SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

Transcript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Lopid 300 mg, hart hylki Lopid 600 mg, filmuhúðuð tafla 2. INNIHALDSLÝSING Hvert hart hylki inniheldur gemfíbrózíl 300 mg. Hver filmuhúðuð tafla inniheldur gemfíbrózíl 600 mg. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Hart hylki. Filmuhúðuð tafla. Lýsing Lopid 300 mg: fíngert, hvítt duft í hörðu matarlímshylki með hvítum, ógagnsæjum botni og rauðbrúnu, ógagnsæju loki, með Lopid 300 prentað á báða helminga hylkisins. Lopid 600 mg: hvítar, tvíkúptar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Lopid er ætlað sem viðbót við breytingu á mataræði og aðra meðferð án lyfja (t.d. líkamsþjálfun og megrun) í eftirfarandi tilvikum: - Meðferð við verulegri hækkun þríglýseríða, með eða án lágs HDL-kólesteróls. - Blönduð blóðfituhækkun, þegar ekki má nota statín eða þau þolast ekki. - Frumkomin kólesterólhækkun, þegar ekki má nota statín eða þau þolast ekki. Fyrsta stig forvarna Til að fækka sjúkdómstilvikum af völdum hjarta- og æðasjúkdóma hjá karlmönnum með hækkað kólesteról, annað en HDL, sem eru í aukinni áhættu á að fá kransæðasjúkdóma og í mikilli hættu á fyrsta tilfelli hjarta- og æðasjúkdóms, þegar ekki má nota statín eða þau þolast ekki (sjá kafla 5.1). 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Áður en meðferð með gemfibrózíli hefst, þarf að ganga úr skugga um að stjórn á öðrum sjúkdómum, svo sem vanstarfsemi skjaldkirtils og sykursýki, sé eins og best verður kosið og sjúklingar eiga að byrja á stöðluðu kólesteróllækkandi fæði og á að halda því áfram á meðan á meðferðinni stendur. Lopid er ætlað til inntöku. 1

2 Skammtar Fullorðnir Skammtar eru á bilinu mg á sólarhring. Eini skammturinn sem sýnt hefur verið fram á að hafi áhrif á dánartíðni er mg á sólarhring. Sjá Lyfjagjöf. Aldraðir (eldri en 65 ára) Sömu skammtar og fyrir fullorðna. Börn og unglingar Gemfibrózílmeðferð hefur ekki verið rannsökuð hjá börnum. Vegna skorts á upplýsingum er ekki mælt með notkun Lopid hjá börnum. Skert nýrnastarfsemi Hjá sjúklingum með vægt til meðal skerta nýrnastarfsemi (gauklasíunarhraði og 30-<50 ml/mín./1,73 m 2, talið í sömu röð), á að hefja meðferð með 900 mg á sólarhring og meta nýrnastarfsemi áður en skammtur er aukinn. Lopid á ekki að nota hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.3). Skert lifrarstarfsemi Gemfíbrózíl á ekki að gefa sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Lyfjagjöf mg skammtinn á að taka sem tvo 600 mg skammta á sólarhring, þann fyrri hálfri klst. fyrir morgunmat og hinn hálfri klst. fyrir kvöldmat. 900 mg skammturinn er tekinn í einum skammti hálfri klst. fyrir kvöldmat. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Skert lifrarstarfsemi. Alvarlega skert nýrnastarfsemi. Saga um sjúkdóma í gallblöðru eða gallvegum, þar með talið gallsteinar. Samhliða notkun repaglíníðs, dasabúvírs eða selexipags (sjá kafla 4.5) eða simvastatíns (sjá kafla 4.4 og 4.5). Saga um ljósnæmi eða ljóseituráhrif við meðferð með öðrum fíbrötum. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Vöðvar (vöðvakvilli/rákvöðvalýsa) Greint hefur verið frá vöðvaþrota, vöðvakvilla og marktækt hækkuðum kreatínfosfókínasa við notkun gemfíbrózíls. Mjög sjaldan hefur verið greint frá rákvöðvalýsu. Hafa verður í huga vöðvaskemmdir hjá öllum sjúklingum með dreifðar vöðvaþrautir, vöðvaeymsli og/eða verulega hækkun á gildi kreatínfosfókínasa (CPK) (meiri en fimmföld eðlileg efri mörk), hætta verður meðferð við þessi skilyrði. Samhliðanotkun HMG-CoA redúktasahemla Ekki má nota gemfíbrózíl og simvastatín samhliða. Við samhliðanotkun gemfíbrózíls og HMG-CoA redúktasahemils hefur verið tilkynnt um alvarlega vöðvabólgu með marktækri hækkun á gildum kratínkínasa og vöðvarauðamigu (rákvöðvalýsu) (sjá kafla 4.3 og 4.5)s Lyfjahvarfa milliverkanir geta einnig átt sér stað (sjá einnig kafla 4.5) og nauðsynlegt getur verið að breyta skömmtum. Meta verður vandlega ávinning af frekari breytingum á lípíðgildum með samhliðanotkun gemfíbrózíl og HMG-CoA redúktasahemla, á móti hugsanlegri áhættu af slíkum samsetningum og mælt er með klínísku eftirliti. 2

3 Áður en samhliðanotkun er hafin á að mæla kreatínfosfókínasagildi hjá sjúklingum með eftirfarandi þekkta áhættuþætti rákvöðvalýsu: skerta nýrnastarfsemi vanstarfsemi skjaldkirtils misnotkun áfengis eldri en 70 ára fyrri saga eða fjölskyldusaga um arfgenga vöðvasjúkdóma saga um eituráhrif á vöðva við meðferð með öðru fíbrati eða HMG-CoA redúktasahemli. Hjá flestum sjúklingum sem voru með ófullnægjandi svörun lípíða við öðru hvoru lyfinu eingöngu, vegur hugsanlegur ávinningur samhliðameðferðar með HMG-CoA redúktasahemlum og gemfíbrózíls ekki þyngra en hætta á alvarlegum vöðvakvilla, rákvöðvalýsu og bráðri nýrnabilun. Notkun hjá sjúklingum með gallsteina. Gemfíbrózíl getur aukið útskilnað kólesteróls í galli og því aukið hættuna á gallsteinamyndun. Greint hefur verið frá gallsteinum við meðferð með gemfíbrózíli. Ef grunur leikur á gallsteinum á að skoða gallblöðruna. Ef gallsteinar finnast á að hætta meðferð með gemfíbrózíli. Eftirlit með lípíðum í sermi Reglulegar mælingar lípíða í sermi eru nauðsynlegar við gemfíbrózílmeðferð. Stundum verður þversagnakennd aukning (heildar og LDL) kólesteróls hjá sjúklingum með þríglýseríðahækkun. Ef meðferð með ráðlögðum skömmtum skilar ekki árangri eftir 3 mánuði, á að hætta meðferð og íhuga önnur meðferðarúrræði. Eftirlit með lifrarstarfsemi Greint hefur verið frá hækkun ALAT, ASAT, alkalísks fosfatasa, LDH, kreatínkínasa og bílirúbíns. Þessi hækkun gengur venjulega til baka þegar notkun gemfíbrózíls er hætt. Þess vegna á að framkvæma lifrarpróf reglulega. Hætta á notkun gemfíbrózíls ef lifrarpróf færast ekki í eðlilegt horf. Eftirlit með blóðhag Mælt er með reglulegri blóðkornatalningu á fyrstu 12 mánuðum gemfíbrózílmeðferðar. Mjög sjaldan hefur verið skýrt frá blóðleysi, hvítfrumnafæð, blóðflagnafæð, eósínafíklafjöld og beinmergsvanþroska (sjá kafla 4.8). Milliverkanir við önnur lyf (sjá einnig kafla 4.3 og 4.5) Samhliðanotkun CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 og OATP1B1 hvarfefna Milliverkanir gemfíbrózíls eru flóknar og leiða til aukinnar útsetningar fyrir mörgum lyfjum ef þau eru gefin samhliða gemfíbrózíli. Gemfíbrózíl er kröftugur hemill CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP1A2, auk UDP-glúkúrónýltransferasa (UGTA1 og UGTA3) ensíma og hamlar einnig virkni OATP1B1 flutningspróteinsins fyrir lífrænar anjónir (organic anion-transporting polypeptide 1B1) (sjá kafla 4.5). Auk þess umbrotnar gemfibrozil í gemfibrozil 1-O-β-glukúróníð sem einnig hamlar CYP2C8 og OATP1B1. Samhliðanotkun blóðsykurslækkandi lyfja Skýrt hefur verið frá lágum blóðsykri þegar gemfíbrózíl og blóðsykurslækkandi lyf (lyf til inntöku og insúlín) eru notuð samhliða. Mælt er með því að fylgjast með glúkósagildum í blóði 3

