Μέθοδοι υποβοηθούμενης αναπαραγωγής και υπερτασικές επιπλοκές κατά την κύηση: μια συστηματική ανασκόπηση*

Transcript

1 Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 2: , 2013 ανασκoπηση Μέθοδοι υποβοηθούμενης αναπαραγωγής και υπερτασικές επιπλοκές κατά την κύηση: μια συστηματική ανασκόπηση* Κ. Κιντής Κ. Θωμόπουλος Θ. Μακρής ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στις ανεπτυγμένες χώρες, οι υπερτασικές επιπλοκές στην κύηση είναι οι κύριες αιτίες της μητρικής νοσηρότητας. Τα τελευταία χρόνια, οι μέθοδοι υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (assisted reproductive technology, ART) αποτελούν ολοένα και αυξανόμενες θεραπευτικές επιλογές για τα θέματα υπογονιμότητας και ανεβάζουν τα ποσοστά επιτυχίας των κυήσεων. Είναι ακόμα υπό συζήτηση κατά πόσο οι διάφορες μέθοδοι ART σχετίζονται με υπερτασικές επιπλοκές, ιδιαίτερα με υψηλότερη επίπτωση προεκλαμψίας. Oι γυναίκες που υποβάλλονται σε μια διαδικασία ART συχνά χαρακτηρίζονται από διαφορετικά γενετικά μοτίβα και επηρεάζονται από διάφορες αιτίες υπογονιμότητας. Το σύνολο των στοιχείων των μελετών υποστηρίζουν ότι οι κυήσεις μέσω ART ειδικά οι τεχνικές με in-vitro γονιμοποίηση- συνοδεύονται από αυξημένο κίνδυνο για υπέρταση κύησης και προεκλαμψία σε σύγκριση με τις κυήσεις χωρίς ART, ακόμη και μετά την προσαρμογή για συγχυτικούς παράγοντες. Η προχωρημένη ηλικία, οι πολύδυμες κυήσεις και το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών αποτέλεσαν συγχυτικούς παράγοντες για τη σχέση αυτή. Το θεραπευτικό βήμα για τον περιορισμό του ποσοστού των υπερτασικών επιπλοκών στις υποβοηθούμενες κυήσεις θα μπορούσε να είναι η μείωση των πολύδυμων κυήσεων μέσω της εφαρμογής τεχνικών με μονό έμβρυο. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Καρδιολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο-Μαιευτήριο «ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛOΥ», Αθήνα Η συζήτηση για την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή (assisted reproductive technology, ART) έχει αυξηθεί σταθερά τα τελευταία 30 χρόνια μεταξύ των ζευγαριών που εμφανίζουν υπογονιμότητα και αποδείχθηκε αποτελεσματική για την επίτευξη σημαντικών ποσοστών επιτυχής σύλληψης, καθώς και ποσοστών ζωντανών γεννήσεων έως και 39% για γυναίκες κάτω των 35 ετών 1. Ω- στόσο, οι διάφορες μέθοδοι ART εξακολουθούν να αποτελούν α- ντικείμενο κριτικής, λόγω κυρίως πιθανών δυσμενών μαιευτικών και περιγεννητικών αποτελεσμάτων. * Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από την Ελληνική Εταιρεία Υπέρτασης.

2 Αρτηριακή Υπέρταση, 22, Υπερτασικές διαταραχές συμβαίνουν στο 8-10% των κυήσεων, αντιπροσωπεύοντας έτσι την κύρια αιτία των μαιευτικών επιπλοκών 2,3. Σε προηγούμενες μελέτες που διερεύνησαν τη σχέση της ART με μαιευτικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων των υπερτασικών διαταραχών, παρέμεινε ασαφές εάν είτε η ίδια η μέθοδος της ART είτε άλλοι συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (δηλαδή: ηλικία της μητέρας, εμβρυϊκή πολλαπλότητα, χρόνια υπέρταση, γενετικές διαφορές μεταξύ των γυναικών) ήταν ανεξάρτητοι συντελεστές για νοσηρά γεγονότα σε αυτόν τον πληθυσμό 4. Στην παρούσα εργασία στοχεύουμε στο να διερευνήσουμε, μέσα από μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, εάν οι μέθοδοι της ART αυξάνουν ή όχι τη συχνότητα εμφάνισης υ- περτασικών επιπλοκών στην κύηση. Επιπλέον, ε- ξετάσαμε τη διαθέσιμη βιβλιογραφία σχετικά με την παθοφυσιολογία και την αιτιώδη σχέση της ART και των υπερτασικών επιπλοκών, όπως και το πώς τα τρέχοντα στοιχεία θα μπορούσαν να μεταφραστούν σε λήψη κλινικών αποφάσεων σε γυναίκες που υποβάλλονται σε προσανατολισμένη με ART εγκυμοσύνη. ART ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Σχέση της ART με υπερτασικές διαταραχές κατά την κύηση: Επιδημιολογικά δεδομένα Θεωρείται ότι οι κυήσεις που επιτυγχάνονται μέσω ART εν συγκρίσει με τις κυήσεις από σύλληψη είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για μαιευτικές ε- πιπλοκές και επιπλοκές του εμβρύου. Ωστόσο, παραμένει ασαφές εάν ο προκύπτων αυτός κίνδυνος οφείλεται είτε στην υποκείμενη αιτία υπογονιμότητας ή στα κλινικά και γενετικά χαρακτηριστικά του υπογόνιμου ζευγαριού, είτε στην εφαρμογή αυτών καθ εαυτών των μεθόδων ART 5. Πολυάριθμες μελέτες μέχρι σήμερα έχουν αξιολογήσει την επίδραση της ART στις υπερτασικές επιπλοκές στην κύηση 6-52, αλλά ορισμένες από αυτές περιελάμβαναν ακατάλληλες ομάδες ελέγχου και δεν ανέφεραν στοιχεία για δυνητικούς συγχυτικούς παράγοντες. Επιπροσθέτως, δεδομένου ότι η ετερογένεια των κλινικών χαρακτηριστικών των συμμετεχόντων θα μπορούσε να επηρεάσει τα α- ποτελέσματα, είναι δύσκολο να διακριθεί η επίδραση της ART στα ανεπιθύμητα υπερτασικά α- ποτελέσματα. Παρόλο που τα ακριβή αίτια των υ- περτασικών διαταραχών στην