SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS. Quetiapin Hexal 50 mg inniheldur 50 mg af quetiapini (sem quetiapinfúmarat)

Transcript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Quetiapin Hexal 50 mg forðatöflur Quetiapin Hexal 150 mg forðatöflur Quetiapin Hexal 200 mg forðatöflur Quetiapin Hexal 300 mg forðatöflur Quetiapin Hexal 400 mg forðatöflur 2. INNIHALDSLÝSING Quetiapin Hexal 50 mg inniheldur 50 mg af quetiapini (sem quetiapinfúmarat) Hjálparefni með þekkta verkun: 14 mg vatnsfrír laktósi í hverri töflu Quetiapin Hexal 150 mg inniheldur 150 mg af quetiapini (sem quetiapinfúmarat) Hjálparefni með þekkta verkun: 42 mg vatnsfrír laktósi í hverri töflu Quetiapin Hexal 200 mg inniheldur 200 mg af quetiapini (sem quetiapinfúmarat) Hjálparefni með þekkta verkun: 56 mg vatnsfrír laktósi í hverri töflu Quetiapin Hexal 300 mg inniheldur 300 mg af quetiapini (sem quetiapinfúmarat) Hjálparefni með þekkta verkun: 85 mg vatnsfrír laktósi í hverri töflu Quetiapin Hexal 400 mg inniheldur 400 mg af quetiapini (sem quetiapinfúmarat) Hjálparefni með þekkta verkun: 113 mg vatnsfrír laktósi í hverri töflu Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Forðatafla 50 mg: Hvítar til beinhvítar, kringlóttar, tvíkúptar töflur, þvermál töflunnar er 7,1 mm og þykkt 3,2 mm, merktar með 50 á annarri hliðinni. 150 mg: Hvítar til beinhvítar, ílangar, tvíkúptar töflur, 13,6 mm að lengd og 6,6 mm að breidd og 4,2 mm að þykkt, merktar með 150 á annarri hliðinni. 200 mg: Hvítar til beinhvítar, ílangar, tvíkúptar töflur, 15,2 mm að lengd og 7,7 mm að breidd og 4,8 mm að þykkt, merktar með 200 á annarri hliðinni. 300 mg: Hvítar til beinhvítar, ílangar, tvíkúptar töflur, 18,2 mm að lengd og 8,2 mm að breidd og 5,4 mm að þykkt, merktar með 300 á annarri hliðinni. 400 mg: Hvítar til beinhvítar, ílangar, tvíkúptar töflur, 20,7 mm að lengd og 10,2 mm að breidd og 6,3 mm að þykkt, merktar með 400 á annarri hliðinni. 1

2 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Quetiapin Hexal er ætlað til: meðferðar við geðklofa meðferðar við geðhvarfasýki (bipolar disorder): - sem meðferð við miðlungsalvarlegum til mjög alvarlegum geðhæðarlotum í geðhvarfasýki. - sem meðferð við alvarlegum geðlægðarlotum í geðhvarfasýki til að koma í veg fyrir bakslag (recurrence) geðhæðar- eða geðlægðarlota hjá sjúklingum með geðhvarfasýki, hjá sjúklingum sem hafa áður svarað meðferð með quetiapini. viðbótarmeðferð við alvarlegum geðlægðarlotum hjá sjúklingum með alvarlegt þunglyndi (Major Depressive Disorder [MDD]), sem hafa ekki svarað nógu vel þunglyndismeðferð með einu lyfi (sjá kafla 5.1). Læknar skulu hafa öryggi notkunar quetiapin forðataflna í huga áður en meðferð er hafin (sjá kafla 4.4). 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Mismunandi skammtaleiðbeiningar eiga við hverja ábendingu. Því þarf að tryggja að sjúklingar fái skýrar upplýsingar um viðeigandi skammt við sjúkdómnum sem þeir eru með. Fullorðnir: Til meðferðar við geðklofa og miðlungsalvarlegum til mjög alvarlegum geðhæðarlotum í geðhvarfasýki: Quetiapin Hexal forðatöflur á að gefa að minnsta kosti einni klukkustund fyrir máltíð. Sólarhringsskammtur við upphaf meðferðar er 300 mg á fyrsta degi og 600 mg á öðrum degi. Ráðlagður sólarhringsskammtur er 600 mg, hins vegar má auka skammtinn í 800 mg á sólarhring ef það er klínískt réttlætanlegt. Breyta skal skammtinum innan virka skammtabilsins, mg/sólarhring, háð klínískri svörun og þoli hjá sjúklingi. Í viðhaldsmeðferð við geðklofa er ekki þörf á að aðlaga skammta. Til meðferðar við alvarlegum geðlægðarlotum í geðhvarfasýki: Gefa á Quetiapin Hexal forðatöflur að kvöldi, fyrir svefn. Heildarsólarhringsskammtur fyrstu fjóra daga meðferðar er 50 mg (dagur 1), 100 mg (dagur 2), 200 mg (dagur 3) og 300 mg (dagur 4). Ráðlagður sólarhringsskammtur er 300 mg. Í klínískum rannsóknum kom ekki fram viðbótarávinningur hjá þeim sem fengu 600 mg á sólarhring samanborið við þá sem fengu 300 mg (sjá kafla 5.1). Einstaka sjúklingur getur haft gagn af 600 mg skammti. Læknar með reynslu af meðferð geðhvarfasýki skulu hefja meðferð þegar notaðir eru stærri skammtar en 300 mg. Klínískar rannsóknir hafa gefið til kynna að íhuga megi að minnka skammt í allt að 200 mg hjá einstaka sjúklingi þegar þolanleiki er áhyggjuefni. Til að koma í veg fyrir bakslag í geðhvarfasýki: Til að koma í veg fyrir bakslag geðhæðarlotna, blandaðra lotna eða geðlægðarlotna í geðhvarfasýki eiga sjúklingar sem svarað hafa Quetiapin Hexal forðatöflum sem bráðameðferð að halda áfram á meðferð með sama skammti af Quetiapin Hexal forðatöflum, gefnum að kvöldi. Aðlaga má skammt Quetiapin Hexal forðataflna eftir klínískri svörun og þoli hvers sjúklings fyrir sig, á skammtabilinu 300 til 800 mg/sólarhring. Mikilvægt er að minnsti virki skammtur sé notaður í viðhaldsmeðferð. 2