4 Samhliðanotkun segavarnarlyfja Gemfíbrózíl getur aukið verkun segavarnarlyfja úr flokki kúmarína, sem eru K-vítamínhemlar, svo sem warfaríns, acenokúmaróls og phenprókúmons. Sé gemfíbrózíl gefið samhliða þessum segavarnarlyfjum er nauðsynlegt að fylgjast vel með prótrombíntíma (INR - International Normalised Ratio). Gæta skal varúðar þegar segavarnarlyf úr flokki kúmarína, sem eru K-vítamínhemlar, eru gefin ásamt gemfíbrózíli. Til þess að viðhalda æskilegum prótrombín tíma getur þurft að minnka skammta segavarnarlyfsins (sjá kafla 4.5). 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Milliverkanamynstur gemfíbrózíls er flókið. In vivo rannsóknir benda til þess að gemfíbrózíl og umbrotsefni þess gemfibrozil 1-O-β-glukúróníð séu kröftugir hemlar CYP2C8 (ensím sem er mikilvægt fyrir umbrot t.d. dabrafeníbs, enzalútamíðs, lóperamíðs, montelúkasts, repaglíníðs, rosiglítazóns, píóglitazóns, dasabuvír, selexipag og paclitaxels). Ekki má gefa samhliða gemfíbrózíl og repaglíníð, dasabúvír eða selexipag (sjá kafla 4.3). Nauðsynlegt getur verið að minnka skammta af lyfjum sem eru aðallega umbrotin af CYP2C8 ef gemfíbrózíl er notað samhliða. Rannsóknir in vitro hafa sýnt að gemfíbrózíl er kröftugur hemill CYP2C9 (ensímkerfi sem tekur þátt í umbrotum t.d. warfaríns og glimepíríðs) og einnig CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1 og UGTA1 og UGTA3 (sjá kafla 4.4). Gemfibrozil 1-O-β-glukúróníð hamlar einnig OATP1B1. Repaglíníð Samhliðanotkun með gemfíbrózíli hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum jók AUC fyrir repaglíníð 8,1-falt og C max 2,4-falt. Í sömu rannsókn jók samhliðanotkun gemfíbrózíls og ítrakónazóls AUC fyrir repaglíníð 19,4-falt og C max 2,8-falt. Samhliðagjöf gemfíbrózíls eða gemfíbrózíls og ítrakónazóls framlengdi einnig blóðsykurlækkandi áhrif lyfsins. Því má ekki nota gemfíbrózíl og repaglíníð samhliða, því það eykur hættu á alvarlegu blóðsykurfalli (sjá kafla 4.3). Dasabúvír Samhliðanotkun gemfíbrózíls og dasabúvírs jók AUC og C max fyrir dasabúvír (11,3-falt og 2,01-falt, í þeirri röð) vegna hömlunar CYP2C8. Aukin útsetning fyrir dasabúvíri getur aukið hættu á lengingu QT-bils og því má ekki nota gemfíbrózíl og dasabúvír samhliða (sjá kafla 4.3). Selexipag Samhliðanotkun gemfíbrózíls og selexipags CYP2C8 hvarfefni, tvöfaldaði útsetningu (AUC) fyrir selexipag og jók útsetningu (AUC) fyrir virka umbrotsefninu, ACT , u.þ.b. 11-falt. Ekki má nota gemfíbrózíl og selexipag samhliða (sjá kafla 4.3). Enzalútamíð Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu stakan 160 mg skammt af enzalútamíði eftir að hafa fengið 600 mg af gemfíbrózíli tvisvar á dag jókst AUC fyrir enzalútamíð ásamt virka umbrotsefninu (N-desmetýl enzalútamíði) 2,2-falt og samsvarandi C max minnkaði um 16%. Aukin útsetning fyrir enzalútamíði getur aukið hættu á flogaköstum. Forðast á samhliðameðferð með gemfíbrózíli og enzalútamíði; ef nauðsynlegt er að gefa lyfin samhliða á að minnka skammtinn af enzalútamíði (sjá kafla 4.4). Rósiglitazón Samhliðanotkun gemfíbrózíls og rósiglitazóns á að íhuga vandlega. Samhliðanotkun rósiglitazóns hefur leitt til 2,3 faldrar aukningar á altækri útsetningu rósiglitazóns, líklega vegna hömlunar á CYP2C8 ensímkerfinu (sjá kafla 4.4). HMG CoA redúktasahemlar Ekki má nota gemfíbrózíl og simvastatín samhliða (sjá kafla 4.3 og 4.5). Almennt á að forðast að nota statín og gemfíbrózíl samhliða (sjá kafla 4.4). Notkun fíbrata eingöngu hefur öðru hvoru verið tengd vöðvakvilla. Greint hefur verið frá aukinni hættu á aukaverkunum á vöðva þar með talið rákvöðvalýsu þegar fíbröt eru notuð samhliða statínum. 4

