Ενδοκρινολογία στη ΜΕΘ. Δήμητρα Α. Βασιλειάδη MD, PhD Ενδοκρινολόγος Επιμελήτρια Α Τμήμα Ενδοκρινολογίας- Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝΑ Ο Ευαγγελισμός

Transcript

1 Ενδοκρινολογία στη ΜΕΘ Δήμητρα Α. Βασιλειάδη MD, PhD Ενδοκρινολόγος Επιμελήτρια Α Τμήμα Ενδοκρινολογίας- Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝΑ Ο Ευαγγελισμός

2 Διέγερση ACTH, GH Καταστολή FSH, LH Υποφυσιακή ανεπάρκεια Σύνδρομο νοσούντος ευθυρεοειδικού Θυρεοτοξική κρίση Μυξοιδηματικό κώμα Υπεργλυκαιμία Υπερκαταβολισμός Δυσλιπιδαιμία «Σχετιζόμενη με τη βαριεά νόσηση επινεφριδική ανεπάρκεια» Διαβητική κετοξέωση Υπερωσμωτικό κώμα Επινεφριδική ανεπάρκεια

3 Προσαρμογές με στόχο την επιβίωση STRESS ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ Οι φυσιολογικές διαδικασίες που διατηρούν σταθερή την εσωτερική κατάσταση ενός οργανισμού ΑΛΛΟΣΤΑΣΗ GENERAL ADOPTATION SYNDROME Η διαδικασία επαναφοράς της ομοιόστασης μέσω παθοφυσιολογικών μηχανισμών ΕΚΒΑΣΗ Εξαρτάται Βαρύτητα Ικανότητα αλλόστασης Υποστηριξη σε ΜΕΘ

4 Μεταβολές υποφυσιακής λειτουργίας Η αρχική απάντηση αφορά συγκεκριμένες ενδοκρινικές μεταβολές που απενεργοποιούν αναβολικές οδούς και ενισχύουν την ανοσολογική και αιμοδυναμική αντίδραση. Οι ενδοκρινικές μεταβολές είναι ποσοτικές αλλά και ποιοτικές

5 Υποθάλαμο-υποφυσιο-επινεφριδικός έξονας CRH ACTH CORTISOL Hans Seley, 1936 Παροχή ενέργειας Κατακράτηση υγρών Αυξηση καρδιακής παροχής και ΑΠ Επαγωγή κατάλληλης ανοσοαπάντησης/ παρεμπόδιση εκσεσημασμένης φλεγμονώδους αντίδρασης (overshooting)

6 Επινεφριδική ανεπάρκεια

7 Φλοιοεπινεφριδική λειτουργία ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ (ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ Ε.Α.) Υπόταση (ορθοστατική) Γαστρικό άλγος, έμετοι Έντονη «πείνα» για αλάτι ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ Κόπωση, Ανορεξία, Απώλεια βάρους, ναυτία, έμετοι Μυϊκοί πόνοι, αρθραλγίες Πυρετική κίνηση, Υπόταση ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ DHEA Κατάθλιψη Ελάττωση libido (γυναίκες) Κνησμός, ξηρότητα δέρματος (γυναίκες)

8 Φλοιοεπινεφριδική κρίση Υπόταση-υποογκαιμικό shock Οξύ κοιλιακό άλγος, αναπηδώσα ευαισθησία, έμετοι, πυρετός Σύγχυση, αποπροσανατολισμός, κώμα ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΚΑΛΙΑΙΜΙΑ (πρωτοπαθής) ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΑΝΑΙΜΙΑ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ TSH έως 10IU/L

9 Νόσος Addison (πρωτοπαθής φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια) CRH ACTH ΜΕΛΑΓΧΡΩΣΗ CORTISOL

10 Μελάγχρωση

11 ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ Γενική αίματος Αναιμία, σχετική λεμφοκυττάρωση, ηωσινοφιλία Κάλιο Αυξημένο Φυσιολογικό Νάτριο Ελαττωμένο Ελαττωμένο Υπογλυκαιμία Ασυνήθης Συχνότερα Ασβεστιο Αυξημένο

12 ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ Χαμηλή βασική τιμή κορτιζόλης (<3 μg/dl) με αυξημένη ACTH Δοκιμασία Short Synacthen (250μg 1-24 ACTH) Φυσιολογικά : κορτιζόλη 30 ή 60 >18μg/dl Χαμηλή αλδοστερόνη με αυξημένη ρενίνη Χαμηλή DHEA-S Χαμηλή βασική τιμή κορτιζόλης (<3 μg/dl) χωρίς αυξημένη ACTH Δοκιμασία Short Synacthen (250μg 1-24 ACTH) Φυσιολογικά : κορτιζόλη 30 ή 60 >18μg/dl Χαμηλή αλδοστερόνη με αυξημένη ρενίνη Χαμηλή DHEA-S

13 Αντιμετώπιση φλοιοεπινεφριδικής κρίσης Άμεσα (IV) 100 mg υδροκορτιζόνης και εν συνεχεία (IV) υδροκορτιζονη 100 x 3 (ή 50 X 3) (IV) χορήγηση N/S 0.9% (~volume status, διούρηση) Αντιμετώπιση αιτίων που προκάλεσαν την κρίση (πχ. λοίμωξη) Διόρθωση υπογλυκαιμίας