3 Viðbótarmeðferð við alvarlegum geðlægðarlotum í alvarlegu þunglyndi (MDD): Gefa á Quetiapin Hexal forðatöflur að kvöldi, fyrir svefn. Sólarhringsskammtur við upphaf meðferðar er 50 mg á degi 1 og 2, og 150 mg á degi 3 og 4. Verkun við þunglyndi sást við 150 mg og 300 mg/sólarhring í skammtíma klínískum rannsóknum á viðbótarmeðferð (með amitriptylíni, bupropíóni, citaloprami, duloxetíni, escitaloprami, fluoxetíni, paroxetíni, sertralíni og venlafaxíni sjá kafla 5.1) og við 50 mg/sólarhring í skammtíma klínískum rannsóknum á einlyfjameðferð. Aukin hætta er á aukaverkunum við stærri skammta. Því þurfa læknar að tryggja að minnsti virki skammtur, byrja skal á 50 mg/sólarhring, sé notaður til meðferðar. Meta skal þörfina á að auka skammtinn úr 150 mg/sólarhring í 300 mg/sólarhring hjá hverjum sjúklingi fyrir sig. Skipt úr quetiapin töflum með hraða losun: Hjá sjúklingum sem fá meðferð með fleiri en einum skammti daglega af quetiapin töflum með hraða losun má skipta yfir í meðferð með jafngildum skömmtum af Quetiapin Hexal forðatöflum einu sinni á sólarhring til að einfalda skömmtun. Nauðsynlegt getur verið að aðlaga skammta einstaklingsbundið. Aldraðir: Eins og við á um önnur geðrofslyf og þunglyndislyf, skal gæta varúðar við notkun Quetiapin Hexal forðataflna handa öldruðum, einkum í upphafi meðferðar. Verið getur að stilla þurfi skammta Quetiapin Hexal forðataflna hægar og lækningalegur sólarhringsskammtur getur verið minni en hjá yngri sjúklingum. Meðalúthreinsun quetiapins úr plasma var að meðaltali 30 til 50% hægari hjá öldruðum en hjá yngri sjúklingum. Hefja á meðferð hjá öldruðum með 50 mg/sólarhring. Auka má skammtinn smám saman um 50 mg/sólarhring þar til viðunandi skammti er náð, háð klínískri svörun og þoli viðkomandi sjúklings. Hjá öldruðum sjúklingum með alvarlegar geðlægðarlotur í alvarlegu þunglyndi (MDD), skal hefja meðferð með 50 mg/sólarhring á degi, og auka skammt í 100 mg/sólarhring á degi 4 og 150 mg/sólarhring á degi 8. Nota skal minnsta virka skammt, byrja skal á 50 mg/sólarhring. Ef auka þarf skammt í 300 mg/sólarhring á ekki að gera það fyrr en á 22. degi meðferðar, en það skal byggt á mati fyrir hvern sjúkling fyrir sig. Verkun og öryggi hafa ekki verið metin hjá sjúklingum eldri en 65 ára með geðlægðarlotur, þegar um geðhvarfasýki er að ræða. Börn Ekki er mælt með notkun Quetiapin Hexal forðataflna fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára vegna þess að ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar til að styðja notkun þess hjá þessum aldurshópi. Fyrirliggjandi upplýsingar úr klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu eru kynnt í köflum 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2. Skert nýrnastarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammt hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Skert lifrarstarfsemi: Quetiapin umbrotnar að miklu leyti í lifur. Því skal gæta varúðar við notkun Quetiapin Hexal forðataflna hjá sjúklingum sem vitað er að eru með skerta lifrarstarfsemi, sérstaklega í upphafi meðferðar. Hefja skal meðferð með 50 mg/sólarhring hjá sjúklingum sem eru með skerta lifrarstarfsemi. Auka má skammtinn smám saman um 50 mg/sólarhring þar til viðunandi skammti er náð, háð klínískri svörun og þoli viðkomandi sjúklings. Lyfjagjöf Quetiapin Hexal forðatöflur á að gefa einu sinni á sólarhring, án matar. Töflurnar á að gleypa heilar, ekki má kljúfa, tyggja eða mylja þær. 3

4 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Frábending er fyrir samhliðanotkun cýtókróm P450 3A4 hemla, eins og HIV-próteasahemla, azólsveppalyfja, erytromycins, claritromycins og nefazodons. (Sjá kafla 4.5). 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Ábendingar Quetiapin Hexal forðataflna eru nokkrar og því skal öryggi lyfsins metið með tilliti til sjúkdómsgreiningar hvers og eins sjúklings og skammts sem gefinn er. Öryggi og verkun lyfsins í viðbótarmeðferð til langs tíma, hjá sjúklingum með alvarlegt þunglyndi (MDD), hefur ekki verið metin, hins vegar hefur öryggi og verkun til langs tíma verið metin hjá fullorðnum sjúklingum í einlyfjameðferð (sjá kafla 5.1). Börn Ekki er mælt með notkun quetiapins fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára, vegna þess að ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar til að styðja notkun þess hjá þessum aldurshópi. Klínískar rannsóknir á quetiapini hafa sýnt að auk þekktra öryggisþátta (safety profile) hjá fullorðnum (sjá kafla 4.8), voru vissar aukaverkanir algengari hjá börnum og unglingum samanborið við fullorðna (aukin matarlyst, hækkun prólaktíns í sermi, uppköst, nefslímubólga og yfirlið) eða birtast á mismunandi hátt hjá börnum og unglingum (utanstrýtueinkenni og pirringur) og ein aukaverkun hafði ekki áður komið fram hjá fullorðnum (hækkaður blóðþrýstingur). Hjá börnum og unglingum hafa einnig sést breytingar á niðurstöðum rannsókna á starfsemi skjaldkirtils. Enn fremur hafa langtímaáhrif meðferðar með quetiapini á vöxt og þroska ekki verið rannsökuð umfram 26 vikur. Langtímaáhrif á vitsmunaþroska og hegðun eru ekki þekkt. Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá börnum og unglingum, var quetiapin tengt aukinni tíðni utanstrýtueinkenna (extrapyramidal symptoms (EPS)) samanborið við lyfleysu, hjá sjúklingum á meðferð við geðklofa, geðhæð og geðlægð í geðhvarfasýki (sjá kafla 4.8). Sjálfsvíg/sjálfsvígshugsanir eða klínísk versnun: Þunglyndi er tengt aukinni hættu á sjálfsvígshugsunum, sjálfskaða og sjálfsvígum (sjálfsvígstengdum tilvikum). Áhættan er til staðar þar til veruleg batamerki koma fram. Vegna þess að ekki er víst að bati komi fram á fyrstu vikum meðferðar eða lengur skal fylgjast vel með sjúklingum þar til bati kemur fram. Samkvæmt almennri klínískri reynslu getur hættan á sjálfsvígum aukist á byrjunarstigi bata. Jafnframt skulu læknar hafa í huga hugsanlega hættu á sjálfsvígstengdum tilvikum eftir að töku quetiapins er skyndilega hætt, vegna þekktra áhættuþátta sjúkdómsins sem meðhöndlaður er. Aðrir geðsjúkdómar, sem quetiapini er ávísað við, geta einnig tengst aukinni hættu á sjálfsvígstengdum tilvikum. Auk þess geta þessir geðsjúkdómar verið samverkandi alvarlegum geðlægðarlotum. Varúðarráðstafanir sem eiga við þegar sjúklingar með alvarlegar geðlægðarlotur eru meðhöndlaðir eiga því einnig við þegar verið er að meðhöndla sjúklinga með aðra geðsjúkdóma. Vitað er að sjúklingar með sögu um sjálfsvígstengd tilvik, eða sjúklingar sem tjá verulega miklar sjálfsvígshugsanir áður en meðferð hefst, eru í meiri hættu á sjálfsvígshugsunum eða sjálfsvígstilraunum og fylgjast skal vel með þeim meðan á meðferð stendur. Safngreining á klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og þunglyndislyfjum hjá fullorðnum sjúklingum með geðraskanir, sýndi aukna hættu á sjálfsvígshegðun við notkun þunglyndislyfja samanborið við lyfleysu, hjá sjúklingum yngri en 25 ára. 4