5 Einnig hefur verið greint frá því að gemfíbrózíl hafi áhrif á lyfjahvörf simvastatíns, lovastatíns, pravastatíns og rósúvastatíns. Gemfíbrózíl olli næstum þrefaldri aukningu á AUC simvastatínsýru líklega vegna hindrunar á glúkúróneringu fyrir tilstilli UGTA1 og UGTA3 og þrefaldri aukningu á AUC pravastatíns sem getur verið vegna milliverkunar við flutningsprótein. Ein rannsókn benti til þess að þegar stakur 80 mg skammtur af rósúvastatíni var gefinn heilbrigðum sjálfboðaliðum á sama tíma og gemfíbrózíl (600 mg tvisvar sinnum á sólarhring) varð 2,2-földun á meðal C max og 1,9-földun á AUC rósúvastatíns. Segavarnarlyf Gemfíbrózíl getur aukið verkun segavarnarlyfja úr flokki kúmarína, sem eru K-vítamínhemlar, svo sem warfaríns, acenokúmaróls og phenprókúmons. Sé gemfíbrózíl gefið samhliða þessum segavarnarlyfjum er nauðsynlegt að fylgjast vel með prótrombíntíma (INR - International Normalised Ratio) (sjá kafla 4.4). Bexaroten Ekki er mælt með samhliðanotkun gemfíbrózíla og bexarotens. Stofngreining á þéttni bexaroten í plasma sjúklinga með T-frumueitlaæxli í húð (CTCL) benti til þess að samhliðagjöf gemfíbrózíls ylli aukningu á plasmaþéttni bexarotens. Gallsýrubindandi efni Aðgengi gemfíbrózíls getur minnkað þegar það er gefið á sama tíma og resín-kyrni svo sem kólestípól. Mælt er með að láta að minnsta kosti 2 klukkustundir líða á milli töku þessara lyfja. Kolcikín Við samhliðagjöf kolcikíns og gemfíbrózíls getur hætta á vöðvabólgu og rákvöðvalýsu aukist. Hættan getur verið meiri hjá öldruðum og sjúklingum með skerta starfsemi lifrar eða nýrna. Mælt er með klínísku og líffræðilegu eftirliti, sérstaklega þegar samsett meðferð er hafin. Gemfíbrózíl er að miklu leyti bundið próteinum í plasma og möguleiki er á tilfærslu milliverkunum við önnur lyf. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um notkun Lopid á meðgöngu. Dýrarannsóknir eru ófullnægjandi og ekki hægt að draga ályktanir um meðgöngu og þroskun fósturs (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er óþekkt. Lopid á því ekki að nota á meðgöngu nema það sé klárlega nauðsynlegt. Brjóstagjöf Upplýsingar um hvort gemfíbrózíl skilst út í brjóstamjólk eru ekki fyrir hendi. Lopid á því ekki að nota meðan á brjóstagjöf stendur. Frjósemi Í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun hjá rottum kom fram minnkun á frjósemi hjá karlrottum sem gekk til baka (sjá kafla 5.3). 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Í einstaka tilvikum geta komið fram sundl og sjóntruflanir sem getur haft áhrif á hæfni til aksturs. 4.8 Aukaverkanir Algengustu aukaverkanirnar sem greint hefur verið frá eru frá meltingarfærum og koma fram hjá um það bil 7% sjúklinga. Venjulega leiða þessar aukaverkanir ekki til þess að meðferð sé hætt. 5