14

15 Επινεφριδική ανεπάρκεια σε βαρέως πάσχοντες «Κλασσική επινεφριδική ανεπάρκεια» CRH ACTH Traumatic brain insult/ subarachnoid haemorrhage Chronic steroid use Opioids Apoplexy Chronic steroid use Masses CORTISOL Antifugal (ketokonazole) Anaesthetic (etomidate) Infections (HIV) Neoplasm/infiltration Haemorrhage Tissue/ GR Cytokines NO HIV Σε αυτές τις περιπτώσεις επιβάλλεται η χορηγηση γλυκοκορτικοειδών

16 Υπόθεση της Critical Illness Related Adrenal Insufficiency Κάποιοι ασθενείς αδυνατούν να έχουν «ικανοποιητική» επινεφριδική απάντηση Κακή έκβαση Η υποκατάσταση με γλυκοκορτικοειδή ίσως βελτιώσει την πρόγνωση Η συχνότητα παραμένει αδιευκρίνιστη Critical Illness Related Adrenal Insufficiency Δημιουργήθηκαν οι όροι Relative Adrenal Insufficiency και Critical Illness Related Corticosteroid Insufficiency ώστε να χαρακτηρίσουν λειτουργικές διαταραχές της επινεφριδικής λειτουργίας σε βαρέως πάσχοντες Παροδικό φαινόμενο

17 Κλινική εκτίμηση επινεφριδικής λειτουργίας σε βαρέως πάσχοντες Σημεία/συμπτώματα Κόπωση, κακουχία, ναυτία Απώλεια βάρους Υπόταση Μελάγχρωση Εργαστηριακά ευρήματα Υπονατριαιμία Υπερκαλιαιμία Υπερασβεστιαιμία Ουδετρεοπενία Ηωσινοφιλία Η κλινική αναγνώριση είναι δυσχερής. Ασθενείς που έλαβαν ετομιδάτη δεν είχαν συμπτώματα Αυτό που έχει συνδεθεί συχνότερα με επινεφριδική ανεπάρκεια είναι η υπόταση που ανταποκρίνεται στη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών

18 Ορμονικός έλεγχος Δυσκολη η ερμηνεία των δοκιμασιών Δεν είναι ξεκάθαρο πώς είναι η «φυσιολογική» απάντηση της κορτιζόλης σε συνθήκες stress Βασικές τιμές κορτιζόλης Επίπεδα Stress Κορτιζόλη μετά 250 μg ACTH1-24 (Synacthen) Απόλυτη αύξηση της κορτιζόλης μετά Synacthen (ΔF) Δυνατότητα των επινεφριδίων να παράγουν επιπλέον κορτιζόλη (εφεδρίες) Τιμή της κορτιζόλης μετά Synacthen (ΔF)

19 Μελέτες επινεφριδικής ανεπάρκειας σε βαρέως πάσχοντες Περισσότερες σε σήψη Journal of Clinical Investigation, 1958 Πολυάριθμες μελέτες με ποικίλα κριτήρια επινεφριδικής ανεπάρκειας Finlay & McKee

20 Establishment of Δmax as a Major Criterion Annane et al, JAMA, 2000 Ασθενείς με Δmax <9μg/dL ήταν πιθανότερο να πεθάνουν (CIRCI) Αυξημένη πιθανότητα επιβίωσης Cortisol 34 μg/dl και Δmax >9 μg/dl Ασθενείς σε χαμηλότερο βαθμό stress είναι πιθανότερο να επιβιώσουν

21 Hydrocortisone (50mgx4) and fludrocortisone administration in septic shock patients Annane et al, JAMA, 2002 Randomized placebo controlled trial ΔF 9μg/dl ΔF> 9μg/dl Μειωση θνησιμότητας σε όσους είχαν ΔF 9 μg/dl

22 CORTICUS Hydrocortisone administration in «CIRCI» patients (criterion: ΔF) multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ΔF 9μg/dl ΔF>9μg/dl CORTICUS, NEJM, 2008 Καμια επιδραση στην επιβίωση Χωρίς διαφορές στην αναστροφή του shock Παρενέργειες : υπεργλυκαιμία, υπερνατριαιμία, λοιμώξεις. Το τέλος του Synacthen test

23 Φάσεις βαρειάς νόσησης 1946 ΟΞΕΙΑ ΠΑΡΑΤΕΙΝΟΜΕΝΗ

24 2013 Υψηλά επίπεδα κορτιζόλης λόγω μειωμένης κάθαρσης Απρόσφορα χαμηλά επίπεδα ACTH Εφόσον παραταθεί: δομικές μεταβολές στα επινεφρίδια- επινεφριδική ανεπάρκεια στην παρατεινόμενη φάση (εξάντληση των επινεφριδίων) JCEM 2014

25 ΔF (mg/dl) Baseline Cortisol (µg/dl) Stimulated Cortisol (µg/dl) JCEM Days Days Δεν παρατηρήθηκε επινεφριδική ανεπάρκεια στην παρατεινόμενη φάση Days