5 Náið eftirlit með sjúklingum, sérstaklega sjúklingum í mikilli áhættu skal viðhaft meðan á lyfjameðferð stendur, sérstaklega í upphafi meðferðar og eftir að skömmtum er breytt. Upplýsa skal sjúklinga (og umönnunaraðila sjúklinga) um nauðsyn þess að fylgjast vel með einkennum um klíníska versnun af einhverju tagi, sjálfsvígshegðun eða sjálfsvígshugsanir og óvenjulegar breytingar á hegðun sem og nauðsyn þess að ráðfæra sig tafarlaust við lækni ef þessi einkenni koma fram. Í styttri klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með alvarlegar geðlægðarlotur í geðhvarfasýki, kom fram aukin hætta á sjálfsvígstengdum tilvikum hjá ungum fullorðnum sjúklingum, (yngri en 25 ára) sem meðhöndlaðir voru með quetiapini, samanborið við þá sem fengu lyfleysu (3,0% á móti 0%, talið í sömu röð). Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með alvarlegt þunglyndi (MDD) var tíðni sjálfsvígstengdra hugsana/hegðunar hjá ungum, fullorðnum sjúklingum (yngri en 25 ára) 2,1 % (3/144) fyrir quetiapin og 1,3% (1/75) fyrir lyfleysu. Afturskyggn þýðisrannsókn á quetiapini sem meðferð hjá sjúklingum með alvarlegt þunglyndi sýndi aukna hættu á sjálfsskaða og sjálfsvígum hjá sjúklingum 25 til 64 ára án sögu um sjálfsskaða meðan á notkun quetiapins ásamt öðrum þunglyndislyfjum stóð. Áhrif á efnaskipti Vegna þess að hætta á versnandi efnaskiptum, þ.m.t. breytingar á þyngd, glúkósa í blóði (sjá blóðsykurshækkun) og blóðfitu, hefur komið fram í klínískum rannsóknum á að meta efnaskiptagildi sjúklings við upphaf meðferðar og fylgjast reglulega við breytingum á þessum gildum meðan á meðferð stendur. Versnun þessara gilda skal meðhöndla á klínískt viðeigandi hátt (sjá einnig kafla 4.8). Utanstrýtueinkenni: Aukin tíðni utanstrýtueinkenna kom fram við notkun quetiapins, samanborið við lyfleysu, í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum sem meðhöndlaðir voru við alvarlegum geðlægðarlotum í geðhvarfasýki og alvarlegu þunglyndi (sjá kafla 4.8 og 5.1). Notkun quetiapins hefur verið tengd hvíldaróþoli (akathisia), sem einkennist af huglægt óþægilegu eða streituvaldandi eirðarleysi og mikilli hreyfiþörf ásamt vangetu til að sitja eða standa kyrr. Mestar líkur eru á að þetta gerist á fyrstu vikum meðferðar. Það getur haft slæm áhrif að stækka skammta hjá sjúklingum með þessi einkenni. Síðkomin hreyfitruflun (tardive dyskinesia): Ef vart verður teikna og einkenna síðkominnar hreyfitruflunar á að íhuga að minnka skammt eða hætta notkun quetiapins. Einkenni síðkominnar hreyfitruflunar geta versnað eða jafnvel komið fram eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 4.8). Svefnhöfgi (somnolence) og sundl: Meðferð með quetiapini hefur verið tengd svefnhöfga og tengdum einkennum, eins og slævingu (sjá kafla 4.8). Í klínískum rannsóknum á meðferð sjúklinga með geðlægð vegna geðhvarfasýki og alvarlegt þunglyndi, komu þessi einkenni venjulega fram á fyrstu þremur dögum meðferðar og voru oftast væg til í meðallagi mikil. Sjúklingar sem finna fyrir miklum svefnhöfga geta þurft á tíðara eftirliti að halda í að minnsta kosti 2 vikur eftir að svefnhöfgi kemur fram eða þar til einkennin dvína og hugsanlega þarf að íhuga hvort hætta eigi meðferð. Réttstöðuþrýstingsfall Meðferð með quetiapini hefur verið tengd réttstöðuþrýstingsfalli og sundli sem tengist honum (sjá kafla 4.8) sem, líkt og svefnhöfgi, kemur venjulega fram þegar verið er að stilla skammt í upphafi meðferðar. Þetta getur aukið tíðni áverka vegna slysa (byltu), sérstaklega hjá öldruðum sjúklingum. Því skal ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar þar til þeir þekkja hugsanleg áhrif lyfsins. Quetiapin á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm, sjúkdóm í heilaæðum eða aðra sjúkdóma sem valda tilhneigingu til lágþrýstings. Íhuga skal skammtaminnkun eða hægari stillingu skammts ef réttstöðuþrýstingsfall kemur fram, sérstaklega hjá sjúklingum með undirliggjandi hjarta- eða æðasjúkdóm. 5

6 Kæfisvefn Greint hefur verið frá kæfisvefni hjá sjúklingum sem nota quetiapin. Quetiapin á að nota með varúð hjá sjúklingum sem fá samhliða lyf sem draga úr virkni miðtaugakerfisins og hafa sögu eða eru í hættu á að fá kæfisvefn, eins og þeir sem eru í umframþyngd/offeitir eða karlkyns. Flog (seizures): Í klínískum samanburðarrannsóknum var enginn munur á tíðni floga hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með quetiapini samanborið við lyfleysu. Engar upplýsingar liggja fyrir um tíðni floga hjá sjúklingum með sögu um flogaveiki. Eins og á við um önnur geðrofslyf, er mælt með að gæta varúðar við meðferð hjá sjúklingum með sögu um flog (sjá kafla 4.8). Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome): Illkynja sefunarheilkenni hefur verið tengt við meðferð með geðrofslyfjum, þ.m.t. quetiapini (sjá kafla 4.8). Klínísk einkenni eru m.a. ofurhiti, breytt andlegt ástand, vöðvastífni, óstöðugleiki í ósjálfráða taugakerfinu og hækkun á kreatín fosfókínasa. Í slíkum tilvikum skal hætta notkun quetiapins og veita viðeigandi lyfjameðferð. Alvarleg daufkyrningafæð (neutropenia) og kyrningahrap (agranulocytosis): Greint hefur verið frá alvarlegri daufkyrningafæð (fjöldi daufkyrninga < 0,5 X 10 9 /l) í klínískum rannsóknum með quetiapini. Flest tilvik alvarlegrar daufkyrningafæðar hafa komið fram innan nokkurra mánaða frá upphafi meðferðar með quetiapini. Engin augljós tengsl voru við skammtastærð. Eftir markaðssetningu lyfsins hafa sum tilfelli reynst banvæn. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir daufkyrningafæð eru meðal annars lág gildi hvítra blóðkorna fyrir (white cell count; WBC) og saga um daufkyrningafæð af völdum lyfja. Sum tilfelli komu þó fram hjá sjúklingum sem voru ekki fyrir með áhættuþætti. Hætta skal meðferð með quetiapini hjá sjúklingum með fjölda daufkyrninga < 1,0 X 10 9 /l. Fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til teikna og einkenna sýkinga og fylgjast með fjölda daufkyrninga (þar til hann fer yfir 1,5 X 10 9 /l). (Sjá kafla 5.1). Hafa skal daufkyrningafæð í huga hjá sjúklingum með sýkingar eða hita, sérstaklega ef augljósir áhrifaþættir eru ekki til staðar, og skal meðhöndla á klínískt viðeigandi hátt. Ráðleggja skal sjúklingum að greina tafarlaust frá teiknum/einkennum sem gætu átt við kyrningahrap eða sýkingu (t.d. hiti, þróttleysi, svefnhöfgi eða særindi í hálsi) meðan á quetiapin-meðferð stendur. Hjá þessum sjúklingum skal mæla fjölda hvítra blóðkorna og daufkyrninga sem fyrst, sérstaklega ef áhrifaþættir eru ekki til staðar. Andkólínvirk (múskarínvirk) áhrif: Norquetiapin, virkt umbrotsefni quetiapin, hefur miðlungs sterka til sterka sækni í nokkrar undirtegundir múskarínviðtaka. Þetta stuðlar að aukaverkunum sem endurspegla andkólínvirk áhrif þegar quetiapin er notað í ráðlögðum skömmtum, þegar það er notað samhliða öðrum lyfjum með andkólínvirk áhrif, og í tilfelli ofskömmtunar. Nota skal quetiapin með varúð hjá sjúklingum sem fá lyf sem hafa andkólínvirk (múskarínvirk) áhrif. Nota skal quetiapin með varúð hjá sjúklingum með virka greiningu eða sögu um þvagteppu, klíníska marktæka stækkun á blöðruhálskirtli, stíflu í þörmum eða svipuð einkenni, aukinn augnþrýsting eða þrönghornsgláku. (Sjá kafla 4.5, 4.8, 5.1 og 4.9.) Milliverkanir: Sjá einnig kafla 4.5. Þegar quetiapin er notað samhliða lyfjum sem eru öflugir virkjar lifrarensíma, t.d. carbamazepini eða fenýtóíni, lækkar plasmaþéttni quetiapins verulega, sem getur haft áhrif á virkni quetiapin- meðferðar. Aðeins á að hefja meðferð með quetiapini hjá sjúklingum sem nota lyf sem virkjar lifrarensím ef læknirinn metur að ávinningur quetiapinmeðferðar vegi þyngra en áhættan af því að hætta notkun lyfsins sem virkjar lifrarensím. Það er mikilvægt að allar breytingar á notkun lyfs sem virkjar lifrarensím gerist hægt og ef nauðsyn krefur skal skipta yfir í annað lyf sem ekki virkjar lifrarensím (t.d. natríumvalproat). 6

