elonva : καινοτοµία στη θεραπεία µε επίκεντρο την ασθενή

Transcript

1 elonva : καινοτοµία στη θεραπεία µε επίκεντρο την ασθενή

2 Επικεντρωµένη στην ασθενή προσέγγιση της Ελεγχόµενης Διέγερσης των Ωοθηκών (COS) Βελτιστοποίηση της αναλογίας κινδύνου /οφέλους Μείωση του OHSS και στρατηγικές διαχείρισης Ελλάτωση της πολυπλοκότητας και της επιβάρυνσης της ασθενούς Μικρότερης διάρκειας κύκλοι Συνολικά λιγότερες ενέσεις Λιγότερες ενέσεις /ηµέρα Μείωση του ποσοστού των ασθενών που εγκαταλείπουν τη θεραπεία Αύξηση του συνολικών ποσοστών γέννησης ζώντων νεογνών 2 COS = controlled ovarian stimulation; OHSS = ovarian hyperstimulation syndrome.

3 Η Σωµατική και η Ψυχολογική Επιβάρυνση από τη θεραπεία είναι ο κύριος λόγος διακοπής της Μεταξύ 384 ζευγαριών σε θεραπεία IVF, 65 (17%) την εγκατέλειψαν Λόγοι διακοπής Σωµατική ή Ψυχολογική επιβάρυνση από τη θεραπεία 28% Άγνωστος 25% Προβλήµατα στη σχέση /Διαζύγιο 11% Αντιρρήσεις ηθικής αιτιολογίας στην ICSI µετά από αποτυχία της θεραπείας IVF Υιοθεσία 8% 9% Έµβρυα χαµηλής ποιότητας 8% Πτωχή απάντηση /σηµάδια γήρανσης των ωοθηκών 6% Άλλοι 6% Ποσοστά ICSI = intracytoplasmic sperm injection. Adapted from Verberg et al. Hum Reprod. 2008;23:2050.

4 Η Διακοπή της θεραπείας επηρεάζει Αρνητικά τα Πραγµατικά Συγκεντρωτικά Ποσοστά Κύησης Στοιχεία από 4102 κύκλους IVF σε 2130 γυναίκες 7 0 Ποσοστά Ποσοστά Διακοπής ECPR RCPR (n=2130) (n=1087) (n=518) (n=222) (n=74) (n=36) Η διαφορά µεταξύ του αναµενόµενου και του πραγµατικού ποσοστού κύησης προέρχεται από τη σµίκρυνση της οµάδας λόγω της συχνότητας διακοπής της θεραπείας Κύκλοι ECPR = expected cumulative pregnancy rate (αναµενόµενα συγκεντρωτικά ποσοστά κύησης); 4 RCPR = real cumulative pregnancy rate (πραγµατικά συγκεντρωτικά ποσοστά κύησης). Schroder et al. RBM Online. 2004;8:600.

5 Τα Πρωτόκολλα Διέγερσης µέχρι σήµερα Απαιτούσαν Πολλαπλές Ενέσεις Μακρύ πρωτόκολλο µε GnRH αγωνιστή Flare-up Πρωτόκολλο µε GnRH ανταγωνιστή LH Downregulation της υπόφυσης Άµεση καταστολή των γοναδοτροπινών 5 Χρόνος GnRH = gonadotropin-releasing hormone; LH = luteinizing hormone. Προσαρµοσµένο από Borm and Mannaerts. Hum Reprod. 2000;15:1490. Προσαρµοσµένο από Hodgen. Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10.

6 Η Corifollitropin alfa Μειώνει τον αριθµό των ενέσεων που απαιτούνται Corifollitropin alfa rfsh hcg LH Άµεση καταστολή των γοναδοτροπινών Χρόνος 6 rfsh = recombinant follicle-stimulating hormone; hcg = human chorionic gonadotropin.

7 Η Corifollitropin alfa Είναι µια Ανασυνδυασµένη Ορµόνη α Subunits β Subunits Human FSH 92 aa 111 aa t ½ Puregon = 30 h hcg 92 aa 145 aa Corifollitropin alfa 92 aa 111 aa 28 aa t ½ corifollitropin alfa = 69 h 7 FSH = follicle-stimulating hormone; aa = amino acids; t ½ = half life. Strauss and Barbieri. Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 5th edition

8 Σύγκριση στη Φαρµακοκινητική Corifollitropin alfa rfsh FSH δράση Θεραπευτικό όριο Ηµέρες διέγερσης. Adapted from Fauser et al., Human Reproduction Update (15)

9 Ισοδύναµη Έκθεση στην Corifollitropin alfa Βασισµένη στο Βάρος του Σώµατος 1500 Ολική Έκθεση στο Φάρµακο (AUC) 100 µg 150 µg 1000 h ng/ml kg >60 kg 9 AUC = area under the curve. Data on file.

