Τι το νεότερο στη φαρμακευτική θεραπεία; Παραμένουν οι στατίνες ως φάρμακα επιλογής;

Transcript

1 Τι το νεότερο στη φαρμακευτική θεραπεία; Παραμένουν οι στατίνες ως φάρμακα επιλογής; Άννα Ταυρίδου,, PhD Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Τμήμα Ιατρικής, ημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης

2 Υπάρχει ανάγκη για καινούργια φάρμακα; Στατίνες -> μείωση LDL-C + πλειοτροπικές ιδιότητες Λόγοι διακοπής χορήγησης ή μείωσης δόσης υσανεξία οσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Ανάπτυξη νέων μορίων διαφορετικοί μηχανισμοί δράσης συγκριτικά με τις στατίνες τροποποίηση λιποπρωτεϊνών εκτός της LDL

3 Τροποποίηση επιπέδων χοληστερόλης Μείωση των επιπέδων LDL-χοληστερόλης 1. Αναστολή ενζύμων βιοσύνθεσης της χοληστερόλης Αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης Στατίνες Αναστολή της συνθάσης του σκουαλενίου ιάφοροι τύποι αναστολέων 2. Αύξηση των LDL-υποδοχέων Άμεση αύξηση της έκφρασης των LDL υποδοχέων SREBP cleavage-activating activating protein (SCAP) ligands Μείωση του καταβολισμού των LDL υποδοχέων Αναστολείς PCSK9 Μείωση ενδοκυτταρικής χοληστερόλης => έμμεση αύξηση LDL υποδοχέων

4 Μονοπάτι βιοσύνθεσης χοληστερόλης Acetyl-CoA + Acetoacetyl-CoA Statins 3-HMG-CoA 3-HMG-CoA Reductase Mevalonate Isopentenyl-PP SQS inhibitors Squalene synthase Geranyl-PP Farnesyl-PP Presqualene pyrophosphate Protein prenylation Protein farnesylation Geranylgeranyl-PP Ubiquinone (CoQ) Squalene Cholesterol

5 TAK-475 or lapaquistat acetate 4,1-benzoxazepine-3-piperidine-4-acetic acid derivative (Miki et al. J Med Chem. 45: , 2002) Αμετάβλητα επίπεδα τρανσαμινασών σε διάφορα ζωικά μοντέλα (Nishimoto et al. Br J Pharm. 2003, Amano et al. Eur J Pharm. 2003) Αύξηση τρανσαμινασών σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ => διακοπή ανάπτυξης (Απρίλιος 2008)

6 Changes of the perimeter covered with atherosclerotic lesions in the ascending aorta after EP2306 treatment in cholesterol-fed rabbits (n= 4-11) 4 weeks treatment 12 weeks treatment A A 0,400 0,800 Perimeter ratio (atheroma/vessel) 0,300 0,200 0, % * * -50 % * Perimeter ratio (atheroma/vessel) 0,600 0,400 0, % * 0,000 Placebo 2 mg/kg Simvastatin EP2306+Simva 0,000 Placebo 2 mg/kg Simvastatin EP2306+Simva EP2306 [2-(4-biphenyl)-4-methyl-octahydro-1,4-benzoxazin-2-ol, hydrobromide], a novel squalene synthase inhibitor, reduces atherosclerosis in the cholesterol-fed rabbit. Tavridou A, Kaklamanis L, Papalois A, Kourounakis AP, Rekka EA, Kourounakis PN, Charalambous A, Manolopoulos VG. J Pharmacol Exp Ther. 2007;323(3):

7 Changes of the perimeter covered with atherosclerotic lesions in the ascending and descending aorta after EP2302 treatment in cholesterol-fed rabbits (n= 7-8) 12 weeks treatment A 1.0 Ascending aorta Placebo Perimeter ratio (atheroma/vessel) 0,8 0,6 0,4 0,2 Descending aorta -70 % -50 % 0 Placebo 2 mg/kg EP2302 EP2302 Antiatherosclerotic properties of EP2302, a novel squalene synthase inhibitor, in the cholesterol-fed rabbit. Tavridou A, Kaklamanis L, Papalois A, Kourounakis AP, Rekka EA, Kourounakis PN, Charalambous A, Manolopoulos VG. J Cardiovasc Pharmacol. 2008;51(6):573-80

8 Normal/High cellular free cholesterol: SREBP release is inhibited ER Golgi Transfer vesicle NUCLEUS Repressed Genes Repressed Genes: HMG CoA reductase LDL receptor Promoter Region SCAP cholesterol pre-srebp The role of SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) and SCAP (SREBP cleavage-activating protein) in regulation of HMG-CoA reductase and LDL-receptor

9 SCAP ligands Low cellular free cholesterol: protease is active to cleave pre-srebp ER GOLGI Transfer vesicle NUCLEUS Transcriptional Activation Induced Genes: HMG CoA reductase; LDL receptor Promoter Region pre-srebp SREBP protease SCAP

10 Ο ρόλος της PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) στον καταβολισμό των LDL υποδοχέων Αναστολείς PCSK9 Model of PCSK9-mediated sorting of LDL receptors to lysosomes Peterson AS et al., J. Lipid Res. 2008;49:

11 Τροποποίηση επιπέδων χοληστερόλης Μείωση των επιπέδων LDL-χοληστερόλης 3. Αναστολή της σύνθεσης της apob Antisense ολιγονουκλεοτίδια Mipomersen (phase III) 4. Αναστολή της έκκρισης λιποπρωτεϊνών από το ήπαρ και το έντερο Aναστολείς της μικροσωμικής πρωτεϊνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP) Lomitapide (phase III), JTT-130 (phase II), SLx-4090 (phase II) 5. Αγωνιστές β-υποδοχέων θυρεοειδικής ορμόνης (TRβ) Eprotirome (phase II), MB07811 (phase II), Sobetirome (phase I) 6. Αγωνιστές διάφορων τύπων PPAR υποδοχέων PPARα: : LY (phase II) PPARδ: : MBX-8025 (phase II), GW (phase II) PPAR pan agonist: GW (phase II)

12 Γονιδιακή θεραπεία με antisense ολιγονουκλεοτίδια Aναστέλλουν την έκφραση γονιδίων-στόχων Συνθετικές μονές αλυσίδες DNA, συμπληρωματικές της αλληλουχίας mrna του γονιδίου-στόχου => διακοπή μετάφρασης πρωτεϊνης

13 Mipomersen (5 -GCCTCAGTCTGCTTCGCACC-3 ) Στόχος -> γονίδιο απολιποπρωτεϊνης Β -> σύνθεσης apoβ => LDL Κλινική δοκιμή φάσης III 200 mg mipomersen υποδόρια εβδομαδιαίως / 26 εβδομάδες -> 34 ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (hfh) σε υπολιπιδαιμική θεραπεία / 17 placebo 25% LDL-C με mipomersen vs 3% placebo Ανεπιθύμητες ενέργειες: τοπική αντίδραση (76%) αύξηση ALT 3 ULN (12%) LDL-C +2% ως - 82% Πλεονέκτημα: αποτελεσματικό σε συγχορήγηση με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα Raal FJ et al., Lancet 2010;375: Genzyme -> υποβολή φακέλου για έγκριση κυκλοφορίας το 2011 για hfh

14 Lomitapide Aναστολέας της μικροσωμικής πρωτεϊνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP) -> μεταφέρει τριγλυκερίδια στην apob στο ήπαρ & έντερο => σύνθεση και έκκριση VLDL από το ήπαρ & χυλομικρών από το έντερο Κλινική μελέτη φάσης III (Cuchel M et al., Circulation 2009;120:S441) 60 mg lomitapide ημερησίως / 6 μήνες -> 10 ασθενείς με hfh σε υπολιπιδαιμική θεραπεία LDL-C 44% LDL-C (+19 ως -93%) 2% 82% Ανεπιθύμητες ενέργειες: γαστρεντερικές αντιδράσεις / αύξηση ηπατικού λίπους & τρανσαμινασών

15 Lomitapide Κλινική μελέτη συγχορήγησης lomitapide + ezetimibe για 12 εβδομάδες σε 84 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία ezetimibe 10 mg ημερησίως lomitapide 5-10 mg ημερησίως ezetimibe + lomitapide LDL-C 2% 82% Samaha FF et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5:

16 Percentage change from baseline in LDL-cholesterol levels at each of the study visits, by treatment group Ezetimibe 20% LDL-C Lomitapide 5/7.5/10 mg 19-30% LDL-C Ezetimibe + lomitapide 35-46% LDL-C Samaha FF et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5:

17 Τροποποίηση επιπέδων χοληστερόλης Αύξηση των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης Αναστολείς της πρωτεϊνης μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (CETP) Anacetrapib (phase III), dalcetrapib (phase II) Μιμητικά της apoa-ι Πεπτίδιο D-4F (phase I)

18 Μεταβολισμός HDL (μονοπάτι αντίστροφης μεταφοράς χοληστερόλης) CETP inhibitors

19 Torcetrapib Κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ -> ILLUMINATE / ασθενείς 60 mg/d torcetrapib + atorvastatin (10-80 mg) αύξηση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (Barter PJ et al., N Engl J Med 2007;357: ) ιακοπή ανάπτυξης-> εκέμβριος 2006

20 Κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ -> 589 άτομα με υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία 10, 40, 150, και 300 mg anacetrapib 10, 40, 150, και 300 mg anacetrapib + 20 mg ατορβαστατίνης Μείωση LDL-C Anacetrapib Αύξηση HDL-C HDL-C 140 % Καμία επίδραση στην αρτηριακή πίεση LDL-C 40 % Bloomfield D et al., Am Heart J. 2009;157:352-60

21 Anacetrapib Κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (DEFINE) -> 1623 ασθενείς με στεφανιαία νόσο ή υψηλού κινδύνου που λάμβαναν στατίνη Συνολική διάρκεια 18 μήνες / εκτίμηση επίδρασης στα λιπίδια σε 24 εβδομάδες 100 mg anacetrapib (n=811) Placebo (n=812) HDL-C 140 % LDL-C Μείωση LDL-C 40 % επιπλέον του placebo 40 % Αύξηση HDL-C 140 % επιπλέον του placebo Καμία επίδραση στην αρτηριακή πίεση μετά από 18 μήνες Cannon CP et al., N Engl J Med. 2010;363:

22 Υπολογιστική μελέτη για τον εντοπισμό σύνδεσης πρωτεϊνώνφαρμάκων εκτός του στόχου Επιδράσεις του torcetrapib, anacetrapib και JTT-705 στη ρύθμιση του συστήματος RAAS μέσω πυρηνικών ορμονικών υποδοχέων Torcetrapib, anacetrapib και JTT-705 συνδέονται διαφορετικά με πυρηνικούς ορμονικούς υποδοχείς => διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες? Xie L et al., PLoS Comput Biol. 2009;5(5):e

23 Συμπεράσματα Καινούργια μόρια στοχεύουν στην τροποποίηση της χοληστερόλης Antisense ολιγονουκλεοτίδια => LDL-C Aναστολείς της μικροσωμικής πρωτεϊνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP) => LDL-C Αναστολείς CETP => HDL-C Emerging Targets for the Treatment of Dyslipidemia A. Tavridou, G. Ragia, V.G. Manolopoulos Current Medicinal Chemistry 2011;18:909-22

24

25 Οι αναστολείς της πρωτεϊνης μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (CETP) Ερωτήση 1 1. έχουν ως ανεπιθύμητη ενέργεια την υπόταση 25% 2. μειώνουν κυρίως τα τριγλυκερίδια 25% 3. αυξάνουν κυρίως την HDL-χοληστερόλη 25% 4. δε μεταβάλλουν τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης 25%

26 Ερωτήση 2 Το antisense ολιγονουκλεοτίδιο mipomersen 1. αυξάνει την έκφραση της apoa-i 2. μειώνει την έκφραση της apoβ 25% 25% 3. είναι αποτελεσματικό κυρίως όταν χορηγείται μόνο του 25% 4. έχει ως κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια γαστρεντερικές διαταραχές 25%