SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS. Hvert hart hylki inniheldur 0,5 mg dútasteríð og 0,4 mg tamsúlósínhýdróklóríð (sem jafngildir 0,367 mg af tamsúlósíni).

Transcript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Duodart 0,5 mg/0,4 mg hörð hylki. 2. INNIHALDSLÝSING Hvert hart hylki inniheldur 0,5 mg dútasteríð og 0,4 mg tamsúlósínhýdróklóríð (sem jafngildir 0,367 mg af tamsúlósíni). Hjálparefni með þekkta verkun: Hvert hylki inniheldur lesitín (sem getur innihaldið sojaolíu) og sunset yellow (E110). Hvert hylki inniheldur 0,1 mg sunset yellow. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Hylki, hart. Ílöng hörð hylki með brúnum bol og appelsínugulu loki sem GS 7CZ er prentað á með svörtu bleki. Hvert hart hylki inniheldur tamsúlósínhýdróklóríðperlur með breyttan losunarhraða og eitt mjúkt dútasteríðgelatínhylki. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Meðferð við miðlungsmiklum eða verulegum einkennum af völdum góðkynja stækkunar á blöðruhálskirtli (benign prostatic hyperplasia, BPH). Draga úr hættu á bráðri þvagteppu (acute urinary retention, AUR) og þörf fyrir skurðaðgerð hjá sjúklingum með miðlungsmikil eða veruleg einkenni af völdum góðkynja stækkunar á blöðruhálskirtli. Upplýsingar um áhrif meðferðar og þá sjúklingahópa sem rannsakaðir hafa verið í klínískum rannsóknum eru í kafla Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Fullorðnir (þ.m.t. aldraðir) Ráðlagður skammtur af Duodart er eitt hylki (0,5 mg/0,4 mg) einu sinni á dag. Þegar við á má nota Duodart í stað samsettrar meðferðar með dútasteríði og tamsúlósínhýdróklóríði, til að einfalda meðferðina. Þegar klínískar aðstæður eru fyrir hendi má íhuga skipti beint af einlyfjameðferð með dútasteríði eða tamsúlósínhýdróklóríði yfir á Duodart. 1

2 Skert nýrnastarfsemi Áhrif skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf dútasteríðs-tamsúlósíns hafa ekki verið rannsökuð. Ekki er gert ráð fyrir aðlögun skammta fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2). Skert lifrarstarfsemi Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf dútasteríðs-tamsúlósíns hafa ekki verið rannsökuð og því skal gæta varúðar hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2). Duodart má ekki nota hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Börn og unglingar Ekki má nota dútasteríð-tamsulósín hjá börnum og unglingum (yngri en 18 ára) (sjá kafla 4.3). Lyfjagjöf Sjúklingum skal gefa fyrirmæli um að gleypa hylkin heil, u.þ.b. 30 mínútum eftir sömu máltíðina á hverjum degi. Hylkin skal hvorki tyggja né opna. Snerting við innihald dútasteríðhylkisins inni í harða hylkinu getur valdið ertingu í slímhúð í munni og koki. 4.3 Frábendingar Ekki má nota Duodart hjá: - konum, börnum eða unglingum (sjá kafla 4.6). - sjúklingum með ofnæmi fyrir dútasteríði, öðrum 5-alfa-redúktasahemlum, tamsúlósíni (þ.m.t. ofnæmisbjúgi af völdum tamsúlósíns), soja, jarðhnetum eða einhverju öðru hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla sjúklingum með sögu um réttstöðulágþrýsting. - sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Samsettri meðferð skal einungis ávísað að undangengnu vandlegu mati á ávinningi og áhættu vegna þess að hætta á aukaverkunum (þ.m.t. hjartabilun) er hugsanlega meiri og eftir að skoðaðir hafa verið aðrir meðferðarkostir, þar á meðal einlyfjameðferðir. Krabbamein í blöðruhálskirtli og æxli á háu stigi Í REDUCE-rannsókninni, 4-ára, fjölsetra, slembuð, tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu, voru skoðuð áhrif dútasteríðs 0,5 mg á dag á sjúklinga í áhættu gagnvart blöðruhálskirtilskrabbameini (þ.m.t. karlar á aldrinum 50 til 75 ára með PSA gildi 2,5 til 10 ng/ml og neikvæða niðurstöðu úr vefjasýni fyrir blöðruhálskrabbameini 6 mánuðum áður en þeir voru skráðir í rannsóknina) í samanburði við lyfleysu. Niðurstöður þessarar rannsóknar leiddu í ljós hærri tíðni krabbameina í blöðruhálskirtli á stigi 8-10 samkvæmt Gleason kvarða hjá körlum sem fengu meðferð með dútasteríði (n=29, 0,9%) samanborið við lyfleysu (n=19, 0,6%). Tengsl dútasteríðs og krabbameins í blöðruhálskirtli á stigi 8-10 samkvæmt Gleason kvarða eru ekki ljós. Þess vegna skal meta hættu á krabbameini í blöðruhálskirtli reglulega hjá körlum sem taka dútasteríð (sjá kafla 5.1). PSA (Prostata specific antigen) Þéttni PSA (Prostata specific antigen) í sermi er mikilvægur þáttur við greiningu á krabbameini í blöðruhálskirtli. Duodart veldur lækkun á meðalþéttni PSA í sermi um u.þ.b. 50% eftir 6 mánaða meðferð. 2

3 Mæla skal nýtt PSA-grunngildi hjá sjúklingum sem fá Duodart eftir 6 mánaða meðferð. Mælt er með því að eftirlit sé haft með PSA-gildum reglulega eftir það. Öll staðfest hækkun frá lægsta PSA-gildi meðan á meðferð með Duodart stendur getur verið vísbending um blöðruhálskirtilskrabbamein eða skort á meðferðarheldni og skal meta nákvæmlega, jafnvel þó þessi gildi séu enn innan eðlilegra marka fyrir karla sem ekki taka 5-alfa-redúktasahemil (sjá kafla 5.1). Við mat á PSA-gildum hjá sjúklingum sem taka dútasteríð skulu fyrri PSA-gildi höfð til samanburðar. Meðferð með Duodart hefur ekki áhrif á notkun PSA til aðstoðar við greiningu á krabbameini í blöðruhálskirtli eftir að nýtt grunngildi hefur verið mælt. Heildarþéttni PSA í sermi nær aftur grunngildi innan 6 mánaða eftir að meðferð er hætt. Meðferð með Duodart hefur ekki áhrif á hlutfall óbundins PSA af heildarþéttni PSA í sermi. Ef læknar kjósa að nota hlutfall óbundins PSA til hjálpar við greiningu krabbameins í blöðruhálskirtli hjá körlum í meðferð með Duodart, er ekki þörf á aðlögun gilda þess. Þreifing á blöðruhálskirtli um endaþarm sem og aðrar rannsóknir m.t.t. krabbameins í blöðruhálskirtli, eiga að fara fram hjá sjúklingum, áður en meðferð með Duodart er hafin og reglulega eftir að meðferð hefst. Aukaverkanir á hjarta- og æðakerfi Í tveimur 4 ára klínískum rannsóknum var tíðni hjartabilunar (samsett hugtak yfir tilkynnt tilvik, aðallega hjartabilun og blóðfylluhjartabilun) örlítið hærri meðal einstaklinga sem tóku samsetningu af dútasteríði og alfa 1-adrenviðtakablokka, aðallega tamsúlósíni, en á meðal einstaklinga sem ekki tóku samsetninguna. Hins vegar var tíðni hjartabilunar í þessum rannsóknum lægri í öllum hópum sem fengu virka meðferð borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu og önnur fyrirliggjandi gögn varðandi dútasteríð eða alfa 1-adrenviðtakablokka styðja ekki niðurstöðu um aukna hættu fyrir hjarta- og æðakerfi (sjá kafla 5.1). Æxli í brjóstum Mjög sjaldan hefur verið greint frá brjóstakrabbameini hjá körlum sem tekið hafa dútasteríð í klínískum rannsóknum og eftir að lyfið kom á markað. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa þó ekki sýnt fram á aukna hættu hjá körlum að fá brjóstakrabbamein við notkun 5-alfa-redúktasahemla. Læknar skulu gefa sjúklingum sínum fyrirmæli um að greina strax frá breytingum í brjóstvef svo sem hnútum eða útferð úr geirvörtum. Skert nýrnastarfsemi Gæta skal varúðar við meðferð hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun minni en 10 ml/mín.) vegna þess að rannsóknir hafa ekki verið gerðar hjá þessum sjúklingum. Lágþrýstingur Réttstöðulágþrýstingur: Eins og á við um aðra alfa 1-adrenviðtakablokka, getur komið fram lækkun á blóðþrýstingi meðan á meðferð með tamsúlósíni stendur, sem í mjög sjaldgæfum tilvikum getur valdið yfirliði. Sjúklingum sem hefja meðferð með Duodart skal bent á að leggjast niður við fyrstu einkenni um réttstöðulágþrýsting (sundl, máttleysi) þar til einkennin hafa gengið til baka. Til að lágmarka hættu á réttstöðulágþrýstingi skal sjúklingurinn hafa náð blóðaflfræðilegu jafnvægi með notkun alfa 1-adrenviðtakablokka áður en notkun PDE5 hemla er hafin. Með einkennum: Ráðlagt er að gæta varúðar þegar alfa-adrenvirkir blokkar, þ.m.t. tamsúlósín eru notaðir samhliða PDE5 hemlum (t.d. síldenafíli, tadalafíli, vardenafíli). Alfa 1-adrenviðtakablokkar og PDE5 hemlar hafa báðir æðavíkkandi áhrif sem geta lækkað blóðþrýsting. Samhliðanotkun þessara tveggja lyfjaflokka getur hugsanlega valdið lágþrýstingi með einkennum (sjá kafla 4.5). 3