6 Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi flokkun: Mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), þar með talin einstök tilvik: Líffæraflokkur Blóð og eitlar Geðræn vandamál Taugakerfi Algengar Augu Hjarta Sjaldgæfar Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Meltingarfæri Mjög algengar Algengar Lifur og gall Húð og undirhúð Algengar Stoðkerfi og stoðvefur Æxlunarfæri og brjóst Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Algengar Rannsóknaniðurstöður Aukaverkun Beinmergsvanþroski, alvarlegt blóðleysi, blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð, eósínfíklafjöld Þunglyndi, minnkuð kynhvöt Svimi, höfuðverkur Úttaugakvilli, náladofi, sundl, svefnhöfgi Þokusýn Gáttatif Barkakýlisbjúgur Meltingartruflun Niðurgangur, uppköst, ógleði, kviðverkir hægðatregða, vindgangur. Brisbólga, botnlangabólga Stíflugula, lifrarbólga, gallsteinar, gallblöðrubólga, brengluð lifrarstarfsemi Exem, útbrot Ofnæmisbjúgur (angioedema), skinnflagningsbólga, ofsakláði, húðbólga, hárlos, ljósnæmi, kláði Rákvöðvalýsa, vöðvakvilli, vöðvaþroti, vöðvaslen, hálahimnubólga (synovitis), vöðvaþrautir, liðverkir, verkir í útlimum. Getuleysi Þreyta Minnkaður blóðrauði, lækkuð blóðkornaskil (hematocrit), fækkun hvítra blóðkorna, hækkað gildi kreatínfosfókínasa í blóði Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu beint til Lyfjastofnunar, 6

7 4.9 Ofskömmtun Greint hefur verið frá ofskömmtun. Einkenni ofskömmtunar sem greint var frá voru magakrampar, óeðlileg lifrarpróf, niðurgangur, aukning á kreatínínfosfókínasa, lið- og vöðvaverkir, ógleði og uppköst. Sjúklingarnir náðu sér að fullu. Ef ofskömmtun á sér stað á að meðhöndla eftir einkennum. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Blóðfitulækkandi lyf Undirflokkur: Fíbröt ATC flokkur: C10A B04 Gemfíbrózíl er phenoxypentano sýra án halógena. Gemfíbrózíl er efni sem stýrir fitu og fituhlutfalli. Verkunarmáti gemfibrózíls er ekki að fullu þekktur. Hjá mönnum hvetur gemfíbrózíl útlæga fitusundrun þríglýseríðríkra fitupróteina svo sem VLDL og cholymíkrón (með örvun á LPL). Gemfíbrózíl letur einnig nýmyndun VLDL í lifur. Gemfíbrózíl eykur magn HDL 2 og HDL 3 sem og apólípópróteina A-I og A-II. Dýrarannsóknir benda til þess að gemfíbrózíl auki umbrot og brotthvarf kólesteróls úr lifur. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með fíbrötum geti fækkað kransæðasjúkdómstilvikum en ekki hefur verið sýnt fram á að þau fækki dauðsföllum af hvaða orsök sem er, hjá þeim sem eru á fyrsta eða annars stigs forvörnum við hjarta- og æðasjúkdómum. Í Helsinkihjartarannsókninni, sem var stór stýrð samanburðarrannsókn við lyfleysu með þátttöku karlmanna á aldrinum ára, með blóðfitutruflun (aðallega hækkað non-hdl-kólesteról +/- hækkuð þríglýseríð) en ekki fyrri sögu um kransæðasjúkdóm, var sýnt fram á að gemfíbrózíl 600 mg tvisvar sinnum á sólarhring olli marktækri minnkun á heildarþríglýseríðum, heildar- og LDL kólesteróli í plasma og marktækri aukningu á HDL-kólesteróli. Safnhraði endapunkta (dauði vegna hjartasjúkdóma og hjartadrep sem er ekki banvænt) á fimm ára eftirfylgni tímabili var 27,3/1.000 í gemfíbrózíl hópnum (56 einstaklingar) og 41,4/1.000 í hópnum sem fékk lyfleysu (84 einstaklingar) sem sýndi 34% hlutfallslega áhættuminnkun (95% öryggisbil 8,2 til 52,6, p<0,02) og 1,4% algera áhættuminnkun í gemfíbrózíl hópnum samanborið við lyfleysu. Það varð 37% minnkun á hjartadrepi sem ekki er banvænt og 26% minnkun á dauða vegna hjartasjúkdóma. Samt sem áður var ekki munur á fjölda dauðsfalla af hvaða orsök sem var (44 í gemfíbrózílhópnum og 43 í hópnum sem fékk lyfleysu). Hjá sjúklingum með sykursýki og sjúklingum með alvarlega truflun á blóðfitu kom fram 68% og 71% minnkun á kransæðasjúkdómum talið í sömu röð. VA-HIT rannsóknin var tvíblind rannsókn með samanburði á