26 Stimulated Cortisol (µg/dl) ΔF (mg/dl) Baseline Cortisol (µg/dl) Baseline Cortisol (µg/dl) Επινεφριδική λειτουργία και βαρύτητα * * * Septic Shock Sepsis & Severe Sepsis Οι ασθενείς με σηπτικό shock όπως και οι αποβιώσαντες είχαν σταθερά υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης Days 30 SURVIVORS Between groups p=0.036 NON-SURVIVORS 40 * * * Days Days Days

27 Septic shock development (%) Σχέση με την εμφάνιση σηπτικού shock F baseline ³ 18 µg/dl Αρχική τιμή κορτιζόλης >18μg/dl είχε αυξημένο κίνδυνο για μετέπειτα εμφάνιση σηπτικού shock hazard ratio (HR) 6.2 (95% CI: ). 40 F baseline <18 µg/dl DAYS Vassiliadi et al. JCEM, 2014

28 Κλινικά μηνύματα Δεν υπάρχει αξιόπιστο βιοχημικό κριτήριο Τα δεδομένα ΔΕΝ υποστηρίζουν τη χρήση του Synacthen Τα βασικά επίπεδα κορτιζόλης μάλλον αντανακλούν τη βαρύτητα Η καλύτερη προσέγγιση παραμένει η κλινική αξιολόγηση Παράγοντες που μπορεί να επιδρούν στην επινεφριδική λειτουργία (γνωστά νοσήματα, αιμορραγία επινεφριδίων, ετομιδάτη, αντιμυκητιασικά) Υπόταση που ανταποκρίνεται στα γλυκοκορτικοειδή

29 1950 HIGH DOSE methylprednisolone (30 mg/kg) or dexa (3 6 mg/kg), Schumer et al. Χρήση γλυκοκορτικοειδών σε βαρέως πάσχοντες 1998 «LOW DOSE» Annane et al CORTICUS Όταν η επαρκής χορήγηση υγρών και αγγεοσυσπαστικών δεν αποκαθιστούν αιμοδυναμική σταθερότητα (iv 200mg/d) NO BENEFIT/ POTENTIAL HARM Surviving Sepsis Campaign, 2012

30 Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας Θυρεοτοξική κρίση Μυξοιδηματικό κώμα Σύνδρομο νοσούντος ευθυρεοειδικού

31 ΘΥΡΕΟΤΟΞΙΚΗ ΚΡΙΣΗ Σοβαρή υπερμεταβολική κατάσταση Ασυνήθης Συνήθως Graves Εκλυτικός παράγοντας (σε άτομα με υπερθυρεοειδισμό) Λοίμωξη, χειρουργείο, τραύμα Διακοπή /κακή συμμόρφωση στη θεραπεία Φάρμακα (αμιοδαρόνη, αντιχολινεργικά, αδρενεργικά, σαλικυλικά, ΜΣΑΦ) Θνητότητα 20% (εφόσον δεν αντιμετωπιστεί >90%)

32 Διάγνωση ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Υπερπυρεξία, υπεριδρωσία Ταχυκαρδία/αρρυθμία Υπέρταση Καρδιακή ανεπάρκεια υψηλής παροχής ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ TSH, FT4, T3 Λευκοκυττάρωση, ηπατική βιοχημία, υπεργλυκαιμία, υπερασβεστιαιμία Ευερεθιστότητα, ανησυχία Διέγερση, σπασμοί, κώμα Διάρροια, έμετοι, ίκτερος, κοιλιακό άλγος

33 Κριτήρια θυρεοτοξικής κρίσης Η διάκριση δεν έχει ιδιαιτερη χρησιμότητα καθώς η αντιμετώπιση είναι ίδια.

34 Θεραπεία θυρεοτοξικής κρίσης Υποστηρικτική θεραπεία Χαμηλός ουδός έναρξης αιμοδυναμικής και αναπνευστικής υποστηριξης Μείωση θυρεοειδικών ορμονών Αναστολή των περιφερικών δράσεων των θυρεοειδικών ορμονών Αντιμετώπιση εκλυτικού παράγοντα

35 Φαρμακευτική αντιμετώπιση Αντιθυρεοειδικά φάρμακα (μείωση σύνθεσης θυρεοειδικών ορμονών) Propylthiouracil (PTU) Μειώνει και την περιφερική μετατροπή της Τ4 σε Τ3.! Ηπατοτοξικότητα (ιδίως σε παιδιά) Methimazole Ιώδιο (1-2 ώρες μετά) διαλυμα Lugol. Γλυκοκορτικοειδή αν και ασύνηθες να συνυπάρχει επινεφριδική ανεπάρκεια Αντιπυρετική δράση (η ασπιρίνη αντενδείκυται) Μειώνει την περιφερική μετατροπή της Τ4 σε Τ3 Β-αναστολείς (μειωση της δρασης των θυρεοειδικών ορμονών στο μυοκάρδιο) πλασμαφαίρεση

36 ΜΥΞΟΙΔΗΜΑΤΙΚΟ ΚΩΜΑ Αποτελεί ακραία και σπάνια εκδήλωση υποθυρεοεδισμού Ιστορικά η θνησιμότητα αναφερεται στο 70% αλλά και σήμερα είναι 20-40% Συχνά ο ασθενής δεν είναι σε κώμα αλλά μπορεί να έχει λήθαργο, σύγχυση ή αποπροσανατολισμό.