4 IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome) IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, tegund þrengingar á sjáöldrum) hefur komið fram við dreraðgerðir hjá sumum sjúklingum sem eru í meðferð, eða hafa verið í meðferð með tamsúlósíni. IFIS getur aukið hættuna á fylgikvillum í augum meðan á aðgerðinni stendur og eftir hana. Því er ekki ráðlagt að hefja meðferð með Duodart hjá sjúklingum sem eru að fara í dreraðgerð. Við undirbúning fyrir aðgerð skulu skurðlæknir og augnteymi huga að því hvort sjúklingar, sem stefnt er að dreraðgerð hjá, séu í meðferð eða hafi verið í meðferð með tamsúlósíni, til að tryggja að viðeigandi úrræði séu tiltæk til að meðhöndla IFIS meðan á aðgerð stendur. Talið er hjálplegt að stöðva meðferð með tamsúlósíni í 1-2 vikur fyrir dreraðgerð, en ávinningurinn af því eða hve lengi þarf að stöðva meðferð fyrir dreraðgerð hefur ekki verið staðfest. Lek hylki frásogast um húð og því skulu konur, börn og unglingar forðast snertingu við lek hylki (sjá kafla 4.6). Ef snerting við lek hylki á sér stað, skal þvo svæðið samstundis með vatni og sápu. CYP3A4- og CYP2D6-hemlar Gjöf tamsúlósínhýdróklóríðs samhliða öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ketókónazóli) eða í minna mæli samhliða öflugum CYP2D6-hemlum (t.d. paroxetíni) getur aukið útsetningu fyrir tamsúlósíni (sjá kafla 4.5). Því er ekki mælt með notkun tamsúlósínhýdróklóríðs hjá sjúklingum sem taka öflugan CYP3A4 -hemil og gæta skal varúðar við notkun þess hjá sjúklingum sem taka miðlungsöflugan CYP3A4 hemil eða miðlungsöflugan CYP2D6 -hemil, samsetningu CYP3A4 og CYP2D6 hemla eða sjúklingum sem vitað er að hafa skert CYP2D6 umbrot. Skert lifrarstarfsemi Duodart hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með lifrarsjúkdóm. Gæta skal varúðar þegar Duodart er gefið sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.3 og 5.2). Hjálparefni Lyfið inniheldur litarefnið sunset yellow (E110), sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með Duodart. Eftirfarandi upplýsingar endurspegla upplýsingar sem liggja fyrir um hvort virkt efni fyrir sig. Um upplýsingar varðandi lækkun PSA-gilda í sermi samhliða dútasteríðmeðferð og leiðbeiningar varðandi greiningu á krabbameini í blöðruhálskirtli, sjá kafla 4.4. Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf dútasteríðs Brotthvarf dútasteríðs er aðallega með umbrotum. Rannsóknir in vitro sýna að umbrotin eru hvött af CYP3A4 og CYP3A5. Engar formlegar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með öflugum CYP3A4-hemlum. Hins vegar kom fram í rannsókn á lyfjahvörfum að þéttni dútasteríðs í sermi var að meðaltali 1,6 sinnum hærri hjá fámennum hópi sjúklinga sem fengu samhliðameðferð með verapamíli og að meðaltali 1,8 sinnum hærri hjá þeim fáu sjúklingum sem fengu samhliðameðferð með diltíazemi (miðlungsöflugir CYP3A4-hemlar og P-glýkópróteinhemlar), en hjá öðrum sjúklingum. 4

5 Langtímameðferð með lyfjum sem eru öflugir CYP3A4-hemlar (t.d. rítónavír, indínavír, nefazódón, ítrakónazól og ketókónazól til inntöku) samhliða dútasteríðmeðferð, getur aukið þéttni dútasteríðs í sermi. Enn frekari hömlun 5-alfa-redúktasa við aukna þéttni dútasteríðs er ólíkleg. Verði aukaverkana hins vegar vart, má láta líða lengri tíma milli skammta. Þess skal gætt að þegar um ensímhömlun er að ræða getur langur helmingunartími lengst enn meira og það getur tekið meira en 6 mánuði við samhliða meðferð að ná nýju jafnvægi. Gjöf 12 g af kólestýramíni einni klukkustund eftir inntöku eins 5 mg skammts af dútasteríði hafði engin áhrif á lyfjahvörf dútasteríðs. Áhrif dútasteríðs á lyfjahvörf annarra lyfja Í lítilli rannsókn hjá heilbrigðum karlmönnum (fjöldi=24) sem stóð í tvær vikur, hafði dútasteríð (0,5 mg á dag) engin áhrif á lyfjahvörf tamsúlósíns eða terazósíns. Ekkert kom heldur fram í þessari rannsókn sem benti til milliverkana á lyfhrif. hefur hvorki áhrif á lyfjahvörf warfaríns né digoxíns. Þetta gefur til kynna að dútasteríð hvorki hamli né hvetji CYP2C9 eða flutningspróteinið P-glýkóprótein. Rannsóknir in vitro á milliverkunum sýna að dútasteríð hamlar ekki eftirfarandi ensímum: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 eða CYP3A4. Tamsúlósín Notkun tamsúlósínhýdróklóríðs samhliða lyfjum sem geta lækkað blóðþrýsting, þ.m.t. svæfingalyfjum, PDE5 hemlum og öðrum alfa 1-adrenviðtakablokkum, gæti aukið blóðþrýstingslækkandi áhrifin. Ekki skal nota dútasteríð-tamsúlósín samhliða öðrum alfa 1-adrenviðtakablokkum. Notkun tamsúlósínhýdróklóríðs samhliða ketókónzsóli (öflugum CYP3A4-hemli) hækkaði C max og jók AUC fyrir tamsúlósínhýdróklóríð annars vegar 2,2 sinnum og hins vegar 2,8 sinnum. Notkun tamsúlósínhýdróklóríðs samhliða paroxetíni (öflugum CYP2D6-hemli) hækkaði C max og jók AUC fyrir tamsúlósínhýdróklóríð um annars vegar 1,3 sinnum og hins vegar 1,6 sinnum. Við gjöf samhliða CYP3A4-hemils, er búist við sambærilegri aukningu útsetningar hjá einstaklingum með skert CYP2D6-umbrot samanborið við þá sem hafa öflug umbrot Áhrif notkunar bæði CYP3A4- og CYP2D6-hemla samhliða tamsúlósínhýdróklóríði hafa ekki verið klínískt metin, hætta á verulega aukinni útsetningu fyrir tamsúlósínhýdróklóríði er hins vegar til staðar (sjá kafla 4.4). Notkun tamsúlósínhýdróklóríðs (0,4 mg) samhliða címetidíni (400 mg á sex klst. fresti í sex daga) minnkaði úthreinsun (26%) og jók AUC (44%) fyrir tamsúlósínhýdróklóríð. Gæta skal varúðar þegar dútasteríð-tamsúlósín er notað samhliða címetidíni. Sérstök rannsókn á milliverkunum á milli tamsúlósínhýdróklóríðs og warfaríns hefur ekki verið gerð. Niðurstöður úr takmörkuðum rannsóknum in vitro og in vivo voru ekki skýrar. Díklófenak og warfarín geta hins vegar aukið brotthvarfshraða tamsúlósíns. Gæta skal varúðar við notkun warfaríns samhliða tamsúlósínhýdróklóríði. Engar milliverkanir hafa komið fram við gjöf tamsúlósínhýdróklóríðs samhliða atenólóli, enalapríli, nífedipíni eða teófyllíni. Samhliðanotkun fúrósemíðs lækkar þéttni tamsúlósíns í plasma, en þar sem þéttnin helst innan eðlilegra marka þarf ekki að aðlaga skammta. Díazepam, própranólól, tríklórmetazíð, klórmadínón, amitriptylín, díklófenak, glíbenklamíð eða simvastatín breyta ekki hlutfalli óbundins tamsúlósíns í plasma manna, in vitro. Tamsúlósín breytir heldur ekki hlutfalli óbundins díazepams, própranólóls, tríklórmetazíðs og klórmadinóns. 5

