SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

Transcript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Lexotan 3 mg töflur. Lexotan 6 mg töflur. 2. INNIHALDSLÝSING Brómazepam 3 mg og 6 mg. Hjálparefni: Lexotan 3 mg inniheldur laktósaeinhýdrat sem jafngildir 89,7 mg af vatnsfríum laktósa. Lexotan 6 mg inniheldur laktósaeinhýdrat sem jafngildir 86,3 mg af vatnsfríum laktósa. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Tafla. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Kvíði og óróleiki. Einungis á að nota benzódíazepín ef sjúkdómurinn er alvarlegur, hefur verulega hamlandi áhrif á sjúkling eða veldur sjúklingi verulegri vanlíðan. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Sjúklingar sem ekki eru inniliggjandi: Venjulegir skammtar eru 1,5-3 mg allt að þrisvar sinnum á dag. Erfið tilvik, einkum sjúklingar sem hafa verið lagðir inn: 6-12 mg tvisvar eða þrisvar sinnum á dag. Skömmtun er einstaklingsbundin. Hjá sjúklingum sem ekki eru inniliggjandi á að byrja með lítinn skammt sem aukinn er smám saman í ákjósanlegan styrkleika. Meðferð á að standa eins stuttan tíma og kostur er. Fylgjast á reglulega með sjúklingnum til þess að meta þörfina á áframhaldandi meðferð, einkum ef sjúklingar eru án einkenna. Yfirleitt á meðferð ekki að standa lengur en 8-12 vikur, að meðtöldum þeim tíma sem það tekur að draga úr lyfjagjöf. Í ákveðnum tilvikum getur verið nauðsynlegt að meðferð taki lengri tíma. Þá eiga sérfræðingar að rannsaka sjúklinginn aftur. Skömmtun sérstakra sjúklingahópa Börn Lexotan er venjulega ekki ætlað börnum, en ef læknir álítur meðferð með Lexotan nauðsynlega, á að aðlaga skammt að líkamsþyngd (um 0,1-0,3 mg/kg líkamsþyngdar). Aldraðir Minnka þarf skammta fyrir aldraða (sjá kafla 5.2). Skert lifrarstarfsemi Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi eiga að fá minni skammta vegna mismunandi næmis og lyfjahvarfa hvers einstaklings. 1

2 4.3 Frábendingar Brómazepam á ekki að nota ef til staðar er: Ofnæmi fyrir benzódíazepínsamböndum eða einhverju hjálparefnanna. Vöðvaslensfár. Kæfisvefn. Alvarlega skert lifrarstarfsemi (ekki á að nota benzódíazepínsambönd til meðferðar sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi, þar sem þau geta valdið heilakvilla, sjá kafla 4.4). Alvarleg öndunarbæling. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Minnisleysi Stórir skammtar (6 mg) af benzódíazepínum geta valdið framvirku minnisleysi. Hættan á minnisleysi eykst með auknum skömmtum. Ástandið kemur oftast fyrir nokkrum klukkustundum eftir töku lyfsins. Til að draga úr hættu á því eiga sjúklingar að tryggja að þeir geti sofið ótruflaðir í margar klukkustundir eftir töku lyfsins. Minnisleysi getur tengst atferlisbreytingum (sjá kafla 4.8). Geðræn og þversagnarkennd viðbrögð Stundum hefur verið tilkynnt um viðbrögð svo sem eirðarleysi, æsing, pirring, árásarhneigð, ranghugmyndir, reiðiköst, martraðir, ofskynjanir, geðrofsköst, atferlisbreytingar og aðrar aukaverkanir á hegðun við notkun benzódíazepína og á að hætta meðferð ef þau koma fram. Oftar verður vart við slík viðbrögð