37 Κλινική εικόνα Υποθερμία-υπονατριαιμία-υπερκαπνία Υποθερμία Διαταραχή επιπέδου συνείδησης Χειρουργική ουλή θυρεοειδεκτομής Εκλυτικός παράγοντας Λοίμωξη ΑΕΕ Καρδιακή ανεπάρκεια Τραύμα (χειμώνας)

38 Εργαστηριακός έλεγχος Αύξηση TSH, χαμηλές Τ4, Τ3 (πρωτοπαθής Χαμηλή TSH, χαμηλές Τ4, Τ3 (δευτεροπαθής) Κορτιζόλη πρωινή/δοκιμασία Synacthen Υπονατριαιμία Αύξηση κρεατινίνης Υπογλυκαιμία Μπορεί να υπάρχει λοίμωξη και χωρίς λευκοκυττάρωση λόγω της υποθερμίας

39 Λοιπός έλεγχος Καρδιομεγαλία Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Πλευριτική συλλογή Περικαρδιακή συλλογή ΗΚΓ Βραδυκαρδία Χαμηλά QRS Παράταση QT Επιπέδωση ή αναστροφή των Τ

40 Αντιμετώπιση Υποστηρικτική φροντίδα Αντιμετώπιση υποθερμίας (passive rewarming) Εισαγωγή σε ΜΕΘ για στενή παρακολούθηση Η υπερκαπνία και η υποξυγοναιμία είναι συχνά και μπορεί να χρειαστεί μηχανικός αερισμός (36-48hr). Υποκατάσταση θυρεοειδικών ορμονων Χορήγηση γλυκοκορτικοειδών Αντιμετώπιση εκλυτικών παραγόντων

41 Υποκατάσταση θυρεοειδικών ορμονών Θυροξίνη (Τ4) Τριιωδοθυρονίνη (Τ3) Ταχύτερη έναρξη δράσης Μείωση των αποιωδινασών (μείωση μετατροπής Τ4 σε Τ3) Αρρυθμιογόνος

42 Υποκατάσταση θυρεοειδικών ορμονών Θυροξίνη (Τ4) μg i.v. (δόση εφόδου)* μg i.v. αρχικά*, p.o. στη συνέχεια Παρακολούθηση FT4 Τριιωδοθυρονίνη (Τ3) 5-20μg i.v. (δόση εφόδου) 10μgx3 στη συνέχεια * Χαμηλότερες δόσεις: ηλικιωμένοι, με παράγοντες κινδύνου για καρδιακές επιπλοκές (ΟΕΜ, αρρυθμία, στεφανιαία νόσο)

43 Γλυκοκορτικοειδή Επινεφριδική ανεπάρκεια συνυπάρχει περίπου στο 5-10% των ασθενών με μυξοιδηματικό κώμα Hydrocortisone mg IV ανά 8 ώρες εως ότου τεκμηριωθεί φυσιολογική επινεφριδική λειτουργία (η υδροκορτιζόνη οφείλει να δίνεται ΠΡΙΝ την έναρξη της υποκατάστασης με θυροξίνη)

44 Παρακολούθηση ανταπόκρισης Βελτίωση επιπέδου συνείδησης Βελτίωση καρδιακής λειτουργίας Βελτίωση αναπνευστικής λειτουργίας FT4 ανά 1-2 ημέρες

45 Σύνδρομο νοσούντος ευθυρεοειδικού

46 Σύνδρομο νοσούντος ευθυρεοειδικού (euthyroid sick syndrome) Μεταβολές στα επίπεδα των θυρεοειδικών όρμονών που παρατηρούνται σε ευθυρεοειδικά άτομα όταν αυτά νοσούν. Δεν πρόκειται για πρωτοπαθείς διαταραχές του θυρεοειδούς Προσαρμοστικές ; Δείκτης βαρύτητας-πρόγνωση (Τ4) Δεν χρειάζεται θεραπευτική παρέμβαση περαν της αντιμετώπισης της βασικής νόσου

47 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΤΡΟΠΟΥ ΑΞΟΝΑ (TRH-TSH-T4/T3) «Σύνδρομο χαμηλής Τ 3» «Σύνδρομο μη-θυρεοειδικής νόσου»

48 Φυσιολογία υποθαλαμο-υποφυσιοθυρεοειδικου άξονα TRH TSH 90% T4 10% T3 80% (περιφέρεια) 20%

49 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Κυκλοφορία και περιφερικός μεταβολισμός θυρεοειδικών ορμονών Διαταραχή στις δεσμευτικές πρωτεϊνες (TBG, τρανσθυρετίνη, αλβουμίνη) Μεταβολές στη δραστηριότητα των αποϊωδινασών Ιστική πρόσληψη θυρεοειδικών ορμονών Ιστικός μεταβολισμός θυρεοειδικών ορμονών Ιστικές συγκεντρώσεις θυρεοειδικών ορμονών Υποδοχείς θυρεοειδικών ορμονών Κεντρικές μεταβολές του ΥΥΘ άξονα Φάρμακα Ανεπάρκεια σεληνίου