gemfíbrózíli (1.200 mg á sólarhring) við lyfleysu hjá karlmönnum með sögu um kransæðasjúkdóm, HDL-kólesteról gildi <40 mg/dl (1,0 mmól/l) og eðlileg LD-kólesteról gildi. Eftir 1 ár var meðalgildi HDL-kólesteról 6% hærra og meðalgildi þríglýseríða var 31% lægra í gemfíbrózílhópnum samanborið við lyfleysuhópinn. Aðalendapunktur, hjartadrep sem ekki var banvænt eða dauðsfall af völdum hjartasjúkdóms, kom fyrir hjá 17,3% þeirra sem fengu meðferð með gemfíbrózíli og 21,7% sjúklinga sem fengu lyfleysu (minnkun á hlutfallslegri áhættu um 22%, 95% öryggisbil, 7 til 35 %; P=0,006). Auka endapunktar voru m.a. að hjá sjúklingum sem fengu meðferð með gemfíbrózíli minnkaði hlutfallsleg áhætta fyrir heilablóðfalli um 25% (95% öryggisbil 6-47%, p=0,10), 24% (95% öryggisbil 11-36%, p< 0,001) fyrir samsettri útkomu, sem fól í sér dauða vegna kransæðasjúkdóms, hjartadrep sem ekki var banvænt eða staðfest heilablóðfall, 59% (95% öryggisbil 33-75%, p< 0,001) fyrir tímabundinni blóðþurrð í heila og 65% (95% öryggisbil37-80%, p<0,001) fyrir þörf á stíflubrottnámi úr hálsslagæð (carotid enarterectomy). 7

8 5.2 Lyfjahvörf Frásog Gemfíbrózíl frásogast vel frá meltingarvegi eftir inntöku og er aðgengi nánast 100%. Gemfíbrózíl á að taka hálftíma fyrir mat, þar sem matur breytir aðgenginu örlítið. Hámarksþéttni í plasma næst eftir eina til tvær klukkustundir. Eftir gjöf 600 mg tvisvar sinnum á sólarhring næst C max sem er á bilinu 15 til 25 mg/l. Dreifing Við jafnvægi er dreifingarrúmmálið 9-13 lítrar. Próteinbinding gemfíbrózíls og aðalumbrotsefnis þess er að minnsta kosti 97%. Umbrot Með oxun methylhóps á hringnum myndast hydroxymetýl og carboxyl umbrotsefni (aðalumbrotsefnið). Þetta umbrotsefni hefur litla verkun samanborið við gemfibrózíl og helmingunartími brotthvarfs er um það bil 20 klukkustundir. Glúkúróníðtenging í gemfibrozil 1-O-βglukúróníð er önnur mikilvæg brotthvarfsleið hjá mönnum. Ensímin sem taka þátt í umbrotum gemfíbrózíls eru ekki þekkt. Milliverkanir gemfíbrózíls og umbrotsefni þess eru flóknar (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.5). Rannsóknir in vitro og in vivo sýna að gemfíbrózíl hamlar CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 og OATP1B1. Gemfibrozil 1-O-β-glukúróníð hamlar einnig OATP1B1. Brotthvarf Brotthvarf gemfibrózíls er aðallega með umbrotum. Hjá mönnum er um það bil 70% af gefnum skammti skilin út með þvagi, að mestu sem gemfíbrózíl samband eða umbrotsefni þess. Innan við 6% af skammtinum skilst óbreytt út með þvagi. 6% af skammtinum finnst í hægðum. Heildarúthreinsun gemfibrozíls er á bilinu ml/mín. og helmingunartími brotthvarfs er 1,3 til 1,5 klst. Lyfjahvörfin eru línuleg eftir ráðlagða skammta. Sérstakir sjúklingahópar Lyfjahvörf hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um sjúklinga með vægt til meðal og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Þessar takmörkuðu upplýsingar styðja notkun allt að mg á sólarhring hjá sjúklingum með vægt til meðal skerta nýrnastarfsemi ef ekki eru notuð önnur blóðfitulækkandi lyf. 5.3 Forklínískar upplýsingar Í tveggja ára gemfíbrózíl rannsókn, kom fram undirhýðisdrer á báðum augum (subcapsular bilateral cataracts) hjá 10% karlrotta og öðrum megin hjá 6,3% eftir meðferð með tíföldum skömmtum fyrir menn. Ekki kom fram marktækur munur á tíðni æxla samanborið við viðmunarhóp, í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá músum eftir skammta sem samsvara 0,1-0,7-faldri útsetningu (byggt á AUC). Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum á rottur við skammta sem samsvara 0,2-1,3 faldri útsetningu (byggt á AUC) jókst tíðni góðkynja lifrarhnúta og lifrarkrabbameina marktækt hjá karlrottum eftir stóra skammta og tíðni lifrarkrabbameina jókst einnig eftir lága skammta, en aukningin var ekki tölfræðilega marktæk. Almennt er álitið að lifraræxli af völdum gemfíbrózíls og annarra fíbrata, hjá litlum nagdýrum, séu tengd víðtækri fjölgun orkukorna hjá þessum tegundum og hafa þar af leiðandi lítið klínískt mikilvægi. Gemfíbrózíl olli einnig góðkynja millifrumuæxlum (Leydig cell tumors) hjá karlrottum. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er lítið. Í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun, olli gjöf gemfíbrózíls handa karlrottum í 10 vikur, í skömmtum sem voru allt að því tvöfaldir skammtar fyrir menn (byggt á yfirborðsflatarmáli líkamans), minnkaðri 8

9 frjósemi hjá karlrottum. Frjósemin komst aftur í eðlilegt horf eftir átta vikna lyfjalaust tímabil. Gemfíbrózíl olli hvorki vansköpun hjá rottum né kanínum. Gjöf gemfíbrózíl handa kvenkyns kanínum í venjulegum og þreföldum skömmtum miðað við menn (byggt á yfirborðsflatarmáli líkamans) á meðan á líffæramyndun stóð, olli skammtaháðri minnkun á stærð afkvæma. Hjá kvenkyns rottum ollu 0,6 og 2 faldir gemfíbrózílskammtar fyrir menn (byggt á yfirborðsflatarmáli líkamans), frá 15. degi þungunar þar til afkvæmin voru ekki lengur á spena, skammtaháðri minnkun fæðingarþyngdar unga og vaxtarskerðingu þeirra á meðan þeir voru á spena. Eituráhrif á móður komu fram hjá báðum tegundunum en hvaða klínískt mikilvægi minnkuð stærð kanínuunga og þyngd rottuunga hefur er óljóst. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Lopid 300 mg hörð hylki: Innhald hylkisins: Pólýsorbat 80 (E433) Kísíltvíoxíðkvoða Maíssterkja, Hylkisskel: Botn: Matarlím Títantvíoxíð (E171) Lok: Matarlím Títantvíoxíð (E171) Indígókarmín (E132) Erýtrósín (E127) Merkiblek: Shellak gljái Svart járnoxíð (E172) Lopid 600 mg filmuhúðaðar töflur: Töflukjarni: Örkristölluð sellulósa Forhleypt sterkja Kísiltvíoxíðkvoða (vatnsfrí) (E551) Pólýsorbat 80 (E433) natríumsterkjuglýkólat (tegund A) Magnesíumsterat Töfluhúð: Hýdroxýprópýlmethylcellulósa (E464) Títantvíoxíð E171 Talkúm (E533b) Pólydímetýlsíoxan Makrogól Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 3 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu 9

10 Lopid 300 mg hörð hylki: Geymið við lægri hita en 25 C í upprunalegum ytri umbúðum til varnar gegn raka. Lopid 600 mg filmuhúðaðar töflur: Geymið við lægri hita en 25 C. 6.5 Gerð íláts og innihald Hörð hylki: 300 mg: PVC/Álþynnur með 20, 60, 100 og 112 hylkjum. Filmuhúðaðar töflur: 600 mg: PVC/Álþynnur með 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 196, 500 eða 600 töflum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun Engin sérstök fyrirmæli um förgun. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Pfizer ApS, Lautrupvang 8, DK 2750 Ballerup, Danmörk. 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER Hörð hylki 300 mg: Filmuhúðaðar töflur 600 mg: MTnr (IS) MTnr (IS) 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: Hylki, hörð 300 mg: 1. apríl Filmuhúðaðar töflur 600 mg: 1. júlí Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. mars DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 14. ágúst