7 Þyngd Greint hefur verið frá þyngdaraukningu hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með quetiapini og skal fylgjast með þyngdaraukningu og bregðast við í samræmi við gildandi leiðbeiningar varðandi meðferð með geðrofslyfjum (sjá kafla 4.8 og 5.1). Blóðsykurshækkun: Mjög sjaldan hefur verið greint frá blóðsykurshækkun og/eða þróun eða versnun sykursýki, stundum í tengslum við ketónblóðsýringu eða dá, þ.m.t. nokkur banvæn tilfelli (sjá kafla 4.8). Í sumum tilfellum hafði áður verið greint frá þyngdaraukningu sem gæti verið áhættuþáttur. Mælt er með viðeigandi klínísku eftirliti í samræmi við gildandi leiðbeiningar varðandi meðferð með geðrofslyfjum. Fylgjast skal með teiknum og einkennum blóðsykurshækkunar (svo sem ofþorsta, tíðum þvaglátum, ofáti og þróttleysi) hjá sjúklingum sem fá geðrofslyf, þ.m.t. quetiapin, og hjá sjúklingum með sykursýki eða áhættuþætti fyrir sykursýki, skal fylgjast reglulega með hvort stjórn á glúkósa versni. Fylgjast skal reglulega með þyngd. Blóðfitur: Greint hefur verið frá hækkun þríglýseríða, LDL- og heildarkólesteróls og lækkun HDL-kólesteróls í klínískum rannsóknum á quetiapini (sjá kafla 4.8). Blóðfitubreytingar á að meðhöndla á klínískt viðeigandi hátt. Lenging á QT-bili: Í klínískum rannsóknum og við notkun í samræmi við samantekt á eiginleikum lyfsins (SPC) hefur quetiapin ekki verið tengt viðvarandi lengingu á algildum (absolute) QT-bilum. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá lengingu QT-bils við notkun quetiapins í meðferðarskömmtum (sjá kafla 4.8) og við ofskömmtum (sjá kafla 4.9). Eins og við á um önnur geðrofslyf skal gæta varúðar þegar quetiapini er ávísað sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóm eða fjölskyldusögu um lengingu á QT-bili. Einnig skal gæta varúðar þegar quetiapini er ávísað, annaðhvort með lyfjum sem þekkt er að lengja QT-bilið eða samhliða sefandi lyfjum (neuroleptics), sérstaklega hjá öldruðum, sjúklingum með meðfætt heilkenni langs QT-bils, hjartabilun, hjartastækkun, blóðkalíumlækkun eða blóðmagnesíumlækkun (sjá kafla 4.5). Hjartavöðvakvilli og hjartavöðvabólga: Greint hefur verið frá hjartavöðvakvilla og hjartavöðvabólgu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu en ekki hefur verið sýnt fram á orsakasamband við quetiapin. Hjá sjúklingum þar sem grunur er um hjartavöðvakvilla eða hjartavöðvabólgu á að endurmeta quetiapinmeðferð. Fráhvarf: Bráðum fráhvarfseinkennum eins og svefnleysi, ógleði, höfuðverk, niðurgangi, uppköstum, sundli og óróleika hefur verið lýst þegar meðferð með quetiapini hefur verið hætt skyndilega. Ráðlagt er að draga smám saman úr skömmtum, á að minnsta kosti einni til tveimur vikum, þegar meðferð er hætt (sjá kafla 4.8). Aldraðir sjúklingar með geðrof tengd elliglöpum: Quetiapin er ekki viðurkennt til meðferðar hjá sjúklingum með geðrof tengd elliglöpum. Við notkun sumra óhefðbundinna (atypical) geðrofslyfja hefur sést um 3-föld aukning áhættu hvað varðar aukaverkanir á heilaæðar (cerebrovascular) í slembuðum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá þýði með elliglöp. Ekki er þekkt af hverju þessi aukna áhætta stafar. Ekki er hægt að útiloka aukna áhættu við notkun annarra geðrofslyfja eða hjá öðru sjúklingaþýði. Nota skal quetiapin með varúð hjá sjúklingum með áhættuþætti fyrir heilaslagi. 7

8 Í safngreiningu á óhefðbundnum geðrofslyfjum hefur verið greint frá aukinni hættu á dauðsfalli hjá öldruðum sjúklingum með geðrof tengd elliglöpum, samanborið við lyfleysu. Í tveimur 10-vikna samanburðarrannsóknum með lyfleysu og quetiapini hjá sama sjúklingaþýði (n=710, meðalaldur 83 ár, á bilinu ára) var dánartíðni sjúklinga 5,5% hjá quetiapinhópnum á móti 3,2% hjá lyfleysuhópnum. Ýmsar orsakir voru fyrir dauða sjúklinganna í þessum rannsóknum sem voru í samræmi við það sem búast má við hjá þessu þýði. Aldraðir sjúklingar með Parkinsonssjúkdóm/heilkenni lamariðu (parkinsonism) Afturskyggn þýðisrannsókn á quetiapini sem meðferð hjá sjúklingum með alvarlegt þunglyndi sýndi aukna hættu á dauðsföllum meðan á notkun quetiapins stóð hjá sjúklingum >65 ára. Þessi tenging var ekki til staðar þegar sjúklingar með Parkinsonssjúkdóm voru teknir úr greiningunni. Gæta á varúðar ef quetiapini er ávísað öldruðum sjúklingum með Parkinsonssjúkdóm. Kyngingartregða Greint hefur verið frá kyngingartregðu (sjá kafla 4.8) við notkun quetiapins. Nota skal quetiapin með varúð hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá lungnabólgu vegna ásvelgingar (aspiration pneumonia). Hægðatregða og stífla í þörmum Hægðatregða er áhættuþáttur fyrir stíflu í þörmum. Greint hefur verið frá hægðatregðu og stíflu í þörmum við notkun quetiapins (sjá kafla 4.8 Aukaverkanir). Þar með talin eru dauðsföll sjúklinga sem eru í mikilli hættu á stíflu í þörmum, þ.m.t. þeir sjúklingar sem fá samtímis mörg lyf sem draga úr hreyfanleika þarma og/eða greina ekki frá einkennum hægðatregðu. Fylgjast skal vel með og meðhöndla sjúklinga með stíflu í þörmum/garnastíflu. Bláæðasegarek (venous thromboembolism, VTE) Greint hefur verið frá tilfellum bláæðasegareks við notkun geðrofslyfja. Vegna þess að sjúklingar sem fá geðrofslyf eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, skal finna alla hugsanlega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, áður en og meðan á meðferð með quetiapini stendur og grípa til fyrirbyggjandi ráðstafana. Brisbólga Greint hefur verið frá brisbólgu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu. Þótt tilvikin hafi ekki öll tengst áhættuþáttum voru mörg tilvik sem komu fram eftir markaðssetningu með áhættuþáttum sem vitað er að tengjast brisbólgu eins og hækkun þríglýseríða (sjá kafla 4.4) gallsteinar og áfengisneysla. Frekari upplýsingar Takmarkaðar upplýsingar eru um notkun quetiapins, ásamt divalproexi eða litíum, við bráðum, meðalalvarlegum til alvarlegum geðhæðarlotum, hins vegar þoldist samsett meðferð vel (sjá kafla 4.8 og 5.1). Upplýsingarnar sýndu samverkandi áhrif í 3. viku. Laktósi: Quetiapin Hexal inniheldur laktósa. Sjúklingar með arfgengt galaktósaóþol, algjöran laktasaskort eða glúkósa-galaktósa-vanfrásog, sem er mjög sjaldgæft, skulu ekki taka lyfið. Misnotkun og röng notkun (misuse and abuse) Greint hefur verið frá tilfellum misnotkunar og rangrar notkunar. Gæta skal varúðar þegar quetiapin er ávísað sjúklingum með sögu um áfengissýki eða misnotkun lyfja. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Vegna þess að quetiapin hefur aðallega áhrif á miðtaugakerfið ber að gæta varúðar við samhliðanotkun quetiapins og annarra lyfja sem verka á miðtaugakerfið sem og alkóhóls. Gæta skal varúðar við meðhöndlun sjúklinga sem fá önnur lyf sem hafa andkólínvirk (múskarínvirk) áhrif (sjá kafla 4.4). 8