10 Οι Δυο Επιλογές Δόσης Με Βάση το Σωµατικό Βάρος (όχι BMI) >60 kg 60 kg 150 µg 100 µg Διατηρεί την ωοθυλακική ανάπτυξη για 1 εβδοµάδα Δεν Ενδείκνυται Αυξάνεται ο κίνδυνος ακύρωσης του κύκλου λόγω ανεπαρκούς ποσότητας του φαρµάκου Αυτή η δόση ΔΕΝ θα µειώσει την ωοθηκική απάντηση (όχι ήπια διέγερση) Δεν Ενδείκνυται Αυτή η δόση µπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική ωοθηκική απάντηση Τα 100 µg επαρκούν για αυτήν την οµάδα βάρους Διατηρεί την ωοθυλακική ανάπτυξη για 1 εβδοµάδα De Greef et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics

11 Corifollitropin alfa: Κλινικές µελέτες Φάσης 3 Ερευνητικές οµάδες Σχεδιασµός Engage Corifollitropin alfa 150 µg vs rfsh 200 IU/d σε γυναίκες >60 kg Διπλή-τυφλή RCT 1 κύκλος Ensure Corifollitropin alfa 100 µg vs rfsh 150 IU/d σε γυναίκες 60 kg Διπλή-τυφλή RCT 1 κύκλος Ασθενείς (n) Πρωταρχικό τελικό σηµείο (noninferiority) Συνεχιζόµενη PR/κύκλο Αριθµός ωαρίων Κέντρα Ευρώπη 20, Β.Αµερική14 Ευρώπη 14, Ασία 5 11 RCT = randomized controlled trial; PR = pregnancy rate.

12 Engage Θεραπευτικό Σχήµα Oµάδα προς έρευνα Corifollitropin alfa (150 µg) Placebo rfsh (ηµερήσια δόση 200 IU για 7 ηµέρες) rfsh (ηµερήσια δόση 200 IU) Οµάδα αναφοράς Placebo Corifollitropin alfa (150 µg) GnRH antagonist (ganirelix 0.25 mg/d) Από την ηµέρα 5 έως την ηµέρα της hcg IVF ή ICSI Υποστήριξη ωχρινικής φάσης rfsh (ηµερήσια δόση 200 IU για 7 ηµέρες) rfsh (ηµερήσια δόση 200 IU) Ηµέρα κύκλου 2-3 = Ηµέρα διέγερσης 1 Ηµέρα διέγερσης 5 Ηµέρα διέγερσης 8 hcg όταν υπάρχουν 3 ωοθυλάκια 17 mm (ή την επόµενη ηµέρα) 1 2 Devroey et al. Hum Reprod. 2009;24:3063.

13 Ηµέρα Χορήγησης της hcg 40 Engage % των ασθενών Corifollitropin alfa 150 µg rfsh 200 IU/d Ηµέρα διέγερσης Το ένα τρίτο των ασθενών δε χρειάστηκε επιπλέον rfsh 1 3 Data on file.

14 Συµπληρωµατικά Τελικά Σηµεία: Ωάρια Engage Corifollitropin alfa 150 µg (n=756) rfsh 200 IU/d (n=750) Εκτιµώµενη διαφορά, ANOVA (95% CI) Μέσος όρος (SD) αριθµού ανακτηθέντων ωαρίων 13.7 (8.2) 12.5 (6.7) 1.2* ( ) Η ποιότητα των ωαρίων, ως ποσοστό ΜΙΙ ωαρίων, ήταν συγκρίσιµη µεταξύ των θεραπειών 1 4 *P= Προσυµφωνηµένο εύρος ισοδυναµίας: -3 to +5 ωάρια. ANOVA = analysis of variance; CI = confidence interval; MII = metaphase II. Devroey et al. Hum Reprod. 2009;24:3063.

15 Πρωταρχικό Τελικό Σηµείο: Ποσοστά Συνεχιζόµενων Κυήσεων* ITT Group Engage 100 % των ασθενών % 38.1% Αρ, εµβρύων που µεταφέρθησαν: 1.7 Corifollitropin alfa 150 µg (n=756) Αρ. εµβρύων που µεταφέρθησαν: 1.7 rfsh 200 IU/d (n=750) 1 5 *Ορίζεται ως η παρουσία ενός τουλάχιστον εµβρύου µε καρδιακή λειτουργία 10 εβδοµάδες µετά την εµβρυοµεταφορά όπως εκτιµάται µε υπερηχογράφηµα ή Doppler, ή από τη γέννηση ζώντος νεογνού. Devroey et al. Hum Reprod. 2009;24:3063.

16 Ποσοστό ασθενών που εµφάνισαν OHSS ανά κατηγορία Engage % των ασθενών* (n) Corifollitropin alfa 150 µg (n=755) rfsh 200 IU/d (n=751) Ήπιο 2.9 (22) 3.6 (27) Μέτριο 2.3 (17) 1.3 (10) Σοβαρό 1.9 (14) 1.3 (10) 1 6 *όλοι οι ασθενείς που έλαβαν µέρος Δεν υπήρχε στατιστικώς σηµαντική διαφορά. Devroey et al. Hum Reprod. 2009;24:3063.

17 Corifollitropin alfa:κλινικές µελέτες φάσης 3 Οµάδες προς έρευνα Σχεδιασµός Engage Corifollitropin alfa 150 µg vs rfsh 200 IU/d σε γυναίκες >60 kg Διπλή-τυφλή RCT 1 κύκλος Ensure Corifollitropin alfa 100 µg vs rfsh 150 IU/d σε γυναίκες 60 kg Διπλή-τυφλή RCT 1 κύκλος Ασθενείς (n) Πρωταρχικό τελικό σηµείο (noninferiority) Συνεχιζόµενη PR/κύκλο Αριθµός ωαρίων Κέντρα Ευρώπη 20, Β.Αµερική14 Ευρώπη 14, Ασία 5 1 7

18 Ensure Θεραπευτικό Σχήµα Οµάδα προς έρευνα Corifollitropin alfa (100 µg) Placebo rfsh (ηµερήσια δόση150 IU για 7 ηµέρες) rfsh (ηµερήσια δόση 200 IU) Οµάδα αναφοράς Placebo Corifollitropin alfa (100 µg) GnRH antagonist (ganirelix 0.25 mg/d) από την ηµέρα 5 έως την ηµέρα της hcg IVF o r ICSI Υποστήριξη ωχρινικής φάσης rfsh (ηµερήσια δόση 150 IU για 7 ηµέρες) rfsh (ηµερήσια δόση 200 IU) Ηµέρα κύκλου 2-3 = Ηµέρα διέγερσης 1 Ηµέρα διέγερσης 5 Ηµέρα διέγερσης 8 hcg όταν έχουµε 3 ωοθυλάκια 17 mm (ή την επόµενη ηµέρα) 1 8 Mannaerts B et al. RBM Online. 2009;In press.

19 Πρωταρχικό τελικό σηµείο: Αριθµός Ωαρίων * Ensure Corifollitropin alfa 100 µg (n=268) rfsh 150 IU/d (n=128) Estimated Difference, ANOVA (95% CI) Μέσος όρος (SD) αριθµού ανακτηθέντων ωαρίων 13.3 (7.3) 10.6 (5.9) 2.5 ( ) Η ποιότητα των ωαρίων, ως ποσοστό ΜΙΙ ωαρίων, ήταν συγκρίσιµη µεταξύ των θεραπειών *Πρωταρχικό τελικό σηµείο είναι να δείξουµε την ισοδυναµία στον αριθµό των συµπλόκων ωοφόρου δίσκουωαρίων που ανακτήθηκαν Προσυµφωνηµένο εύρος ισοδυναµίας: -3 έως +5 ωάρια. P Mannaerts B et al. RBM Online. 2009;In press.

20 Συμπέρασμα Η Corifollitropin alfa σε συνδυασμό με GnRH ανταγωνιστή είναι η πρώτη επιλογή για ασθενείς που αναμένεται να έχουν φυσιολογική απάντηση και ξεκινούν πρόγραμμα IVF IVF/ICSI Ανταπόκριση ασθενών Πρωτόκολλο GnRH ανταγωνιστής Πτωχή Φυσιολογική Υψηλή OI/IUI GnRH αγωνιστής 20 1 rfsh Corifollitropin alfa OI = ovulation induction; IUI = intrauterine insemination.