6 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Duodart er ekki ætlað konum. Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta áhrif Duodart á meðgöngu, brjóstagjöf og frjósemi. Eftirfarandi upplýsingar eru byggðar á upplýsingum sem liggja fyrir úr rannsóknum á virku efnunum hvoru fyrir sig (sjá kafla 5.3). Meðganga, eins og aðrir 5-alfa-redúktasahemlar, hamlar ummyndun testósteróns yfir í tvíhýdrótestósterón og getur, ef það er gefið konu sem gengur með karlkynsfóstur, hamlað myndun ytri kynfæra þess (sjá kafla 4.4). Lítið magn dútasteríðs hefur greinst í sæði einstaklinga sem nota dútasteríð. Ekki er vitað hvort karlkynsfóstur verði fyrir skaðlegum áhrifum ef móðirin er útsett fyrir sæði sjúklings, sem meðhöndlaður er með dútasteríði (áhættan er mest fyrstu 16 vikur meðgöngunnar). Eins og á við um alla 5-alfa-redúktasahemla, er mælt með að sjúklingurinn noti smokk þegar konan er eða gæti verið barnshafandi, til þess að koma í veg fyrir að hún verði útsett fyrir sæði. Engin merki um fósturskaða komu fram við gjöf tamsúlósínhýdróklóríðs hjá rottum og kanínum með fangi. Sjá upplýsingar um forklínískar rannsóknir í kafla 5.3. Brjóstagjöf Ekki er vitað hvort dútasteríð eða tamsúlósín skiljast út í brjóstamjólk. Frjósemi Greint hefur verið frá því að dútasteríð hafi áhrif á eiginleika sæðis (fækkun sæðisfrumna, minnkað sæðismagn og minni hreyfanleiki sæðisfrumna) hjá heilbrigðum körlum (sjá kafla 5.1). Ekki er hægt að útiloka hugsanlega minnkun á frjósemi hjá körlum. Áhrif tamsúlósínhýdróklóríðs á fjölda sæðisfrumna eða sæðisvirkni hafa ekki verið metin. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum Duodart á hæfni til aksturs eða stjórnunar véla. Hins vegar skal upplýsa sjúklinga um að hugsanlega geti komið fram einkenni sem tengjast réttstöðulágþrýstingi, svo sem sundl, meðan þeir taka Duodart. 4.8 Aukaverkanir Upplýsingar sem eru birtar hér tengjast samhliða gjöf dútasteríðs og tamsúlósíns, úr greiningu á gögnum fyrir 2 ár í CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin)-rannsókninni, samanburði á dútasteríði 0,5 mg og tamsúlósíni 0,4 mg einu sinni á dag í 4 ár við samhliða gjöf eða sem einlyfjameðferð. Sýnt hefur verið fram á jafngildi Duodart og samsettrar meðferðar með dútasteríði og tamsúlósíni (sjá kafla 5.2). Upplýsingar um aukaverkanamynstur virku efnanna (dútasteríðs og tamsúlósíðs) fylgja einnig. Athugið að ekki hefur verið greint frá öllum aukaverkunum sem greint hefur verið frá við notkun hvors lyfs um sig við notkun Duodart, en þær eru taldar með til upplýsinga fyrir lækninn. Gögn frá 4 ára CombAT-rannsókninni hafa sýnt að tíðni allra aukaverkana sem rannsóknaraðili taldi lyfjatengdar á fyrsta, öðru, þriðja og fjórða ári meðferðar var 22% fyrsta árið, 6% annað árið, 4% þriðja árið og 2% fjórða árið við samsetta meðferð með dútasteríði + tamsúlósíni, 15% fyrsta árið, 6% annað árið, 3% þriðja árið og 2% fjórða árið við meðferð með dútasteríði einu sér og 13% fyrsta árið, 5% annað árið, 2% þriðja árið og 2% fjórða árið við meðferð með tamsúlósíni einu sér. 6

7 Hærri tíðni aukaverkana í hópnum sem fékk samsetta meðferð, á fyrsta ári meðferðar, var vegna hærri tíðni kvilla í æxlunarfærum, einkum vandamála tengdum sáðláti, sem komu fram hjá þessum hópi. Aukaverkanir sem rannsóknaraðili taldi lyfjatengdar hafa verið skráðar með tíðni sem er hærri en eða jöfn og 1% á fyrsta ári meðferðar í CombAT-rannsókninni, klínískum rannsóknum með eins lyfs meðferð við góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (BPH) og REDUCE rannsókninni, eru sýndar í töflunni hér á eftir. Auk þess eru aukaverkanir fyrir tamsúlósín hér fyrir neðan byggðar á aðgengilegum upplýsingum. Tíðni aukaverkana getur hækkað þegar notuð er samsett meðferð. Tíðni aukaverkana sem komu fram í klínískum rannsóknum: Algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir ( 1/10.000). Innan hvers líffæraflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Líffæraflokkur Aukaverkanir + Tamsúlósín c tamsúlósín a Taugakerfi Yfirlið - - Mjög sjaldgæfar Sundl Algengar - Algengar Höfuðverkur - - Sjaldgæfar Hjarta Hjartabilun (Samsett skilgreining 1 ) Sjaldgæfar Sjaldgæfar d - Hjartsláttarónot - - Sjaldgæfar Æðar Réttstöðulágþrýstingur - - Sjaldgæfar Öndunarfæri, Nefslímubólga - - Sjaldgæfar brjósthol og miðmæti Meltingarfæri Hægðatregða - - Sjaldgæfar Niðurgangur - - Sjaldgæfar Ógleði - - Sjaldgæfar Uppköst - - Sjaldgæfar Húð og undirhúð Ofnæmisbjúgur - - Mjög sjaldgæfar Stevens-Johnson heilkenni - - Koma örsjaldan fyrir Ofsakláði - - Sjaldgæfar Útbrot - - Sjaldgæfar Kláði - - Sjaldgæfar 7