við meðferð barna og aldraðra. Meðferðarlengd Meðferð á að vera eins stutt og kostur er (sjá kafla 4.2) og á ekki að vera lengri en 8-12 vikur, þ.m.t. það tímabil sem skammtar eru minnkaðir. Ekki á að veita lengri meðferð nema endurmeta ástandið. Við upphaf meðferðar á að gera sjúklingnum ljóst að hún standi í takmarkaðan tíma og að skammtur verði smám saman minnkaður. Auk þess er brýnt að vekja athygli sjúklings á hugsanlegum bakslagsáhrifum við minnkun skammta. Það getur dregið úr kvíða vegna slíkra einkenna ef þau koma fram þegar skammtar eru minnkaðir. Við notkun langverkandi benzódíazepína geta komið fram fráhvarfseinkenni ef skipt er yfir í benzódíazepín með skemmri verkun. Samhliða notkun áfengis/lyfja sem bæla miðtaugakerfi Forðast á samhliða notkun brómazepams og áfengis og/eða lyfja sem bæla miðtaugakerfi. Samhliða notkun áfengis getur hugsanlega aukið klínísk áhrif brómazepams, jafnvel með alvarlegri slævingu, klínískt marktækri bælingu á öndun og/eða hjarta og æðakerfi (sjá kafla 4.5). Í upphafi meðferðar á að fylgjast reglulega með sjúklingum til þess að lágmarka skammt og/eða hversu oft lyfið er gefið og til að koma í veg fyrir ofskömmtun vegna uppsöfnunar. Þol Hugsanlegt er að svörun við verkun benzódíazepína minnki smám saman eftir endurtekna notkun í nokkrar vikur. Sérstakir sjúklingahópar Ekki á að gefa börnum benzódíazepín nema að undangengnu ítarlegu mati á þörfinni; meðferð á að vera eins stutt og kostur er. Gæta á varúðar við notkun brómazepams hjá: Sjúklingum með vöðvaslensfár, vegna þess vöðvaslappleika sem þegar er til staðar. Sjúklingum með langvarandi skerta öndunarstarfsemi vegna hættu á öndunarbælingu (nota á minni skammta, sjá kafla 4.2). 2

3 Öldruðum (nota á minni skammta, sjá kafla 4.2). Benzódíazepín eru ekki ætluð til meðferðar hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi þar sem þau geta valdið heilakvilla. Benzódíazepín á ekki að nota sem fyrstu meðferð við geðrofssjúkdómum. Benzódíazepín má ekki nota ein sér til meðferðar við þunglyndi eða kvíða í tengslum við þunglyndi (það getur leitt til sjálfsvígs hjá slíkum sjúklingum). Því á að gæta varúðar við notkun brómazepams og takmarka þá skammta sem ávísað er handa sjúklingum með einkenni þunglyndis eða sjálfsvígshugsanir. Sjúklingar með sögu um áfengis- eða lyfjamisnotkun Gæta á sérstakrar varúðar við notkun brómazepams hjá sjúklingum með sögu um áfengis- eða lyfjamisnotkun (sjá kafla 4.5). Ávanabinding Notkun benzódíazepína og benzódíazepínlíkra efna getur valdið líkamlegri og andlegri ávanabindingu. Hættan á ávanabindingu eykst eftir því sem skammtar stækka og meðferðartími lengist. Hættan er einnig meiri hjá móttækilegum sjúklingum með sögu um misnotkun áfengis og/eða lyfja. Fráhvarfseinkenni Ef líkamlegur ávani hefur þróast, koma fram fráhvarfseinkenni við meðferðarlok. Þau geta lýst sér í höfuðverk, niðurgangi, vöðvaverkjum, gífurlegum kvíða, spennu, eirðarleysi, rugli og pirringi. Í alvarlegum tilvikum geta eftirfarandi einkenni komið fram: Raunveruleikafirring, sjálfshvarf, aukið næmi fyrir hljóði, tilfinningaskortur, náladofi