50 Κυκλοφορία θυρεοειδικών ορμονών ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Δραματική μείωση των επιπέδων TBG αυξημένη κάθαρση μειωμένη παραγωγή Παραγωγή TBG με μειωμένη δεσμευτική ικανότητα (slow TBG) Μείωση της δεσμευτικής ικανότητας της TBG από ποικίλα αίτια (φάρμακα, ενδογενείς ουσίες) TBG ΟΞΕΙΑ ΦΑΣΗ Στη χρόνια φάση φαίνεται να επιστρεφουν στα φυσιολογικά επίπεδα

51 Περιφερικός μεταβολισμός θυρεοειδικών ορμονών

52 ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΜΕΙΩΣΗ ΛΕΠΤΙΝΗΣ Άμεση δραση Έμμεση δραση Αύξηση έκφρασης D2 στα υποθαλαμικά τανοκύτταρα, αύξηση παροχής T3 στους νευρώνες TRH στον PVN Άμεση αναστολή της TSH από τα υψηλά επίπεδα κυτταροκινών

53 ΦΑΡΜΑΚΑ Ηπαρίνη: Ακόμη και σε μικρές (0.08 U/kg, iv, or 5000 U, sc) μπορεί να προκαλέσει ex vivo σχηματισμό FFA και να δώσει ψευδώς αυξημένη τιμή FT4 (μειώνει τη δέσμευση με την αλβουμίνη)

54 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ T 4 Τα επίπεδα της ολικής Τ 4 μπορεί να είναι μειωμένα λόγω μείωσης της TBG Τα επίπεδα της FΤ 4 διατηρούνται εκτός από πολύ βαρειές περιπτώσεις Η μέθοδος μέτρησης της FΤ 4 είναι εξαιρετικής σημασίας. Οι συνηθισμένες μέθοδοι υποεκτιμούν την FT 4 συγκριτικά με τις μεθόδους αναφοράς (equilibrium dialysis/ ultrafiltration)

55 Τ4- δεικτης πρόγνωσης Αν και γενικά φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση των μεταβολών της θυρεοειδικής λειτουργίας με την έκβαση, οι μελέτες είναι ετερογενείς και τα αποτελέσματα αντικρουόμενα JAMA, 1982 ICM, 2002

56 Θεραπευτικές επιλογές Οι μεταβολές στην οξεία φάση θεωρούνται προσαρμοστικές? Χρόνια φάση? 4 τυχαιοποιημένες μελέτες (190 ασθενείς)- καμια ώφελος, μία έδειξε βλαπτική επίδραση. Φαρμακολογικές δόσεις Τ4 ή Τ3. Τ4 ή Τ3? Ή μήπως TRH?

57 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΩΝ ΠΕΠΤΙΔΙΩΝ 5 days placebo followed by 5 ds GHRP-2 + TRH 5 days GHRP-2 + TRH followed by 5 ds placebo Van den Berghe G, 1999 Χωρίς αυξηση της rτ3

58 ΑΝΑΡΡΩΣΗ Κατά την ανάρρωση τα επίπεδα της TSH αυξάνονται, ακόμη και πάνω από τα φυσιολογικά όρια Σε νοσηλευόμενους αύξηση της TSH μπορεί να οφείλεται σε ανάκαμψη του ΥΥΘ άξονα. Προηγείται της αύξησης της Τ4 και της Τ3

59 Διάκριση από υποθυρεοειδισμό Κάποιες φορές δυσχερής Αυξημένος λόγος Τ3/Τ4 Χαμηλά επιπεδα rt3 Ιστορικό, φυσική εξέταση, αντισώματα, επανάληψη Αύξηση Τ4, Τ3 ασύνηθες. Όταν διαπιστώνεται πιθανότατα υπερθυρεοειδισμός. Η ανεσταλμένη TSH δεν αποτελεί διαγνωστικό κριτηριο υπερθυρεοειδισμού σε αυτόν τον πληθυσμό

60 Χορηγηση θυροξινης σε υποθυρεοειδικό σε βαρειά κατάσταση TSH FT4 2 1,5 1 0,5 T

61 Μεταβολικές διαταραχές - ρόλος του ενδοκρινικού συστήματος

62 Σχέση επιπέδων γλυκόζης και έκβασης Υπεργλυκαιμία Οξεία υπεργλυκαιμική αντίδραση Ανάλογη της βαρύτηταςδείκτης βαρύτητας Προσαρμοστική απάντηση στο stress

63 Σχέση υπεργλυκαιμίας θνησιμότητας Μεταγενέστερες μελέτες Τα επίπεδα γλυκόζης αυξανονται στους βαρέως πάσχοντες Γραμμική συσχέτιση με τη θνησιμότητα από Σ>144 mg/dl Αυτή η σχέση καταργείται σε γνωστό ΣΔ

64 Υπογλυκαιμία (γλυκόζη<70 mg/dl) Ασθενείς με σηπτικό shock και πολυοργανική ανεπάρκεια Κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια Επινεφριδική ανεπάρκεια Επιβαρυντικοί παράγοντες όπως Διαβήτης Σοβαρη σήψη/σηπτικό shock Καρδιογενές shock Νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου Χορήγηση ινσουλίνης Εντατική ινσουλινοθεραπεία Σφάλματα στη χορήγηση ινσουλίνης Σοβαρη <40mg/dl Μεγάλη αυξηση θνησιμότητας <20mg/dl

