµοποείται για τη θεραπεία της κεντρικής πρώιµης ήβης. Γ. Η αναστραζόλη δίνεται µια φορά ηµερησίως για τη θεραπεία της περιφερικής πρώιµης ήβης.. Η τεστολακτόνη έχει εύκολο θεραπευτικό σχήµα. Σωστές απαντήσεις κατά σειρά A,Γ,Α,Β/,Α/Β/Γ/,Α/Γ -396-