9 Cýtókróm P450 (CYP) 3A4 er það ensím sem að mestu leyti sér um cýtókróm P450 miðluð umbrot quetiapins. Samhliðanotkun quetiapins (25 mg skammtur) og ketoconazols, CYP 3A4 hemill, í rannsókn á milliverkunum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum olli 5- til 8-faldri aukningu á AUC quetiapins. Á grundvelli þess er frábending fyrir samhliðanotkun quetiapins og CYP3A4 hemla. Auk þess er ekki mælt með neyslu greipaldinsafa meðan á meðferð með quetiapini stendur. Í fjölskammtarannsókn hjá sjúklingum til að meta lyfjahvörf quetiapins fyrir og meðan á meðferð með carbamazepini (þekktum lifrarensímvirkja) stóð yfir, kom fram að samhliðanotkun carbamazepins eykur úthreinsun quetiapins marktækt. Þessi aukning á úthreinsun minnkaði altæka útsetningu fyrir quetiapini (mælt sem AUC) að meðaltali í um 13% af útsetningu þegar quetiapin er notað eitt sér, þó að meiri áhrif hafi komið fram hjá sumum sjúklingum. Afleiðing þessarar milliverkunar getur verið minni plasmaþéttni sem getur haft áhrif á verkun quetiapinmeðferðarinnar. Samhliðanotkun quetiapins og fenýtóíns (annar frymisagnarensímvirkjir) jók úthreinsun quetiapins um það bil 450%. Aðeins á að hefja meðferð með quetiapini hjá sjúklingum sem nota lyf sem virkja lifrarensím ef læknirinn metur að ávinningur quetiapinmeðferðar vegi þyngra en áhættan af því að hætta notkun lifrarensímvirkjans. Það er mikilvægt að allar breytingar á notkun lifrarensímvirkjans gerist hægt og ef nauðsyn krefur nota annað lyf sem ekki virkjar lifrarensím (t.d. natríumvalproat) (sjá kafla 4.4). Lyfjahvörf quetiapins breyttust ekki marktækt við samhliðanotkun þunglyndislyfjanna imipramins (þekktur CYP 2D6 hemill) eða fluoxetins (þekktur CYP 3A4 og CYP 2D6 hemill). Geðrofslyfin risperidon og haloperidol höfðu ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf quetiapins við samhliðanotkun. Samhliðanotkun quetiapins og thioridazins olli um 70% aukningu á úthreinsun quetiapins. Lyfjahvörf quetiapins breyttust ekki við samhliðanotkun cimetidins. Lyfjahvörf litíums breyttust ekki við samhliðanotkun quetiapins. Í 6 vikna slembaðri rannsókn þar sem litíum og quetiapin voru borin saman við lyfleysu og quetiapin hjá fullorðnum sjúklingum með bráða geðhæð, var tíðni utanstrýtutengdra aukaverkana (sérstaklega skjálfta), svefnhöfga, og þyngdaraukningar hærri hjá hópnum sem fékk litíum til viðbótar samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu til viðbótar (sjá kafla 5.1). Samhliðanotkun natríumvalproats og quetiapins olli ekki klínískt mikilvægum breytingum á lyfjahvörfum þeirra. Í aftursærri rannsókn á börnum og unglingum sem fengu valproat, quetiapin eða bæði, var tíðni hvítfrumnafæðar og daufkyrningafæðar hærri í hópnum sem fékk samsetta meðferð, samanborið við hópinn sem fékk meðferð með einu lyfi. Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á milliverkunum við algeng lyf við hjarta- og æðasjúkdómum. Gæta skal varúðar þegar quetiapin er notað samhliða lyfjum sem þekkt er að valda ójafnvægi blóðsalta eða lengja QT-bilið. Greint hefur verið frá fölskum jákvæðum niðurstöðum úr ensímónæmismælingum á metadóni og þríhringlaga þunglyndislyfjum hjá sjúklingum sem hafa tekið quetiapin. Mælt er með að vafasamar niðurstöður úr ónæmismælingum verði staðfestar með viðeigandi litskiljuaðferð (chromatographic technique). 9

10 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Fyrsti þriðjungur Þau takmörkuðu gögn sem birt hafa verið um konur sem hafa verið útsettar fyrir quetiapin á meðgöngu (þ.e. milli 300 og 1000 tilfelli), þar með einstakar tilkynningar og nokkrar áhorfsrannsóknir, benda ekki til aukinnar hættu á vansköpun vegna meðferðar. Hins vegar er ekki hægt að komast að ótvíræðri niðurstöðu út frá öllum gögnum sem eru tiltæk. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).Því skal aðeins nota quetiapin á meðgöngu ef ávinningur þess réttlætir hugsanlega áhættu. Síðasti þriðjungur Nýburar sem hafa verið útsettir fyrir geðrofslyfi (þ.m.t. quetiapini) á síðasta þriðjungi meðgöngunnar eru í hættu á að fá aukaverkanir þ.m.t. utanstrýtueinkenni og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið mismunandi með tilliti til alvarleika og tímalengdar, eftir fæðingu. Tilkynningar hafa borist um æsing, ofspennu vöðva, vanspennu vöðva, skjálfta, svefnhöfga, andnauð og erfiðleika við að nærast. Af þessum sökum skal fylgjast vandlega með nýburum. Brjóstagjöf Ekki virðist vera samræmi milli meðferðarskammta og útskilnaðar quetiapins í brjóstamjólk manna samkvæmt mjög takmörkuðum gögnum úr birtum skýrslum þess efnis. Vegna þess að traust gögn skortir verður að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða quetiapinmeðferð út frá kostum brjóstagjafar fyrir barnið og ávinningi meðferðarinnar fyrir konuna. Frjósemi Áhrif quetiapins á frjósemi manna hafa ekki verið metin. Áhrif sem rekja má til hækkaðra prólaktíngilda sáust í rottum, þó þótt þau eigi ekki beinlínis við um menn (sjá kafla 5.3, forklínískar upplýsingar). 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Vegna þess að aðalverkun quetiapins er á miðtaugakerfið getur það þar af leiðandi haft áhrif á athafnir sem krefjast árvekni. Því skal ráðleggja sjúklingum að hvorki aka né stjórna tækjum fyrr en áhrifin á viðkomandi liggja fyrir. 4.8 Aukaverkanir Algengustu aukaverkanir quetiapins sem greint hefur verið frá (>10%) eru svefnhöfgi, höfuðverkur, sundl, munnþurrkur, fráhvarfseinkenni, hækkun á gildum þríglýseríða í sermi, hækkun á heildarkólesteróli (aðallega LDL kólesteróli), lækkun á HDL kólesteróli, þyngdaraukning, lækkun hemóglóbíns og utanstrýtueinkenni. Tíðni aukaverkana í tengslum við meðferð með quetiapini, er talin upp hér að neðan (Tafla 1) í samræmi við þá uppsetningu sem Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995) mælir með. Tafla 1: Aukaverkanir í tengslum við meðferð með quetiapini Tíðni aukaverkana er flokkuð í samræmi við eftirfarandi: Mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). 10