í útlimum, aukið næmi fyrir ljósi, hávaða og snertingu, ofskynjanir og flogaköst (sjá kafla 4.8). Eftir að meðferð lýkur getur komið fram bakslag með svefnleysi og kvíða, en það er tímabundið heilkenni þar sem einkenni þau sem leiddu til meðferðar með brómazepami koma aftur af meiri þunga. Því geta fylgt önnur viðbrögð, þ.m.t. geðsveiflur, kvíði eða svefntruflanir og eirðarleysi. Þar sem hættan á fráhvarfi og bakslagi er meiri eftir að meðferð er hætt skyndilega, er ráðlagt að minnka skammt í áföngum. Lexotan inniheldur laktósa og er ekki ætlað sjúklingum með arfgengt galaktósaóþol, sérstaka tegund arfgengs laktósaskorts (Lapp Lactase Deficiency) eða vanfrásog glúkósa/galaktósa. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Milliverkanir á lyfhrif Róandi og blóðaflfræðileg áhrif lyfsins, auk áhrifa á öndun, geta aukist ef brómazepam er notað með hvaða efnum sem er með bælandi áhrif á miðtaugakerfi, að meðtöldu áfengi. Sjúklingar sem nota brómazepam eiga að forðast áfengi (sjá kafla 4.4 og 4.9 varðandi aðvörun um önnur efni með bælandi áhrif á miðtaugakerfi, að meðtöldu áfengi). Gæta skal varúðar við notkun brómazepams samhliða efnum sem hafa hamlandi áhrif á miðtaugakerfið. Samtímis notkun geðrofslyfja (sefandi lyfja), kvíðastillandi eða róandi lyfja, sumra þunglyndislyfja, ópíóíða, krampastillandi lyfja svo sem klónidíns og róandi H1-andhistamína getur einnig eflt hamlandi áhrif á miðtaugakerfið. Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun lyfja sem bæla öndunarstarfsemi, svo sem ópíóíða (verkjastillandi lyfja, hóstastillandi lyfja og ópíóíða sem notaðir eru í lyfjaskiptameðferð (substitution treatment)), einkum hjá öldruðum. Brómazepam getur einnig aukið vellíðunaráhrif ópíóíða og þannig aukið andlega lyfjaávanabindingu. Milliverkanir á lyfjahvörf 3

4 Ef brómazepam er gefið samtímis lyfjum sem hindra virkni lifrarensímsins CYP3A4 eykst þéttni brómazepams í plasma. Gæta skal varúðar við samtímis gjöf brómazepams og öflugra CYP3A4 hemla (t.d. azóla, sveppalyfja, próteasahemla og sumra makrólíða (erytrómycín)) og íhuga að minnka skammta verulega. Efling áhrifa ávanabindandi verkjalyfja getur valdið vellíðunartilfinningu og leitt til aukinnar geðrænnar ávanabindingar. Miklar líkur eru á að lyf sem hamla virkni ensíma sem taka þátt í umbroti lyfja, svo sem cimetidín (hamlar virkni fjölda CYP-ensíma), dísúlfíram, estrógen og hugsanlega einnig própranólól, auki virkni benzódíazepína. Samtímis notkun cimetidíns og hugsanlega einnig própranólóls getur lengt helmingunartíma brómazepams með því að draga verulega úr úthreinsun (allt að 50 % varðandi cimetidín). Samtímis gjöf flúvoxamíns, sem hamlar virkni CYP1A2, veldur verulegri aukningu á útsetningu fyrir brómazepami (2,4-föld aukning á AUC) og helmingunartíma (1,9-falt). Brómazepam í lækningalegum skömmtum örvar ekki oxandi ensím í lifur. 