21 Corifollitropin alfa SmPC: Θεραπευτικές Ενδείξεις Ελεγχόµενη Διέγερση των Ωοθηκών (COS) σε συνδυασµό µε GnRH ανταγωνιστή για την ανάπτυξη πολλών ωοθυλακίων σε γυναίκες που λαµβάνουν µέρος σε πρόγραµµα ART 2 1 SmPC = summary of product characteristics; ART = assisted reproductive technology.

22 Corifollitropin alfa SmPC: Δοσολογία και Τρόπος Χρήσης Σε γυναίκες µε σωµατικό βάρος 60 kg πρέπει να χορηγείται µια µόνο δόση 100 µg Σε γυναίκες µε σωµατικό βάρος >60 kg πρέπει να χορηγείται µια µόνο 150 µg Ηµέρα διέγερσης 1: Πρέπει να χορηγείται µια µόνο υποδόρια ένεση corifollitropin alfa, κατά προτίµηση στο κοιλιακό τοίχωµα, στην αρχή της ωοθυλακικής φάσης του κύκλου. Οι συνιστώµενες δόσεις του corifollitropin alfa έχουν µελετηθεί µόνο σε πρωτόκολλο µε GnRH ανταγωνιστή Ηµέρα διέγερσης 5 ή 6: Η θεραπεία µε τον GnRH ανταγωνιστή πρέπει να ξεκινήσει την 5 ή 6 ηµέρα της διέγερσης ανάλογα µε την ωοθηκική απάντηση, π.χ. αριθµός και µέγεθος αναπτυσσοµένων ωοθυλακίων και/ή ποσότητα οιστραδιόλης. Ο GnRH ανταγωνιστής χρησιµοποιείται για να αποφευχθούν οι πρώιµες αιχµές της LH 2 2

23 Corifollitropin alfa SmPC: Δοσολογία και Τρόπος Χρήσης (συνέχεια) Ηµέρα διέγερσης 8: 7 ηµέρες µετά την ένεση του corifollitropin alfa,η θεραπεία µπορεί να συνεχιστεί µε καθηµερινές ενέσεις rfsh µέχρι να πληρούνται τα κριτήρια πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας (3 ωοθυλάκια 17 mm). Η ηµερήσια δόση της rfsh εξαρτάται από την ωοθηκική απάντηση. Σε γυναίκες µε φυσιολογική απάντηση συνιστάται η δόση των 150 IU rfsh. Η χορήγηση της rfsh την ηµέρα χορήγησης της hcg µπορεί να παραληφθεί. Επαρκής ωοθυλακική ανάπτυξη επιτυγχάνεται κατά µέσο όρο την 9 η ηµέρα της θεραπείας (εύρος, 6-18 ηµέρες) 2 3

24 Corifollitropin alfa SmPC:Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο έκδοχο Όγκοι στις ωοθήκες, µαστούς, µήτρα, υπόφυση ή στον υποθάλαµο Ανεξήγητη κολπική αιµόρροια Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Ωοθηκικές κύστεις ή διογκωµένες ωοθήκες Ιστορικό OHSS Προηγούµενος κύκλος COS στον οποίο αναπτύχθηκαν περισσότερα από 30 ωοθυλάκια 11 mm, όπως µετρήθηκαν στο υπερηχογράφηµα Αριθµός basal antral follicle >20 Ινώδεις όγκοι στη µήτρα µη συµβατοί µε εγκυµοσύνη Δυσπλασίες των αναπαραγωγικών οργάνων µη συµβατές µε εγκυµοσύνη 2 4

25 Περίληψη Η corifollitropin alfa σε πρωτόκολλο GnRH ανταγωνιστή, συγκρινόµενη µε την rfsh που χορηγείται καθηµερινά έχει ως αποτέλεσµα Παρόµοια ποσοστά κύησης Απλό θεραπευτικό σχήµα διέγερσης Ελλάτωση της συχνότητας των ενέσεων Παρόµοια ποσοστά OHSS Μια ένεση corifollitropin alfa µπορεί να αντικαταστήσει αποτελεσµατικά και µε ασφάλεια τις πρώτες 7 ηµέρες της COS τις καθηµερινές ενέσεις rfsh Το 1/3 των ασθενών δε χρειάζονται επιπλέον rfsh 2 5

26 Ευχαριστώ πολύ!