κύηση δεν έχουν α- κόμα οριστικοποιηθεί, διάφοροι παράγοντες έ- χουν κατηγορηθεί ως υποκινητές των ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων, όπως η πρωτοτοκία, η προχωρημένη ηλικία, ο διαβήτης της κύησης, η χρόνια υ- πέρταση και οι πολύδυμες κυήσεις. Εντούτοις, αυτοί οι παράγοντες είναι κοινοί στις γυναίκες που υ- ποβάλλονται σε ART και κατά συνέπεια μπορεί να αντιπροσωπεύουν ανεπιθύμητους επιταχυντές της σχέσης μεταξύ ART και υπερτασικών διαταραχών. Μεταξύ των μελετών στις οποίες έγινε προσαρμογή για την ηλικία της μητέρας, τον αριθμό των τεκνοποιήσεων και τις πολύδυμες κυήσεις, κάποιοι βρήκαν αυξημένο κίνδυνο για υπερτασικές διαταραχές σε όσες γυναίκες ελάμβαναν θεραπεία υπογονιμότητας μετά από πλήρη διαστρωμάτωση 8,11,14,17,19,37, περιορισμό σε μονήρεις κυήσεις 7,10,12,40 και πολύδυμες κυήσεις 6,13,22,41,43,44. Α- ντίθετα, άλλες μελέτες απέτυχαν να βρουν σημαντικές διαφορές ανάμεσα σε ART και φυσιολογικές κυήσεις μετά από πλήρη διαστρωμάτωση 45, περιορισμό σε μονήρεις κυήσεις 38,42,46 και πολύδυμες κυήσεις 48,49. Ένα άλλο θέμα που δεν υπολογίζεται στην αυξημένη επίπτωση της υπέρτασης στην κύηση ίσως είναι η επίδραση του δότη γαμετών 24, τονίζοντας τις πιθανές επιπτώσεις του γενετικού υ- πόβαθρου της μητέρας και του εμβρύου στην πολύπλοκη αιτιολογία των υπερτασικών διαταραχών στην κύηση. Πιο σωστές συσχετίσεις μπορούν να ληφθούν από τα υποσύνολα των προοπτικών μελετών. Η μελέτη FASTER εκτίμησε τον κίνδυνο εμφάνισης προεκλαμψίας σε τρεις ομάδες γυναικών: α) σε 554 που εφαρμόστηκε μια επεμβατική μέθοδος ART (δηλαδή, in-vitro γονιμοποίηση, ενδοωαρια - κή έγχυση σπερματοζωαρίου, ενδοσαλπιγγική μετα φορά γαμετών ή ενδοσαλπιγγική μεταφορά ζυγώτη), β) σε 1222 στις οποίες εφαρμόστηκε μια μη επεμβατική μέθοδος ART (δηλαδή, πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας ή σπερματέγχυση) και γ) σε οι οποίες είχαν κύηση με φυσιολογική σύλληψη. Μόνο οι μονήρεις κυήσεις ελήφθησαν υπόψη και πραγματοποιήθηκε προσαρμογή για τα χαρακτηριστικά της μητέρας. Η μελέτη FASTER 7 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι επεμβατικές μέθοδοι ART συνδέονται με 2,7 φορές μεγαλύτερο

3 114 Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 2 κίνδυνο εμφάνισης προεκλαμψίας σε σύγκριση με τις κυήσεις με φυσιολογική σύλληψη. Αντίθετα, οι μη επεμβατικές μέθοδοι ART απέτυχαν να προβλέψουν την προεκλαμψία, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι επεμβατικές μέθοδοι ART per se θα μπορούσαν να συμβάλλουν στην ανάπτυξη προεκλαμψίας. Σε μια άλλη προοπτική μελέτη (S- COPE) 15, τα μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά ταξινομήθηκαν ανάλογα με το εάν οι μητέρες τους ήταν νορμοτασικές ή ανέπτυξαν υπερτασικές επιπλοκές. Η υποομάδα των κυήσεων με in-vitro γονιμοποίηση ήταν ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας των μικρών για την ηλικία κυήσεων που περιπλέχθηκαν με φαινότυπο υπέρτασης της κύησης. Μεταξύ 48 κυήσεων με in-vitro γονιμοποίηση, που μελετήθηκαν προοπτικά 18, η εμβρυϊκή πολλαπλότητα συνέβαλε στην ανάπτυξη υπερτασικών ε- πιπλοκών. Στην ειδική κατηγορία της δωρεάς ωαρίου 30 και της ενδοσαλπιγγικής μεταφοράς γαμετών, η επίπτωση της προεκλαμψίας ήταν 48% μεταξύ των 41 συμμετεχόντων. Είναι ενδιαφέρον ότι το 38 % των γυναικών με προεκλαμψία ήταν ηλικίας >42 ετών. Στο ίδιο πνεύμα, οι Katalinic και συν. 50, σε μια μεγάλη προοπτική ελεγχόμενη ομάδα, έδειξαν ότι η ενδοκυτοπλασματική έγχυση σπέρματος ή η μεταφορά κατεψυγμένου εμβρύου, ως μέθοδοι ART για την έναρξη, μιας κύησης χαρακτηρίζονταν από αυξημένο κίνδυνο για υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία σε σύγκριση με κυήσεις με φυσιολογική σύλληψη. Αντίθετα, σε μια μικρή προοπτική μελέτη 90 διαδοχικών κυήσεων με invitro γονιμοποίηση, σε σύγκριση με κυήσεις χωρίς in-vitro γονιμοποίηση και κυήσεις με πολλαπλές φυσικές συλλήψεις, φάνηκε ότι η μέθοδος με invitro γονιμοποίηση συσχετίστηκε με μεγαλύτερη ε- πίπτωση υπερτασικών επιπλοκών σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου 45. Εν περιλήψει, το συνολικό βάρος των στοιχείων υποστηρίζουν ότι η αντιμετώπιση της υπογονιμότητας με τις μεθόδους ART είναι προγνωστική των υπερτασικών επιπλοκών στην κύηση και ότι παραδοσιακοί συγχυτικοί παράγοντες είναι καθοριστικοί και θα μπορούσαν να αμβλύνουν το μέγεθος της θετικής συσχέτισης 9. Ωστόσο, παραμένει ακόμη άγνωστο εάν η θετική συσχέτιση μετά από προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες εξαφανιστεί. Συγκριτική αξιολόγηση των ειδικών θεραπειών υπογονιμότητας στις κυήσεις που εμπλέκονται με υπερτασικές επιπλοκές Αρκετές μελέτες έχουν διεξαχθεί για να εκτιμήσουν τις πιθανές διαφορές μεταξύ των διαφόρων θεραπειών υπογονιμότητας όσον αφορά την εμφάνιση υπέρτασης στην κύηση. Ένας αυξημένος κίνδυνος υπέρτασης της κύησης βρέθηκε