8 Æxlunarfæri og brjóst Sístaða reðurs - - Koma örsjaldan fyrir Getuleysi 3 Algengar Algengar b - Breytt (minni) kynhvöt 3 Algengar Algengar b - Vandamál við sáðlát 3^ Algengar Algengar b Algengar Brjóstavandamál 2 Algengar Algengar b - Almennar Þróttleysi - - Sjaldgæfar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað a. + tamsúlósín: úr CombAT rannsókninni - tíðni þessara aukaverkana minnkar á meðferðartímanum, frá ári 1 til árs 4. b. : úr klínískum rannsóknum á einlyfjameðferð við BPH. c. Tamsúlósín: úr grunnupplýsingum um öryggi tamsúlósíns innan ES. d. REDUCE rannsóknin (sjá kafla 5.1). 1. Samsett skilgreining á hjartabilun felur í sér blóðríkishjartabilun, hjartabilun, bilun í vinstri slegli, bráða hjartabilun, hjartalost, bráða bilun í vinstri slegli, bilun í hægri slegli, bráða bilun í hægri slegli, sleglabilun, hjarta- lungnabilun, blóðríkishjartavöðvakvilla. 2 Nær yfir eymsli og stækkun brjósta. 3 Þessar kynlífstengdu aukaverkanir tengjast dútasteríðmeðferð (þ.m.t. einlyfjameðferð og meðferð ásamt tamsúlósíni). Þessar aukaverkanir geta verið viðvarandi eftir að meðferð er hætt. Hlutverk dútasteríðs í þessum varanleika er ekki þekkt. ^ Þar með talið minnkað magn sæðis. AÐRAR UPPLÝSINGAR Í REDUCE rannsókninni kom fram hærri tíðni Gleason 8-10 krabbameina í blöðruhálskirtli hjá körlum sem fengu meðferð með dútasteríði samanborið við lyfleysu (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki hefur verið sýnt fram á, hvort það eru áhrif dútasteríðs að minnka rúmmál blöðruhálskirtils eða rannsóknartengdir þættir, sem valda þessum niðurstöðum. Í klínískum rannsóknum og við notkun eftir markaðssetningu hefur verið greint frá eftirfarandi: brjóstakrabbamein hjá körlum (sjá kafla 4.4) Upplýsingar eftir að lyfið kom á markað Aukaverkanir eftir markaðssetningu lyfsins um allan heim eru greindar á grundvelli sjálfstæðra tilkynninga eftir markaðssetningu; raunveruleg tíðni þeirra er því ekki þekkt. Ónæmiskerfi Tíðni ekki þekkt: Ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. útbrot, kláði, ofsakláði, staðbundinn bjúgur og ofnæmisbjúgur. Geðræn vandamál Tíðni ekki þekkt: Þunglyndi Húð og undirhúð Sjaldgæfar: Hármissir (aðallega líkamshár), óeðlilegur hárvöxtur. Æxlunarfæri og brjóst Tíðni ekki þekkt: Verkur og þroti í eistum 8

9 Tamsúlósín Við eftirlit eftir markaðssetningu hafa tilkynningar um IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome), tegund þrengingar á sjáöldrum, við dreraðgerðir verið tengdar meðferð með alfa 1-adrenvirkum blokkum, þ.m.t. tamsúlósíni (sjá kafla 4.4). Auk þess hefur verið greint frá gáttatifi, hjartsláttartruflunum, hraðtakti, mæði, blóðnösum, þokusýn, sjónskerðingu, regnbogaroða, skinnflagningshúðbólgu, vandamálum við sáðlát, öfugu sáðláti, sáðlátsbresti og munnþurrki í tengslum við notkun tamsúlósíns. Ekki er hægt að meta með áreiðanlegum hætti tíðni aukaverkana og hlutverk tamsúlósíns við myndun þeirra. Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu til Lyfjastofnunar, Ofskömmtun Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun Duodart. Eftirfarandi upplýsingar endurspegla upplýsingar sem liggja fyrir um hvort virkt efni fyrir sig. Við rannsóknir hjá sjálfboðaliðum hafa stakir dagsskammtar af dútasteríði, allt að 40 mg/dag (80-faldur meðferðarskammtur), verið gefnir í 7 daga án þess að valda marktækum áhyggjum varðandi öryggi lyfsins. Í klínískum rannsóknum hefur 5 mg skammtur á dag verið gefinn í 6 mánuði án annarra aukaverkana en þeirra sem koma fram við 0,5 mg meðferðarskammta. Vegna þess að ekki er um sértækt mótefni við dútasteríði að ræða, skal veita viðeigandi meðferð við einkennum sem og stuðningsmeðferð, ef grunur er um ofskömmtun. Tamsúlósín Greint hefur verið frá bráðri ofskömmtun með 5 mg af tamsúlósínhýdróklóríði. Bráður lágþrýstingur (slagbilsþrýstingur 70 mm Hg), uppköst og niðurgangur komu fram sem voru meðhöndluð með vökvagjöf og hægt var að útskrifa sjúklinginn samdægurs. Ef bráður lágþrýstingur kemur fram eftir ofskömmtun skal veita stuðningsmeðferð fyrir hjarta og æðakerfi. Ná má upp blóðþrýstingi og eðlilegri hjartsláttartíðni með því að leggja sjúklinginn niður. Ef þetta hjálpar ekki er hægt að gefa lyf sem auka blóðrúmmál og æðaþrengjandi lyf ef nauðsyn krefur. Fylgjast skal með nýrnastarfsemi og beita almennri stuðningsmeðferð. Ólíklegt er að skilun hjálpi vegna þess að tamsúlósín er að verulegu leyti bundið próteinum í plasma. Grípa má til aðgerða svo sem að framkalla uppköst til að hindra frásog. Ef um verulegt magn er að ræða er hægt að nota magaskolun og lyfjakol og gefa osmótískt hægðalosandi lyf svo sem natríumsúlfat. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Alfa-blokkar, ATC-flokkur: G04CA52 9

10 -tamsúlósín er samsetning tveggja lyfja: dútasteríðs, tvíþætts 5-α-redúktasahemils (5 ARI) og tamsúlósínhýdróklóríðs, blokka á α 1a- og α 1b-adrenviðtaka. Verkunarháttur þessara lyfja er þannig að þau bæta hvort annað upp, sem verður til þess að hratt dregur úr einkennum, þvagflæði batnar og það dregur úr hættu á bráðri þvagteppu og þörf á skurðaðgerðum tengdum góðkynja stækkun blöðruhálskirtils. hindrar bæði 5-alfa-redúktasaísóensím af tegund 1 og 2, en fyrir tilstilli þeirra umbrotnar testósterón í tvíhýdrótestósterón (DHT). DHT er karlhormónið sem stuðlar helst að vexti blöðruhálskirtils og þróun góðkynja stækkunar hans. Tamsúlósín hindrar α 1a- og α 1b-adrenvirka viðtaka í sléttum uppistöðuvef blöðruhálskirtils og í blöðruhálsi. Um 75% af α 1-viðtökunum í blöðruhálskirtlinum eru af undirflokki α 1a. gefið samhliða tamsúlósíni Eftirfarandi upplýsingar endurspegla upplýsingar sem liggja fyrir um samsetta meðferð með dútasteríði og tamsúlósíni. 0,5 mg/dag (n=1.623), tamsúlósín 0,4 mg/dag (n=1.611) eða dútasteríð 0,5 mg ásamt tamsúlósíni 0,4 mg (n=1.610) voru metin hjá karlmönnum sem höfðu miðlungsmikil eða veruleg einkenni af völdum góðkynja stækkunar á blöðruhálskirtli með blöðruhálskirtil 30 ml og PSA-gildi á bilinu 1,5 til 10 ng/ml, í 4 ára fjölsetra, fjölþjóðlegri, slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með samhliða hópum. U.þ.b. 53% þátttakenda höfðu áður fengið meðferð með 5-alfa-redúktasahemli eða alfa 1-adrenviðtakablokka. Meginendapunktur verkunar á fyrstu 2 árum meðferðar var breyting á alþjóðlegum kvarða einkenna frá blöðruhálskirtli (IPSS; International Prostate Symptom Score), 8 eininga tæki byggt á AUA-SI, með viðbótarspurningu varðandi lífsgæði. Aðrir endapunktar verkunar eftir tvö ár voru m.a. hámarksþvagflæði (Qmax) og rúmmál blöðruhálskirtils. Samsetningin náði marktækt betri árangri, samkvæmt IPSS, frá 3. mánuði samanborið við dútasteríð og frá 9. mánuði samanborið við tamsúlósín. Samsetningin náði marktækt betri árangri í hámarksþvagflæði frá 6. mánuði samanborið við bæði dútasteríð og tamsúlósín. Samsetning dútasteríðs og tamsúlósíns gefur mun betri árangur gegn einkennum en hvort efni fyrir sig. Eftir meðferð í 2 ár kom fram tölfræðilega marktækur aðlagaður meðalbati samkvæmt einkennakvarða um -6,2 einingar. Aðlagaðar meðalframfarir í flæðihraða frá upphafi voru 2,4 ml/sek fyrir samhliðanotkun, 1,9 ml/sek. fyrir dútasteríð og 0,9 ml fyrir tamsúlósín. Aðlagaðar meðalframfarir skamkvæmt BPH kvarða (BII) frá upphafi voru -2,1 eining fyrir samhliðameðferð, -1,7 fyrir dútasteríð og -1,5 fyrir tamsúlósín. Þessar framfarir í flæðihraða og BII voru tölfræðilega marktækar fyrir samsetta meðferð í samanburði við báðar einlyfjameðferðirnar. Minnkun á heildarrúmmáli blöðruhálskirtils og rúmmáli svæðis umhverfis blöðruhálskirtil eftir meðferð í 2 ár var tölfræðilega marktækur fyrir samsettu meðferðina í samanburði við einlyfjameðferð með tamsúlósíni. Meginendapunktur verkunar eftir meðferð í 4 ár var tími að fyrstu aðgerð tengdri bráðri þvagteppu (AUR) eða góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (BPH). Eftir 4 ára meðferð lækkaði samsett meðferð marktækt hættuna á aðgerðum tengdum bráðri þvagteppu eða góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (65,8% minni áhætta p< 0,001 [95% CI 54,7% til 74,1%]) í samanburði við einlyfjameðferð með tamsúlósíni. Tíðni aðgerða sem tengdust bráðri þvagteppu eða góðkynja stækkun blöðruhálskirtils eftir 4 ár var 4,2% fyrir samsetta meðferð og 11,9% fyrir tamsúlósín (p<0,001). Í samanburði við einlyfjameðferð með dútasteríði minnkaði samsett meðferð hættuna á aðgerð tengdri bráðri þvagteppu eða góðkynja stækkun blöðruhálskirtils um 19,6% (p=0,18 [95% CI -10.9% til 41,7%]). Tíðni aðgerða tengdum bráðri þvagteppu eða góðkynja stækkun blöðruhálskirtils eftir 4 ár var 5,2% fyrir dútasteríð. 10

