Hvítar eða næstum hvítar filmuhúðaðar, kringlóttar, tvíkúptar töflur, ígreyptar GX EH3 á annarri hliðinni og A á hinni hliðinni.

Transcript

1 1. HEITI LYFS Alkeran 2 mg filmuhúðaðar töflur. 2. INNIHALDSLÝSING Hver tafla inniheldur 2 mg af melfalani. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Filmuhúðuð tafla Hvítar eða næstum hvítar filmuhúðaðar, kringlóttar, tvíkúptar töflur, ígreyptar GX EH3 á annarri hliðinni og A á hinni hliðinni. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Mergæxli, langt gengið krabbamein í eggjastokkum. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Alkeran er frumueyðandi lyf í flokki alkýlerandi efna. Alkeran meðferð skal einungis hafin af, eða í samráði við, lækni með mikla reynslu af meðferð með frumuhemjandi lyfjum. Þar sem Alkeran hefur bælandi áhrif á beinmerg er nauðsynlegt að fylgjast náið með blóðhag meðan á meðferð stendur og fresta skömmtum eða aðlaga þá ef þörf krefur (sjá kafla 4.4). Skammtar Mergæxli Venjulegir skammtar Alkeran taflna eru 0,15 mg/kg líkamsþyngdar/dag, skipt í nokkra skammta á 4 dögum. Meðferðin er endurtekin á 6 vikna fresti. Hins vegar hafa hafa verið notaðar mismunandi meðferðaráætlanir og leita ætti nánari upplýsinga í vísindagreinum. Það getur verið áhrifaríkara að gefa Alkeran til inntöku samhliða prednisóni en Alkeran eitt sér. Samsetta meðferðin er venjulega gefin með hléum. Það virðist ekki bæta árangurinn að lengja meðferðartímann umfram eitt ár hjá þeim sem svara meðferðinni. Langt gengið krabbamein í eggjastokkum Dæmigerð skammtaáætlun er 0,2 mg/kg líkamsþyngdar/dag til inntöku í 5 daga. Þetta er endurtekið á 4 til 8 vikna fresti eða svo fljótt sem blóðhagur í útæðum hefur náð sér á strik. Skert nýrnastarfsemi Úthreinsun melfalans getur minnkað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þau gögn sem liggja fyrir um lyfjahvörf eru ekki nægileg til þess að gefa nákvæmar upplýsingar um minnkun skammta þegar lyfið er gefið sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi til inntöku, en gera má ráð fyrir að nota þurfi minni upphafsskammt (sjá kafla 4.4). 1

2 Aldraðir Þó venjulegir skammtar Alkeran séu oft gefnir öldruðum sjúklingum liggja engar sértækar upplýsingar fyrir um skömmtun hjá þessum sjúklingahópi. Skammtar ættu að ráðast af almennum vinnureglum varðandi skammtabreytingar með tilliti til almenns heilsufars og stigs beinmergsbælingar (sjá kafla 5.2). Lyfjagjöf Gleypa skal töflurnar í heilu lagi. Frásog Alkeran eftir inntöku er breytilegt. Mögulega þarf að auka skammta varlega þar til hæfilegri beinmergsbælingu er náð til þess að tryggja að virkum skammti hafi verið náð. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Brjóstagjöf. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Melfalan er virkt frumueyðandi efni sem einungis ætti að nota undir stjórn lækna sem reynslu hafa af gjöf slíkra lyfja. Ónæmisaðgerð með bóluefni sem inniheldur lifandi örverur getur valdið sýkingu hgjá ónæmisbældum einstaklingum. Ónæmisaðgerð með bóluefnum sem innihalda lifandi örverur er því ekki ráðlögð. Eftirlit Þar sem Alkeran er öflugt mergbælandi lyf er nauðsynlegt að fylgjast með blóðgildum til þess að forðast hættu á alvarlegri mergbælingu og hættu á óafturkræfum skemmdum á beinmerg. Blóðkornum getur fækkað áfram eftir að meðferð er hætt. Gera skal tímabundið hlé á meðferð við fyrstu merki um óeðlilega fækkun hvítkorna eða blóðflagna. Gæta þarf varúðar þegar Alkeran er gefið sjúklingum sem nýlega hafa gengist undir geisla- eða krabbameinslyfjameðferð vegna hættu á auknum eituráhrifum á beinmerg. Skert nýrnastarfsemi Úthreinsun melfalans getur minnkað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og þessir sjúklingar geta jafnframt verið með mergbælingu vegna þvageitrunar. Því getur verið nauðsynlegt að minnka skammta og fylgjast skal náið með sjúklingum (sjá kafla 4.2). Alkeran getur valdið tímabundinni eða varanlegri ófrjósemi hjá karlkyns sjúklingum (sjá kafla 4.6). Stökkbreytingar Litningabreytingar hafa greinst hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með Alkeran. Krabbameinsvaldandi áhrif Brátt kyrningahvítblæði (acute myeloid leukemia (AML)) og heilkenni mergmisþroska (myelodysplastic syndrome (MDS)) Eins og á við um önnur alkýlerandi efni hefur verið greint frá því að Alkeran geti mögulega valdið hvítblæði, sérstaklega hjá eldri sjúklingum eftir langvarandi samsetta meðferð og geislameðferð. 2