65 Διακύμανση επιπέδων γλυκόζης Παρατεταμένη υπεργλυκαιμία με επεισοδιακή υπογλυκαιμία και ευρεία διακύμανση επιπέδων γλυκόζης= υψηλότερος κίνδυνος θνητότητας. Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Προσοχή στη χορήγηση bolus γλυκόζης για την αντιμετώπιση υπογλυκαιμίας

66 Συμπερασματικά Υπεργλυκαιμία Υπογλυκαιμία Ευρεία διακύμανση επιπέδων γλυκόζης Αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες Αίτιο ή δείκτες βαρύτητας? RCTs

67 Επίδραση της παρέμβασης στη θνησιμότητα Στόχος mg/dl/ mg/dl 173 vs. 210mg/dl Καλύτερη επιβίωση στο έτος Η ευνοϊκή επίδραση στην επιβίωση δεν επιβεβαιώθηκε

68 Επίδραση της παρέμβασης στη θνησιμότητα σε ΜΕΘ Επίτευξη επιπέδων γλυκόζης mg/dl vs. <216mg/dl Leuven I (χειρουργική ΜΕΘ) Leuven II (γενική ΜΕΘ) Leuven III (παιδιατρική ΜΕΘ) Σημαντική αύξηση της επιβίωσης (μειωση σχετικού κινδύνου θανάτου 42%) και μείωση της νοσηρότητας Μελέτη από ένα κέντρο με εξειδικευμένο προσωπικό στη ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης Ισχύουν τα αποτελέσματα και στην συνήθη κλινική πράξη;

69 Επίδραση της παρέμβασης στη θνησιμότητα σε ΜΕΘ Στις πολυκεντρικές μελέτες η ομάδα ελέγχου είχε καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση και μικρότερη διαφορά από την ομάδα παρέμβασης 24,9% 27,5%

70 Κλινική πράξη Στην κλινική πράξη διαφορές σε παραμέτρους ρύθμισης των επιπέδων γλυκόζης (διατροφή, συχνότητα παρακολούθησης τιμών, πρωτόκολλο χορήγησης ινσουλίνης) Διατροφική στρατηγική Στενή ρύθμιση της γλυκόζης σε υποθερμιδική πρόσληψη αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας Εναρξη παρεντερικής μετά από 5-7 ημέρες Σε ασθενείς που σιτίζονται στόχος γλυκόζης <180mg/dl και διακοπή έγχυσης ινσουλίνης

71 Πρακτικές οδηγίες Μέτρηση HbA1c σε όσους δεν έχουν το τελευταίο 3μηνο Παρέμβαση σε τιμές γλυκόζης >180mg/dl (2 διαδοχικές μετρήσεις) Στόχος <144mg/dl ADA mg/dl (ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΟΙ* ασθενείς mg/dl) STAR-Liege mg/dl Dutch ICUs mg/dl Αποφυγή αυστηρής ρύθμισης σε επείγουσες καταστάσεις Προληψη σοβαρής υπογλυκαιμίας (<40mg/dl) και αποφυγή μεγάλων διακυμάνσεων στα επίπεδα γλυκόζης Η ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης σε βαρέως πάσχοντες να γίνεται με συνεχή έγχυση ινσουλίνης *Καρδιοχειρουργικοί ασθενείς, οξύ ισχαιμικό καρδιακό επεισόδιο, οξύ νευρολογικό επεισόδιο. ΕΦΟΣΟΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΠΙΤΕΥΧΘΕΙ ΧΩΡΙΣ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

72 Σχηματα ινσουλίνης Βαρέως πάσχοντες/διασωληνωμένοι Συνεχής i.v. έγχυση (Actrapid) Νοσηλευόμενοι Αποφυγή «κλίμακας» Actrapid

73 Πρόληψη-αντιμετωπιση υπογλυκαιμιών Εκλυτικοί παράγοντες Αιφνίδια διακοπή γλυκοκορτικοειδών Μειωση προσλαμβανόμενων θερμίδων/γλυκόζης Κακός συντονισμός ταχείας ινσουλίνης με τα γευματα Διακοπή σίτισης (εντερικής/παρεντερικής) Προσοχή στη χορήγηση υπογλυκαιμικής αγωγής Εγρήγορση για έγκαιρη τροποίηση των δόσεων ινσουλίνης (σε μία μελέτη 75% ασθενών είχε προηγηθεί υπογλυκαιμικό επεισόδιο και δεν είχε γίνει τροποποίηση της βασικής ινσουλίνης) 50 ml (25 grams) D50 IVP σε 2-5 λεπτά. Επανάληψη μετά 15

74 Διαβητης-επείγουσες καταστάσεις Β ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΚΕΤΟΞΕΩΣΗ ΥΠΕΡΩΣΜΩΤΙΚΟ ΚΩΜΑ ΕΚΛΥΤΙΚΟ ΑΙΤΙΟ

75 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ It s not stress that kills us, it is our reaction to it. Hans Selye