11 Aðrir endapunktar verkunar eftir meðferð í 4 ár voru m.a. tími að klínískum framgangi (skilgreindur sem eftirarandi: afturför skv. IPSS um 4 einingar, bráð þvagteppa vegna góðkynja stækkunar blöðruhálskirtils, þvagleki, þvagfærasýking og skert nýrnastarfsemi), breytingar á IPSS-kvarða, hámarksþvagflæði (Qmax) og rúmmáli blöðruhálskirtils. IPSS (International Prostate Symptom Score - alþjóðlegur kvarði einkenna frá blöðruhálskirtli) er 8 eininga tæki byggt á AUA-SI með viðbótarspurningu varðandi lífsgæði. Niðurstöður eftir 4 ára meðferð eru sýndar hér á eftir. Breyta Tími Samsett Tamsúlósín meðferð Aðgerðir tengdar Tíðni í mánuði 48 4,2 5,2 11,9a AUR eða BPH (%) Klínískur Mánuður 48 12,6 17,8b 21,5a framgangur* (%) IPSS (einingar) [Grunngildi] Mánuður 48 (Breyting frá grunngildi) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmax (ml/sek) Rúmmál blöðruhálskirtils (ml) Rúmmál svæðis umhverfis blöðruhálskirtil (ml)# Áhrif skv. BPHkvarða (BII) (einingar) IPSS spurning 8 [Grunngildi] Mánuður 48 (Breyting frá grunngildi) [[Grunngildi] Month 48 (% breyting frá grunngildi) [Grunngildi] Mánuður 48 (% breyting frá grunngildi) [Grunngildi] Mánuður 48 (breyting frá grunngildi) [Grunngildi] Mánuður 48 (breyting frá grunngildi) [10,9] 2,4 [54,7] -27,3 [27,7] -17,9 [5,3] -2,2 [3,6] -1,5 [10,6] 2,0 [54,6] -28,0 [30,3] -26,5 [5,3] -1,8b [3,6] -1,3b (BPH-tengt heilsufar) (einingar) Grunngildi eru meðalgildi og breytingar frá grunngildi eru aðlagaðar meðalbreytingar. * Klínískur framgangur var skilgreindur sem afturför samkvæmt skv. IPSS um 4 einingar, bráðri þvagteppu tengdri góðkynja stækkun blöðruhálskirtils, þvagleka, þvagfærasýkingu og skertri nýrnastarfsemi. # Mældur á völdum stöðum (13% slembiraðaðra sjúklinga) a. Samsett meðferð náði marktækt betri árangri (p<0,001) miðað við tamsúlósín í mánuði 48 b. Samsett meðferð náði marktækt betri árangri (p<0,001) miðað við dútasteríð í mánuði 48 [10,7] 0,7a [55,8] +4,6a [30,5] 18,2a [5,3] -1,2a [3,6] -1,1a Í þremur tvíblindum, fjölsetra, fjölþjóða, lyfleysuviðmiðuðum samanburðarrannsóknum sem stóðu í tvö ár voru áhrif af 0,5 mg/dag af dútasteríði eða lyfleysu metin hjá karlmönnum sem höfðu miðlungsmikil eða veruleg einkenni af völdum góðkynja stækkunar á blöðruhálskirtli. Í öllum tilvikum var blöðruhálskirtillinn 30 ml og PSA-gildið á bilinu 1,5 til 10 ng/ml. Rannsóknunum var síðan haldið áfram með opinni framhaldsrannsókn að 4 árum, þar sem allir sjúklingar sem héldu áfram í rannsókninni fengu sama 0,5 mg skammtinn af dútasteríði. 37% af sjúklingunum sem upphaflega lentu í lyfleysuhópnum og 40% af sjúklingunum sem lentu í dútasteríðhópnum, voru enn þátttakendur í rannsókninni eftir 4 ár. Meirihluti (71%) þeirra einstaklinga sem tóku þátt í opnu framhaldsrannsókninni, lauk 2 árum til viðbótar í opinni meðferð. Helstu gildin sem notuð voru til að meta klínískan árangur voru AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), hámarksþvagflæði (Qmax), tíðni bráðrar þvagteppu og skurðaðgerðir í tengslum við góðkynja stækkun á blöðruhálskirtli. AUA-SI er spurningalisti í sjö hlutum, sem tekur til einkenna af völdum góðkynja stækkunar á blöðruhálskirtli og er hámarksstigafjöldi 35. Í upphafi var stigafjöldi að meðaltali u.þ.b

12 Eftir sex mánaða, eins árs og tveggja ára meðferð nam árangur í lyfleysuhópnum 2,5 stigum eftir sex mánaða meðferð, 2,5 stigum eftir eins árs meðferð og 2,3 stigum eftir tveggja ára meðferð, en hjá þeim sem fengu dútasteríð nam árangurinn 3,2 stigum, 3,8 stigum og 4,5 stigum í hverjum hópi fyrir sig. Mismunurinn milli hópanna var tölfræðilega marktækur. Breyting til batnaðar í AUA-SI, sem kom fram fyrstu 2 ár tvíblindrar meðferðar, hélst næstu 2 árin til viðbótar meðan á opnum framhaldsrannsóknum stóð. Q max (hámarksþvagflæði) Meðalgrunngildi Q max í rannsóknunum var u.þ.b. 10 ml/sek. (eðlilegt Q max 15 ml/sek.). Eftir eins árs og tveggja ára meðferð hafði flæðið hjá samanburðarhópnum aukist um 0,8 ml/sek. eftir eitt ár og um 0,9 ml/sek. eftir tvö ár, en hjá þeim sem fengu meðferð með dútasteríði hafði flæðið aukist um 1,7 ml/sek. eftir eitt ár og um 2,0 ml/sek. eftir 2 ár. Mismunurinn milli hópanna var tölfræðilega marktækur frá 1. mánuði til 24. mánaðar. Sú aukning í hámarksþvagflæði sem kom fram fyrstu 2 ár tvíblindrar meðferðar, hélst næstu 2 árin til viðbótar meðan á opnum framhaldsrannsóknum stóð. Bráð þvagteppa og skurðaðgerðir Eftir tveggja ára meðferð var tíðni bráðrar þvagteppu 4,2% hjá þeim sem fengu lyfleysu, en 1,8% hjá þeim sem fengu dútasteríð (57% minni hætta). Þessi mismunur er tölfræðilega marktækur og þýðir að veita þarf 42 sjúklingum (95% öryggismörk 30-73) meðferð í tvö ár til þess að koma í veg fyrir eitt tilvik bráðrar þvagteppu. Tíðni aðgerða í tengslum við góðkynja stækkun á blöðruhálskirtli eftir tvö ár var 4,1% hjá þeim sem fengu lyfleysu en 2,2% hjá þeim sem fengu dútasteríð (48% minnkun á líkum). Þessi mismunur er tölfræðilega marktækur og þýðir að veita þarf 51 sjúklingi (95% öryggismörk ) meðferð í tvö ár til þess að komast hjá einni aðgerð. Áhrif á hárvöxt (hair distribution) Áhrif dútasteríðs á hárvöxt voru ekki rannsökuð í III. stigs rannsóknum. Hins vegar gætu 5-alfaredúktasahemlar dregið úr hármissi og hugsanlega aukið hárvöxt hjá körlum með skalla (male androgenetic alopecia). Starfsemi skjaldkirtils Starfsemi skjaldkirtils var metin í rannsókn, hjá heilbrigðum körlum, sem varði í eitt ár. Gildi óbundins týroxíns voru stöðug meðan á meðferð með dútasteríði stóð, en TSH-gildi jukust lítillega (um 0,4 MCIU/ml) samanborið við lyfleysu í lok eins árs meðferðar. Hins vegar, þar sem TSH-gildi voru breytileg, héldust miðgildi TSH-bils (1,4-1,9 MCIU/ml) innan eðlilegra marka (0,5-5/6 MCIU/ml), gildi óbundins týroxíns voru stöðug innan eðlilegra marka og svipuð bæði í meðferð með lyfleysu og dútasteríði. Breytingar á TSH voru ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Ekki hefur verið unnt að greina skaðleg áhrif dútasteríðs á starfsemi skjaldkirtils í neinum klínískum rannsóknum. Æxlismyndun í brjóstum Við klínískar rannsóknir sem stóðu í 2 ár og gáfu niðurstöður sem samsvara sjúklingaárum útsetningar fyrir dútasteríði og við skráningu í 2 ára opna framhaldsrannsókn, greindust tvö tilfelli brjóstakrabbameins hjá körlum hjá sjúklingum sem fengu dútasteríð og eitt tilfelli hjá sjúklingi sem fékk lyfleysu. Í 4 ára klínísku rannsóknunum CombAT og REDUCE sem skiluðu útsetningu fyrir dútasteríði í sjúklingaár og dútasteríði og tamsúlósíni saman í sjúklingaár var ekki greint frá neinum brjóstakrabbameinstilvikum í neinum meðferðarhópum. 12

13 Tvær faraldsfræðilegar tilfellamiðaðar rannsóknir gerðar úr heilbrigðisgagnagrunnum, önnur í Bandaríkjunum (n=339 tilfelli brjóstakrabbameins og n=6.780 í viðmiðunarhópi) og hin í Bretlandi (n=398 tilfelli brjóstakrabbameins og n=3.930 í viðmiðunarhópi) sýndu enga aukningu í hættu á að fá brjóstakrabbamein við notkun 5-alfa-redúktasahemla (sjá kafla 4.4). Fyrri rannsóknin sýndi ekki fram á jákvæð tengsl við brjóstakrabbamein hjá körlum (hlutfallsleg áhætta vegna 1 árs notkunar fyrir sjúkdómsgreinungu brjóstakrabbameins samanborið við < 1 árs notkunar: 0,70: 95% CI 0,34; 1,45). Í síðari rannsókninni var metið líkindahlutfall fyrir brjóstakrabbamein tengt við notkun 5-alfa-redúktasahemla samanborið við þá sem ekki notuðu þá 1,08: 95% CI 0,62; 1.87). Orsakatengsl á milli brjóstakrabbameins hjá körlum og langtímanotkunar dútasteríðs hafa ekki verið staðfest. Áhrif á frjósemi hjá körlum Áhrif dútasteríðs 0,5 mg/dag á eiginleika sæðis voru metin hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum á aldrinum 18 til 52 ára (n= 27 dútasteríð, n=23 lyfleysa) í 52 vikna meðferð og við eftirlit í 24 vikur eftir meðferð. Eftir 52 vikur var hlutfallsleg lækkun frá grunngildum að meðaltali 23% fyrir heildarfjölda sæðisfrumna, 26% fyrir rúmmál sæðis og 18% fyrir hreyfanleika sæðisfrumna hjá dútasteríðhópnum, eftir að tekið hafði verið tillit til breytinga frá grunngildum hjá hópnum sem fékk lyfleysu. Þéttni sæðis og gerð (morphology) urðu ekki fyrir áhrifum. Hlutfallsleg lækkun á heildarfjölda sæðisfrumna miðað við grunngildi var ennþá að meðtali 23% eftir 24 vikna eftirlitstímabil. Þó meðalgildi fyrir allar mælibreytur fyrir sæði héldust innan eðlilegra marka, á öllum tímapunktum og uppfylltu ekki fyrirfram ákveðna skilgreiningu á klínískt marktækri breytingu (30%), greindist yfir 90% breyting, miðað við grunngildi, á fjölda sæðisfrumna eftir 52 vikur hjá tveimur einstaklingum í dútasteríðhópnum, sem að hluta til hafði gengið til baka við lok 24 vikna eftirlits. Ekki er hægt að útiloka hugsanlega minnkun á frjósemi hjá körlum. Aukaverkanir á hjarta- og æðakerfi Í 4 ára rannsókn á góðkynja stækkun blöðruhálskirtils, með dútasteríði ásamt tamsúlósíni, hjá körlum (CombAT rannsóknin) var tíðni samheitisins hjartabilunar í hópnum sem fékk samsetta meðferð hærri (14/1610, 0,9%) en hjá báðum hópunum sem voru í einlyfjameðferð: dútasteríð (4/1.623; 0,2%) og tamsúlósín (10/1.611; 0,6%). Í annarri 4 ára rannsókn hjá karli á aldrinum 50 til 75 ára, sem fengið höfðu neikvæða niðurstöðu úr vefjasýni fyrir blöðruhálskrabbameini og PSA í upphafi á milli 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml hjá körlum 50 til 60 ára eða 3 ng/ml og 10,0 ng/ml ef um var að ræða karla eldri en 60 ára (REDUCE rannsóknin), var tíðni samheitisins hjartabilunar hærri hjá einstaklingum sem tóku dútasteríð 0,5 mg einu sinni á dag (30/4.105, 0,7%) en hjá sjúklingum sem tóku lyfleysu (16/4126, 0,4%). Eftirágreining gagna úr þessari rannsókn sýndi hærri tíðni samheitisins hjartabilunar hjá einstaklingum sem taka dútasteríð og alfa 1-adrenviðtakablokka samhliða (12/1.152, 1,0%), en sjúklingum sem tóku dútasteríð og engan alfa 1-adrenviðtakablokka (18/2.953, 0,6%), lyfleysu og alfa 1-adrenviðtakablokka (1/1.399, <0,1%) eða lyfleysu og engan alfa 1-adrenviðtakablokka (15/2.727, 0,6%). Í safngreiningu á 12 klínískum, slembuðum samanburðarrannsóknum með lyfleysu eða samanburðarlyfi (n=18.802) var lagt mat á hættu á að fá aukaverkanir á hjarta- og æðakerfi við notkun dútasteríðs (með samanburði við samanburðarhópa), en ekki fannst tölfræðilega marktæk aukning í hættu á hjartabilun (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57), bráðu hjartadrepi (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) eða slagi (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64). 13

14 Blöðruhálskirtilskrabbamein og æxli á háu stigi Í 4 ára samanburðarrannsókn með lyfleysu og dútasteríði hjá karli á aldrinum 50 til 75 ára, sem fengið höfðu neikvæða niðurstöðu úr vefjasýni fyrir blöðruhálskrabbameini og PSA í upphafi á milli 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml hjá körlum 50 til 60 ára eða 3 ng/ml og 10.0 ng/ml ef um var að ræða karla eldri en 60 ára (REDUCE rannsóknin), lágu fyrir niðurstöður úr vefjasýnum teknum með ástungu (aðallega samkvæmt fyrirmælum í rannsóknaráætlun) til að meta stig skv. Gleason kvarða. Í rannsókninni voru sjúklingar greindir með blöðruhálskirtilskrabbamein. Meirihluti blöðruhálskirtilskrabbameina sem greinanleg voru í vefjasýni í báðum meðferðarörmum voru greind á lágu stigi (Gleason 5-6, 70%). Tíðni blöðruhálskirtilskrabbameina á stigi 8-10 skv. Gleason kvarða í dútasteríðhópnum (n=29, 0,9%) var hærri en í lyfleysuhópunum (n=19, 0,6%) (p=0,15). Á árum 1-2, var fjöldi einstaklinga með krabbamein á stigi 8-10 skv. Gleason kvarða svipuð í dútasteríðhópnum (n=17, 0,5%) og lyfleysuhópnum (n=18, 0,5%). Á árum 3-4 greindust fleiri krabbamein á stigi 8-10 skv. Gleason kvarða í dútasteríðhópnum (n=12, 0,5%) en í lyfleysuhópnum (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif dútasteríðs eftir meira en 4 ár hjá körlum í áhættuhópi vegna blöðruhálskirtilskrabbameins. Samræmi var í hlutfalli einstaklinga sem greindust með krabbamein á stigi 8-10 skv. Gleason kvarða á tímabilum rannsóknarinnar (ár 1-2 og ár 3-4) í dútasteríðhópnum (0,5% á hverju tímabili), á meðan hlutfall einstaklinga í lyfleysuhópnum sem greindust með krabbamein á stigi 8-10 skv. Gleason kvarða var lægra á árum 3-4 en á árum 1-2 (<0,1% samanborið við 0,5%) (sjá kafla 4.4). Enginn munur var á tíðni krabbameina á stigi 7-10 skv. Gleason kvarða (p=0,81). Í viðbótar 2-ára eftirfylgnirannsókn REDUCE rannsóknarinnar voru ekki greind nein ný tilvik blöðruhálskirtilskrabbameina á stigi 8-10 skv. Gleason kvarða. Í 4 ára rannsókn á góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (CombAT) þar sem engin vefjasýni voru tekin eingöngu vegna kröfu í rannsóknaráætlun og allar greiningar á blöðruhálskirtilskrabbameini byggðust á vefjasýnum sem tekin voru ef tilefni var til, var tíðni krabbameina á stigi 8-10 skv. Gleason kvarða (n=8, 0,5%) fyrir dútasteríð, (n=11, 0,7%) fyrir tamsúlósín og (n=5, 0,3%) fyrir samsetta meðferð. Fjórar mismunandi faraldsfræðilegar lýðgrundaðar rannsóknir (þar af tvær sem byggðu á heildarþýði , ein með þýði og ein með þýði ) sýndu að notkun 5-alfa-redúktasahemla tengist ekki tilvikum blöðruhálskrabbameins á háu stigi né blöðruhálskirtilskrabbameini eða heildardánartíðni. Tengsl dútasteríðs og blöðruhálskrabbameins á háu stigi eru ekki ljós. Áhrif á kynlíf: Áhrif Duodart á kynlíf voru metin í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá kynferðislega virkum körlum með góðkynja stækkun á blöðruhálskirtli (n=243 Duodart, n=246 lyfleysa). Tölfræðilega marktækt (p<0,001) meiri lækkun stiga (versnun) kom í ljós í spurningalista um kynheilbrigði karla (MSHQ, men s sexual health questionnaire) eftir 12 mánuði hjá þeim sem fengu samsetta meðferð. Lækkunin tengdist aðallega versnun m.t.t. sáðláts og heildaránægju frekar en varðandi ris. Þetta hafði ekki áhrif á skynjun þátttakenda í rannsókninni á Duodart, sem var metið veita tölfræðilega marktækt meiri ánægju alla 12 mánuðina samanborið við lyfleysu (p<0,05). Í rannsókninni koma aukaverkanir sem tengjast kynlífi fram á 12 mánaða meðferðartímabilinu og u.þ.b. helmingur þeirra gekk til baka innan 6 mánaða frá lok meðferðar. Þekkt er að samsetningin dútasteríð tamsúlósín og dútasteríð einlyfjameðferð valdi aukaverkunum m.t.t. kynlífs (sjá kafla 4.8). Eins og fram kom í klínískum rannsóknum m.a. CombAT og REDUCE dró úr tíðni aukaverkana sem tengjast kynlífi við áframhaldandi meðferð. 14

15 Tamsúlósín Tamsúlósín eykur hámarkshraða þvagflæðis. Það losar um teppur með því að slaka á sléttum vöðvum í blöðruhálskirtli og þvagrás og dregur þannig úr teppueinkennum. Það dregur einnig úr einkennum uppsöfnunar, en þar skiptir óstöðugleiki blöðrunnar miklu máli. Þessi áhrif á uppsöfnun og teppueinkenni haldast við langtímameðferð. Þörf á skurðaðgerð og uppsetningu þvagleggs seinkar verulega. A1-adrenviðtakablokkar geta dregið út blóðþrýstingi með því að draga úr viðnámi í útlimum. Engin lækkun blóðþrýstings af klínískri þýðingu kom fram í rannsóknum á tamsúlósíni. 5.2 Lyfjahvörf Sýnt var fram á jafngildi á milli dútasteríðs-tamsúlósíns og samhliða skömmtunar með hylkjum sem innihalda dútasteríð og tamsúlósín hvort í sínu lagi. Rannsókn á jafngildi stakra skammta var gerð bæði á fastandi maga og eftir máltíð. 30% lækkun á C max kom fram fyrir tamsúlósínþátt dútasteríð-tamsúlósíns eftir mat samanborið við á fastandi maga. Fæða hafði engin áhrif á AUC fyrir tamsúlósín. Frásog Eftir inntöku eins 0,5 mg skammts af dútasteríði næst hámarkssermisþéttni eftir 1-3 klukkustundir. Heildaraðgengi er u.þ.b. 60%. Máltíðir hafa engin áhrif á aðgengi dútasteríðs. Tamsúlósín Tamsúlósín frásogast úr þörmum og er aðgengi þess nánast algert. Bæði hraði og umfang frásogs tamsúlósíns skerðast ef það er tekið innan 30 mínútna frá máltíð. Stuðla má að jöfnu frásogi ef sjúklingurinn tekur Duodart alltaf eftir sömu máltíðina. Útsetning fyrir tamsúlósíni í plasma er í réttu hlutfalli við skammta. Þéttni tamsúlósíns í plasma eftir stakan skammt með mat nær hámarki eftir um 6 klst. og í jafnvægi sem næst á degi 5 við endurtekna skömmtun er meðalgildi fyrir C max hjá sjúklingum um tveimur þriðju hlutum hærra en næst eftir stakan skammt. Þó þetta hafi komið fram hjá öldruðum sjúklingum má einnig búast við sömu niðurstöðu hjá yngri sjúklingum. Dreifing hefur mikið dreifingarrúmmál (300 til 500 lítra) og er að mestum hluta bundið plasmapróteinum (>99,5%). Við daglega inntöku hefur sermisþéttnin náð 65% af jafnvægisþéttni eftir 1 mánuð og u.þ.b. 90% af jafnvægisþéttni eftir 3 mánuði. Sermisþéttni við jafnvægi (C ss), sem er u.þ.b. 40 ng/ml næst eftir 6 mánaða skömmtun 0,5 mg einu sinni á dag. Hlutfall dútasteríðs sem barst úr sermi í sæði var að meðaltali 11,5%. Tamsúlósín Próteinbinding tamsúlósíns í plasma hjá mönnum er um 99%. Dreifingarrúmmál er lítið (um 0,2 l/kg). Umbrot umbrotnar nánast fullkomlega in vivo. In vitro umbrotnar dútasteríð fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4 og 3A5 yfir í þrjú einhýdroxýltengd umbrotsefni og eitt tvíhýdroxýltengt umbrotsefni. Eftir inntöku dútasteríðs, 0,5 mg/dag þar til jafnvægi er náð, útskiljast 1,0 til 15,4% (5,4% að meðaltali) af skammtinum óbreytt með hægðum. Það sem eftir er skilst út með hægðum annars vegar sem 4 meginumbrotsefni sem eru 39%, 21%, 7% og 7% af lyfjatengdum efnum og hins vegar sem 15