4.6 Meðganga og brjóstagjöf Meðganga Ef brómazepam er ávísað handa konu á barneignaraldri, á að hvetja hana til að hafa samband við lækninn varðandi stöðvun meðferðar, gruni hana að hún sé þunguð eða óski hún þess að verða þunguð. Ekki á að nota brómazepam á meðgöngu nema ekki bjóðist annar, öruggur valkostur. Þó sértæk klínísk gögn um brómazepam séu ekki tiltæk bendir mikið magn gagna úr hóprannsóknum til þess að útsetning fyrir benzódíazepínum á fyrsta þriðjungi meðgöngu tengist ekki hættu á alvarlegum vansköpunum. Fyrri faraldsfræðilegar samanburðarrannsóknir hafa þó sýnt aukna hættu á klofnum góm. Gögnin bentu til þess að hætta á að eignast barn með klofinn góm eftir notkun benzódíazepína á meðgöngu sé minni en 2/1000. Til samanburðar er áætluð hætta á slíkum fæðingargalla í heildarþýðinu 1/1000. Sýnt hefur verið fram á minni virkar hreyfingar hjá fóstrum og breytingar á hjartsláttartíðni fóstra eftir notkun stórra skammta af benzódíazepínum á 2. og/eða 3. þriðjungi meðgöngu. Ef lyfið er gefið af brýnni nauðsyn á síðustu 3 mánuðum meðgöngunnar, jafnvel í litlum skömmtum, eða í stórum skömmtum við fæðingu geta, vegna lyfjafræðilegrar virkni lyfsins, komið fram áhrif hjá nýburanum, svo sem ungbarnaslekja (floppy infant syndrome), svo sem víðtæk minnkuð vöðvaspenna (axial hypotonia) og sogvandamál sem leiða til lítillar þyngdaraukningar. Þessi einkenni ganga til baka en geta varað í 1-3 vikur, eftir því hver helmingunartími lyfsins er. Við stærri skammta geta komið fram vægir öndunarerfiðleikar eða mæði og hitalækkun hjá nýburanum. Auk þess geta börn mæðra sem hafa tekið benzódíazepín (og benzódíazepín-lík efni) á síðasta hluta meðgöngunnar, hafa myndað líkamlega fíkn og geta verið í hættu á að fá fráhvarfseinkenni með pirringi, æsingi og skjálfta eftir fæðingu. Þau geta komið fram nokkrum dögum eftir fæðingu einnig þó ekki hafi orðið vart við ungbarnaslekju. Ef meðferð með brómazepami er nauðsynleg á síðasta hluta meðgöngunnar á að forðast stóra skammta og fylgjast með nýburanum með tilliti til fráhvarfseinkenna og ungbarnaslekju. Brjóstagjöf Þar sem benzódíazepín og benzódíazepín-lík efni finnast í brjóstamjólk, á ekki að nota brómazepam meðan á brjóstagjöf stendur. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Varúðarmerking. Vegna aukaverkana (slæving, minnisleysi og skert vöðvastarfsemi) getur brómazepam haft umtalsverð áhrif á hæfni til aksturs eða stjórnunar véla. Ef breytingar verða á svefnlengd eykst hætta á skertri árvekni. Áhrifin geta aukist af völdum áfengis. 4

5 4.8 Aukaverkanir Tilkynnt hefur verið um eftirtaldar aukaverkanir við meðferð með brómazepami, með tíðni sem hér segir: Mjög algengar ( 1/10) Algengar ( 1/100 til <1/10) Sjaldgæfar ( 1/1.000 til 1/100) Mjög sjaldgæfar ( 1/ til 1/1.000) Koma örsjaldan fyrir ( 1/10.000) fyrirliggjandi gögnum) Algengasta aukaverkunin er sljóleiki sem kemur fyrir hjá 1-10% sjúklinga. Líffæraflokkar samkvæmt MedDRA Ónæmiskerfi fyrirliggjandi gögnum) Geðræn vandamál Mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000) Taugakerfi Algengar ( 1/100 til </10) Aukaverkanir Ofnæmi, bráðaofnæmislost, ofsabjúgur. Þversagnarkennd viðbrögð 1 svo sem eirðarleysi, æsingur, pirringur, árásarhneigð, ranghugmyndir, reiðiköst, martraðir, ofskynjanir, geðrof, atferlistruflanir og aðrar aukaverkanir