μεταξύ των γυναικών που υποβάλλονται σε in-vitro γονιμοποίηση σε σύγκριση με τις γυναίκες που ελάμβαναν θεραπεία με επαγωγή ωορρηξίας 7,8,10. Σε μια πρόσφατη μελέτη, οι Chen και συν. 8 εξέτασαν τη συσχέτιση ειδικών μεθόδων υπογονιμότητας και προεκλαμψίας. Έδειξαν, λοιπόν, ότι οι γυναίκες που επιλέχθηκαν για in-vitro γονιμοποίηση εμφάνισαν μία αύξηση κινδύνου περίπου 80% για προεκλαμψία, ενώ εκείνες που επιλέχθηκαν για ενδομήτρια σπερματέγχυση ή επαγωγή ωορρηξίας δεν παρουσίασαν καμία αύξηση κινδύνου. Σε α- ντίθεση, οι Sun και συν. 38 παρατήρησαν ότι η ενδομήτρια σπερματέγχυση σχετίζεται με σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο για προεκλαμψία, αποδίδοντάς τον στη χρήση δότη σπέρματος. Oι Katalinic και συν. 50, σε μια προοπτική μελέτη, έδειξαν ότι οι γυναίκες που συνέλαβαν μετά από ενδοωαριακή έγχυση σπερματοζωαρίου, σε σύγκριση με εκείνες που συνέλαβαν φυσιολογικά, είχαν 30% υψηλότερο κίνδυνο για προεκλαμψία, ενώ οι Källén και συν. 14 βρήκαν μια τάση για λιγότερες επιπλοκές στις γυναίκες που έλαβαν ενδοκυτοπλασματική έγχυση σπέρματος σε σύγκριση με εκείνες που υ- ποβλήθηκαν σε in-vitro γονιμοποίηση. Αυτά τα α- ποτελέσματα πιθανόν να οφείλονται στα διαφορετικά χαρακτηριστικά των γυναικών που υποβλήθηκαν σε in-vitro γονιμοποίηση σε σύγκριση με εκείνες που έλαβαν ενδοκυτοπλασματική έγχυση σπέρματος, όπως το χαμηλότερο ποσοστό γονιμότητας στην τελευταία περίπτωση και το ότι η ενδοκυτοπλασματική έγχυση σπέρματος χρησιμοποιείται γενικά λόγω πατρικής στειρότητας. ΕΙΔΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ Η ηλικία της μητέρας και η ικανότητα της γυναίκας για τεκνοποιία Oι γυναίκες που υποβάλλονται σε μια διαδικασία ART είναι μεγάλες σε ηλικία και πρωτότο-

4 Αρτηριακή Υπέρταση, 22, κοι, καταστάσεις που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την εμφάνιση μαιευτικών επιπλοκών. Η ηλικία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για υπερτασικές διαταραχές, και πιο συγκεκριμένα ο κίνδυνος για προεκλαμψία αυξάνει κατά 30% ετησίως πάνω από την ηλικία των 34 χρόνων 53. Oι Paulson και συν. 54 ανέφεραν ότι η επίπτωση της προεκλαμψίας κλιμακώνεται στο 60% στις γυναίκες ηλικίας άνω των 55 ετών. Επιπλέον, η ατοκία σχεδόν τριπλασιάζει τον κίνδυνο προεκλαμψίας 55,56 και οι γυναίκες με προεκλαμψία εμφανίζουν διπλάσιο κίνδυνο να είναι άτοκες σε σύγκριση με τις γυναίκες χωρίς προεκλαμψία 57. Ως εκ τούτου, η ηλικία και η ικανότητα για τεκνοποιία θα μπορούσαν δυνητικά να τροποποιήσουν την επίπτωση των υπερτασικών διαταραχών στην κύηση, αλλά ακόμα και μετά τον έλεγχο για τους συγχυτικούς αυτούς παράγοντες η συμμετοχή τους δεν είναι αρκετή για να αντιστρέψει τον αυξημένο κίνδυνο για μαιευτικές επιπλοκές στις κυήσεις με in-vitro γονιμοποίηση 37. Πολύδυμες κυήσεις Η παγκόσμια επίπτωση των δίδυμων γεννήσεων ανάμεσα στις κυήσεις με in-vitro γονιμοποίηση είναι περίπου 27% 58. Από το 1980, ο αριθμός των δίδυμων γεννήσεων αυξήθηκε δραματικά κατά 77% και τα τρία τέταρτα αυτής της αύξησης αποδίδονται στις θεραπείες υπογονιμότητας, συμπεριλαμβανομένης της in-vitro γονιμοποίησης 59. Έχει υποτεθεί ότι η πλειοψηφία των μαιευτικών και νεογνικών επιπλοκών μετά από ART μπορεί να είναι το αποτέλεσμα των πολύδυμων κυήσεων. Πράγματι, οι Sibai και συν. 60 ανέφεραν διπλάσια αύξηση του ποσοστού των υπερτασικών διαταραχών στις γυναίκες με δίδυμη κύηση σε σύγκριση με εκείνες με μονήρεις κυήσεις. Oι Lynch και συν. 6 υ- ποστήριξαν ότι οι γυναίκες που υφίστανται πολλαπλές κυήσεις μέσω ART βρίσκονται σε διπλάσιο κίνδυνο για εμφάνιση προεκλαμψίας σε σύγκριση με τις γυναίκες που συνέλαβαν φυσιολογικά. Στο ίδιο πνεύμα οι Källén και συν. 14 δεν βρήκαν καμία αύξηση σε υπερτασικές διαταραχές, όταν συνέκριναν κυήσεις με πολλαπλές in-vitro γονιμοποιήσεις με πολλαπλές κυήσεις χωρίς in-vitro γονιμοποίηση. Τέλος, στη μελέτη των Hernández-Dáaz και συν. 37 ο σχετικός κίνδυνος για υπέρταση κύησης σε κυήσεις με in-vitro γονιμοποίηση μειώθηκε από το 80 στο 30%, μετά από προσαρμογή ως προς την ικανότητα για τεκνοποιία, το λίπος του σώματος και τις πολύδυμες κυήσεις. Αναγνωρίζοντας τις διαφορές που υπάρχουν στο σχεδιασμό των μελετών και τις διαφορές μεταξύ των κλινικών χαρακτηριστικών του πληθυσμού των μελετών, η επίδραση των πολύδυμων κυήσεων στις μεθόδους ART θα πρέπει να θεωρείται ως ένας σημαντικός συγχυτικός παράγοντας για τα υπερτασικά αποτελέσματα στη κύηση. Επιπλέον, ορισμένες μελέτες τονίζουν την ύ- παρξη υψηλότερων ποσοστών υπερτασικών διαταραχών ακόμη και όταν οι μονήρεις κυήσεις εξετάζονται χωριστά. Oι Maman και συν. 10 κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι μονήρεις κυήσεις που πραγματοποιήθηκαν με in-vitro γονιμοποίηση και πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας έδειξαν διπλάσιο και 1,5 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για