16 6 minniháttar umbrotsefni (innan við 5% hvert). Óbreytt dútasteríði greindist aðeins í snefilmagni (innan við 0,1%) í þvagi manna. Tamsúlósín Engin líffræðileg umbreyting verður á handhverfum frá tamsúlósínhýdróklóríði [R(-) ísómer] í S(+) ísómer hjá mönnum. Tamsúlósínhýdróklóríð er að verulegu leyti umbrotið af cýtókróm P450-ensímum í lifur og innan við 10% af skammtinum skiljast óbreytt út í þvagi. Hins vegar hafa lyfjahvarfaferlar umbrotsefna hjá mönnum ekki verið staðfestir. Niðurstöður in vitro benda til að CYP3A4 og CYP2D6 taki þátt í umbrotum tamsúlósíns auk smávægilegrar þátttöku annarra CYP-ísóensíma. Hindrun ensíma er koma að umbrotum lyfja í lifur gæti valdið aukinni útsetningu fyrir tamsúlósíni (sjá kafla 4.4 og 4.5). Umbrotsefni tamsúlósínhýdróklóríðs eru að verulegu leyti tengd glúkúróníðum eða súlfati áður en þau skiljast út um nýru. Brotthvarf Brotthvarf dútasteríðs er skammtaháð og virðist ferlið felast í tveimur samhliða brotthvarfsleiðum og mettast önnur leiðin við meðferðarblóðþéttni en hin leiðin er ómettanleg. Við lága sermisþéttni (lægri en 3 ng/ml) er úthreinsun dútasteríðs hröð, bæði eftir brotthvarfsferlinu sem er háð blóðþéttni og því sem er óháð blóðþéttni. Við staka skammta sem voru 5 mg eða minna kom fram hröð úthreinsun og stuttur helmingunartími, þ.e. 3-9 dagar. Við meðferðarblóðþéttni, eftir endurtekna skammta 0,5 mg/dag, er hægari línulega brotthvarfsleiðin ráðandi og helmingunartíminn er u.þ.b. 3-5 vikur. Tamsúlósín Tamsúlósín og umbrotsefni þess eru aðallega skilin út í þvagi, með um 9% af skammti til staðar í formi óbreytts virks efnis. Eftir gjöf í bláæð eða inntöku lyfjaforms með hraða losun, er helmingunartími brotthvarfs fyrir tamsúlósín í plasma á bilinu 5 til 7 klst. Vegna þess að lyfjahvörf tamsúlósínhylkja með breyttan losunarhraða eru háð frásogshraða, er helmingunartími brotthvarfs fyrir tamsúlósín með mat talinn vera u.þ.b. 10 klst. og u.þ.b. 13 klst. við jafnvægi. Aldraðir Lyfjahvörf dútasteríðs voru metin hjá 36 heilbrigðum karlmönnum á aldrinum 24 til 87 ára, eftir inntöku eins 5 mg skammts af dútasteríði. Engin marktæk áhrif aldurs á útsetningu komu fram, en helmingunartíminn var styttri hjá körlum yngri en 50 ára. Tölfræðilegur munur reyndist ekki vera á helmingunartíma milli þeirra sem voru ára og þeirra sem voru eldri en 70 ára. Tamsúlósín Samanburður milli rannsókna varðandi heildarútsetningu (AUC) fyrir tamsúlósínhýdróklóríði og helmingunartíma bendir til að dreifingarfasi lyfjahvarfa tamsúlósínhýdróklóríðs geti haft tilhneigingu til að lengjast aðeins hjá öldruðum körlum í samanburði við unga heilbrigða karlsjálfboðaliða. Eðlislæg úthreinsun er óháð bindingu tamsúlósínhýdróklóríðs við AAG, en minnkar með aldrinum, sem leiðir til 40% heildarhækkunar á útsetningu (AUC) hjá einstaklingum á aldrinum 55 til 75 ára í samanburði við einstaklinga á aldrinum 20 til 32 ára. Skert nýrnastarfsemi Áhrif skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf dútasteríðs hafa ekki verið rannsökuð. Hins vegar skiljast innan við 0,1% af 0,5 mg dútasteríðskammti við jafnvægi út með þvagi og því er ekki reiknað með að um marktæka hækkun plasmaþéttni verði að ræða hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2). 16

17 Tamsúlósín Lyfjahvörf tamsúlósínhýdróklóríðs hafa verið borin saman hjá 6 einstaklingum með væga/miðlungsmikla (30 kreatínínúthreinsun < 70 ml/mín./1,73 m 2 ) eða miðlungsmikla/verulega (10 kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín./1,73 m 2 ) skerðingu á nýrnastarfsemi og 6 heilbrigðum einstaklingum (kreatínínúthreinsun > 90 ml/mín./1,73 m 2 ). Þó breyting á heildarþéttni tamsúlósínhýdróklóríðs í plasma hafi komið fram vegna breytingar á bindingu við AAG, hélst þéttni óbundins (virks) tamsúlósínhýdróklóríðs, svo og eðlislæg úthreinsun nokkurn veginn stöðug. Því er ekki þörf á aðlögun skammta af tamsúlósínhýdróklóríðhylkjum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi (kreatínínúthreinsun < 10 ml/mín./1,73 m 2 ) hafa hins vegar ekki verið rannsakaðir. Skert lifrarstarfsemi Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf dútasteríðs hafa ekki verið rannsökuð (sjá kafla 4.3). Vegna þess að brotthvarf dútasteríðs er aðallega með umbrotum má gera ráð fyrir því að plasmaþéttni dútasteríðs sé hækkuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi og helmingunartími dútasteríðs lengdur (sjá kafla 4.2 og kafla 4.4). Tamsúlósín Lyfjahvörf tamsúlósínhýdróklóríðs hafa verið borin saman hjá 8 einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-flokkun: Flokkar A og B) og 8 heilbrigðum einstaklingum. Þó breyting á heildarþéttni tamsúlósínhýdróklóríðs í plasma hafi komið fram vegna breytingar á bindingu við AAG, breyttist þéttni óbundins (virks) tamsúlósínhýdróklóríðs ekki verulega með aðeins lítilvægri breytingu (32%) á eðlislægri úthreinsun óbundins tamsúlósínhýdróklóríðs. Því er ekki þörf á aðlögun tamsúlósínhýdróklóríðskammta hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi. Tamsúlósínhýdróklóríð hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. 5.3 Forklínískar upplýsingar Forklínískar rannsóknir hafa ekki verið gerðar með Duodart. og tamsúlósínhýdróklóríð hafa verið metin hvort um sig í umfangsmiklum dýrarannsóknum á eiturverkunum og niðurstöður voru í samræmi við þekkta lyfjafræðilega verkun 5-alfa-redúktasahemla og alfa 1-adrenviðtakablokka. Eftirfarandi upplýsingar endurspegla upplýsingar sem liggja fyrir um hvort virkt efni fyrir sig. Rannsóknir sem gerðar hafa verið á almennum eiturverkunum, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn. Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun hjá karlrottum sýna minni þyngd blöðruhálskirtils og sáðblaðra, minni seytingu frá aðstoðarkynkirtlum (accessory genital glands) og minnkaða frjósemi (vegna lyfjafræðilegra áhrifa dútasteríðs). Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er óljóst. Eins og við á um aðra 5-alfa-redúktasahemla hefur verið greint frá kvengervingu karlkynsfóstra hjá rottum og kanínum þegar dútasteríð var gefið á meðgöngu. hefur fundist í blóði kvenrotta eftir pörun með karlrottum, sem fengið höfðu dútasteríð. Þegar dútasteríð var gefið prímötum á meðgöngu, greindist engin kvengerving karlkynsfóstra við blóðþéttni sem var umfram þá sem gæti átt sér stað af völdum sæðis frá karlmanni. Ólíklegt er að karlkynsfóstur verði fyrir skaðlegum áhrifum vegna dútasteríðs sem borist hefur með sæði. Tamsúlósín Rannsóknir á almennum eiturverkunum og eiturverkunum á erfðaefni sýndi enga sérstaka hættu fyrir menn aðrar en þær sem tengjast lyfjafræðilegum eiginleikum tamsúlósíns. 17