á atferli, þunglyndi 2, ruglástand 3, tilfinningatruflun 3, breytingar á kynlöngun, andleg og líkamleg ávanabinding 4. Framvirkt minnisleysi 5, skert minni. Sljóleiki 3. Sjaldgæfar ( 1/1.000 til </100) Ósamhæfing vöðvahreyfinga 3, höfuðverkur 3, sundl 3, skert árvekni 3. Augu Mjög sjaldgæfar (( 1/ til <1/1.000) Tvísýni 3. Hjarta fyrirliggjandi gögnum) Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti fyrirliggjandi gögnum) Skert hjartastarfsemi, þ.m.t. hjartastopp. Öndunarbæling. Meltingarfæri Mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000) Einkenni frá meltingarvegi svo sem ógleði 3, uppköst 3 og hægðatregða. Húð og undirhúð Mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000) Stoðkerfi og stoðvefur Sjaldgæfar ( 1/1.000 til </100) Viðbrögð í húð svo sem útbrot, kláði og ofsakláði. Vöðvaslappleiki 3. fyrirliggjandi gögnum) Nýru og þvagfæri Fall og brot 6. Þvagteppa 5

6 fyrirliggjandi gögnum) Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Mjög sjaldgæfar (( 1/ til <1/1.000) Þreyta 3, fráhvarfseinkenni, bakslagsáhrif (sjá kafla 4.4). 1 Ef þessi þversagnakenndu viðbrögð koma fram á að hætta meðferð með Lexotan. Þessar aukaverkanir koma oftar fram hjá börnum og öldruðum en öðrum sjúklingum. 2 Þunglyndi sem þegar er til staðar getur komið fram við meðferð með benzódíazepínum. 3 Þetta kemur aðallega fram í upphafi meðferðar og hverfur vanalega við endurtekna gjöf. 4 Langvarandi notkun (jafnvel í lækningarlegum skömmtum) getur leitt til þess að fram komi líkamleg og andleg lyfjaávanabinding. Eftir að meðferð er hætt geta komið fram fráhvarfs- og bakslagsfyrirbæri (sjá kafla 4.4). Tilkynnt hefur verið um misnotkun benzódíazepína. 5 Fram getur komið framvirkt minnisleysi eftir lækningarlega skammta. Áhættan er meiri með auknum skömmtum. Minnisleysinu getur fylgt óheppileg hegðun, sjá kafla Hætta á falli og þar með brotum og öðrum áverkum er aukin hjá sjúklingum sem samtímis nota róandi lyf (þ.m.t. alkóhól) og hjá öldruðum sjúklingum. Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Einkenni: Ofskömmtun benzódíazepína birtist venjulega sem víma, sljóleiki, hreyfiglöp, tormæli, augntin, andlegt rugl og þreyta. Ofskömmtun Lexotan er sjaldan lífshættuleg, nema að það sé tekið samhliða öðrum efnum sem bæla miðtaugakerfið (þ.m.t. áfengi), en getur valdið viðbragðaleysi, öndunarstöðvun, minnkaðrar vöðvaspennu, lágþrýstingi, bælingu á hjarta og öndun, dauðadái og örsjaldan dauða. Ef dauðadá kemur fyrir stendur það venjulega í fáeinar klukkusundir, en getur staðið lengur og komið í lotum, einkum hjá öldruðum. Öndunarbælandi áhrif benzódíazepína eru alvarlegri hjá sjúklingum með sjúkdóma í öndunarfærum. Benzódíazepín auka áhrif annarra efna sem bæla miðtaugakerfi, að meðtöldu áfengi. Meðferð: Við meðferð á ofskömmtun allra lyfja á alltaf að hafa í huga möguleikann á að fleiri efni hafi verið tekin inn. Fylgjast á með lífsmörkum sjúklings og viðhafa frekara eftirlit í samræmi við klínískt ástand sjúklingsins. Einkum getur sjúklingur haft þörf fyrir einkennabundna meðferð á áhrifum á hjarta og öndun eða