11 Blóð og eitlar Mjög algengar Lækkun blóðrauða 22 Algengar Sjaldgæfar Mjög sjaldgæfar Aukaverkun Hvítfrumnafæð 1,28, fækkun daufkyrninga, fjölgun eósínfíkla 27 Daufkyrningafæð 1, Blóðflagnafæð, blóðleysi, fækkun blóðflagna 13 Kyrningahrap 26 Koma örsjaldan fyrir Tíðni ekki þekkt Ónæmiskerfi Innkirtlar Efnaskipti og næring Geðræn vandamál Hækkun þríglýseríða í sermi 10,30 hækkun heildarkólesteróls (aðallega LDL-kólesteróls) 11,30 lækkun HDL kólesteróls 17,30 þyngdaraukning 8,30 Taugakerfi Sundl 4,16, svefnhöfgi 2,16, höfuðverkur, utanstrýtuheilkenni 1,21 Hækkun á gildum prólaktíns í blóði 15, lækkun heildar T 24 4, lækkun óbundins T 24 4, lækkun heildar T 24 3, hækkun TSH 24 Aukin matarlyst, hækkun glúkósa í blóði að viðmiðunargildum fyrir of háan blóðsykur 6,30 Óeðlilegar draumfarir og martraðir, Sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun 20 Tormæli (dysarthria) Ofnæmi (þ.m.t. ofnæmisviðbrögð í húð) Lækkun óbundins T 24 3, vanvirkni skjaldkirtils 21 Blóðnatríum lækkun 19, sykursýki 1,5, Versnun sykursýki sem er til staðar Flog 1, fótaóeirð, síðkomin hreyfitruflun (Tardive dyskinesia) 1,5 Yfirlið 4,16 Efnaskiptaheilkenni 29 Svefnganga og tengd viðbrögð, eins og að tala í svefni og svefntengd átröskun Bráðaofnæmisviðbrögð 5 Óviðeigandi seyting þvagstemmu vaka 11

12 Hjarta Hraðtaktur 4, hjartsláttarónot 23 Augu Æðar Þokusýn Réttstöðuþrýstingsfall 4,16 Lenging QTbils 1,12,18, Hægsláttur 32 Bláæðasegarek 1 Heilablóðfa ll 33 Lifur og gall Mæði 23 Nefslímubólga Öndunarfæri brjósthol og miðmæti Meltingarfæri Munnþurrkur Hægðatregða, meltingartruflanir, uppköst 25 Hækkun á alanín amínótransamínasa (ALT) í sermi 3 Hækkun á gamma-gt gildum 3 Kyngingartregða 7 stífla í Brisbólga 1, þörmum/ garnastífla Hækkun á aspartamínótransferasa (AST) í sermi 3 Gula 5, lifrarbólga Húð og undirhúð Stoðkerfi og stoðvefur Nýru og þvagfæri Meðganga, sængurlega og burðarmál Þvagteppa Ofnæmisbjúgur 5, Stevens- Johnson heilkenni 5 Eitrunardrep í húðþekju, regnbogaroðasótt, lyfjaútbrot með fjölgun rauðkyrninga og altækum einkennum (DRESS) Rákvöðvalýsa Lyfjafráhvarfseinkenni hjá nýburum 31 12

13 Æxlunarfæri og brjóst Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Rannsóknarniðurstöður Kynlífstruflanir Fráhvarfseinkenni 1,9 Vægt þróttleysi, bjúgur á útlimum, skapstyggð, hiti Standpína (priapism), mjólkurflæði þroti í brjóstum, tíðatruflanir Illkynja sefunarheilkenni 1, lágur líkamshiti Hækkun á keratínfosfókínasa í blóði 14 1 Sjá kafla Svefnhöfgi getur komið fram, venjulega á fyrstu tveimur vikum meðferðar og hverfur yfirleitt við áframhaldandi meðferð með quetiapini. 3. Einkennalaus hækkun (breyting frá eðlilegu gildi í > þreföld efri mörk eðlilegra gildisaá einhverjum tímapunkti) transamínasa (ALT, AST) í sermi eða gamma-gt-gilda hefur komið fram hjá sumum sjúklingum sem fengið hafa quetiapin. Þessar hækkanir gengu yfirleitt til baka við áframhaldandi meðferð með quetiapini. 4. Eins og á við um önnur geðrofslyf með alfa 1 adrenvirka hamlandi verkun getur quetiapin oft valdið réttstöðuþrýstingsfalli, ásamt sundli, hraðtakti og, hjá sumum sjúklingum, yfirliði, sérstaklega í upphafi þegar verið er að stilla skammtinn. (Sjá kafla 4.4.). 5. Útreikningur á tíðni þessara aukaverkana eru eingöngu byggður á upplýsingum sem fengnar eru eftir markaðssetningu quetiapin taflna með hraða losun. 6. Fastandi glúkósi í blóði 126 mg/dl ( 7,0 mmól/l) eða glúkósi í blóði, án föstu, 200 mg/dl ( 11,1 mmól/l), í að minnsta kosti eitt skipti. 7. Hækkun tíðni tilvika kyngingartregðu við meðferð með quetiapini samanborið við lyfleysu kom einungis fram í klínískum rannsóknum á geðlægð í geðhvarfasýki. 8. Byggt á >7% aukningu líkamsþyngdar frá grunngildi. Kemur aðallega fram á fyrstu vikum meðferðar. 9. Greint hefur verið frá eftirfarandi fráhvarfseinkennum, aðallega í bráðum klínískum rannsóknum á einlyfjameðferð með samanburði við lyfleysu, þar sem mat var lagt á fráhvarfseinkenni: svefnleysi, ógleði, höfuðverk, niðurgangi, uppköstum, sundli og skapstyggð. Tíðni þessara aukaverkana minnkaði marktækt einni viku eftir að meðferð var hætt. 10. Þríglýseríð 200 mg/dl ( 2,258 mmól/l) (sjúklingar 18 ára) eða 150 mg/dl ( 1,694 mmól/l) (sjúklingar <18 ára) í að minnsta kosti einu tilviki. 11. Kólesteról 240 mg/dl ( 6,2064 mmól/l) (sjúklingar 18 ára) eða 200 mg/dl ( 5,172 mmól/l) (sjúklingar <18 ára) í að minnsta kosti einu tilviki. Hækkun LDL kólesteróls um 30 mg/dl ( 0,769 mmól/l) hefur oft komið fram. Meðalbreyting hjá sjúklingum þar sem hækkun sást var 41,7 mg/dl ( 1,07 mmól/l). 12. Sjá texta hér fyrir neðan. 13. Blóðflögur 100 x 10 9 /l í að minnsta kosti eitt skipti. 14. Byggt á aukaverkanatilkynningum um hækkun kreatínínfosfókínasa í blóði í klínískum rannsóknum, sem tengdist ekki illkynja sefunarheilkenni. 15. Prólaktíngildi (sjúklingar >18 ára): >20 µg/l (>869,56 pmól/l) hjá körlum; >30 µg/l (>1304,34 pmól/l) hjá konum á hvaða tímapunkti sem var. 16. Getur valdið falli. 17. HDL-kólesteról: <40 mg/dl (1,025 mmól/l) karlar; <50 mg/dl (1,282 mmól/l) konur á hvaða tímapunkti sem var. 13