υπερτασικές διαταραχές αντίστοιχα, σε σύγκριση με γυναίκες που συνέλαβαν φυσιολογικά. Σε μια μετανάλυση των Jackson και συν. 61, ο κίνδυνος εμφάνισης προεκλαμψίας ανάμεσα στις μονήρεις κυήσεις μετά από in-vitro γονιμοποίηση βρέθηκε αυξημένος. Συνεπώς, έχει υποτεθεί ότι ο αυξημένος κίνδυνος είναι πιο πιθανό να αποδοθεί στο υψηλό ποσοστό των μονήρων κυήσεων μετά από θεραπευτική εξάλειψη των διδύμων ή τριδύμων 62. Ωστόσο, άλλες μελέτες δεν έχουν παρατηρήσει σταθερά ανεπιθύμητα αποτελέσματα από την έγκαιρη κατάργηση μιας δίδυμης κύησης 64. Παχυσαρκία Oι μελέτες που έχουν ως επίκεντρο το δείκτη μάζας σώματος στις εκβάσεις των κυήσεων έχουν εφαρμόσει διαφορετικά όρια για τον ορισμό του αυξημένου μεγέθους σώματος. Παρά το γεγονός ότι τα μέχρι στιγμής στοιχεία δείχνουν ότι ο κίνδυνος των υπερτασικών επιπλοκών στην κύηση είναι αυξημένος μέσω ενός δοσοεξαρτώμενου τρόπου με την αύξηση του λίπους του σώματος, στις κυήσεις με in-vitro γονιμοποίηση η παχυσαρκία ήταν ένας αθώος παριστάμενος παράγοντας στην ανάπτυξη προεκλαμψίας 66,67. Αντίθετα, οι Hernández-Díaz και συν. 37 έδειξαν ότι στις κυήσεις με ART ο κίνδυνος για υπερτασικές επιπλοκές σχεδόν διπλασιάζεται και τριπλασιάζεται για τις γυναίκες με δείκτη μάζας σώματος μεταξύ 20 και 27 και >27 kgm -2 αντίστοιχα, σε σύγκριση με την ομάδα αναφοράς των γυναικών με δείκτη μά-

5 116 Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 2 ζας σώματος μικρότερο από 20 kgm -2. Τα ευρήματα αυτής της τελευταίας μελέτης δεν επιβεβαιώνονται σε μια προηγούμενη συστηματική ανασκόπηση, που επικεντρώθηκε στα αποτελέσματα των μεθόδων ART και το μέγεθος του σώματος 68. Συνοψίζοντας, το αυξημένο μέγεθος του σώματος πριν την κύηση επηρεάζει τις κυήσεις με ART στον ίδιο βαθμό σε σχέση με εκείνες με φυσιολογική σύλληψη. Αντισυλληπτικά και υπέρταση Δεν υπάρχουν συγκριτικές μελέτες σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε ART με και χωρίς προϋπάρχουσα υπέρταση, έτσι ώστε να εκτιμηθεί η επίπτωση των υπερτασικών επιπλοκών μετέπειτα στην κύηση. Η υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού και το υπερενεργοποιημένο σύστημα ρενίνηςαγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης στην προϋπάρχουσα υπέρταση μπορούν να επηρεάσουν αρνητικά τα μαιευτικά αποτελέσματα, τόσο στις κυήσεις με φυσιολογική σύλληψη, όσο και σε αυτές με μεθόδους ART. Επιπροσθέτως, η υπέρταση, ως μια φλεγμονώδης αγγειακή νόσος, θεωρητικά θα μπορούσε να συμβάλει αρνητικά στο παθοφυσιολογικά ορμονολογικά-φλεγμονώδες περιβάλλον που προκαλείται από την εφαρμογή των μεθόδων ART 10. Ω- στόσο, η τελευταία αυτή υποθετική άποψη θα πρέπει να αξιολογηθεί σε προοπτικές ή ακόμα και σε αναδρομικές μελέτες ελέγχου. Αίτια υπογονιμότητας Ένας αυξημένος κίνδυνος υπέρτασης της κύησης έχει αναφερθεί μεταξύ των ασθενών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (polycystic ovary syndrome, PCOS) μετά από επαγωγή της ω- οθυλακιορρηξίας 9. Σε αυτή την αναδρομική μελέτη 9, οι γυναίκες με PCOS υποβλήθηκαν σε πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας, ως μέθοδο ART, για να μείνουν έγκυες, και συγκρίθηκαν με γυναίκες υπογόνιμες χωρίς PCOS, οι οποίες έλαβαν ελεγχόμενη διέγερση ωοθηκών που σχετιζόταν με ενδοκυτοπλασματική έγχυση σπέρματος ή in-vitro γονιμοποίηση με μεταφορά κατεψυγμένου εμβρύου. Παραδόξως, οι γυναίκες με PCOS, αν και δεν υποβλήθηκαν σε επεμβατικές μεθόδους ART, εμφάνισαν έναν 10-πλάσιο κίνδυνο για προεκλαμψία σε σύγκριση με τις γυναίκες χωρίς PCOS, οι οποίες ε- πιλέχθηκαν για μια επεμβατική μέθοδο ART. Επιπλέον, η υπέρταση κύησης στις περιπτώσεις του P- COS σχετίζεται πιο συχνά με αντίσταση στην ινσουλίνη σε σύγκριση με ανεπίπλεκτες κυήσεις 71. Σε μια μετανάλυση αξιολόγησης της επίπτωσης των υπερτασικών διαταραχών σε γυναίκες που ε- πιλέχθηκαν για συμβατική in-vitro γονιμοποίηση, δεν αναφέρθηκε εάν αυτές με PCOS, συγκρινόμενες με εκείνες χωρίς PCOS, εμφάνισαν υψηλότερο κίνδυνο 72. Μια μεταγενέστερη μετανάλυση 73 έδειξε ότι ο κίνδυνος είτε για προεκλαμψία είτε για υ- πέρταση κύησης ήταν περίπου τετραπλάσιος στις γυναίκες με PCOS σε σχέση με γυναίκες χωρίς P- COS. Είναι σαφές ότι οι γυναίκες με PCOS υποβλήθηκαν σε διάφορες μεθόδους ART, οι οποίες θα μπορούσαν να συμβάλλουν στα ανεπιθύμητα α- ποτελέσματα σχετικά με την υπέρταση. ART ΚΑΙ ΠΡOΕΚΛΑΜΨΙΑ: ΠΑΘOΦΥΣΙOΛOΓΙΑ Η κλινική εκδήλωση της προεκλαμψίας επηρεάζεται από τη μητέρα, γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, επιβεβαιώνοντας έτσι την πολυπαραγοντική κληρονομικότητά της 74. Oι μέθοδοι ART συνδέονται με εμβρυϊκή πολλαπλότητα και η μητροπλακουντιακή ροή αίματος εμφανίζει αυξημένο κίνδυνο. Η μειωμένη ροή αίματος αντιπροσωπεύει μια κρίσιμη παράμετρο για την πρόκληση μαιευτικών επιπλοκών. Εξάλλου, δεδομένου ότι οι μέθοδοι ART εφαρμόζονται