áhrifum á miðtaugakerfi. Eftir ofskömmtun benzódíazepína til inntöku á að framkalla uppköst (innan einnar klukkustundar) ef sjúklingur er með meðvitund eða magaskolun með öndunaraðstoð ef sjúklingur er meðvitundarlaus. Ef magatæming nægir ekki, má gefa lyfjakol (innan 1-2 klukkustunda) til að draga úr frásogi. Við notkun lyfjakola á að gæta sérstaklega að hjartastarfsemi og öndun (nauðsynlegt er að verja öndunarfæri hjá sljóum sjúklingum). Flúmazeníl getur verið hentugt sem móteitur í alvarlegum tilfellum. Flúmazeníl á að gefa undir gaumgæfilegu eftirliti. Helmingunartími efnisins er stuttur (um 1 klukkustund). Því á að fylgjast með sjúklingum sem hafa fengið flúmazeníl eftir að dregið hefur úr verkun. Flúmazeníl á að nota sérstaklega varlega hjá sjúklingum í meðferð með lyfjum sem lækka krampaþröskuld (t.d. þríhringlaga þunglyndislyf). 6

7 Flúmazeníl á ekki að nota hjá sjúklingum með flogaveiki sem hafa verið í meðferð með benzódíazepínum. Hjá slíkum sjúklingum getur mótverkunin komið af stað flogaköstum. Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir flúmazeníl varðandi frekari upplýsingar um rétta notkun efnisins. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Róandi og kvíðastillandi lyf (anxiolytics), bensódíazepínafleiður, ATC flokkur: N 05 BA 08 Í litlum skömmtum dregur brómazepam úr spennu og kvíða. Í stórum skömmtum hefur brómazepam róandi og vöðvaslakandi áhrif. Verkunarháttur Miðlæg verkun benzódíazepína stafar af aukinni miðlun GABA-virkra taugaboða á hamlandi taugamótum. Sækni GABA-viðtaka í taugaboðefni eykst í návist benzódíazepína vegna jákvæðra fjarhrifa (positive allosteric modulation). Þetta veldur aukinni verkun frís GABA á flæði klórjóna yfir frumuhimnur taugafruma aftan taugamóta (postsynaptic membranes). 5.2 Lyfjahvörf Frásog Brómazepam frásogast hratt og eftir inntöku næst hámarksþéttni í plasma innan 2 klukkustunda. Heildaraðgengi brómazepam taflna er 60 %. Fæða getur dregið úr aðgengi brómazepams. Við endurtekna skammta af brómazepami helst frásog stöðugt og unnt hefur verið að spá fyrir um þéttni lyfsins við jafnvægi (steady-state) og staðfesta línuleg lyfjahvörf lyfsins. Dreifing Eftir frásog dreifist brómazepam hratt um líkamann. Um 70% af brómazepami er bundið plasmapróteinunum albúmíni og α1-sýru glýkópróteini með vatnsfælnum kröftum. Dreifingarrúmmál er u.þ.b. 50 lítrar. Umbrot Brómazepam umbrotnar að verulegu leyti í lifur. Engin umbrotsefnanna sem myndast hafa lengri helmingunartíma en brómazepam. Aðalumbrotsefnin að magni til eru 3-hýdroxý-brómazepam (minna virkt en brómazepam) og 2-(2-amínó-5-brómó-3-hýdroxý-benzóýl)pýridín (óvirkt). Brómazepam er að hluta til umbrotið af cýtókróm P450 ensímum (CYP450). Ekki hefur þó verið greint hvaða CYP-ísóensím taka þátt í ferlinu. Hvorki öflugur CYP3A4-hemill (ítrakónazól) né miðlungi öflugur CYP2C9-hemill (flúkónazól) hafa sýnt áhrif á lyfjahvörf brómazepams, sem bendir til þess að þau ísóensím taki ekki mikinn þátt í brotthvarfinu. Veruleg milliverkun við flúvoxamín bendir til þess að CYP1A2 taki þátt í ferlinu (sjá kafla 4.5). Brotthvarf Helmingunartími brómazepams er u.