3 Greint hefur verið frá bráðu hvítblæði eftir langvarandi Alkeran meðferð við sjúkdómum á borð við mýlildi (amyloid disease), sortuæxli, mergæxli, risaglóbúlíndreyra (macroglobulinaemia), kuldakekkjunarmótefnisheilkenni (cold agglutinin syndrome) og krabbameini í eggjastokkum. Samanburður á sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum sem fengu alkýlerandi lyf og sjúklingum sem voru ekki meðhöndlaðir með þessum lyfjum sýndi að alkýlerandi lyf, að Alkeran meðtöldu, ollu marktækt aukinni tíðni bráðahvítblæðis. Áður en meðferð hefst þarf að meta hættu á hvítblæði (AML og MDS) á móti mögulegum ávinningi af meðferð ef notkun melfalan samhliða thalidomidi eða lenalídómíði og prednison er fyrirhuguð, vegna þess að þessar samsetningar hafa sýnt sig að auki áhættuna á hvítblæði. Fyrir meðferð, á meðan henni stendur og eftir að henni lýkur þurfa læknar því að fylgjast stöðugt með sjúklingnum með hefðbundnum mælingum til að tryggja það að krabbamein greinist snemma og hefja meðferð ef þörf krefur. Segarek Sjúklingum sem gangast undir meðferð með melfalani samhliða lenalídómíði og prednisóni eða talídómíði og prednisóni eða dexametasóni, á að veita fyrirbyggjandi meðferð við segamyndun að minnsta kosti fyrstu 5 mánuði meðferðar, einkum hjá sjúklingum með fleiri áhættuþætti segamyndunar. Ákvarðanir um að gera ráðstafanir til að koma í veg fyrir segamyndun skal taka eftir vandlegt mat á undirliggjandi áhættuþáttum einstaklingsins (sjá kafla 4.8). Ef sjúklingur þjáist af segareki skal stöðva meðferð og hefja hefðbundna segavarnarmeðferð. Þegar ástand sjúklings er orðið stöðugt vegna hinnar segavarnandi meðferðar og allir fylgikvillar segareks hafa verið meðhöndlaðir, er hægt að taka upp samsetta meðferð á ný með melfalani ásamt lenalídómíði og prednisóni eða talídómíði og prednisóni eða dexametasóni, á grundvelli upprunalegs skammts eftir að búið er að meta ávinning og áhættu. Sjúklingar ættu að halda áfram segavarnarmeðferð meðan á meðferð með melfalan stendur. Getnaðarvarnir Vegna aukinnar hættu á segamyndun í bláæðum hjá sjúklingum í meðferð með melfalani í samsettri meðferð með lenalídómíði og prednisóni eða talídómíði og prednisóni eða dexametasóni, er ekki mælt með samsettu pillunni. Ef sjúklingurinn er nú að nota samsett getnaðarvarnarlyf til inntöku, ætti að skipta yfir í aðra árangursríka aðferð (þ.e. prógesterónlyf sem hindra egglos, svo sem eins og desógestreli, getnaðarvörn án hormóna, o.fl.). Hættan á segareki í bláæð heldur áfram í 4-6 vikur eftir að notkun samsettra getnaðarvarnarlyfja til inntöku eru hætt. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Ekki er ráðlagt að bólusetja ónæmisbælda einstaklinga með bóluefnum sem innihalda lifandi örverur (sjá kafla 4.4). Nalidixínsýra ásamt háum skammti af melfalani í bláæð hefur valdið dauða hjá börnum vegna blæðandi garnar- og ristilbólgu. Í meðferðaráætlun með búsúlfan-melfalan meðferð á börnum hafa komið fram skýrslur um að gjöf melfalan innan 24 klukkustunda eftir síðustu gjöf búsúlfans getur haft áhrif á framvindu eiturverkana. Skertri nýrnastarfsemi hefur verið lýst hjá sjúklingum sem gengist hafa undir mergskipti og fengið háan skammt af melfalani í bláæð og í kjölfarið ciklospórín til að koma í veg fyrir höfnun. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga 3