γενικά σε γυναίκες προχωρημένης ηλικίας ή ακόμα σε εκείνες που υπόκεινται σε διάφορες αιτίες υπογονιμότητας, η ήδη υπάρχουσα ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι τουλάχιστον ενδιάμεσου επιπέδου. Στις ART κυήσεις υπάρχουν ενδείξεις ότι η μεταφορά του εμβρύου στην κοιλότητα της μήτρας μέσω του τραχήλου της μήτρας και η επίδραση του αλλοιωμένου ορμονικού περιβάλλοντος του ενδομητρίου πιθανόν παρεμβαίνουν στην ανάπτυξη δια σύνδεσης μητέρας-εμβρύου, με αποτέλεσμα την ανεπάρκεια του πλακούντα. Επιπρόσθετα δε, η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης προδρομικού πλακούντα μεταξύ των κυήσεων με in-vitro γονιμοποίηση πιθανόν να προκύπτει, επίσης, από την τεχνική μεταφοράς του εμβρύου και την ανεπαρκή εμφύτευση των εμβρύων στο κατώτερο τμήμα της μήτρας. O Daniel και οι συνεργάτες του 75 διαπίστωσαν ότι οι πλακούντες μετά από ART είχαν ση-

6 Αρτηριακή Υπέρταση, 22, μαντικά μεγαλύτερο βάρος, αυξημένη συχνότητα ανώμαλου σχήματος και πάχους εμφάνισης σε σύγκριση με τους πλακούντες από μη-art κυήσεις. Η περιορισμένη ανάπτυξη στις πολύδυμες κυήσεις προάγει περαιτέρω αυξημένα υπολείμματα του πλακούντα και αυξημένο αντιγονικό φορτίο. Τελευταίο αλλά όχι λιγότερο σημαντικό, στις κυήσεις με in-vitro γονιμοποίηση ο σχηματισμός του χορίου ξεκινά in-vitro, έτσι η εγγενής διαφορά στη φύση του ίδιου του πλακούντα ίσως να προδιαθέτει σε ανώμαλο σχηματισμό του πλακούντα, σε διαταραχές των αγγείων του πλακούντα και σε ανεπαρκή μητροπλακουντιακή κυκλοφορία, συνθήκες που συνεργικά ή ξεχωριστά ίσως συμβάλλουν στον υ- περτασικό φαινότυπο της ART. Η παρατήρηση πως η προηγούμενη έκθεση στο σπέρμα του συντρόφου προστατεύει από την ανάπτυξη προεκλαμψίας προτείνει ότι οι ανασολογικοί παράγοντες θα μπορούσαν να συμμετάσχουν στην ανώμαλη ανάπτυξη του πλακούντα 27,76,77. Μερικές από τις μεθόδους ART έχουν τη δυνατότητα να διαταράξουν τη συνήθη μητρική ανοχή στα πατρικά αντιγόνα, μέσω μιας διαταραχής των φυσιολογικών μηχανισμών που ευθύνονται για την προστασία της εμβρυοπλακουντιακής μονάδας από την απόρριψη (αλλογενές μόσχευμα) ή μιας ανώμαλης ανοσολογικής απάντησης έναντι ειδικών αντιγόνων του πλακούντα. Επιπλέον, μία συστηματική ανασκόπηση 78 δεν έδειξε καμία σαφή απόδειξη ότι αρκετά ειδικά αλληλόμορφα ανθρώπινα αντιγόνα λευκοκυττάρων εμπλέκονται στην παθογένεια της προεκλαμψίας και θεωρήθηκε ότι η αλληλεπίδραση του συστήματος αντιγόνων των λευκοκυττάρων μεταξύ της μητέρας και του εμβρύου, και όχι μόνο ο γονότυπος του κάθε ατόμου, ενεργοποιεί τον ανοσογενετικό μηχανισμό της προεκλαμψίας στα πλαίσια του οξειδωτικού στρες του πλακούντα 70. Τέλος, ένας κοινός παθοφυσιολογικός παρανομαστής μεταξύ μεθόδων ART και προεκλαμψίας θα μπορούσε να εντοπιστεί στην παραβίαση της σχετικής ισορροπίας μεταξύ των αγγειοδραστικών παραγόντων 79. Πράγματι, στις μεθόδους in-vitro γονιμοποίησης, χωρίς το σχηματισμό του ωχρού σωματίου, υπάρχει μια ανεπάρκεια στην ρηλαξίνη, που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αγγειοδιαστολή και σε αγγειακή δυσλειτουργία 80. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η πολύδυμη κύηση με ART σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο υπερτασικών επιπλοκών σε σχέση με μονήρης κύηση με ART, η οποία με τη σειρά της χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερο κίνδυνο υ- πέρτασης σε σύγκριση με φυσιολογική μονήρη σύλληψη. Η προχωρημένη ηλικία της μητέρας, η υ- πέρταση λόγω αντισυλληπτικών και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία μπορεί να συμβάλλουν περαιτέρω στην υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπερτασικών επιπλοκών στις προσανατολισμένες με ART εγκυμοσύνες. Συγκεκριμένες αιτίες στειρότητας, όπως το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, επιταχύνει, ενδεχομένως, τη σύνδεση μεταξύ ενός είδους ART και την ανάπτυξη της προεκλαμψίας. SUMMARY Kintis K, Thomopoulos C, Makris T. Assisted reproductive technology and pregnancy-related hypertensive complications: a systematic review. Arterial Hypertension 2013; 22: In the developed countries, hypertensive com - plications in pregnancy are the leading cause of maternal morbidity. In recent years, assisted reproductive techno - logies (ART) are ever growing therapeutic options for infertility issues and improve the ratio of successful induction of pregnancy. It is still debated whether various ART modalities are associated with hyper - tensive complications, particularly with higher incidence of preeclampsia. Women undergoing an ART pro - cedure are frequently characterized by different genetic patterns and are affected by diverse causes of infertility. The overall evidence of studies suggests that ARToriented pregnancies especially the in-vitro fertilization techniques are accompanied by increased risk for gestational hypertension and preeclampsia as compared with non-art pregnancies, even after adjustment for confounders. Advanced age, multiple gestations and polycystic ovary syndrome resulted in confounders of the association. The therapeutic limiting step to lower the rate of hypertensive complications in assisted pregnancies might be the reducing multiple gestations by implementing single embryo techniques. ΒΙΒΛΙOΓΡΑΦΙΑ 1. Malizia BA, Hacker MR, Penzias AS. Cumulative live-birth rates after in vitro fertilization. N Engl J Med 2009; 360:

7 118 Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 2 2. Roberts JM, Pearson GD, Cutler JA, Lindheimer MD. Summary of the NHLBI working group on research on hypertension during pregnancy hypertension. Hyper - tension 2003; 41: Roberts JM. Pre-eclampsia: new approaches but the same old problems. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet 2005; 365: Allen VM, Wilson RD, Cheung A. Pregnancy outcomes after assisted reproductive technology. J Obstet Gynaecol Can 2006; 28: Lynch A, McDuffie Jr R, Murphy J, Faber K, Orleans M. Preeclampsia in multiple gestation: the role of assisted reproductive technologies. Obstet Gynecol 2002; 99: Shevell T, Malone FD, Vidaver J, Porter TF, Luthy DA, Comstock CH, et al. Assisted reproductive technology and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 2005; 106: Chen XK, Wen SW, Bottomley J, Smith GN, Leader A, Walker MC. In vitro fertilization is associated with an increased risk for pre-eclampsia. Hypertens Pregn 2009; 28: Kashyap S, Claman P. Polycystic ovary disease and the risk of pregnancy-induced hypertension. J Reprod Med 2000; 45: Maman E, Lunenfeld E, Levy A, Vardi H, Potashnik G. Obstetric outcome of singleton pregnancies conceived by in vitro fertilization and ovulation induction com - pared with those conceived spontaneously. Fertil Steril 1998; 70: Ochsenkühn R, Strowitzki T, Gurtner M, Strauss A, Schulze A, Hepp H, et al. Pregnancy complications, obstetric risks and neonatal outcome in singleton and twin pregnancies after GIFT and IVF. Arch Gynecol Obstet 2003; 268: Tabs D, Vejnovic T, Radunovi N. Pre-eclampsia and eclam - psia in parturients from the in vitro fertilization program. Med Pregl 2004; 57: Erez O, Vardi IS, Hallak M, Hershkovitz R, Dukler D, Mazor M. Pre-eclampsia in twin gestations: association with IVF treatments, parity and maternal age. J Matern Fet Neon Med 2006; 19: Källén B, Finnström O, Nygren KG, Otterblad Olausson P, Wennerholm UB. In vitro fertilization in Sweden: obste - tric characteristics, maternal morbidity and mor tality. BJOG 2005; 112: McCowan LM, Roberts CT, Dekker GA, Taylor RS, Chan EH, Kenny LC, et al. Risk factors for small-for-gesta - tional-age infants by customised birthweight centiles: data from an international prospective cohort study. BJOG 2010; 117: Skupski DW, Nelson S, Kowalik A, Polaneczky M, Smith- Levitin M, Hutson JM, et al. Multiple gestations from in vitro fertilization: successful implantation alone is not associated with subsequent preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: Tallo CP, Vohr B, Oh W, Rubin LP, Seifer DB, Haning Jr RV. Maternal and neonatal morbidity associated with in vitro fertilization. J Pediatr 1995; 127: Causio F, Leonetti T, Falagario M. Incidence and outcome of multiple pregnancy after in vitro fertilization. Acta Eur Fertil 1995; 26: Tan SL, Doyle P, Campbell S, Beral V, Rizk B, Brinsden P, et al. Obstetric outcome of in vitro fertilization pre - gnancies compared with normally conceived pre gnan - cies. Am J Obstet Gynec 1992; 167: Suzuki S, Miyake H. Obstetric outcomes in nulliparous women aged 35 and over with singleton pregnancies conceived by in vitro fertilization. Arch Gynecol Obstet 2008; 277: Ombelet W, Cadron I, Gerris J, De Sutter P, Bosmans E, Martens G, et al. Obstetric and perinatal outcome of 1655 ICSI and 3974 IVF singleton and 1102 ICSI and 2901 IVF twin births: a comparative analysis. Reprod Biomed Online 2005; 11: Saygan-Karamürsel B, TekśEam O, Aksu T, Yurdakök M, Onderoğlu L. Perinatal outcomes in spontaneous twins compared with twins conceived through intracyto plasmic sperm injection. J Perinat Med 2006; 34: Nassar AH, Usta IM, Rechdan JB, Harb TS, Adra AM, Abu-Musa AA. Pregnancy outcome in spontaneous twins versus twins who were conceived through in vitro fertilization. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: Salha O, Sharma V, Dada T, Nugent D, Rutherford AJ, Tomlinson AJ, et al. The influence of donated gametes on the incidence of hypertensive disorders of pregnancy. Hum Reprod 1999; 14: Hoy J, Venn A, Halliday J, Kovacs G, Waalwyk K. Perinatal and obstetric outcomes of donor insemination using cryopreserved sperm in Victoria, Australia. Hum Re - prod 1999; 14: Kyrou D, Kolibianakis EM, Devroey P, Fatemi HM. Is the use of donor sperm associated with a higher incidence of pre-eclampsia in women who achieve pregnancy after intrauterine insemination? Fertil Steril 2010; 93: Smith GN, Walker M, Tessier JL, Millar KG. Increased incidence of pre-eclampsia in women conceiving by intrauterine insemination with donor versus partner sperm for the treatment of primary infertility. Am J Obstet Gynecol 1997; 77:

8 Αρτηριακή Υπέρταση, 22, Need JA, Bell B, Meffin E, Jones WR. Pre-eclampsia in pregnancies from donor insemination. J Reprod Im - munol 1983; 5: Pados G, Camus M, Van Steirteghem A, Bonduelle M, Devroey P. The evolution and outcome of pregnancies from oocyte donation. Hum Reprod 1994; 9: Serhal PF, Craft I. Oocyte donation in 61 patients. Lancet 1989; 1: Krieg SA, Henne MB, Westphal LM. Obstetric outcomes in donor oocyte pregnancies with advanced maternal age in in vitro fertilization pregnancies. Fertil Steril 2008; 90: Rodrìguez-González M, Serra V, Garcia-Velasco JA, Pellicer A, Remoh J. The vanishing embryo pheno me - non in an oocyte donation programme. Hum Reprod 2002; 17: Soderstrom-Anttila V, Tiitinen A, Foudila T, Hovatta O. Obstetric and perinatal outcome after oocyte donation: comparison with in-vitro fertilization pregnancies. Hum Reprod 1998; 13: Henne MB, Zhang M, Paroski S, Kelshikar B, Westphal LM. Comparison of obstetric outcomes in recipients of donor oocytes vs. women of advanced maternal age with autologous oocytes. J Reprod Med 2007; 52: Wiggins DA, Main E. Outcomes of pregnancies achieved by donor egg in vitro fertilization: a comparison with standard in vitro fertilization pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: Porreco RP, Schoolcraft CL, Schoolcraft WB. Pregnancy outcome following donor embryo replacement. J Matern Fetal Med 1997; 6: Hernández-Díaz S, Werler MM, Mitchell AA. Gestational hypertension in pregnancies supported by infertility treatments: role of infertility, treatments and multiple gestations. Fertil Steril 2007; 88: Sun LM, Walker MC, Cao HL, Yang Q, Duan T, Kingdom JC. Assisted reproductive technology and placentamediated adverse pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 2009; 114: Thompson F, Shanbhag S, Templeton A, Bhattacharya S. Obstetric outcome in women with subfertility. BJOG 2005; 112: Tanbo T, Dale PO, Lunde O, Moe N, Abyholm T. Obste - tric outcome in singleton pregnancies after assisted reproduction. Obstet Gynecol 1995; 86: Daniel Y, Ochshorn Y, Fait G, Geva E, Bar-Am A, Lessing JB. Analysis of 104 twin pregnancies conceived with assisted reproductive technologies and 193 sponta - neously conceived twin pregnancies. Fertil Steril 2000; 74: Caserta D, Marci R, Tatone C, Schimberni M, Vaquero E, Lazzarin N, et al. IVF pregnancies: neonatal outcomes after the new Italian law on assisted reproduction technology (law 40/2004). Acta Obstet Gynecol Scand 2008; 87: Pinborg A, Loft A, Nyboe Andersen A. Maternal risks and perinatal outcome in a Danish national cohort of 1005 twin pregnancies: the role of in vitro fertilization. Acta Obstet Gynec Scan 2004; 83: Källén B, Finnstrom O, Lindam A, Nilsson E, Nygren KG, Otterblad Olausson P. Trends in delivery and neonatal outcome after in vitro fertilization in Sweden: data for 25 years. Hum Reprod 2010; 25: Petersen K, Hornnes PJ, Ellingsen S, Jensen F, Brocks V, Starup J, et al. Perinatal outcome after in vitro ferti - lization. Acta Obstet Gynecol Scan 1995; 74: Olivennes F, Rufat P, André B, Pourade A, Quiros MC, Frydman R. The increased risk of complications ob - served in singleton pregnancies resulting from in vitro fertilization (IVF) does not seem to be related to the IVF method itself. Hum Reprod 1993; 8: Koudstaal J, Braat DD, Bruinse HW, Naaktgeboren N, Vermeiden JP, Visser GH. Obstetric outcome of sin - gleton pregnancies after IVF: a matched control study in four Dutch university hospitals. Hum Reprod 2000; 15: Isaksson R, Gissler M, Tiitinen A. Obstetric outcome among women with unexplained infertility after IVF: a matched case-control study. Hum Reprod 2002; 17: Koudstaal J, Bruinse HW, Helmerhorst FM, Vermeiden JP, Willemsen WN, Visser GH. Obstetric outcome of twin pregnancies after in vitro fertilization: a matched control study in four Dutch University Hospitals. Hum Reprod 2000; 15: Katalinic A, Rösch C, Ludwig M. Pregnancy course and outcome after intracytoplasmic sperm injection: a con - trol led, prospective cohort study. Fertil Steril 2004; 81: Laivuori H, Hovatta O, Ylikorkala R. Lack of previous ex - posure to paternal antigens does not predispose to hypertensive pregnancy complications. Hypertens Pregn 1998; 17: Reubinoff BE, Samueloff A, Ben-Haim M, Friedler S, Schenker JG, Lewin A. Is the obstetric outcome of in vivo fertilized singleton gestations different from natural ones? A controlled study. Fertil Steril 1997; 67: Jacobsson B, Ladfors L, Milsom I. Advanced maternal age and adverse perinatal outcome. Obstet Gynecol 2004; 104: Paulson RJ, Boostanfar R, Saadat P, Mor E, Tourgeman DE, Slater CC, et al. Pregnancy in the sixth decade of