76 ΣΥΝΟΨΗ Άνδρας 39 ετών με: Κακοήθη υπέρταση με σημαντικές υπερτασικές αλλοιώσεις Εφιδρώσεις, απίσχναση, καταβολή, μελάγχρωση Μεταβολική αλκάλωση-υποξυγοναιμία Υποκαλιαιμία ανθεκτική σε χορήγηση διαλυμμάτων καλλίου και σπιρονολακτόνη Υπεργλυκαιμία Αύξηση ηπατικών ενζύμων Ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναιμία Ήπια θρομβοπενία

77 Φυσιολογία σωματοτρόπου άξονα SS GHRH ghrelin GH GHS-R1a ΑΜΕΣΕΣ IGF-1 ΕΜΜΕΣΕΣ

78 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΦΑΣΗ ΣΕ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΕΣ SS GHRH ghrelin GH ΑΜΕΣΕΣ ΛΙΠΟΛΥΣΗ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΑΥΞΗΣΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ALS IGF-1 ΕΜΜΕΣΕΣ ΠΑΡΟΧΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΘΡΕΠΤΙΚΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΣΕ ΖΩΤΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ IGFBP3 ΑΠΩΛΕΙΑ ΜΥΪΚΗΣ ΜΑΖΑΣ

79 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΦΑΣΗ ΣΕ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΕΣ SS GHRH ghrelin GH ΑΜΕΣΕΣ ΛΙΠΟΛΥΣΗ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΑΥΞΗΣΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ALS IGF-1 ΕΜΜΕΣΕΣ ΑΠΩΛΕΙΑ ΜΥΪΚΗΣ ΜΑΖΑΣ IGFBP3

80 ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΤΟΥ IGF- 1 GH ALS IGF-1 IGFBP1 IGFBP2 90% IGFBP6 IGFBP3 IGFBP4 IGFBP5

81 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΣΕ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΕΣ ΑΥΞΗΣΗ ΤΟΥ ΧΡΟΝΟΥ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ ALS IGFBP1 IGFBP2 IGF-1 90% IGFBP4 IGFBP6 IGFBP3 IGFBP5

82 Ο άξονας της αυξητικής ορμόνης στην πορεία της σήψης Αυξημένα επίπεδα αυξητικής ορμόνης σε όσους αποβίωσαν

83 RATIO IGF-1/IGFBP-1 IGFBP-1 IGF-1 IGFBP-1 IGF-1 Ο άξονας της αυξητικής ορμόνης στην πορεία της σήψης ΕΠΙΒΙΩΣΑΝΤΕΣ ΑΠΟΒΙΩΣΑΝΤΕΣ 150 IGFBP1 IGF IGFBP1 IGF ΗΜΕΡΕΣ ΗΜΕΡΕΣ 80 ΕΠΙΒΙΩΣΑΝΤΕΣ ΑΠΟΒΙΩΣΑΝΤΕΣ µεταξύ των οµάδων p=0, Θετική συσχέτιση της IGFBP1 με τις IL-6 και IL ΗΜΕΡΕΣ

84 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ-ΥΠΟΦΥΣΗ- ΓΟΝΑΔΕΣ GnRH LH FSH Πειραματόζωα: τεστοστερόνη-αντιφλεγμονώδης οιστρογόνα-προφλεγμονώδη ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ ΑΡΩΜΑΤΑΣΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ SHBG

85 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΦΑΣΗ ΣΕ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΕΣ LH GnRH FSH Άμεση πτώση τεστοστερόνης Αρχικά αυξημένα επίπεδα LH ΜΕΙΩΣΗ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΘΡΕΠΤΙΚΩΝ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΠΙΟ ΖΩΤΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ ΑΡΩΜΑΤΑΣΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ SHBG

86 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΦΑΣΗ ΣΕ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΕΣ GnRH ΝΤΟΠΑΜΙΝΗ ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΗ ΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗ LH FSH Μεγαλύτερη μείωση τεστοστερόνης Αύξηση αρωματοποίησης ; Κεντρική καταστολή άξονα ΠΑΡΑΤΕΙΝΟΜΕΝΟΣ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ ΑΡΩΜΑΤΑΣΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ SHBG

87 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ ΣΕ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΕΣ 1,408 critically ill or injured nonpregnant adult patients Kauffmann et al., J Am Coll Surg 2011

88 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ ΠΡΟΛΑΚΤΙΝΗ DA DA PRL ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ; PRL ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ, ΕΥΠΑΘΕΙΑ ΣΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ;

89 Συγχυτικοί παράγοντες αξιολόγησης των μετρήσεων κορτιζόλης σε βαρέως πάσχοντες Διακύμανση τιμών κορτιζόλης Διαφορές μεθόδων μέτρησης Ελεύθερη vs. Ολική κορτιζόλη Πρόσβαση κορτιζόλης στους ιστούς Ανταπόκριση του υποδοχέα

90 Πρόσβαση κορτιζόλης στο κύτταρο

91 Ιστικά επίπεδα κορτιζόλης σε σηπτικούς ασθενείς Vassiliadi et al., 2012 Η κορτιζόλη ορού (ολική και ελεύθερη) δεν αντανακλά πάντα την ιστική κορτιζόλη.

92 ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ - ΔΙΑΓΝΩΣΗ Δυναμικές δοκιμασίες Δοκιμασία υπογλυκαιμίας Δοκιμασία γλυκαγόνης Δοκιμασία μετυραπόνης ( 11δεόξυκορτιζόλη>7μg/dl με κορτιζόλη<5μg/dl) Φυσιολογική απάντηση Κορτιζόλη>18μg/dl

93 ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Αυτοάνοση επινεφριδιακή ανεπάρκεια: αρχικά διόγκωση και αργότερα ατροφία των επινεφριδίων.

94 ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Αν υπάρχει υποψία διήθησης, αιμορραγίας ή νεοπλασίας Φυματίωση: αρχικά αμφοτερόπλευρη διόγκωση και αργότερα αποτιτανώσεις.

95 ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Αδενώματα >1εκ. Λεμφοκυτταρική υποφυσίτιδα Κενό τουρκικό εφίππιο

96 Free Cortisol Levels in Critical Illness Hamrahian et al, NEJM, 2004 Total cortisol Free cortisol Despite evidence of RAI based on total cortisol levels, there were no differences between the groups (RAI vs non-rai) with respect to free cortisol levels.

97 Physiological adaptation of HPA axis in critical illness The delivery of free cortisol to the tissue level may also be compromised MD catheter

98 Συνοπτικά Most data refer to HPA axis assessment and hydrocortisone replacement in the context of sepsis. Cannot extrapolate to other causes of critical illness. The physiology of HPA axis in critical illness has special features The cortisol binding to cortisol-binding globulin is decreased (increased bio-available cortisol) Cortisol clearance is reduced Cellular response to cortisol may be altered There are no sufficient clinical data to support adrenal exhaustion during the prolonged stage.

99 TS has several cardiac manifestations, including tachycardia, arrhythmia, systolic hypertension, and high-output conges- tive heart failure. Peripheral blockade of the e ects of thyroid hormone on the heart is accomplished by β-blockers. e majority of experience is with propranolol; however, esmolol has been advocated in recent reports.29 Clinicians should use β- blockade cautiously in the setting of heart failure because it may precipitate acute cardiac decompensation. e Institute for Safe Medication Practices deems intravenous adrenergic antagonists as high-risk medications.30 High-risk medications bear a heightened risk of causing patient harm when they are used in error. Agents such as esmolol and intravenous propranolol should have certain safeguards associated with their use to reduce the risk of errors, such as medication guidelines, standardized orders sets, and close monitoring.

100 Infection is a common precipitating factor of TS, and thus empiric antibiotics should be administered if infection is suspected. Other possible precipitating events, such as pulmonary embolism or bowel infarction, should be investigated in the appropriate clinical context.

101 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΠΟΪΩΔΙΝΑΣΩΝ Η πτώση της T3 και της T4 προηγείται της μείωσης της ηπατικής D1, ενώ στους μύες η D2 αυξάνει. Η δραστηριότητα της D3 αυξάνει Εγχυση LPS σε ποντικια D1-/- & D2-/- εχει σαν αποτέλεσμα τις ίδιες μεταβολές Το αποτελεσμα της χαμηλής Τ3 και όχι τόσο το αίτιο

102 ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΕΠΙΠΕΔΑ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ Τ3/Τ4 ΕΚΦΡΑΣΗ TR

103 Πρόσληψη των θυρεοειδικών ορμονών από τα κύτταρα Τα ενδοκυττάρια επίπεδα των T3 και T4 εξαρτώνται από τη δραστηριότητα των τοπικά ευρισκόμενων αποϊωδινασών αλλά και από τη δυνατότητα πρόσληψής τους από τα κύτταρα. Ενεργητικοί μεταφορείς πεπτίδιο συμμεταφοράς Na-taurocholate fatty acid translocase πρωτεϊνες σχετιζόμενες με αντίσταση σε φάρμακα μεταφορείς αμινοξέων organic anion transporter polypeptide (OATP) monocarboxylase transporter (MCT)

104 Μεταβολές στην πρόσληψη των θυρεοειδικών ορμονών από τα κύτταρα Όσο χαμηλότερα τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών τόσο αυξημένη η έκφραση των MCT Σε πειραματικό μοντέλο παρατεινόμενης νόσησης παρατηρήθηκε αύξηση του ηπατικού MCT8, επαγωγή του μυοσκελετικού MCT10 και αύξηση των MCT10 και του OATP1C1 στον υποθάλαμο. Εξάντληση του ηπατικού ATP ή παρουσία ουσιών που εμποδίζουν την ηπατική πρόσληψη των θυρεοειδικών ορμονών, όπως τα μη εστεροποιημένα λιπαρά οξέα.

105 Εκφραση των υποδοχέων TRH Γενικά η έκφραση των THR μειώνεται στην οξεία φάση και αυξάνεται στην χρόνια φάση σε βαρέως πάσχοντες

106 Μεταβολές στην οξεία φάση σε βαρέως πάσχοντες TRH TSH Λεπτίνη D2 Κυτταροκίνες TBG T 4 Τ 3 rt 3 D1 D2 D3 χολερυθρίνη ΕΛΟ MCT

107 Μεταβολές στην παρατεινόμενη φάση σε βαρέως πάσχοντες TRH TSH TBG T 4 Τ 3 rt 3 D1 D2 D3 MCT ATP