4 Vanskapandi áhrif melfalans hjá mönnum hafa ekki verið rannsökuð. Sýnt hefur verið fram á banvæn og vanskapandi áhrif melfalans á fósturvísa hjá rottum. Melfalan er stökkbreytandi, efnabygging þess líkist þekktum vansköpunarvaldandi efnum og það er líklegt til að valda fæðingargöllum. Forðast skal notkun melfalans þegar hægt er við meðgöngu, sérstaklega á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Meta þarf mögulega áhættu fyrir fóstrið á móti ætluðum ávinningi fyrir móður í hverju tilfelli fyrir sig. Eins og á við um öll frumudrepandi krabbameinslyf, skal nota viðeigandi getnaðarvarnir þegar annar hvor aðilinn fær Alkeran. Brjóstagjöf Ekki er þekkt hvort melfalan/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Þar sem ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti, skal hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með Alkeran stendur. Frjósemi Alkeran bælir starfsemi eggjastokka hjá konum á barneignaraldri, sem leiðir til tíðateppu hjá nokkrum fjölda sjúklinga. Í sumum tilvikum hefur tíðateppa og bæling á starfsemi eggjastokka gengið til baka.. Sumar dýrarannsóknir benda til þess að Alkeran geti haft neikvæð áhrif á sæðismyndun (sjá kafla 5.3). Því er mögulegt að Alkeran geti valdið tímabundinni eða viðvarandi ófrjósemi hjá körlum. Karlmönnum sem eru meðhöndlaðir með Alkeran er ekki ráðlagt að geta barn meðan á meðferð stendur og í allt að 6 mánuði eftir að henni lýkur, og að fá ráðleggingar varðandi geymslu sæðisfrumna áður en meðferð hefst, vegna möguleikans á óafturkræfri ófrjósemi vegna Alkeran meðferðarinnar. Sýnt hefur verið fram á banvæn og vanskapandi áhrif melfalans á fósturvísa hjá rottum. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Engin gögn liggja fyrir. 4.8 Aukaverkanir Ekki liggja fyrir neinar nýlegar niðurstöður úr klínískum rannsóknum sem hægt er að leggja til grundvallar við mat á tíðni aukaverkana lyfsins. Tíðni aukaverkana getur verið breytileg eftir ábendingu og skömmtum og hvort Alkeran er notað með öðrum lyfjum. Tíðni aukaverkana er flokkuð á eftirfarandi hátt: Mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki er hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum. Líffærakerfi Aukaverkun Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ) Algengar afleitt brátt kyrningahvítblæði og heilkenni mergmisþroska (sjá kafla 4.4) Blóð og eitlar Mjög algengar beinmergsbæling sem leiðir til hvítfrumufæðar, blóðflagnafæðar og blóðleysis Mjög sjaldgæfar rauðalosblóðleysi Ónæmiskerfi Mjög sjaldgæfar ofnæmi 1 (sjá Húð og undirhúð) Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Mjög sjaldgæfar millivefslungnasjúkdómur og bandvefsmyndun í lungum (þar með talin banvæn tilvik) Meltingarfæri 2 Mjög algengar ógleði, uppköst og niðurgangur; munnbólga við stóra skammta Mjög sjaldgæfar munnbólga við venjulega skammta Lifur og gall Mjög sjaldgæfar áhrif á lifur, frá óeðlilegum lifrarprófum til klínískra einkenna svo sem lifrarbólgu og gulu 4

5 Húð og undirhúð Mjög algengar hármissir við stóra skammta Algengar hármissir við venjulega skammta Mjög sjaldgæfar dröfnuörðuútbrot (maculopapular rashes) og kláði (sjá Ónæmiskerfi) Nýru og þvagfæri Algengar aukning á þvagefni í blóði 3 Æxlunarfæri og brjóst Mjög algengar tíðateppa 4 Tíðni ekki þekkt geldsæði 4 Æðar 5 Ekki þekkt segamyndun í djúpum bláæðum, lungnasegarek 1. Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum við Alkeran meðferð, svo sem ofsakláða, bjúg, kláða og bráðaofnæmisviðbrögðum, við fyrstu lyfjagjöf eða seinni skammta, sérstaklega eftir gjöf í bláæð. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá hjartastoppi í tengslum við þessi viðbrögð. 2. Greint hefur verið frá einkennum frá meltingarvegi, svo sem ógleði og uppköstum, hjá allt að 30% sjúklinga sem fengu venjulega skammta af melfalani. 3. Tímabundin marktæk aukning á þvagefni í blóði hefur komið fram á fyrstu stigum melfalan meðferðar hjá sjúklingum með mergæxli og með nýrnaskemmdir. 4. Tilkynnt hefur verið um tímabundna og viðvarandi ófrjósemi með melfalani. 5. Klínískt marktækar aukaverkanir í tengslum við meðferð með melfalani samhliða talídómíði og prednisóni eða dexametasóni og í minna mæli melfalani með lenalídómíði og prednisóni samanstenda af blóðsegamyndun í djúpum bláæðum og lungnablóðrek (sjá 4.2 og 4.4). Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu til Lyfjastofnunar, Ofskömmtun Einkenni og merki Einkenni frá meltingarvegi, svo sem ógleði, uppköst og niðurgangur eru líklega fyrstu merki um bráða ofskömmtun eftir inntöku. Helstu eituráhrif eru beinmergsbæling sem leiðir til hvítkornafæðar, blóðflagnafæðar og blóðleysis. Meðhöndlun Veita skal almenna stuðningsmeðferð og hefja viðeigandi blóðgjöf, ef þörf krefur, og íhuga skal innlögn á sjúkrahús. Íhuga skal meðferð með sýklalyfjum og vaxtarþáttum blóðfrumna. Ekkert þekkt sérhæft mótefni er til. Eftir ofskömmtun skal fylgjast vandlega með blóðhag í minnst fjórar vikur og þangað til merki um bata beinmergs koma fram. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: frumuhemjandi/frumueyðandi lyf, alkýlerandi efni, hliðstæður af köfnunarefnissinnepsgasi. ATC-flokkur: L01AA03. Verkunarháttur 5