þ.b. 20 klukkustundir og úthreinsun er u.þ.b. 40 ml/mín. Umbrot er mikilvægasta brotthvarfsleið brómazepams. Útskilnaður óbreytts brómazepams í þvagi er aðeins 2%, útskilnaður glúkúroníðtengds 3-hýdroxý-brómazepams í þvagi 27% og útskilnaður glúkúroníðtengds 2-(2-amínó-5-brómó-3-hýdroxý-benzóýl)pýridíns í þvagi 40 % af gefnum skammti. Aldraðir Hjá öldruðum getur hámarksþéttni lyfsins verið marktækt hærri, dreifingarrúmmál minna, hlutfall frís lyfs í sermi hærra, úthreinsun minni og helmingunartími því einnig lengri. Þetta bendir til þess að þéttni 7

8 brómazepams við jafnvægi (steady-state), óháð skömmtunartíðni, sé að meðaltali nánast tvöfalt meiri hjá öldruðum en hjá yngri einstaklingum. 5.3 Forklínískar upplýsingar Krabbameinsvaldandi áhrif Í rannsóknum á rottum hefur ekkert bent til þess að brómazepam sé krabbameinsvaldur. Stökkbreytingaráhrif Brómazepam hafði ekki eituráhrif á erfðaefni í in vitro og in vivo prófunum. Skert frjósemi Dagleg gjöf brómazepams til inntöku hafði engin áhrif á frjósemi og almenna æxlunarstarfsemi hjá rottum. Vansköpunaráhrif Þegar brómazepam var gefið ungafullum rottum varð vart við aukna dánartíðni hjá fóstrum, aukna tíðni andvana burðar og fækkun unga sem lifðu af. Í rannsóknum á eituráhrifum á fósturvísa/vansköpunaráhrifum varð ekki vart við vansköpunaráhrif í skömmtum sem námu allt að 125 mg/kg/dag. Eftir að ungafullum kanínum höfðu verið gefnir skammtar til inntöku sem námu allt að 50 mg/kg/dag, varð vart við minnkaða þyngdaraukningu hjá móðurdýrum, lækkun á fósturþyngd og hærri tíðni uppsoga (resorptions). Langvarandi eituráhrif Að frátalinni hækkun á lifrarþyngd varð ekki vart við frávik frá eðlilegum gildum í rannsóknum á eituráhrifum við langvarandi notkun. Í vefjameinafræðilegum rannsóknum var sýnt fram á ofvöxt í miðhluta lifrarfrumna (centrolobular hepatocellular hypertrophia), en það er talið vera merki um ensímörvun brómazepams. Aukaverkanir sem vart varð við eftir stóra skammta voru væg eða miðlungi mikil slæving, ósamhæfing vöðvahreyfinga, einangruð, stutt krampaköst, öðru hvoru hækkun á alkalískum fosfatasa í blóði og lítils háttar hækkun á alanínamínótransferasa (ALAT). 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Sellulósi, örkristallaður; laktósaeinhýdrat; magnesíumsterat; talkúm. 3 mg töflurnar innihalda litarefnið rautt járnoxíð (E172) og 6 mg töflurnar innihalda litarefnin indigótín (E 132) og gult járnoxíð (E 172). 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 5 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins. 6.5 Gerð íláts og innihald Þynnupakkning (PVC/ál). 8

9 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun Engin sérstök fyrirmæli. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Roche a/s Industriholmen Hvidovre Danmörk 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER 3 mg: MTnr (IS) 6 mg: MTnr (IS) 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 1. janúar Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 25. mars DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 7. mars