14 18. Tíðni tilvika þar sem breyting varð hjá sjúklingum á QTc frá <450 msek. til 450 msek. með 30 msek lengingu. Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og quetiapin var meðalbreyting og tíðni klínískt marktækrar breytingar hjá sjúklingum svipuð hjá þeim sem fengu quetiapin og þeim sem fengu lyfleysu. 19. Breyting frá >132 mmól/l í 132 mmól/l í að minnsta kosti eitt skipti. 20. Greint hefur verið frá tilvikum sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar meðan á meðferð með quetiapini stóð eða stuttu eftir að henni var hætt (sjá kafla 4.4 og 5.1). 21. Sjá kafla Lækkun blóðrauða í 13 g/dl (8,07 mmól/l) hjá körlum, 12 g/dl (7,45 mmól/l) hjá konum, í að minnsta kosti eitt skipti, kom fram hjá 11% sjúklinga sem tóku quetiapin í öllum rannsóknunum, þ.m.t. opnum framlengdum rannsóknum. Hjá þessum sjúklingum var hámarkslækkun blóðrauða, á hvaða tímapunkti sem var, að meðaltali -1,50 g/dl. 23. Þessi tilvik áttu sér oft stað þegar hraðtaktur, sundl, réttstöðuþrýstingsfall, og/eða undirliggjandi hjarta- eða öndunarfærasjúkdómur var til staðar. 24 Byggt á breytingu frá eðlilegu grunngildi í hugsanlega klínískt mikilvægt gildi á hvaða tímapunkti sem var eftir upphaf í öllum rannsóknum. Breytingar á heildar T 4, óbundnu T 4, heildar T 3, óbundnu T 3 eru skilgreindar sem <0,8 x LLN (pmól/l) og breyting á TSH er >5 ma.e./l á hvaða tímapunkti sem var. 25. Byggt á aukinni tíðni uppkasta hjá öldruðum sjúklingum ( 65 ára). 26. Byggt á breytingu á fjölda daufkyrninga úr 1,5 x 10 9 /l grunngildi í <0,5 x 10 9 /l á hvaða tímapunkti meðferðar sem var og byggt á sjúklingum með alvarlega daufkyrningafæð (<0,5 x 10 9 /l) og sýkingu í öllum klínískum rannsóknum á quetiapini (sjá kafla 4.4). 27. Byggt á breytingu frá eðlilegu grunngildi í hugsanlega klínískt mikilvægt gildi á hvaða tímapunkti sem er eftir upphaf í öllum rannsóknum. Breytingar á eósínfíklum eru skilgreindar sem > 1 x 10 9 frumur/l á einhverjum tímapunkti. 28. Byggt á breytingu frá eðlilegu grunngildi í hugsanlega klínískt mikilvægt gildi á hvaða tímapunkti sem er eftir upphaf í öllum rannsóknum. Breytingar á fjölda hvítra blóðfrumna eru skilgreindar sem 3 x 10 9 frumur/l á einhverjum tímapunkti. 29. Byggt á aukaverkanatilkynningum um efnaskiptaheilkenni úr öllum klínískum rannsóknum með quetiapini. 30. Hjá nokkrum sjúklingum versnaði fleiri en einn efnaskiptaþáttur, þ.e. þyngd, blóðsykur og blóðfita, í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.4). 31. Sjá kafla Getur komið fram við eða nærri upphafi meðferðar og verið í tengslum við of lágan blóðþrýsting og/eða yfirlið. Tíðnin byggist á aukaverkanatilkynningum um hægslátt og skyld tilvik í öllum klínískum rannsóknum á quetiapini. 33. Byggt á einni afturskyggni óslembaðri faraldsfræðirannsókn. Greint hefur verið frá tilfellum lengingar QT-bils, sleglasláttarglapa (ventricular arrhythmia), skyndilegs óútskýrðs dauðsfalls, hjartastopps og torsades de pointes við notkun geðrofslyfja og þau eru talin tengjast þessum lyfjaflokki. Í tengslum við meðferð með quetiapini hefur verið tilkynnt um alvarleg húðviðbrögð (SCAR), þar með talið Stevens-Johnson heilkenni (SJS), eitrunardreplos húðþekju (TEN) og lyfjaútbrot með fjölgun rauðkyrninga og altækum einkennum (DRESS). Börn Sömu aukaverkanir og taldar eru upp hér að ofan, sem komið hafa fyrir hjá fullorðnum á að hafa í huga hjá börnum og unglingum. Í eftirfarandi töflu er samantekt á aukaverkunum sem eru algengari hjá börnum og unglingum (10-17 ára) en hjá fullorðnum eða aukaverkunum sem hafa ekki komið fram hjá fullorðnum. 14

15 Tafla 2: Aukaverkanir hjá börnum og unglingum sem tengjast quetiapinmeðferð og eru algengari en hjá fullorðnum, eða greinast ekki hjá fullorðnum Tíðni aukaverkana er flokkuð í samræmi við eftirfarandi: Mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Aukaverkanir Mjög algengar Algengar Innkirtlar Hækkun prólaktíns 1 Efnaskipti og næring Aukin matarlyst Taugakerfi Utanstrýtuheilkenni 3, 4 Yfirlið Æðar Hækkun á blóðþrýstingi 2 Öndunarfæri, brjósthol og Nefslímubólga miðmæti Meltingarfæri Uppköst Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Skapstyggð 3 (1) Prólaktíngildi (sjúklingar <18 ára): >20 μg/l (> pmól/l) hjá drengjum; >26 μg/l (> pmól/l) hjá stúlkum á hvaða tímapunkti sem var. Hjá minna en 1% sjúklinga voru prólaktíngildin hærri en 100 μg/l. (2) Byggt á breytingu yfir klínískt marktæk viðmiðunarmörk (aðlagað úr mælikvarða National Institute of Health) eða meira en 20 mmhg hækkun slagbilsþrýstings eða meira en 10 mmhg hækkun þanbilsþrýstings á hvaða tímapunkti sem var í tveimur bráðum (3-6 vikur) samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá börnum og unglingum. (3) Athugið: Tíðnin er sambærileg við það sem sést hjá fullorðnum en tengist hugsanlega mismunandi klínískum áhrifum á börn og unglinga samanborið við fullorðna. (4) Sjá kafla 5.1 Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu Lyfjastofnunar, Ofskömmtun Einkenni Almennt séð voru teikn og einkennin sem greint var frá afleiðing af ýktum, lyfjafræðilegum áhrifum lyfsins sem eru þekkt, s.s. svefnhöfgi og slæving, hraðtaktur, lágþrýstingur og andkólínvirk áhrif. Ofskömmtun gæti leitt til lengingar á QT-bili, floga, sífloga, rákvöðvalýsu, öndunarbælingar, þvagteppu, ringls, óráðs og/eða æsings, dás og dauða. Sjúklingar með undirliggjandi, alvarlegan hjarta- og æðasjúkdóm geta verið í aukinni hættu vegna áhrifa ofskömmtunar. (Sjá kafla 4.4, Réttstöðuþrýstingsfall). Meðhöndlun ofskömmtunar Ekkert sérstakt móteitur er til gegn quetiapini. Ef fram koma alvarleg einkenni skal hafa í huga að sjúklingur kann að hafa tekið fleiri lyf og mælt er með meðhöndlun á gjörgæsludeild, þar á meðal að tryggja og viðhalda opnum öndunarvegi, tryggja fullnægjandi súrefnismettun og loftskipti og fylgjast með og styðja hjarta og æðakerfi. 15

16 Samkvæmt birtum greinum má meðhöndla sjúklinga með óráð, æsing og skýrt andkólínvirkt heilkenni með 1-2 mg af physostigmini (undir stöðugu eftirliti með hjartalínuriti). Þetta er ekki ráðlagt sem stöðluð meðferð vegna hugsanlegra neikvæðra áhrifa physostigmins á leiðni í hjarta. Nota má physostimin ef ekkert frávik kemur fram á hjartalínuriti. Ekki skal nota physostigmin ef takttruflanir, gáttasleglarof eða breikkun QRS er til staðar. Þó að hindrun frásogs eftir ofskömmtun hafi ekki verið rannsökuð getur magaskolun átt við þegar um alvarlega eitrun er að ræða og ef hægt er að framkvæma hana innan klukkustundar frá inntöku. Íhuga skal gjöf á lyfjakolum. Í tilfelli ofskömmtunar quetiapins, skal meðhöndla þrálátan lágþrýsting (refractory hypotension) með viðeigandi úrræðum eins og t.d. vökvagjöf í æð og/eða adrenvirkum lyfjum. Forðast skal notkun adrenalíns og dópamíns, vegna þess að beta-örvun getur lækkað blóðþrýstinginn enn frekar, þegar um er að ræða quetiapinvirkjaða alfa-blokkun. Við ofskömmtun quetiapins með forðaverkun kemur fram seinkun á hámarki sefunar og hámarks hjartsláttartíðni og lengri batatími samanborið við ofskömmtun quetiapins með venjulegri verkun. Við ofskömmtun quetiapins með forðaverkun hefur verið tilkynnt um myndun gorhnykkla í maga (benzoar steina) og viðeigandi myndgreining er ráðlögð til sjúkdómsgreiningar til að leiðbeina um frekari meðhöndlun sjúklings. Gorhnykklar af völdum lyfja hafa í sumum tilvikum verið fjarlægðir með magasjá með góðum árangri. Sjúklingur skal vera áfram undir nánu eftirliti og umsjón læknis þar til hann hefur náð sér. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Geðrofslyf; Díazepín, oxazepín, tíazepín og oxepín. ATC-flokkur: N05AH04 Verkunarháttur: Quetiapin er óhefðbundið geðrofslyf. Quetiapin og virka umbrotsefnið í plasma hjá mönnum, norquetiapin, milliverka við ýmsa viðtaka taugaboðefna. Quetiapin og norquetiapin hafa sækni í serótónínviðtaka (5HT 2 ) og dópamín D 1 og D 2 viðtaka í heila. Það er þessi samsetning á viðtakablokkun með meiri sækni í 5HT 2 miðað við D 2 viðtaka sem talin er eiga þátt í klínískt sefandi eiginleikum quetiapins og lágri tíðni utanstrýtu (extrapyramidal) aukaverkana samanborið við hefðbundin geðrofslyf. Quetiapin og norquetiapin hafa ekki umtalsverða sækni í benzódíazepínviðtaka en mikla sækni í histamínviðtaka og α 1 -adrenvirka viðtaka og miðlungsmikla sækni í α 2 -adrenvirka viðtaka. Quetiapin hefur einnig litla eða enga sækni í múskarínviðtaka en norquetiapin hefur miðlungs mikla til mikla sækni í nokkra múskarínviðtaka, sem gæti útskýrt andkólínvirk (múskarínvirk) áhrif. Hömlun norquetiapins á noradrenalín flutningskerfinu og örvandi virkni að hluta við 5HT1A stöðu getur haft áhrif á verkun quetiapins sem þunglyndislyfs. Lyfhrif: Quetiapin er virkt í prófunum sem gerðar eru til að kanna verkun á geðrof, s.s. skilyrta hliðrun (conditioned avoidance). Það hindrar einnig virkni dópamínörva, hvort sem um er að ræða atferlislegt eða raflífeðlisfræðilegt viðmið, og eykur þéttni dópamínumbrotsefna sem er taugaefnafræðileg vísbending um blokkun D 2 viðtaka. Í forklínískum prófunum sem geta spáð fyrir um tilhneigingu lyfs til þess að valda utanstrýtuaukaverkunum (EPS), er quetiapin frábrugðið hefðbundnum geðrofslyfjum og hefur ódæmigerða eiginleika. Quetiapin veldur ekki ofurnæmi dópamín D 2 viðtaka við langtímanotkun. Quetiapin veldur aðeins vægum dástjarfa (catalepsy) í skömmtum sem blokka dópamín D 2 viðtaka. Sértækni quetiapins á limbíska kerfið sést á því, að við langtímanotkun veldur það afskautandi blokkun á mesólimbískum en ekki á nigrostriatal taugafrumum sem innihalda dópamín. 16

17 Við bráða- og langtímanotkun quetiapins hjá haloperidol næmum Cebus öpum og Cebus öpum sem ekki höfðu fengið lyfið áður, hafði quetiapin lágmarkstilhneigingu til að valda truflun á vöðvaspennu (sjá kafla 4.8). Klínísk áhrif: Geðklofi Sýnt var fram á verkun quetiapin forðataflna í meðferð við geðklofa í einni 6 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum sem uppfylltu greiningarviðmið DSM-IV fyrir geðklofa, og einni víxlrannsókn með virku efni (switching study) þar sem borin voru saman quetiapin lyfjaform með hraðri losun og quetiapin forðatöflur hjá klínískt stöðugum göngudeildarsjúklingum með geðklofa. Aðalbreyta varðandi niðurstöður í samanburðarrannsókninni við lyfleysu var breyting frá grunnlínu að lokamati í PANSS heildarskori. Quetiapin forðatöflur 400 mg/sólarhring, 600 mg/sólarhring og 800 mg/sólarhring tengdust tölfræðilega marktækri minnkun geðrofseinkenna samanborið við lyfleysu. Áhrif 600 mg og 800 mg skammta voru meiri en 400 mg skammts. Í 6 vikna víxlrannsókninni með samanburði á virku efni voru aðalniðurstöður hlutfall sjúklinga sem ekki fengu næg áhrif, þ.e. sem hættu meðferð í rannsókninni vegna verkunarbrests eða þeirra sem voru með hækkun á PANSS heildarskori um 20% eða meira frá upphafi rannsóknar að einhverri heimsókn. Hjá sjúklingum sem voru stöðugir á meðferð með quetiapini með hraðri losun, 400 mg eða 800 mg, viðhélst verkunin þegar sjúklingum var skipt yfir á jafngilda sólarhringsskammta af quetiapin forðatöflum, sem gefnir voru einu sinni á sólarhring. Í langtímarannsókn hjá geðklofasjúklingum í stöðugu ástandi, sem höfðu verið stöðugt á meðferð með quetiapin forðatöflum í 16 vikur, verkuðu quetiapin forðatöflur betur en lyfleysa til að hindra bakslag. Áætluð áhætta á bakslagi eftir 6 mánaða meðferð var 14,3% hjá meðferðarhópnum sem fékk quetiapin forðatöflur samanborið við 68,2% hjá lyfleysuhópnum. Meðalskammtur var 669 mg. Ekkert annað kom í ljós varðandi öryggi í tengslum við meðferð með quetiapin forðatöflum í allt að 9 mánuði (að meðaltali í 7 mánuði). Sérstaklega má nefna að ekki varð aukning í tilkynningum um aukaverkanir tengdar utanstrýtueinkennum (EPS) og þyngdaraukningu við langtímameðferð með quetiapin forðatöflum. Geðhvarfasýki Við meðferð á miðlungsalvarlegum til mjög alvarlegum geðhæðarlotum, í tveimur rannsóknum á einlyfjameðferð, sýndi quetiapin yfirburði hvað varðar áhrif til minnkunar á geðhæðareinkennum eftir 3 og 12 vikur samanborið við lyfleysu. Sýnt var enn frekar fram á marktæk áhrif quetiapin forðataflna samanborið við lyfleysu í þriggja vikna viðbótarrannsókn. Quetiapin forðatöflur voru gefnar í skömmtum á bilinu 400 mg til 800 mg/dag og meðalskammtur var um það bil 600 mg/dag. Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um samhliðanotkun quetiapins og divalproex eða litíum við bráðum miðlungsalvarlegum til mjög alvarlegum geðhæðarlotum eftir 3 og 6 vikur; hins vegar þoldist samsetningin vel. Niðurstöður sýndu viðbótaráhrif í þriðju viku. Önnur rannsókn sýndi ekki fram á viðbótaráhrif í sjöttu viku. Í klínískri rannsókn, hjá sjúklingum með geðlægðarlotur í geðhvarfasýki af gerð I eða II, sýndi meðferð með 300 mg af quetiapin forðatöflum á sólarhring yfirburði samanborið við meðferð með lyfleysu varðandi lækkun á heildarskori MADRS þunglyndiskvarðans. Í fjórum klínískum rannsóknum til viðbótar með quetiapini, sem stóðu yfir í 8 vikur, hjá sjúklingum með í meðallagi til alvarlegar geðlægðarlotur í geðhvarfasýki, af tegund I eða II, höfðu 300 mg og 600 mg af quetiapini með hraða losun marktæka yfirburði í samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum varðandi mikilvæga mælikvarða á niðurstöðu: meðalframför á MADRS þunglyndiskvarðanum og svörun sem er skilgreind sem að minnsta kosti 50% framför á heildarskori MADRS þunglyndiskvarðans frá grunnlínu. Enginn munur var á því hve mikil áhrifin voru á milli þeirra sjúklinga sem fengu 300 mg skammt af quetiapini með hraða losun og þeirra sem fengu 600 mg skammt. 17