6 Melfalan er alkýlerandi frumuhemjandi efni sem tilheyrir hópi sinnepsgashliðstæða. Myndun hvarfgjarnra karbónjóna frá báðum klóróetýlhópunum gerir alkýleringu mögulega með samgildum tengjum við gúanínbasa í DNA, þegar krosstenging milli DNA þráða verður og frumuskipting stöðvast. 5.2 Lyfjahvörf Frásog Frásog melfalans eftir inntöku er mjög breytilegt, bæði hvað varðar tímann þar til lyfið greinist fyrst í blóði og hámarksþéttni í blóði. Í rannsóknum á aðgengi melfalans var meðalaðgengi á bilinu 56-85%. Þar af leiðandi getur þurft að breyta skömmtum þangað til beinmergsbæling kemur fram, til þess að tryggja að þéttni lyfsins sé næg til að tryggja virkni þess. Í lítilli rannsókn, þar sem melfalan skammtur á bilinu 0,2 til 0,25 mg/kg líkamsþyngdar var gefinn til inntöku, náðist hámarks blóðþéttni (milli 87 og 350 ng/ml) innan 0,5 til 2 klst. Samhliða neysla matar veldur töfum á því að hámarks blóðþéttni náist, og minnkar AUC um 39 til 54%. Við beinmergseyðandi meðferð má gefa melfalan í bláæð til þess að komast hjá breytileika í frásogi. Dreifing Greint hefur verið frá því að próteinbinding melfalans í plasma sé breytileg á bilinu 69-78%. Vísbendingar hafa komið fram um að próteinbinding sé línuleg við þá plasmaþéttni sem næst við hefðbundna skammta, en geti hugsanlega orðið skammtaháð við þéttni sem næst við háskammtameðferð. Albúmín í sermi er helsta bindipróteinið og stendur fyrir um 55-60% próteinbindingarinnar, en um 20% bindast α 1-sýruglýkópróteini. Melfalan berst að litlu leyti yfir blóð-heilaþröskuld. Í nokkrum rannsóknum á fullorðnum sjúklingum hefur það ekki verið í mælanlegu magni í heila- og mænuvökva. Lág þéttni (~10% af plasmaþéttni) kom hins vegar fram í rannsókn á háskammtameðferð hjá börnum. Brotthvarf Í lítilli rannsókn á melfalani til inntöku í skömmtum sem námu 0,6 mg/kg líkamsþyngdar, var helmingunartími 90±57 mínútur. Ellefu prósent af lyfinu fundust í þvagi innan 24 klst. Í rannsókninni með 0,2 til 0,25 mg/kg skammta til inntöku, var helmingunartími brotthvarfs 1,12±0,15 klst. Umbrot In vivo og in vitro niðurstöður benda til þess að melfalan umbrotni að hluta vegna sjálfkrafa niðurbrots. Umbrotsefnin monohydroxymelfalan og dihydroxymelfalan hafa greinst í plasma. Sérstakir sjúklingahópar Skert nýrnastarfsemi Úthreinsun melfalans getur minnkað við skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). Aldraðir Ekki hefur verið sýnt fram á neina tengingu milli aldurs og úthreinsunar melfalans, eða milli aldurs og og helmingunartíma brotthvarfs melfalans (sjá kafla 4.2). 6

7 5.3 Forklínískar upplýsingar Stökkbreytingar Sýnt hefur verið fram á stökkbreytandi áhrif melfalans í dýrarannsóknum. Frjósemisrannsóknir Gjöf melfalans í kviðarhol í skammtinum 7,5 mg/kg hjá músum sýndi fram á áhrif á æxlun sem rekja má til eiturverkana á frumur á tilteknum stigum karlkyns kynfrumna og framköllun á ríkjandi banvænum stökkbreytingum og arfgenga litningayfirfærslu hjá kynfrumum eftir meiósu, einkum í óþroskuðum sáðfrumum á meðal síðbúnu til síðbúnu stigi. Rannsókn hefur verið gerð til að mæla heildar æxlunargetu melfalans í kvenkyns músum. Kvendýrum var gefinn einn skammtur 7,5 mg/kg af melfalani í kviðarhol og svo látin búa með ómeðhöndluðu karldýri mest allt æxlunaræviskeið þeirra (að minnsta kosti 347 daga eftir meðferð). Áberandi lækkun á gotstærð átti sér stað innan fyrsta tímabilsins eftir meðferð og síðan fylgt af með næstum fullkomlega eðlilegri stærð. Því næst kom fram stiglækkandi minnkun á gotstærð. Þetta gerðist samtímis með minnkun á hlutdeild afkastamikilla kvendýra, sem er niðurstaða sem tengd var við minnkun á fjölda lítilla eggbúa (sjá kafla 4.6). 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Töflukjarni Örkristallaður sellulósi, krospóvidón, vatnsfrí kísilkvoða, magnesíum sterat Filmuhúð Hýprómellósa, makrógól, títantvíoxíð. 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 2 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Geymið í kæli (2 C 8 C). 6.5 Gerð íláts og innihald Töflurnar eru fáanlegar í brúnu glerglasi með öryggisloki, sem inniheldur 25 töflur. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun Við meðhöndlun á Alkeran töflum skal fylgja gildandi reglum um frumueyðandi lyf og önnur lyf með langvarandi eituráhrif. Ef ytri húð taflnanna er heil stafar engin hætta af meðhöndlun þeirra. Ekki má skipta Alkeran töflum. 7

8 Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Írland 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER MT númer (IS). 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. september Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 7. desember DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 3. október