9 120 Αρτηριακή Υπέρταση, 22, 2 life. Obstetric outcomes in women of advanced repro - ductive age. JAMA 2002; 288: Hartikainen AL, Aliharmi A, Rantakallio PT. A cohort study of epidemiological associations and outcomes of pregnancies with hypertensive disorders. Hypertens Pre gnancy 1998; 17: Eskenazi B, Fenster L, Sidney S. Multivariate analysis of risk factor for preeclampsia. JAMA 1991; 266: Stamilio DM, Sehdev HM, Morgan MA, Propert K, Macones GA. Can antenatal clinical and biochemical markers predict the development of severe pre eclam psia? Am J Obst Gynec 2000; 182: Adamson GD, de Mouzon J, Lancaster P, Nygren KG, Sullivan E, Zegers-Hochschild F. Collaborative report on in vitro fertilization Fertil Steril 2006; 85: Reynolds MA, Schieve LA, Martin JA, Jeng G, Macaluso M. Trends in multiple births conceived using assisted reproductive technology, United States Pediatrics 2003; 111: Sibai BM, Hauth J, Caritis S, Lindheimer MD, MacPherson C, Klebanoff M, et al. Hypertensive disorders in twin versus singleton gestations. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Jackson RA, Gibson KA, Wu YW, Croughan MS. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2004; 103: Pinborg A, Lidegaard O, la Cour Freiesleben N, Andersen AN. Consequences of vanishing twins in IVF/ICSI pregnancies. Hum Reprod 2005; 20: Alexander JM, Hammond KR, Steinkampf MP. Multifetal reduction of high-order multiple pregnancy comparison of obstetrical outcome with non reduced twin gesta - tions. Fertil Steril 1995; 64: La Sala GB, Villani MT, Nicoli A, Gallinelli A, Nucera G, Blickstein I. Effect of the mode of assisted reproductive technology conception on obstetric outcomes for survivors of the vanishing twin syndrome. Fertil Steril 2006; 86: Bianco AT, Smilen SW, Davis Y, Lopez S, Lapinski R, Lockwood CJ. Pregnancy outcome and weight gain re - com mendations for the morbidly obese women. Obstet Gynecol 1998; 91: Dokras A, Baredziak L, Blaine J, Syrop C, VanVoorhis BJ, Sparks A. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women. Obstet Gynecol 2006; 108: Adler-Levy Y, Lumenfeld E, Levy A. Obstetric outcome of twin pregnancies conceived by in vitro fertilization and ovulation induction compared with those conceived spontaneously. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007; 133: Maheshwari A, Stofberg L, Bhattacharya S. Effect of over - weight and obesity on assisted reproductive te chnology a systematic review. Hum Reprod 2007; 13: Cornet D, Alvarez S, Antoine JM, Tibi C, Mandelbaum J, Plachot M, et al. Pregnancies following ovum donation in gonadal dysgenesis. Hum Reprod 1990; 5: Redman CWG, Sargent IL. Immunology of pre-eclampsia. Am J Repro Immunol 2010; 63: Solomon C, Seely E. Hypertension in Pregnancy: a mani - festation of the insulin resistance syndrome? Hyper - tension 2001; 37: Heijnen EM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Laven JS, Macklon NS, Fauser BC. A metaanalysis of outcomes of conventional IVF in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2006; 12: Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Visser GH, Fauser BC, Macklo NS. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2006; 12: Roberts JM, Gammil H. Pre-eclampsia: recent insights. Hypertension 2005; 46: Daniel Y, Schreiber L, Geva E, Amit A, Pausner D, Kupfer - minc MJ, et al. Do placentae of term singleton pre - gnancies obtained by assisted reproductive techno logies differ from those of spontaneously conceived pre - gnancies? Hum Reprod 1999; 14: Trupin LS, Simon LP, Eskenazi B. Change in paternity: a risk factor for preeclampsia in nulliparas. Epidemiology 1996; 7: Need JA. Pre-eclampsia in pregnancies by different fa thers: immunological studies. Br Med J 1975; 1: Hiby SE, Walker JJ, O shaughnessy KM, Redman CW, Car - rington M, Trowsdale J, et al. Combinations of maternal KIR and fetal HLA C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success. J Exp Med 2004; 200: Kaizer UB. The pathogenesis of the ovarian hyper sti mu - lation syndrome. N Eng J Med 2003; 349: Sherwood OD. Relaxin s physiological role and other diverse actions. Endocr Rev 2004; 25: Brzyski R, Braverman A, Stein A, Steinbock B, Wilder B, Adamson GD, et al. American society for reproductive medicine: defining embryo donation. Fertil Steril 2009; 92: