ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΚΟΣΤΟΥΣ-ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΑΠΟΖΗΜΙΩΣΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΝ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΤΑΥΡΟΣ ΣΥΜΕΩΝΙΔΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΣ ΠΑΤΡΑ, 2018 i

2 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γεώργιος Πατρινός (Επιβλέπων) Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών Αθανάσιος Βοζίκης Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Οικονομικής Επιστήμης, Πανεπιστήμιο Πειραιά Πουλάς Κωνσταντίνος Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών ii

3 Ευχαριστίες Αρχικά, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Επιβλέποντα Καθηγητή κ. Γεώργιο Πατρινό, Αναπληρωτή Καθηγητή του τμήματος Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, για την ευκαιρία που μου έδωσε να εκπονήσω αυτή την εργασία και για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε κατά τη διάρκεια της συνεργασίας μας. Επίσης, ευχαριστώ θερμά τον κ. Αθανάσιο Βοζίκη, Επίκουρο Καθηγητή του τμήματος Οικονομικής Επιστήμης του Πανεπιστημίου Πειραιά. Η βοήθεια του, η επιστημονική του καθοδήγηση και οι συμβουλές του ήταν καθοριστικές για τη διαμόρφωση της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας. Ευχαριστώ, επίσης, τον κ. Κωνσταντίνο Πουλά, Αναπληρωτή Καθηγητή του τμήματος Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών για την καθοδήγησή του. Θα ήθελα να ευχαριστήσω, επίσης, την οικογένειά μου και όλους όσοι μου συμπαραστάθηκαν, γιατί στάθηκαν δίπλα μου στην προσπάθεια αυτή, από τη στιγμή της εισαγωγής μου στο Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα μέχρι και την αποφοίτησή μου. Τέλος, θέλω να ευχαριστήσω τους φίλους μου, οι οποίοι ήταν ένα ακόμη στήριγμα στα χρόνια φοίτησής μου. Σταύρος Συμεωνίδης Πάτρα, 2018 iii

4 Περιεχόμενα Ευχαριστίες iii Περίληψη vi Abstract vii Α. Εισαγωγή 1 1. Εξατομικευμένη θεραπεία Φαρμακογονιδιωματική Ιστορικά στοιχεία Σκοπός της Φαρμακογονιδιωματικής Φαρμακογονιδιωματική και μεταβολισμός φαρμάκων Φαρμακογονιδιωματική και πρωτεΐνες κυτταρικής απόκρισης Γονιδιωματικά και γενετικά τεστ 9 2. Αρχές οικονομικής αξιολόγησης Προσδιορισμός του κόστους Άμεσο ιατρικό κόστος Άμεσο μη ιατρικό κόστος Έμμεσο κόστος «Αόρατο» κόστος Προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας Μελέτη ελαχιστοποίησης κόστους Μελέτη κόστους-αποτελεσματικότητας Μελέτη κόστους-χρησιμότητας Μελέτη κόστους-οφέλους Σταθμισμένοι δείκτες ποιότητας ζωής και ασφάλειας Χρησιμότητα Ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής (QALYs) Σταθμισμένα έτη ζωής για την ανικανότητα (DALYs) Μελέτες κοορτής Μοντέλα οικονομικής αξιολόγησης Δέντρα αποφάσεων (Decision trees) Μαρκοβιανά μοντέλα (Markov models) Μοντέλα προσομοίωσης διακριτών επιλογών Αποζημίωση φαρμακογονιδιωματικών τεστ Νομοθετικό πλαίσιο Σύστημα αποζημιώσεων στις ΗΠΑ Medicare Προβληματισμοί και εμπόδια Medicaid Συστηματική ανασκόπηση Στάδια συστηματικής ανασκόπησης μελετών οικονομικής Αξιολόγησης 48 iv

5 Β. Μεθοδολογία Ανασκόπησης Σκοπός Αναζήτηση βιβλιογραφίας 51 Γ. Αποτελέσματα 1. Ποιοτικά χαρακτηριστικά δημοσιεύσεων Ποιοτικά χαρακτηριστικά των μελετώμενων θεραπευτικών παρεμβάσεων Ποιοτικά χαρακτηριστικά μελετών οικονομικής αξιολόγησης Κοστολόγηση γενετικών τεστ και θεραπευτικών παρεμβάσεων Εκτίμηση κόστους-αποτελεσματικότητας και κόστους-χρησιμότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων Γενετικά τεστ που αποζημιώνονται από το Αμερικανικό σύστημα Medicare 96 Δ. Συζήτηση 105 Ε. Συμπεράσματα 121 ΣΤ. Βιβλιογραφία 125 Ζ. Παράρτημα 139 v

6 Περίληψη Η εξατομικευμένη ιατρική αποτελεί ένα ταχύτατα αναδυόμενο και εξελισσόμενο επιστημονικό πεδίο έρευνας και κλινικών εφαρμογών. Βασική αρχή της εξατομικευμένης ιατρικής είναι ότι κάθε άτομο γεννιέται με συγκεκριμένα, μοναδικά βιολογικά και γενετικά χαρακτηριστικά, βάσει των οποίων μια ασθένεια μπορεί να εξελιχθεί με διαφορετικό τρόπο σε κάθε άτομο. Η φαρμακογονιδιωματική αποτελεί τομέα της εξατομικευμένης ιατρικής και αναφέρεται στη γενετική βάση της διαφορικής ανταπόκρισης ασθενών ή ατόμων σε μια φαρμακευτική αγωγή, με σκοπό την επίτευξη εξατομικευμένης θεραπείας. Επομένως, από τη μελέτη του γενετικού προφίλ ενός ασθενούς, οι ερευνητές μπορούν να προσδιορίσουν το βαθμό προδιάθεσης μιας ασθένειας, να εκτιμήσουν τον τρόπο που αυτή μπορεί να εξελιχθεί, αλλά και να σχεδιάσουν εξατομικευμένα θεραπευτικά σχήματα με όσο το δυνατό μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια για τη βελτίωση της ποιότητας της ζωής του ασθενούς. Τα φαρμακογονιδιωματικά τεστ αποτελούν βασικό εργαλείο της φαρμακογονιδιωματικής, καθώς χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο του γενετικού προφίλ των ασθενών για τον εντοπισμό πολυμορφισμών και γενετικών παραλλαγών που μπορεί να οδηγήσουν στην εκδήλωση μιας ασθένειας ή σε μια διαφορετική, μη αναμενόμενη ανταπόκριση σε μια θεραπεία. Για την εξασφάλιση της ισότιμης πρόσβασης των ασθενών στα φαρμακογονιδιωματικά τεστ που καλύπτουν τις σημαντικότερες ανάγκες υγειονομικής περίθαλψής τους χρειάζεται η παροχή αποζημίωσης από τα ασφαλιστικά ταμεία. Δεδομένου ότι τα επίπεδα χρηματοδότησης για τον τομέα της δημόσιας υγείας συνεχώς μειώνονται, σε αντίθεση με τις κοινωνικές ανάγκες που συνεχώς αυξάνονται, οι νέες εξατομικευμένες παρεμβάσεις που προκύπτουν πρέπει να αξιολογηθούν τόσο ως προς την αποτελεσματικότητά τους όσο και ως προς το συνολικό τους κόστος. Η οικονομική αξιολόγηση, πριν τη λήψη απόφασης σχετικά με την υιοθέτηση και αποζημίωση των νέων παρεμβάσεων, εξασφαλίζει την ορθή κατανομή των πόρων με στόχο το βέλτιστο όφελος για τους ασθενείς και τη διατήρηση της βιωσιμότητας των εθνικών συστημάτων υγείας. Η παρούσα εργασία επιδιώκει να καταγράψει και να αξιολογήσει τις διαφορετικές τεχνικές προσδιορισμού του κόστους-χρησιμότητας και αποζημίωσης των διαγνωστικών ή/και θεραπευτικών παρεμβάσεων εξατομικευμένης ιατρικής, με σκοπό την παρουσίαση των βασικών αρχών των πολιτικών υγείας που εφαρμόζονται και την κατάθεση προτάσεων για τη βελτίωση του υπάρχοντος συστήματος αξιολόγησης και υιοθέτησης των νέων παρεμβάσεων. vi

7 Abstract Personalized medicine is a rapidly emerging and evolving scientific field of research and clinical applications. The basic principle of personalized medicine is that each individual is born with specific, unique biological and genetic characteristics, according to which, a disease can evolve differently to each individual. Pharmacogenomics is a field of personalized medicine and refers to the genetic basis of the differential response of patients or individuals to a medication, in order to achieve personalized treatment. Therefore, by studying the genetic profile of a patient, researchers can determine the degree of predisposition of a disease, assess how it can evolve, and design individualized regimens with as much efficacy and safety as possible to improve the quality of life of the patient. Pharmacogenomic tests are a basic tool of pharmacogenomics, as they are used to check the genetic profile of patients to identify polymorphisms and genetic variants that may result in the onset of a disease or a different, unexpected response to a specific medication. In order to ensure equal access to pharmacogenomic tests, which meet the most important healthcare needs, for all patients, the insurance funds are required to provide reimbursement. Given the fact that funding for the public health sector is constantly decreasing, unlike the ever-increasing social needs, the new personalized interventions that have emerged should be evaluated both in terms of their effectiveness and their overall costs. The economic evaluation, before making a decision about the adoption and reimbursement of new interventions, ensures the proper allocation of resources in order to provide the best benefit to patients and to maintain the sustainability of national healthcare systems. This paper seeks to record and evaluate the different cost-utility and reimbursement methods for diagnostic and / or therapeutic interventions of personalized medicine in order to present the basic principles of applied health policies and to make proposals for improving the existing evaluation and adoption system of new interventions. vii

8 Α. Εισαγωγή Εξατομικευμένη ιατρική Η έννοια της εξατομικευμένης ιατρικής εμφανίζεται τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότερο στη διεθνή βιβλιογραφία και αποτελεί ένα ταχύτατα αναδυόμενο και εξελισσόμενο επιστημονικό πεδίο έρευνας και κλινικών εφαρμογών. Αρχή της εξατομικευμένης ιατρικής αποτελεί η διαπίστωση ότι κάθε άτομο γεννιέται με συγκεκριμένα, μοναδικά βιολογικά και γενετικά χαρακτηριστικά, βάσει των οποίων μια ασθένεια μπορεί να εξελιχθεί με διαφορετικό τρόπο σε κάθε άτομο. [1] Επομένως, από τη μελέτη γονιδιωματικών δεδομένων και πληροφοριών ενός ασθενούς, οι ερευνητές μπορούν να προσδιορίσουν το βαθμό προδιάθεσης μιας ασθένειας, να εκτιμήσουν τον τρόπο που αυτή μπορεί να εξελιχθεί, αλλά και να σχεδιάσουν εξατομικευμένα θεραπευτικά σχήματα. Με αυτόν τον τρόπο καθίσταται δυνατή η αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση της ασθένειας και η βελτίωση της ποιότητας της ζωής του ασθενούς. [2] Από όλα τα παραπάνω γίνεται αντιληπτό, ότι η εξατομικευμένη ιατρική αποτελεί έναν ιδιαίτερα υποσχόμενο τομέα της υγείας που αναμένεται να δώσει λύσεις σε μια πληθώρα ζητημάτων σχετικών με την ανάπτυξη και τη χορήγηση των φαρμάκων. Πρώτο, και πιο βασικό ζήτημα, αποτελεί η ανάπτυξη της εξατομικευμένης θεραπείας, δηλαδή της θεραπείας που είναι ειδικά σχεδιασμένη για έναν ασθενή, με σκοπό τη βέλτιστη δυνατή αποτελεσματικότητα προς αποφυγή περιττών, χρονοβόρων και υψηλού κόστους δοκιμών. Έτσι, με βάση τα αποτελέσματα γενετικών δοκιμών, μπορεί να επιτευχθεί αντιστοίχιση των φαρμάκων σε μεμονωμένους ασθενείς και ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών τους. Αξίζει να σημειωθεί ότι το πεδίο εφαρμογής δύναται να περιλαμβάνει ασθένειες, και γενικότερα ιατρικές καταστάσεις, που αφορούν ένα μικρό μόνο κομμάτι του πληθυσμού. [3] Ένα δεύτερο, εξίσου σημαντικό ζήτημα, είναι η τροποποίηση και η ουσιαστική βελτίωση της τρέχουσας πρακτικής των κλινικών δοκιμών που προηγούνται της κυκλοφορίας ενός φαρμάκου. Στόχος της εξατομικευμένης ιατρικής είναι η υπέρβαση της εφαρμοζόμενης πρακτικής σύμφωνα με την οποία, τα διαφορετικά αποτελέσματα που εκδηλώνονται σε μια πολυπληθή ομάδα ασθενών γενικεύονται προς μια μέση τιμή, ιδιαίτερα αυτά των φάσεων ΙΙ και ΙΙΙ, και η εξαγωγή πιο αξιόπιστων αποτελεσμάτων, όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων. Μία τέτοια προσέγγιση θα συνέβαλε στη 1

9 μείωση του συνολικού κόστους των φαρμάκων, αλλά και γενικότερα του κόστους της προσφερόμενης υγειονομικής περίθαλψης. [3] Κατά γενική ομολογία, η εφαρμογή της εξατομικευμένης ιατρικής στην κλινική πράξη αναμένεται να συνεισφέρει στην ανάπτυξη της λεγόμενης «συμμετοχικής» ιατρικής. Οι ασθενείς ενθαρρύνονται ώστε να προσέχουν οι ίδιοι περισσότερο την υγεία τους και να συμμετέχουν ενεργά στη διαδικασία της υγειονομικής περίθαλψης, καθώς το ενδιαφέρον μεταφέρεται από τη θεραπεία στην πρόληψη μιας ασθένειας. [4] Τέλος, αξίζει να γίνει αναφορά στα οικονομικά οφέλη τόσο των ασθενών όσο και των εθνικών συστημάτων υγείας. Μέχρι τώρα, η κλινική διάγνωση και η ανάπτυξη στρατηγικής αντιμετώπισης μιας ασθένειας επικεντρωνόταν, πέρα από τα κλινικά συμπτώματα και το ιστορικό του ασθενούς, στα δεδομένα εργαστηριακών και απεικονιστικών εξετάσεων. Πολλές φορές, όμως, το κόστος των ιατρικών εξετάσεων είναι υψηλό και δεν καλύπτονται πλήρως από τα ασφαλιστικά, ειδικά εάν αυτές αφορούν σπάνιες ασθένειες, επιβαρύνοντας οικονομικά τους ασθενείς. [1] Η ανάπτυξη μοριακών τεχνικών για τη διάγνωση ασθενειών βάσει γενετικών δεδομένων θα ωφελήσει οικονομικά τους ασθενείς, αλλά και το εθνικό σύστημα υγείας, του οποίου οι δαπάνες για την κάλυψη περιττών διαγνωστικών εξετάσεων θα περιοριστούν. Δυστυχώς, η εφαρμογή της εξατομικευμένης ιατρικής στην κλινική πράξη είναι ακόμα περιορισμένη και τα περισσότερα οικονομικά δεδομένα αποτελούν κυρίως εκτιμήσεις και όχι τόσο καταγεγραμμένα στατιστικά δεδομένα. Η πραγματικότητα αυτή αποτελεί βάση για την άσκηση κριτικής από μερίδα επιστημόνων, οι οποίοι εκφράζουν ενστάσεις ως προς το κατά πόσο ο σχεδιασμός εξατομικευμένης θεραπείας μπορεί να πραγματοποιηθεί για όλους τους ασθενείς, ανεξαρτήτως της οικονομικής τους κατάστασης. Αν και αναγνωρίζουν την επιστημονική ορθότητα των πρακτικών που εφαρμόζονται, υπογραμμίζουν ότι οι εφαρμογές της εξατομικευμένης ιατρικής περιορίζονται, μέχρι στιγμής, σε ευκατάστατους ασθενείς, οι οποίοι λόγω του κοινωνικού και οικονομικού τους υπόβαθρου, μπορούν να επενδύουν μεγάλα ποσά για την υγεία τους και τη δοκιμή πειραματικών θεραπειών. Παράλληλα τονίζουν ότι δεν πρέπει να επικρατήσει η λανθασμένη αντίληψη πως η καλή κατάσταση της υγείας του ατόμου εξαρτάται κυρίως από το ίδιο το άτομο και δευτερευόντως από την ποιότητα των κρατικών παροχών υγείας, καθώς μια τέτοια εξέλιξη θα μπορούσε να οξύνει την προαναφερθείσα μορφή κοινωνικής ανισότητας. Το ενδεχόμενο επικράτησης μιας τέτοιας ακραίας αντίληψης εκτιμάται μάλλον απίθανο, παρ όλα αυτά, έχει διατυπωθεί αρκετές φορές. [5] Η καλύτερη, ίσως, απάντηση στους παραπάνω ισχυρισμούς αποτελεί η έμπρακτη εκδήλωση ενδιαφέροντος από τη μεριά του κράτους για τον τομέα της 2

10 εξατομικευμένης ιατρικής, μέσω της χρηματοδότησης ερευνητικών προγραμμάτων υψηλού επιστημονικού ενδιαφέροντος με σκοπό την ένταξη του τομέα στο εθνικό σύστημα υγείας και την παροχή σύγχρονων, ποιοτικών και αποτελεσματικών υπηρεσιών υγείας προς όλους τους πολίτες. Φαρμακογονιδιωματική Σε γενικές γραμμές, ο τομέας της εξατομικευμένης ιατρικής περιλαμβάνει τρεις επιμέρους τομείς, τον τομέα της βιοπληροφορικής, τον τομέα της γενετικής ανάλυσης και τον τομέα της φαρμακογονιδιωματικής. Από αυτούς τους τομείς, ιδιαίτερη βαρύτητα έχει ο τομέας της φαρμακογονιδιωματικής. Συγκεκριμένα, οι φαρμακευτικές και βιοτεχνολογικές εταιρίες επενδύουν όλο και περισσότερα χρήματα για την έρευνα και την ανάπτυξη του τομέα της φαρμακογονιδιωματικής, ενώ παρόμοια στάση κρατούν και οι κυβερνήσεις πολλών χωρών αποσκοπώντας σε μείωση των δαπανών των εθνικών συστημάτων υγείας τους. [4] Με τον όρο φαρμακογονιδιωματική εννοούμε την επιστήμη που μελετάει τη γενετική αιτιολογία της διαφορετικής ανταπόκρισης ενός ασθενούς σε μια συγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή. Γενικά, η γονιδιωματική διακρίνεται από την επιστήμη της γενετικής, καθώς αφορά τη μελέτη του συνόλου του γονιδιώματος ενός οργανισμού σε αντίθεση με τη γενετική που επικεντρώνεται στη μελέτη της λειτουργίας ενός μόνο γονιδίου κάθε φορά. [6] Ιστορικά στοιχεία Η έννοια της φαρμακογονιδιωματικής εισήχθη για πρώτη φορά το 1957 από τον Vogel. Ιστορικά, όμως, η φαρμακογονιδιωματική εμφανίζεται για πρώτη φορά το 510 π.χ., όταν ο Πυθαγόρας παρατήρησε ότι η κατανάλωση φασολιών φάβας μπορεί να αποβεί θανατηφόρος για ορισμένα άτομα. Από τότε έχουν υπάρξει πολλά γεγονότα-ορόσημα για την θεμελίωση του επιστήμης της φαρμακογονιδιωματικής. [7] Η άποψη ότι το γενετικό προφίλ των ασθενών μπορεί να επηρεάσει την ανταπόκρισή τους σε συγκεκριμένες φαρμακευτικές ουσίες επιβεβαιώθηκε από μια σειρά ερευνών μέσα στη δεκαετία του Με τη χρήση των κατάλληλων βιοχημικών, κλινικών και γενετικών τεχνικών διαπιστώθηκε η συσχέτιση των μεταλλάξεων σε γονίδια που κωδικοποιούν ορισμένα ένζυμα και της ανταπόκρισης στη δράση τους [7,8]. Συγκεκριμένα, το 1954 δημοσιεύτηκε μια έρευνα από τον Hughes που αποδείκνυε ότι ο μεταβολισμός της ισονιαζίδης μέσω ακετυλίωσης δεν είναι ίδιος για όλους τους ασθενείς. Η ισονιαζίδη αποτελεί φάρμακο εκλογής σε ασθενείς που πάσχουν από φυματίωση και η ακετυλίωσή της εξαρτάται από τα μεταβολικά γονίδια που έχει κληρονομήσει ο ασθενής από τους γονείς του, με αποτέλεσμα είτε να μεταβολίζει την ισονιαζίδη με αργό ρυθμό είτε να τη μεταβολίζει με υψηλή ταχύτητα. [8,9] 3

11 Κομβικό σημείο αποτέλεσε, επίσης, η ανακάλυψη του φαινομένου έλλειψης του ενζύμου της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6PD) που ευθύνεται για την εκδήλωση των συμπτωμάτων του φαβισμού, όπως αυτά παρατηρήθηκαν στην αρχαιότητα από τον Πυθαγόρα [7]. Η σπουδαία αυτή ανακάλυψη δημοσιεύτηκε το 1956 από τον Carson, ο οποίος απέδειξε ότι οι ασθενείς με έλλειψη του ενζύμου G6PD μπορεί να εκδηλώσουν συμπτώματα αιμολυτικής αναιμίας μετά από χορήγηση πριμακίνης και άλλων φαρμάκων. [10] Μία ακόμα σημαντική ανακάλυψη αποτέλεσε ο χαρακτηρισμός της έλλειψης του ενζύμου της χολινεστεράσης στον ορό του αίματος. Το ένζυμο αυτό είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό και την αδρανοποίηση της ακετυλοχολίνης, η έλλειψη του οποίου συνδέθηκε με φαινόμενα παρατεταμένης παράλυσης μετά από χορήγηση ενέσιμης σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια αναισθησίας. [11] Έτσι, το 1957 οι Kalow και Genest απέδειξαν ότι η έλλειψη του ενζύμου και, επομένως, οι παρενέργειες της σουκινυλοχολίνης οφείλονται σε γενετικές παραλλαγές. [12] Τέλος, αξίζει να σημειωθεί και η ανακάλυψη των πολυμορφισμών του γονιδίου CYP2D6 που κωδικοποιεί το μεταβολικό ένζυμο 2D6 του κυτοχρώματος P450. Η ανακάλυψη έγινε το 1988 από τον Gonzales και αποτέλεσε τη βάση για την ταυτοποίηση και άλλων πολυμορφισμών σε διαφορετικά ένζυμα που συμμετέχουν είτε στη φάση I είτε στη φάση II του μεταβολισμού φαρμάκων. [7,13] Έτσι, μετά τη συμπλήρωση του χάρτη των ανθρώπινων πολυμορφισμών του γονιδιώματος που έγινε το 2000, άνοιξε ο δρόμος για την έγκριση του πρώτου φαρμακογονιδιωματικού τεστ από τον FDA το Το φαρμακογονιδιωματικό τεστ αφορούσε τα γονίδια των μεταβολικών ενζύμων CYP2D6 και CYP2C19 για την ταυτοποίηση των διαφορετικών φαινοτύπων μεταβολισμού φαρμάκων. Σκοπός της φαρμακογονιδιωματικής Στόχος της φαρμακογονιδιωματικής είναι η βελτίωση της καθιερωμένης συνταγογράφησης φαρμάκων, έτσι ώστε η προτεινόμενη θεραπευτική αγωγή να είναι αποτελεσματική, ασφαλής και κατάλληλα σχεδιασμένη για τον συγκεκριμένο ασθενή, βάσει του γονιδιακού του προφίλ. Η βασική θεωρία της φαρμακογονιδιωματικής στηρίζεται στη διαπίστωση ότι σε ένα σύνολο ασθενών, ένα μεγάλο ποσοστό τους ανταποκρίνεται καλά σε μια συγκεκριμένη θεραπεία, ενώ ένα μικρότερο, αλλά όχι στατιστικά ασήμαντο ποσοστό, δεν ανταποκρίνεται επαρκώς ή δεν ανταποκρίνεται καθόλου στην ίδια θεραπεία. Μέσω κλινικών δοκιμών μπορεί να εντοπιστεί η υποομάδα ασθενών που ανταποκρίνεται καλά και η υποομάδα ασθενών που δεν ανταποκρίνεται επαρκώς ή και καθόλου σε αυτή τη θεραπεία. Περαιτέρω κλινικές δοκιμές μπορούν να δώσουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ανταπόκριση των ασθενών σε συγκεκριμένα φάρμακα και να αποτρέψουν το ενδεχόμενο πρόκλησης σοβαρών ή και επικίνδυνων για τη ζωή συνεπειών από τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων. [14] 4

12 Μια εκτενής βιβλιογραφική αναζήτηση σε επιστημονικές βάσεις δεδομένων καταδεικνύει ότι τα τελευταία χρόνια εκδίδονται όλο και περισσότερες δημοσιεύσεις επιστημόνων και ερευνητών σχετικά με τη φαρμακογονιδιωματική, η πλειοψηφία των οποίων αφορά τον καρκίνο. Η διατύπωση αυτή φαίνεται λογική, ειδικά αν αναλογιστεί κανείς την αποδεδειγμένη σχέση του καρκίνου με το γενετικό προφίλ του ασθενούς, αλλά και τη ραγδαία αύξηση του αριθμού των καρκινοπαθών τις τελευταίες δεκαετίες. Ακολουθούν οι ψυχολογικές-ψυχιατρικές διαταραχές και οι διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις. Αξίζει να σημειωθεί ότι μεγάλο είναι και το ενδιαφέρον των φαρμακευτικών εταιριών για την πραγματοποίηση και δημοσίευση επιστημονικών ερευνών που αφορούν τη φαρμακογονιδιωματική, γεγονός που επιβεβαιώνει το αμείωτο ενδιαφέρον τους για την ανάπτυξη φαρμάκων που θα ανταποκρίνονται στις ανάγκες των καταναλωτών για εξατομικευμένη θεραπεία. [14] Σε γενικές γραμμές, η πλειοψηφία των δημοσιευμένων ερευνών φαρμακογονιδιωματικής γίνεται από Αμερικανούς επιστήμονες. Το γεγονός αυτό εκτιμάται ως αρκετά ελπιδοφόρο, καθώς από τα πεδία ενδιαφέροντος των ερευνητών μπορεί να προκύψουν συγκεκριμένες συστάσεις για ορισμένα φάρμακα από τον FDA, με απώτερο στόχο την κυκλοφορία φαρμάκων φαρμακογονιδιωματικού ενδιαφέροντος παγκοσμίως. Μια τέτοια προοπτική θα μπορούσε να ωφελήσει τμήματα του πληθυσμού που πάσχουν από σπάνιες ασθένειες, πάνω στις οποίες έχει γίνει ελάχιστη μόνο έρευνα. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν ορισμένες μολυσματικές ασθένειες που φαίνεται να συνδέονται με γενετικούς παράγοντες. Ήδη, μέχρι και σήμερα, κυκλοφορούν επτά φάρμακα με φαρμακογονιδιωματικές ενδείξεις από τον FDA που στοχεύουν στη θεραπεία μολυσματικών νόσων, παρά την σχετικά περιορισμένη έρευνα στον τομέα αυτό. [14] Φαρμακογονιδιωματική και μεταβολισμός φαρμάκων Το κατά πόσο ένα φάρμακο είναι ασφαλές ή όχι για έναν ασθενή εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, ένας από τους οποίους είναι και ο βαθμός μεταβολισμού του από τον οργανισμό του ασθενή. Τα γονίδια που κωδικοποιούν τα μεταβολικά ένζυμα της φάσης Ι και φάσης ΙΙ των φαρμάκων είναι ιδιαίτερα πολυμορφικά. Αυτό σημαίνει πως σε διαφορετικούς ασθενείς μπορεί να παρατηρηθεί διαφορετικός ρυθμός μεταβολισμού για το ίδιο φάρμακο και κατά συνέπεια, διαφορετική ανταπόκριση στο φάρμακο και διαφορετικός κίνδυνος εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών. [15] Οι ασθενείς, ανάλογα με το βαθμό μεταβολισμού ενός φαρμάκου, διακρίνονται σε 4 κατηγορίες: τους φτωχούς μεταβολιστές (poor metabolizers), τους ενδιάμεσους μεταβολιστές (intermediate metabolizers), τους εκτεταμένους μεταβολιστές (extensive metabolizers) και τους μεταβολιστές υψηλής ταχύτητας (ultra-rapid metabolizers). Οι φτωχοί μεταβολιστές μεταβολίζουν ελάχιστα το φάρμακο καθώς 5

13 διαθέτουν ένα ελαττωματικό ή αποσιωπημένο γονίδιο μεταβολισμού. Οι ενδιάμεσοι μεταβολιστές δε μεταβολίζουν επαρκώς το φάρμακο και διαθέτουν ένα μόνο φυσιολογικό, λειτουργικό γονίδιο μεταβολισμού. Αντίθετα, οι εκτεταμένοι μεταβολιστές μεταβολίζουν το φάρμακο στο φυσιολογικό βαθμό, διαθέτουν 2 λειτουργικά γονίδια μεταβολισμού του φαρμάκου και γι αυτό το λόγο χαρακτηρίζονται και ως φυσιολογικοί μεταβολιστές (normal metabolizers). Η τελευταία κατηγορία μεταβολιστών αφορά τους μεταβολιστές υψηλής ταχύτητας, οι οποίοι μεταβολίζουν το φάρμακο σε υπέρμετρο βαθμό καθώς διαθέτουν περισσότερα από 2 λειτουργικά γονίδια μεταβολισμού του φαρμάκου. [16] Τα φάρμακα διακρίνονται, ανάλογα με το αν είναι άμεσα δραστικά ή όχι, σε δύο κατηγορίες: τα ενεργά φάρμακα (active drugs) και τα προ-φάρμακα (prodrugs). Τα ενεργά φάρμακα είναι άμεσα δραστικά φάρμακα, δηλαδή εκδηλώνουν τη δράση τους χωρίς να χρειαστεί να μεταβολιστούν από τον οργανισμό. Συνήθως, ο μεταβολισμός τους από τον οργανισμό τα αδρανοποιεί. Αντίθετα, τα προ-φάρμακα είναι αδρανή και για να εκδηλώσουν τη δράση τους πρέπει να μεταβολιστούν από τον οργανισμό στον ενεργό μεταβολίτη τους. Επομένως, ένα άμεσα δραστικό φάρμακο θα είναι ιδιαίτερα επικίνδυνο για έναν ασθενή που ανήκει στην κατηγορία των φτωχών ή των ενδιάμεσων μεταβολιστών, καθώς οι ασθενείς αυτοί δεν μεταβολίζουν επαρκώς το φάρμακο, με αποτέλεσμα να συσσωρεύεται στον οργανισμό και να εκδηλώνονται επικίνδυνες ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε αυτές τις περιπτώσεις συνίσταται συνήθως η χορήγηση μειωμένης δόσης φαρμάκου. Αντίθετα, ένας μεταβολιστής υψηλής ταχύτητας θα χρειαστεί να του χορηγηθεί μεγαλύτερη δόση φαρμάκου εξαιτίας του υπέρμετρου μεταβολισμού και της συνεπαγόμενης μειωμένης αποτελεσματικότητας του φαρμάκου. Η ακριβώς αντίθετη αντιμετώπιση ενδείκνυται κατά τη χορήγηση προ-φαρμάκων. Ένα προ-φάρμακο μπορεί να γίνει ιδιαίτερα επικίνδυνο σε ασθενείς που μεταβολίζουν το φάρμακο αυτό με υψηλή ταχύτητα, λόγω υπέρμετρης μετατροπής του σε δραστικό φάρμακο. Συνήθως, τα φάρμακα αυτά έχουν αυξημένη αποτελεσματικότητα σε χαμηλές δόσεις. Αντίθετα, εάν ο ασθενής ανήκει στην κατηγορία των φτωχών ή ενδιάμεσων μεταβολιστών, ένα προ-φάρμακο θα παρουσιάζει ελάχιστη ή μειωμένη αποτελεσματικότητα, καθιστώντας τη χορήγηση υψηλότερης δόσης ή και την εναλλαγή της φαρμακευτικής αγωγής μονόδρομο. Το παράδειγμα της κωδεΐνης Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί το φάρμακο «κωδεΐνη», το οποίο συνταγογραφείται για την αντιμετώπιση του πόνου ήπιας έως μέτριας έντασης και αποτελεί προ-φάρμακο. Για να εκδηλωθεί η αναλγητική δράση της κωδεΐνης πρέπει να μεταβολιστεί στη δραστική μορφίνη. Το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το 6

14 μεταβολισμό της κωδεΐνης σε μορφίνη είναι το 2D6 του κυτοχρώματος P450 (CYP2D6). Το ένζυμο αυτό κωδικοποιείται από ένα ιδιαίτερα πολυμορφικό γονίδιο, το γονίδιο CYP2D6. Μάλιστα, έχουν βρεθεί περισσότεροι από 100 πολυμορφισμοί για αυτό το γονίδιο, με αποτέλεσμα ο συνδυασμός διαφορετικών αλληλόμορφων του γονιδίου να σχετίζεται με διαφορετική ενεργότητα του ενζύμου. Η ύπαρξη τριών ή περισσότερων λειτουργικών αλληλόμορφων καθιστά τον ασθενή μεταβολιστή «υψηλής ταχύτητας». Πρόκειται για τα υψηλής ενεργότητας αλληλόμορφα CYP2D6*1xN/*2xN/*17xN/*35xN (όπου Ν: ο αριθμός των αντιγράφων). Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να εκδηλώσουν πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση της κωδεΐνης λόγω συσσώρευσης μεγάλης ποσότητας ενεργού μορφίνης. [17,18] Για το λόγο αυτό, ο FDA εξέδωσε σχετική οδηγία για την αποφυγή χορήγησης της κωδεΐνης σε ασθενείς που ανήκουν στην κατηγορία των μεταβολιστών υψηλής ταχύτητας προς αποφυγή συμπτωμάτων κατάπτωσης του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ). Η οδηγία αυτή διατυπώθηκε μετά από σχετικά συμπτώματα που παρατηρήθηκαν σε μητέρες που τους είχε χορηγηθεί κωδεΐνη, στις συνήθεις συνταγογραφούμενες δόσεις, ως αναλγητικό. Παρόμοια συμπτώματα εκδήλωσαν και τα νεογέννητα μωρά τους μετά από το θηλασμό. Όπως αποδείχτηκε στη συνέχεια, οι μητέρες αυτές είχαν αλληλόμορφα του γονιδίου CYP2D6 που τις καθιστούσαν μεταβολιστές κωδεΐνης υψηλής ταχύτητας. Τα αλληλόμορφα αυτά, στις περισσότερες περιπτώσεις, κληρονομήθηκαν και από τα νεογέννητα μωρά τους, με αποτέλεσμα και αυτά να εκδηλώνουν παρόμοια συμπτώματα κατάπτωσης του ΚΝΣ. [16,18] Φαρμακογονιδιωματική και πρωτεΐνες κυτταρικής απόκρισης Γενετικές παραλλαγές μπορεί να εμφανιστούν και σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που καθορίζουν την κυτταρική απόκριση σε ορισμένα φάρμακα, όπως υποδοχείς αυτών των φαρμάκων. Με αυτόν τον τρόπο μεταβάλλεται η έκφραση των γονιδίων και κατά συνέπεια η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που αλληλεπιδρούν με τις κωδικοποιημένες πρωτεΐνες. Το παράδειγμα της καρβαμαζεπίνης Η καρβαμαζεπίνη χορηγείται για την αντιμετώπιση της επιληψίας. Το φάρμακο αυτό έχει συνδεθεί με σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως το επαγόμενο από φάρμακα σύνδρομο υπερευαισθησίας (HSS), το σύνδρομο Steven s- Johnson (SJS) και η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN). Τα σύνδρομα αυτά είναι συνήθως απειλητικά για τη ζωή του ασθενούς, καθώς δεν περιορίζονται μόνο στην εκδήλωση δερματικών εξανθημάτων, αλλά και στην αλλοίωση των μεμβρανών εσωτερικών οργάνων. Έχει αποδειχτεί ότι η εκδήλωση των παραπάνω συνδρόμων σε παιδιά και ενήλικες σχετίζεται με την ύπαρξη συγκεκριμένων γενετικών πολυμορφισμών στην περιοχή έκφρασης του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού 7

15 αντιγόνου (HLA). Συγκεκριμένα, οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο HLA- B*15:02 και το αλληλόμορφο HLA-A*31:01 έχουν περισσότερες πιθανότητες να εκδηλώσουν το σύνδρομο Steven s-johnson σε συνδυασμό με τοξική επιδερμική νεκρόλυση (SJS/TEN) και το σύνδρομο υπερευαισθησίας (HSS), αντίστοιχα. Οι πολυμορφισμοί αυτοί είναι κληρονομικοί και απαντώνται σε διαφορετικούς φυλετικούς πληθυσμούς με διαφορετικές συχνότητες. Ο πολυμορφισμός HLA- B*15:02 συναντάται με μεγαλύτερη συχνότητα (10-15%) στους Ασιατικούς πληθυσμούς, ενώ ο πολυμορφισμός HLA-A*31:01 συναντάται κυρίως στους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Ήδη ο FDA έχει εκδώσει οδηγία σύμφωνα με την οποία συνιστάται ο έλεγχος μέσω φαρμακογονιδιωματικού τεστ στους πληθυσμούς υψηλού κινδύνου πριν τη χορήγηση καρβαμαζεπίνης. [17] Το παράδειγμα της βαρφαρίνης Η βαρφαρίνη αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα φαρμακευτικής ουσίας, η δράση της οποίας εξαρτάται τόσο από πολυμορφισμούς μεταβολικών γονιδίων (CYP2C9) όσο και από πολυμορφισμούς γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν με τη βαρφαρίνη (VKORC1). Συγκεκριμένα, το γονίδιο VKORC1 κωδικοποιεί το ένζυμο «αναγωγάση του εποξειδίου της βιταμίνης Κ», με το οποίο αλληλεπιδρά η βαρφαρίνη αναστέλλοντάς το. Η αναστολή του ενζύμου οδηγεί σε μείωση των διαθέσιμων επιπέδων ελεύθερης βιταμίνης Κ και συνεπώς μειωμένη σύνθεση παραγόντων πήξης. Το γονίδιο CYP2C9 κωδικοποιεί το ένζυμο μεταβολισμού του φαρμακολογικά ενεργού S ισομερούς της βαρφαρίνης. [17] Οι ασθενείς που φέρουν τα αλληλόμορφα [VKORC1 rs , CYP2C9 rs (*2), CYP2C9 rs (*3)] παρουσιάζουν, συνήθως, υψηλότερες τιμές INR και πρέπει να τους χορηγείται βαρφαρίνη σε μικρότερες δόσεις από τις συνήθεις συνταγογραφούμενες. Παράλληλα, διατρέχουν μεγάλο κίνδυνο εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών όπως αιμορραγία επαγόμενη από βαρφαρίνη. [17,19] Με τα οφέλη που μπορεί να έχουν οι ασθενείς από τα αντίστοιχα φαρμακογονιδιωματικά τεστ να είναι ακόμα προς συζήτηση, ο οργανισμός CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) προτείνει τη χορήγηση βαρφαρίνης σε τροποποιημένη δοσολογία, ανάλογα με το γενετικό προφίλ του ασθενούς. [20] Αν και η φαρμακογονιδιωματική αποτελεί κατά γενική ομολογία ένα πολλά υποσχόμενο επιστημονικό πεδίο, οι εφαρμογές της στην κλινική πράξη είναι ακόμα περιορισμένες. Η ένταξη ενός γονιδιωματικού ή γενετικού τεστ στη θεραπευτική δεν εξαρτάται μόνο από την επιστημονική εγκυρότητα του τεστ, αλλά κυρίως και από το μέγεθος του τελικού αποτελέσματος-οφέλους που θα έχει τελικά το τεστ για τον ασθενή, πάντα συναρτήσει και του συνολικού κόστους της θεραπευτικής παρέμβασης. 8

16 Γονιδιωματικά και γενετικά τεστ Τα γονιδιωματικά και γενετικά τεστ αποτελούν βασικό εργαλείο της φαρμακογονιδιωματικής. Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, η επιστήμη της γονιδιωματικής εξετάζει το σύνολο του γονιδιώματος και τον τρόπο που τα γονίδια αλληλεπιδρούν μεταξύ τους καθορίζοντας στην ανάπτυξη του οργανισμού, ενώ η γενετική επικεντρώνεται κυρίως στην κληρονομικότητα, τη σύνθεση και τη λειτουργία κάθε γονιδίου ξεχωριστά. [21] Επομένως, ένα γονιδιωματικό τεστ θα εξετάζει τις όποιες μεταλλάξεις μπορεί να έχουν συμβεί στα γονίδια του ασθενούς και να συνεισέφεραν στην εκδήλωση μιας ασθένειας, ενώ ένα γενετικό τεστ θα εξετάζει τα κληρονομούμενα γονίδια και τις μεταλλάξεις τους, όπως αυτές κληρονομήθηκαν από τους γονείς του ασθενούς. Τα τελευταία χρόνια γίνεται προσπάθεια ανάπτυξης γονιδιωματικών και γενετικών τεστ, τα οποία θα ελέγχουν το γενετικό προφίλ των ασθενών για τον εντοπισμό πολυμορφισμών και γενετικών παραλλαγών που μπορεί να οδηγήσουν στην εκδήλωση μιας ασθένειας ή σε μια διαφορετική, μη αναμενόμενη ανταπόκριση σε μια θεραπεία. Η ένταξη γονιδιωματικών και γενετικών τεστ στη θεραπευτική μπορεί να προσφέρει πολλά πλεονεκτήματα για τους ασθενείς, μέσω του ελέγχου για συγκεκριμένους πολυμορφισμούς και μεταλλάξεις γονιδίων. Τα αποτελέσματα των τεστ παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες για το σχεδιασμό φαρμακευτικής αγωγής, κατάλληλης για τον ασθενή που φέρει τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις. Με αυτόν τον τρόπο, ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με τη βέλτιστη αποτελεσματικότητα και με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και ανεπιθύμητα συμβάντα. Επιπλέον, ελαφρύνεται από πρόσθετα οικονομικά έξοδα για μη αποτελεσματικές θεραπευτικές παρεμβάσεις και περιττές διαγνωστικές εξετάσεις. Αντίστοιχα, κερδισμένο βγαίνει και το εθνικό σύστημα υγείας, καθώς δεν επιβαρύνεται με το συνήθως υψηλό κόστος κάλυψης των ανεπιθύμητων συμβάντων κατά την πραγματοποίηση αναποτελεσματικών θεραπευτικών παρεμβάσεων. Η ανάπτυξη των γενετικών τεστ συνδέθηκε άμεσα με την πρόοδο που σημειώθηκε στον τομέα των γονιδιακών και γενετικών τεχνολογιών. Κομβικό σημείο στη μελέτη του γονιδιώματος αποτέλεσε η ανάπτυξη της τεχνικής της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης (PCR) και των διαφορετικών παραλλαγών της (real-time PCR, reverse transcription PCR κ.α.). Πέραν της PCR οι ερευνητές έχουν στα χέρια τους μια πληθώρα τεχνικών για τη μελέτη των γονιδίων των ασθενών (in situ υβριδισμός, μικροσυστοιχίες DNA, Western/Southern blots κ.α.). Γενικά, οι εξελιγμένες τεχνικές ενίσχυσης και αλληλούχισης γονιδίων είναι πια ιδιαίτερα διαδεδομένες και ευρέως χρησιμοποιούμενες, με αποτέλεσμα τα γενετικά και γονιδιωματικά τεστ να γίνονται όλο και πιο οικονομικά, αν και αυτό δεν αποτελεί κανόνα. [22] Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής τα διαθέσιμα στην αγορά τεστ διακρίνονται στα εμπορικά διαθέσιμα kits, η κυκλοφορία των οποίων έχει εγκριθεί από τον FDA 9

17 και στα εργαστηριακά αναπτυσσόμενα τεστ. Τα εμπορικά διαθέσιμα kits περιλαμβάνουν όλα τα απαραίτητα αντιδραστήρια και τις οδηγίες για την πραγματοποίηση του τεστ και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Η διαδικασία αυτή λαμβάνει χώρα σε ειδικά εργαστήρια για διαγνωστικούς σκοπούς. Όσον αφορά τα εργαστηριακά αναπτυσσόμενα τεστ, αυτά αναπτύσσονται χρησιμοποιώντας αντιδραστήρια που είτε έχουν εγκριθεί από τον FDA, είτε αναπτύχθηκαν στο ίδιο το εργαστήριο και προορίζονται για χρήση αποκλειστικά σε αυτό, αν και ο FDA διεκδικεί τη δικαιοδοσία πάνω σε αυτά. [23] Η πλειοψηφία των τεστ που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική είναι κλινικά αναπτυσσόμενα τεστ, κυρίως εξαιτίας του μικρού αριθμού των εγκρινόμενων από τον FDA εμπορικά διαθέσιμων kit. Το γεγονός αυτό έχει αποτελέσει βάση για άσκηση κριτικής σχετικά με την επιστημονική εγκυρότητα των τεστ, καθώς λίγα από τα κλινικά αναπτυσσόμενα τεστ έχουν εγκριθεί από τον FDA. Επιπλέον, ιδιαίτερο προβληματισμό εγείρουν τα διάφορα γενετικά τεστ που διαφημίζονται στο διαδίκτυο (direct to consumers tests, DTC) και που υπόσχονται να προβλέψουν την εξέλιξη της υγείας του ασθενούς βάσει του γενετικού τους προφίλ. [22,24] Οι αρμόδιοι οργανισμοί και φορείς έχουν εκφράσει τις αντιρρήσεις τους τόσο για κοινωνικούς, νομικούς και ηθικούς λόγους (προστασία προσωπικών δεδομένων), όσο και για την επιστημονική εγκυρότητα των τεστ. Συγκεκριμένα, οι αρμόδιοι φορείς εκφράζουν αμφιβολίες σχετικά με την αναλυτική εγκυρότητα (δυνατότητα ακριβούς και αξιόπιστης ταυτοποίησης του πολυμορφισμού ενδιαφέροντος), την κλινική εγκυρότητα (δυνατότητα αξιοποίησης των αποτελεσμάτων του τεστ για εκτίμηση της ύπαρξης ή της εξέλιξης της ασθένειας) και την κλινική χρησιμότητα του τεστ (δυνατότητα βελτίωσης των κλινικών αποτελεσμάτων για τους ασθενείς). [24,25] Επιπλέον, αξίζει να σημειωθεί ότι πολλές ασθένειες είναι πολυπαραγοντικές. Αυτό σημαίνει ότι η εμφάνισή τους είναι αποτέλεσμα πολλών παραγόντων, όχι μόνο γενετικών. Αν η γενετική ανάλυση διενεργηθεί χωρίς τη συμβουλή γιατρού δε θα γίνει ορθή επιστημονική εκτίμηση των αποτελεσμάτων, καθιστώντας τα άχρηστα. Οι παραπάνω ενστάσεις φαίνεται να προβληματίζουν και τους ασθενείς, οι οποίοι κατά πλειοψηφία επιλέγουν τη διενέργεια γενετικών αναλύσεων μετά την παραπομπή τους από γιατρό. Αυτό εξηγεί ως ένα βαθμό και τη μείωση της υποστήριξης της κοινής γνώμης στα DTC τεστ, όπως αυτή καταγράφηκε σε αντίστοιχη έρευνα. Ο συνδυασμός της έλλειψης συμβουλευτικής από γενετιστές, αλλά και η έλλειψη εμπιστοσύνης όσον αφορά την ιδιωτικότητα της γενετικής πληροφορίας που παρέχονται από τις εταιρίες φαίνεται να προβληματίζει τους ασθενείς. [24] Σημαντικό βήμα για την επίλυση των παραπάνω προβλημάτων θα ήταν η θέσπιση ρυθμιστικών και κανονιστικών πλαισίων από τις κυβερνήσεις που θα 10

18 περιλαμβάνουν τις απαραίτητες επιστημονικές και ηθικές διατάξεις για την ομαλή διεξαγωγή των γενετικών αναλύσεων στα πλαίσια μιας συνολικής θεραπευτικής προσέγγισης. 11

19 Αρχές οικονομικής αξιολόγησης Η εμπλοκή της οικονομικής αξιολόγησης και γενικότερα της οικονομικής επιστήμης στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης αποτελεί ένα ιδιαίτερα αμφιλεγόμενο ζήτημα, γύρω από το οποίο έχουν διατυπωθεί πολλές διαφορετικές απόψεις. Η επιστήμη της οικονομίας της υγείας έχει ως στόχο την κατανομή των περιορισμένων πόρων με τον πιο αποτελεσματικό τρόπο, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις όπου πρέπει να γίνει επιλογή μεταξύ πολλών εναλλακτικών. Είναι γεγονός ότι τα εθνικά συστήματα υγείας αδυνατούν να ανταπεξέλθουν στις όλο και αυξανόμενες ανάγκες για υγειονομική περίθαλψη. Με την πάροδο των δεκαετιών, τα κράτη αυξήσανε τις ετήσιες δαπάνες τους για την υγεία, παρέχοντας στα εθνικά συστήματα υγείας όλο και μεγαλύτερο τμήμα του κρατικού τους προϋπολογισμού. Οι αυξήσεις αυτές έγιναν, κατά κύριο λόγο, συναρτήσει τριών παραγόντων: της ραγδαίας αύξησης του πληθυσμού, των αυξανόμενων οικονομικών πόρων των εθνικών οικονομιών και του αυξανόμενου κόστους της παροχής ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης που οφείλεται στο υψηλό μισθολογικό κόστος και στο υψηλό κόστος των νέων ιατρικών τεχνολογιών. [26] Μπροστά σε αυτές τις προκλήσεις κρίνεται απαραίτητη η εφαρμογή ενός συστήματος οικονομικής αξιολόγησης κατά τη διαδικασία λήψης αποφάσεων σχετικά με την υιοθέτηση ή μη θεραπευτικών παρεμβάσεων υγείας. Τα εφαρμοζόμενα συστήματα οικονομικής αξιολόγησης έχουν αναπτύξει συγκεκριμένη μεθοδολογία εκτίμησης του συνολικού κόστους και της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Με αυτόν τον τρόπο εξασφαλίζεται η ορθή κατανομή των πόρων με στόχο το βέλτιστο όφελος για τους ασθενείς αλλά και τη διατήρηση της βιωσιμότητας των εθνικών συστημάτων υγείας. Στον αντίποδα, τα συστήματα οικονομικής αξιολόγησης έχουν αποτελέσει στόχο κριτικής, καθώς έχουν θεωρηθεί ότι αποτελούν απειλή για τα κράτη πρόνοιας των δυτικών, ανεπτυγμένων χωρών και ότι προσπαθούν να κοστολογήσουν την αξία της ανθρώπινης ζωής. [27] Η βασική αρχή οικονομικής αξιολόγησης, όπως αυτή εφαρμόζεται συνήθως κατά τη διαδικασία λήψης μιας απόφασης, συνοψίζεται ως εξής: Εάν μια νέα θεραπευτική παρέμβαση υπερέχει μιας ήδη εφαρμοζόμενης θεραπευτικής παρέμβασης βάσει συγκεκριμένων ορθών, επιστημονικών κριτηρίων, η απόφαση για την υιοθέτησή της από το εθνικό σύστημα υγείας εξαρτάται από το συνολικό της κόστος. Στην περίπτωση που το συνολικά προσδιοριζόμενο κόστος (συμπεριλαμβανομένων των οικονομικών οφελών από τον περιορισμό της ασθένειας) είναι μικρότερο από αυτό της ήδη εφαρμοζόμενης θεραπευτικής παρέμβασης συνίσταται η υιοθέτηση της νέας θεραπευτικής παρέμβασης από το εθνικό σύστημα υγείας. Εξαίρεση σε αυτόν τον κανόνα μπορεί να υπάρξει στην 12

20 περίπτωση που το συνολικό κόστος της νέας παρέμβασης υπερβαίνει το κόστος της ήδη εφαρμοζόμενης, αλλά έχει εκτιμηθεί ότι το επιπλέον κόστος «αξίζει» να πληρωθεί προς όφελος του κοινωνικού συνόλου. [27] Είναι προφανές, ότι εξαιτίας της έλλειψης των απαραίτητων οικονομικών πόρων, ιδιαίτερα μετά την παγκόσμια οικονομική κρίση που ξέσπασε το 2008, θα πρέπει να καθοριστούν προτεραιότητες βάσει των οποίων θα ληφθούν αποφάσεις σχετικά με το ποιες υπηρεσίες ανταποκρίνονται καλύτερα στους στόχους που έχουν τεθεί. Στα πλαίσια των εθνικών συστημάτων υγείας, αυτοί οι στόχοι αφορούν τον προσδιορισμό ενός εύρους δαπανών για την υγειονομική περίθαλψη που θα παρέχει στο σύνολο του πληθυσμού τα μέγιστα δυνατά οφέλη υγείας και ευημερίας. [28] Αυτοί οι παράγοντες προσδιορίζονται με βάση τα αποτελέσματα μελετών οικονομικής αξιολόγησης, οι οποίες χρησιμοποιούν συγκεκριμένη μεθοδολογία προσδιορισμού του κόστους, αλλά διαφέρουν μεταξύ τους ως προς την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων. [27] Προσδιορισμός του κόστους Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, το κόστος αποτελεί βασικό παράγοντα που λαμβάνεται υπόψη κατά τη διαδικασία λήψης μιας απόφασης σχετικά με την υιοθέτηση ή μη μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Βασική αρχή της οικονομικής αξιολόγησης για τον προσδιορισμό του κόστους μιας θεραπευτικής παρέμβασης είναι ότι η έννοια του κόστους δεν αποτελεί απλά τη χρηματική αξία των πόρων που δαπανήθηκαν για την παραγωγή της, αλλά περιλαμβάνει και τους πόρους που χάθηκαν και θα μπορούσαν να είχαν αξιοποιηθεί σε μια εναλλακτική επιλογή (κόστος ευκαιρίας). [27,29] Για τον υπολογισμό του κόστους λαμβάνονται υπόψη πολλοί διαφορετικοί παράγοντες όπως το κόστος για την παραγωγή της θεραπευτικής παρέμβασης (κόστος δαπανώμενων πόρων και κόστος ανά παραγόμενη μονάδα) αλλά και το συνολικό κόστος που σχετίζεται με την παροχή ιατρικών υπηρεσιών και προγραμμάτων υγειονομικής περίθαλψης όπως η ιατροφαρμακευτική περίθαλψη, οι διαγνωστικές εξετάσεις, η πρόληψη ασθενειών και τα μέτρα ελέγχου τους. Επιπλέον, στον υπολογισμό κόστους συμπεριλαμβάνονται έξοδα σχετικά με τις ασθένειες και τους κινδύνους για την υγεία που μπορεί να προκληθούν. [29] Το κόστος αποτιμάται πάντα σε χρηματικές μονάδες, ενώ μπορεί να χαρακτηριστεί άμεσο, έμμεσο ή «αόρατο». Το άμεσο κόστος διακρίνεται σε άμεσο ιατρικό κόστος και άμεσο μη ιατρικό κόστος, ανάλογα με το αν σχετίζεται με την ιατρική φροντίδα. [27] 13

21 1. Άμεσο ιατρικό κόστος Τα άμεσα ιατρικά κόστη περιλαμβάνουν όλα τα κόστη που σχετίζονται με την παροχή ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης και την αντιμετώπιση της ασθένειας (διάγνωση, θεραπεία, αποκατάσταση, φροντίδα ασθενούς), συμπεριλαμβανομένων των διαγνωστικών, εργαστηριακών εξετάσεων. Επιπλέον, περιλαμβάνουν τα λειτουργικά έξοδα που συνδέονται με τις θεσμικές υπηρεσίες υγείας (νοσοκομεία, κέντρα αποκατάστασης, μισθοί γιατρών, ιατροτεχνολογικός εξοπλισμός κ.α.). [27,30] 2. Άμεσο μη ιατρικό κόστος Στις μεταβλητές που συνθέτουν το άμεσο μη ιατρικό κόστος περιλαμβάνονται στοιχεία που σχετίζονται με δαπάνες από τον ασθενή και το οικογενειακό του περιβάλλον ως απόρροια της παροχής ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης. Περιλαμβάνουν έξοδα για τη μεταφορά του ασθενούς στο χώρο παροχής της ιατρικής περίθαλψης, τα γεύματα και τη διαμονή των μελών της οικογένειας του ασθενούς, καθώς και έξοδα που σχετίζονται με την κατ οίκον φροντίδα (ιατρικές συσκευές και γενικότερη τροποποίηση του σπιτιού για τις ανάγκες του ασθενή). [29,30] Οι δαπάνες αυτές δεν επιβαρύνουν το σύστημα υγείας, αλλά τον ίδιο τον ασθενή και, πιθανώς, τα μέλη της οικογένειάς του. Τα άμεσα μη ιατρικά κόστη περιλαμβάνουν επίσης τα έσοδα που χάνουν φίλοι και συγγενείς που προσέχουν τον ασθενή στο σπίτι λόγω απώλειας ωρών εργασίας. [27,29] Αν και το άμεσο μη ιατρικό κόστος δεν θεωρείται αμελητέο, η πλειοψηφία των μελετών οικονομικής αξιολόγησης λαμβάνει υπόψη μόνο το άμεσο ιατρικό κόστος. [30] 3. Έμμεσο κόστος Ουσιαστικά, πρόκειται για έσοδα που χάθηκαν λόγω απώλειας παραγωγικότητας (productivity loss) του ασθενή κατά τη διάρκεια της ασθένειάς του ή κατά τη διάρκεια ανάρρωσής του από αυτή. Στην πράξη, περιλαμβάνει το σύνολο των αγαθών και των εσόδων που θα μπορούσαν να είχαν παραχθεί ή κερδηθεί από τον ασθενή εάν δε νοσούσε, καθώς ο ασθενής δεν μπορεί λόγω ασθένειας να εργαστεί καθημερινά ή να πραγματοποιήσει άλλες δραστηριότητες. Γενικά, ο συνολικός χρόνος που ο ασθενής δεν εργάζεται, λόγω νοσηρότητας, ονομάζεται χαμένος χρόνος ασθενή (patient time lost). Όμως, ο χρόνος που χάνεται από τον ασθενή ή τα μέλη της οικογένειάς του κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να κατηγοριοποιηθεί στα άμεσα μη ιατρικά κόστη. [29,30] Η πιο διαδεδομένη μέθοδος προσδιορισμού της αξίας του χαμένου χρόνου του ασθενή είναι η μέθοδος του «ανθρώπινου κεφαλαίου». Ουσιαστικά, πολλαπλασιάζεται ο συνολικός χρόνος που ο ασθενής δεν εργάστηκε λόγω νοσηρότητας με το ποσοστό του εισοδήματος (μισθός) του ασθενή, όπως αυτό 14

22 καταγράφεται στο κατά κεφαλήν Ακαθάριστο Εθνικό Εισόδημα (ΑΕΕ) ή το Ακαθάριστο Εθνικό Προϊόν (ΑΕΠ). Συνήθως, προτιμάται η χρήση του Ακαθάριστου Εθνικού Εισοδήματος, καθώς αυτό προσδιορίζεται από το σύνολο του πληθυσμού μιας χώρας και χωρίς να λαμβάνονται υπόψη ξένα επενδυτικά ποσά. Πρέπει να σημειωθεί, ότι κατά τον προσδιορισμό του έμμεσου κόστους δε λαμβάνονται υπόψη ποσά που παρέχονται υποστηρικτικά από το κράτος ή την εργοδοσία (επιδόματα κ.α.), καθώς εκτιμάται ότι η αξία της χαμένης παραγωγικότητας προσδιορίζεται με μεγαλύτερη ακρίβεια από το μισθό. [27] Μία άλλη σημαντική παράμετρος είναι το ημερήσιο κόστος νοσηρότητας, για τον υπολογισμό του οποίου πρέπει να γίνει διαίρεση του κατά κεφαλήν ΑΕΕ με τις 365 μέρες του χρόνου. Αντίστοιχα, για τον υπολογισμό του κόστους της άτυπης περίθαλψης ανά ώρα, προηγείται προσαρμογή του κατά κεφαλήν ΑΕΕ κατά 52 εβδομάδες ετησίως, με κάθε βδομάδα να αποτελείται από 48 εργάσιμες ώρες. [29] 4. «Αόρατο» κόστος Αυτή η κατηγορία κόστους, που αναφέρεται και ως «κρυμμένο» κόστος, σπανίως λαμβάνεται υπόψη κατά την οικονομική αξιολόγηση μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν πολύ λίγες καταχωρήσεις οικονομικών αξιολογήσεων που να υπολογίζεται αυτού του είδους το κόστος. Οι παράμετροι που συνθέτουν το «αόρατο κόστος» σχετίζονται με την υποβάθμιση της ποιότητας ζωής του ασθενούς ως απόρροια προβλημάτων ψυχολογικής, αλλά και κοινωνικής και επαγγελματικής φύσης που δεν είναι εύκολο να εκτιμηθούν αντικειμενικά ώστε να τους αποδοθεί κάποια συγκεκριμένη αξία. [30] Το άθροισμα του άμεσου κόστους (ιατρικού και μη ιατρικού), του έμμεσου κόστους και του «αόρατου» κόστους ισούται με το συνολικό κοινωνικό κόστος που αποφέρει η νόσηση από μια συγκεκριμένη ασθένεια ή η υιοθέτηση μιας συγκεκριμένης θεραπευτικής παρέμβασης. [30] 15

23 Στον παρακάτω πίνακα συνοψίζονται οι παράμετροι, οι οποίοι λαμβάνονται υπόψη για τον υπολογισμό κάθε είδους κόστους: Πίνακας 1: Πίνακας των διαφορετικών ειδών κόστους και των παραμέτρων που περιλαμβάνει το καθένα. [30] Άμεσο ιατρικό κόστος Θεραπευτικές παρεμβάσεις Εργαστηριακές εξετάσεις Ιατρικά αγαθά Χρήση διαγνωστικής τεχνολογίας Χρόνος ιατρικού προσωπικού και άλλων επαγγελματιών υγείας Διαμονή και εξυπηρέτηση (προμήθειες, εξοπλισμός, προσωπικό βοήθειας και εξυπηρέτησης, διατροφή καθαριότητα) Άμεσο κόστος Άμεσο μη ιατρικό κόστος Μετακίνηση του ασθενούς από και προς νοσοκομεία, κλινικές και ιατρεία Μετακίνηση και διαμονή μελών της οικογένειας Οικιακή βοήθεια και νοσηλευτική φροντίδα Ίδιες πληρωμές από τον ασθενή Έμμεσο κόστος Απώλεια ή μείωση εισοδήματος οφειλόμενη σε πρόσκαιρη, μερική ή μόνιμη αναπηρία Απώλεια εισοδήματος και μείωση παραγωγικότητας μελών της οικογένειας για τη φροντίδα κατ οίκον του ασθενούς Απώλεια και μείωση της παραγωγικότητας εργαζομένων και της παραγωγής των εργοδοτών και της κοινωνίας «Αόρατο κόστος» Υποβάθμιση ποιότητας ζωής Κοινωνικά και επαγγελματικά προβλήματα Δυσχερείς ψυχοκοινωνικές συνθήκες Διαταραχή οικογενειακής συνοχής 16

24 Προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας Σε αντίθεση με τη μεθοδολογία προσδιορισμού του κόστους που στις περισσότερες περιπτώσεις είναι η ίδια, η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων μπορεί να γίνει με τέσσερις διαφορετικούς τρόπους. Έτσι, έχουν αναπτυχθεί τέσσερα (4) είδη οικονομικής αξιολόγησης με βάση τη μεθοδολογία προσδιορισμού της αποτελεσματικότητας: οι μελέτες ελαχιστοποίησης κόστους (cost-minimization analysis), οι μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας (costeffectiveness analysis), οι μελέτες κόστους-χρησιμότητας (cost-utility analysis) και οι μελέτες κόστους-οφέλους (cost-benefit analysis). [26] 1. Μελέτη ελαχιστοποίησης κόστους Η μελέτη ελαχιστοποίησης κόστους αποτελεί την πιο απλή μέθοδο οικονομικής αξιολόγησης, αλλά ταυτόχρονα και τη λιγότερο χρησιμοποιούμενη. Βασική προϋπόθεση για την εφαρμογή της μεθόδου είναι οι συγκρινόμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις να έχουν το ίδιο υγειονομικό αποτέλεσμα, έτσι ώστε η σύγκριση να περιοριστεί μόνο στο κόστος των συγκρινόμενων εναλλακτικών. [26] Αυτό στην πράξη δεν είναι εύκολο, καθώς στη θεραπευτική δεν συναντάται συχνά ίδιο ή ισοδύναμο θεραπευτικό αποτέλεσμα, ενώ η εκτίμηση του κλινικού αποτελέσματος είναι πολλές φορές υποκειμενική. Δύσκολα δύο διαφορετικές θεραπευτικές παρεμβάσεις μπορούν να δώσουν ισοδύναμο υγειονομικό αποτέλεσμα. Ακόμα και η ίδια θεραπευτική παρέμβαση μπορεί να δώσει διαφορετικό υγειονομικό αποτέλεσμα σε διαφορετικούς ασθενείς. Επιπλέον, το αποτέλεσμα μιας παρέμβασης μπορεί να είναι διαφορετικό ανάλογα με την προοπτική από την οποία μελετάται, καθώς διαφορετική εκτίμηση αποτελέσματος μπορεί να έχει ένας ασθενής σε σχέση με έναν γιατρό. Τέλος, μια απλή σύγκριση κόστους μεταξύ δύο εναλλακτικών δεν είναι πάντα χρήσιμη, καθώς πολλές φορές χρειάζεται να μελετηθεί και η αποτελεσματικότητα προκειμένου να ληφθούν αποφάσεις σχετικά με την υιοθέτησή της από το εθνικό σύστημα υγείας. [26,27] 2. Μελέτη κόστους-αποτελεσματικότητας Οι μελέτες κόστους-χρησιμότητας είναι ιδιαίτερα χρήσιμες, καθώς παρέχουν τη δυνατότητα σύγκρισης διαφορετικών θεραπευτικών παρεμβάσεων που στοχεύουν σε ίδια ή παρόμοια κλινικά αποτελέσματα. Προφανώς, οι συγκρινόμενες παρεμβάσεις θα διαφέρουν μεταξύ τους ως προς το κατά πόσο θα επιτύχουν το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα και ως προς το συνολικό τους κόστος. Επειδή, όμως, το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα είναι κοινό, δίνεται η δυνατότητα εκτίμησής του χρησιμοποιώντας το ίδιο μέτρο. Συνήθως, προτιμώνται «φυσικές μονάδες», όπως τα κερδισμένα έτη ζωής (Life Years gained), τα ποσοστά θνητότητας, οι μέρες ελεύθερες συμπτωμάτων κ.α., ενώ το συνολικό κόστος εκφράζεται σε χρηματικές μονάδες. [26,27] 17

25 Με βάση τα παραπάνω, εάν το τελικό αποτέλεσμα εκφραστεί σε μία συγκεκριμένη φυσική μονάδα, καθίσταται δυνατή η σύγκριση διαφορετικών θεραπευτικών εναλλακτικών και η επιλογή της εναλλακτικής που συνδυάζει χαμηλό κόστος και υψηλή αποτελεσματικότητα. Έτσι, εάν το τελικό αποτέλεσμα εκφραστεί σε κερδισμένα έτη ζωής, προσδιορίζεται η εναλλακτική θεραπευτική παρέµβαση που αποδίδει τα περισσότερα κερδισμένα έτη ζωής για κάθε δαπανώμενη χρηματική μονάδα. Η τελική μέτρηση γίνεται μέσω του δείκτη οριακού κόστους-αποτελεσματικότητας (Incremental cost-effectiveness ratio, ICER). Ο λόγος αυτός ισούται με το κλάσμα της διαφοράς του κόστους μεταξύ δύο θεραπευτικών εναλλακτικών (μία προς μελέτη και μία αναφοράς) προς τη διαφορά της αποτελεσματικότητάς τους. Η μαθηματική σχέση που περιγράφει το δείκτη οριακού κόστους-αποτελεσματικότητας (ICER) είναι η παρακάτω: ICER = C 1 C 0 E 1 E 0 όπου C1, C0: το κόστος της προς μελέτη εναλλακτικής και της εναλλακτικήςαναφοράς, αντίστοιχα και Ε1, Ε0: η αποτελεσματικότητα της προς μελέτη εναλλακτικής και της εναλλακτικήςαναφοράς, αντίστοιχα. Ουσιαστικά, ο δείκτης οριακού κόστους-αποτελεσματικότητας αντιπροσωπεύει τη μέση αύξηση κόστους που συνδέεται με μια επιπλέον μονάδα μέτρησης του αποτελέσματος. [31] Λήψη απόφασης Στην πράξη, η επιλογή μεταξύ μίας παλιάς θεραπευτικής παρέμβασης και μίας καινούργιας θεραπευτικής παρέμβασης δεν καθορίζεται μόνο από το χαμηλότερο οικονομικό κόστος, αλλά και από τη βέλτιστη δυνατή αποτελεσματικότητα. Αυτή η σχέση περιγράφεται καλύτερα από το παρακάτω γράφημα: 18

26 Γράφημα 1: Γράφημα κόστους-αποτελεσματικότητας. Όταν η θεραπευτική παρέμβαση αντιστοιχίζεται στο τεταρτημόριο Α ή στο τεταρτημόριο Γ η απόφαση είναι προφανής. Συγκεκριμένα, στο τεταρτημόριο Γ η θεραπευτική παρέμβαση αυξάνει το συνολικό κόστος προσφέροντας χαμηλότερη αποτελεσματικότητα, γεγονός που καθιστά την απόρριψή της αναπόφευκτη. Σε αυτήν την περίπτωση η καινούργια θεραπευτική παρέμβαση θεωρείται ότι «κυριαρχείται» από την παλιά (dominated) και απορρίπτεται. Στο τεταρτημόριο Α η θεραπευτική παρέμβαση αυξάνει την αποτελεσματικότητα μειώνοντας το συνολικό κόστος, συνεπώς η παρέμβαση θεωρείται «κυρίαρχη» (dominant) σε σχέση με την παλιά και πρέπει να υιοθετηθεί. Η κατάσταση είναι λιγότερο εμφανής όταν η θεραπευτική παρέμβαση αντιστοιχίζεται στα τεταρτημόρια Β και Δ. Στο τεταρτημόριο Β παρατηρείται αύξηση του κόστους, αλλά ταυτόχρονη αύξηση της αποτελεσματικότητας, ενώ στο τεταρτημόριο Δ παρατηρείται μείωση του κόστους με παράλληλη μείωση της αποτελεσματικότητας. Σε αυτές τις περιπτώσεις η τελική απόφαση υιοθέτησης της θεραπευτικής παρέμβασης εξαρτάται από το βαθμό προθυμίας της κοινωνίας ή του εγχώριου εθνικού συστήματος υγείας να δαπανήσει περισσότερα χρήματα για να «απολαύσει» περισσότερα οφέλη ή να συμβιβαστεί με την ιδέα μιας οικονομικότερης, αλλά λιγότερο αποτελεσματικής εναλλακτικής. Η επιλογή εξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως η οικονομική κατάσταση των μελών της κοινωνίας, του ποσού του ετήσιου προϋπολογισμού που επενδύει κάθε κράτος στο σύστημα υγείας, αλλά και το κατά πόσο η μείωση της αποτελεσματικότητας καθιστά τη θεραπευτική παρέμβαση θεραπευτικώς χρήσιμη ή όχι. [26,27,31] 19

27 3. Μελέτη κόστους-χρησιμότητας Πολλές φορές χρειάζεται να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα θεραπευτικών παρεμβάσεων για τις οποίες το επιθυμητό αποτέλεσμα δεν μπορεί να μετρηθεί με κάποια κοινή μονάδα μέτρησης. Μάλιστα, οι συγκρινόμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις μπορεί να μην οδηγούν στο ίδιο κλινικό αποτέλεσμα. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας δεν μπορούν να εφαρμοστούν. Επιπλέον, στην κλινική πράξη υπάρχει πολλές φορές η ανάγκη για ποιοτική εκτίμηση των αποτελεσμάτων μιας θεραπευτικής προσέγγισης. Η διαπίστωση ότι μια θεραπευτική παρέμβαση προσδίδει έναν συγκεκριμένο αριθμό κερδισμένων ετών ζωής δεν αποτελεί απαραίτητα συνθήκη ικανή για την υιοθέτησή της, ειδικά εάν η ποιότητα ζωής των ασθενών παραμένει κακή ή χειροτερεύει. Συνεπώς, δημιουργείται η ανάγκη εκτίμησης της μεταβολής της ποιότητας ζωής που προκαλείται από την εφαρμογή μιας θεραπευτικής προσέγγισης και όχι η απλή καταγραφή συγκεκριμένων κλινικών αποτελεσμάτων. [26] Για όλες τις παραπάνω περιπτώσεις χρησιμοποιούνται οι μελέτες κόστουςχρησιμότητας, οι οποίες διαφοροποιούνται από τις μελέτες κόστουςαποτελεσματικότητας, καθώς δεν στηρίζονται στην απλή καταγραφή της επιμήκυνσης της ζωής. Όπως και στις αναλύσεις κόστους-αποτελεσματικότητας, έτσι και εδώ τα κόστη μετρώνται σε χρηματικές μονάδες, ενώ το υγειονομικό αποτέλεσμα ανάγεται σε ποιοτικώς σταθμισμένες μονάδες αποτελεσματικότητας, συνήθως ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής (quality-adjusted life years, QALYs). Στη βιβλιογραφία η μελέτη κόστους-χρησιμότητας θεωρείται υποκατηγορία της μελέτης κόστους-αποτελεσματικότητας και θεωρείται από πολλούς επιστήμονες η καταλληλότερη μέθοδος οικονομικής αξιολόγησης. [26,27] Η τελική μέτρηση γίνεται μέσω του δείκτη οριακού κόστους-χρησιμότητας (Incremental cost-utility ratio, ICUR). Ο λόγος αυτός ισούται με το κλάσμα της διαφοράς του κόστους μεταξύ δύο θεραπευτικών εναλλακτικών (μία προς μελέτη και μία αναφοράς) προς τη διαφορά της αποτελεσματικότητάς τους εκφραζόμενη σε ποιοτικώς σταθμισμένες μονάδες αποτελεσματικότητας. Η μαθηματική σχέση που περιγράφει το δείκτη οριακού κόστους-χρησιμότητας (ICUR) είναι η παρακάτω: ICUR = C 1 C 0 U 1 U 0 όπου C1, C0: το κόστος της προς μελέτη εναλλακτικής και της εναλλακτικήςαναφοράς, αντίστοιχα και U1, U0: η αποτελεσματικότητα εκφραζόμενη σε ποιοτικώς σταθμισμένες μονάδες αποτελεσματικότητας της προς μελέτη εναλλακτικής και της εναλλακτικήςαναφοράς, αντίστοιχα. 20

28 Ουσιαστικά, ο δείκτης οριακού κόστους-χρησιμότητας αντιπροσωπεύει τη μέση αύξηση κόστους που συνδέεται με μια επιπλέον ποιοτικώς σταθμισμένη μονάδα μέτρησης του αποτελέσματος. [26,27,32] Λήψη απόφασης Όπως και οι μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας, έτσι και οι μελέτες κόστουςχρησιμότητας είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για τη λήψη απόφασης σχετικά με την υιοθέτηση ή μη μιας θεραπευτικής παρέμβασης, ιδιαίτερα όταν αυτή πρόκειται να αντικαταστήσει κάποια παλιά θεραπευτική παρέμβαση. Το ανώτατο όριο χρηματικού ποσού που διατίθεται η κοινωνία να δαπανήσει για κάθε ποιοτικώς σταθμισμένο έτος ζωής (ποσό/qaly) αποτελεί θέμα συζήτησης μεταξύ των οικονομικών επιστημόνων. Ενδεικτικά, στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής μια θεραπευτική παρέμβαση η οποία δεν υπερβαίνει τα $50.000/QALY θεωρείται πολύ πιθανό να αποζημιωθεί από το σύστημα υγείας. Το όριο αυτό δεν είναι, όμως, επίσημα διατυπωμένο ούτε από δημόσιους ούτε από ιδιωτικούς φορείς. Το αντίστοιχο όριο στο Ηνωμένο Βασίλειο εκτιμάται στα /QALY. [33] Όσον αφορά την προσέγγιση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, η θέσπιση ενός ορίου στηρίζεται στο κατά κεφαλήν Ακαθάριστο Εγχώριο Προϊόν κάθε χώρας. Συγκεκριμένα, το 2002, διατυπώθηκε η πρόταση το όριο αυτό να μην ξεπερνάει το 3πλάσιο του Κατά Κεφαλήν Ακαθάριστου Εγχώριου Προϊόντος για κάθε DALY (Disability adjusted life year) που αποφεύγεται. Αντίστοιχο όριο έχει προταθεί και για τα QALYs. [28] Με βάση αυτήν την πρόταση, το αν μια θεραπευτική παρέμβαση θεωρείται οικονομικά αποδοτική εξαρτάται κυρίως από τα μεγέθη των εθνικών οικονομιών και από τα οφέλη και τις επιβαρύνσεις που αναμένεται να υπάρξουν. Κατά γενική ομολογία η απόφαση για την υιοθέτηση μιας θεραπευτικής προσέγγισης δε θα πρέπει να στηρίζεται αποκλειστικά σε εκτιμήσεις «κόστος/qaly». Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να ληφθούν και άλλοι παράγοντες υπόψη, όπως κοινωνικοί παράγοντες αλλά και το κατά πόσο υπάρχουν άλλες διαθέσιμες θεραπευτικές εναλλακτικές. [34] Μια εναλλακτική πρόταση αποτελεί η θέσπιση ενός ελάχιστου και ενός μέγιστου ορίου, τα οποία θα καθορίζονται από κοινωνικούς και οικονομικούς παράγοντες. Εάν οι οικονομικές εκτιμήσεις για μια θεραπευτική παρέμβαση βρίσκονται εντός αυτού του ορίου, τότε θα μπορεί να προταθεί η υιοθέτησή της από το εθνικό σύστημα υγείας. [28] Είναι πιθανό, η εμμονή των αρμόδιων φορέων χάραξης πολιτικών υγείας σε αυστηρώς καθορισμένα οικονομικά όρια, για λόγους εξορθολογισμού του κρατικού προϋπολογισμού, να οδηγήσει σε σύγκρουσή με εμπλεκόμενους ασθενείς και κοινωνικές ομάδες. Η ύπαρξη κοινωνικών ανισοτήτων, όχι μόνο στο εσωτερικό μιας χώρας, αλλά και μεταξύ διαφορετικών χωρών (μέλη ΕΕ κ.α.) καταδεικνύουν τη σημαντικότητα της υιοθέτησης μιας περισσότερο ευέλικτης οικονομικής πολιτικής. 21

29 4. Μελέτη κόστους-οφέλους Οι μελέτες κόστους-οφέλους στηρίζονται στη σύγκριση του ποσού των χρημάτων που δαπανώνται για την εφαρμογή μιας θεραπευτικής παρέμβασης με το σύνολο του ποσού των χρημάτων που κερδίζονται από την εφαρμογή της. Επομένως, μία θεραπευτική παρέμβαση θα πρέπει να υιοθετηθεί εάν τα οφέλη για την κοινωνία υπερτερούν του κόστους της παρέμβασης. Χαρακτηριστικό των μελετών κόστουςοφέλους είναι ότι τόσο τα αποτελέσματα, όσο και τα κόστη εφαρμογής της θεραπευτικής παρέμβασης εκφράζονται σε χρηματικές μονάδες. Τα αποτελέσματα της εφαρμογής μιας θεραπευτικής παρέμβασης μπορεί να περιλαμβάνουν την αυξανόμενη παραγωγικότητα στην εργασία, το κέρδος χρόνου ενασχόλησης του ιατρικού ή νοσηλευτικού προσωπικού αλλά και την εξοικονόμηση ιατρικών και άλλων δαπανών, όπως δαπάνες από την ανικανότητα των ασθενών. Γενικότερα, κάθε στάδιο κοινωνικής ευημερίας μπορεί να ληφθεί υπόψη. [35] Το γεγονός αυτό αποτελεί όμως και βασικό μειονέκτημα για αυτού του είδους την οικονομική αξιολόγηση. Συγκεκριμένα, υπάρχουν προβληματισμοί στο κατά πόσο είναι επιστημονικά, αλλά και ηθικά σωστό να ανάγονται τα αποτελέσματα κοινωνικού οφέλους σε οικονομικές μονάδες. Αντιθέτως, οι υποστηρικτές αυτού του είδους οικονομικής αξιολόγησης επικεντρώνονται στην ευκολία κατανόησης των αποτελεσμάτων, όταν αυτά εκφράζονται σε χρηματικές μονάδες. [27] Οι μέθοδοι με τους οποίους μπορεί να γίνει η αναγωγή των αποτελεσμάτων μιας θεραπευτικής προσέγγισης σε χρηματικές μονάδες είναι οι παρακάτω: Η μέθοδος του ανθρώπινου κεφαλαίου Με τη μέθοδο αυτή γίνεται αναγωγή των αποτελεσμάτων σε κερδισμένο χρόνο του ατόμου. Σε αυτόν το χρόνο, το άτομο είναι υγειές και μπορεί να κερδίσει χρήματα από την εργασία του ή από άλλες δραστηριότητες. Ουσιαστικά, τα αποτελέσματα ανάγονται σε αυξημένη παραγωγικότητα εργασίας. Η δυσκολία που αντιμετωπίζει ο ερευνητής αφορά κυρίως στον υπολογισμό ενός μέσου ημερομίσθιου, το οποίο θα αντιπροσωπεύει όσο καλύτερα γίνεται τις διακυμάνσεις στην αγορά. Η μέθοδος της αντιστάθμισης υγείας-χρημάτων Η μέθοδος αυτή στηρίζεται στις επιλογές και την κρίση των ατόμων. Συγκεκριμένα, τα άτομα επιλέγουν τα ίδια το ημερομίσθιο που πιστεύουν ότι θα έπρεπε να πάρουν προκειμένου να εργαστούν σε δύσκολες ή επικίνδυνες συνθήκες εργασίας. Για να αντιμετωπιστούν τυχόν διαφοροποιήσεις στις γνώμες των ατόμων, ο ερευνητής οφείλει να ανατρέξει στη βιβλιογραφία και να εντοπίσει το πως είχαν κριθεί παρόμοια υγειονομικά προγράμματα στο παρελθόν από την κοινωνία και τις κυβερνήσεις. 22

30 Η μέθοδος της ενδεχόμενης αποτίμησης Η μέθοδος της ενδεχόμενης αποτίμησης στηρίζεται στον υπολογισμό της μέγιστης προθυμίας πληρωμής (WTP). Ουσιαστικά, τα άτομα ερωτώνται για το μέγιστο χρηματικό ποσό που θα ξόδευαν ή το πιο αγαθό θα θυσίαζαν προκειμένου να «γευτούν» ένα όφελος. Προφανώς, οι απαντήσεις λαμβάνονται σε συνάρτηση με την οικονομική κατάσταση κάθε ερωτώμενου. [35] Σταθμισμένοι δείκτες ποιότητας ζωής και επιβίωσης Χρησιμότητα Στην οικονομική επιστήμη, ο όρος χρησιμότητα σχετίζεται με τη σπουδαιότητα μιας κατάστασης υγείας, έτσι όπως την εκτιμούν οι ασθενείς, οι γιατροί και το κοινωνικό σύνολο. Κάθε ασθενής αντιλαμβάνεται την ιατρική κατάσταση στην οποία βρίσκεται με διαφορετικό τρόπο, ανάλογα με το οικονομικό του υπόβαθρο, την επαγγελματική του κατάσταση, αλλά και ψυχολογικούς παράγοντες. Προφανώς, διαφορετική προτίμηση για μια ιατρική κατάσταση θα καταγράψει ένας ασθενής και διαφορετική ένας γιατρός, με την καταγραφή του ασθενή να θεωρείται αντικειμενικότερη καθώς τη βιώνει προσωπικά. Επομένως, διαφορετικά άτομα αποδίδουν διαφορετική σπουδαιότητα σε μία κατάσταση υγείας, άρα και διαφορετική χρησιμότητα. [35] Υπάρχουν οι παρακάτω μέθοδοι καταγραφής χρησιμοτήτων: 1. Κλίμακα κατάταξης Αποτελεί την πιο απλή μέθοδο καταγραφής χρησιμοτήτων. Ο ερευνητής ζητάει από τους ασθενείς να κατατάξουν διαφορετικές καταστάσεις υγείας σε μία κλίμακα από το 0 έως το 100 με βάση το βαθμό προτίμησής τους για κάθε κατάσταση. Μειονεκτήματα αυτής της μεθόδου αποτελούν η τάση των ατόμων να επιλέγουν ενδιάμεσες τιμές, αποφεύγοντας τις ακραίες τιμές, και η μη απόδοση των σωστών διαστημάτων ανάλογα με τις προτιμήσεις τους. 2. Τυπικό ρίσκο Με τη μέθοδο τυπικό ρίσκο, το άτομο έχει 2 επιλογές: μια θεραπευτική παρέμβαση που μπορεί, είτε να φέρει πλήρη υγεία είτε να οδηγήσει στο θάνατο, και μια θεραπευτική παρέμβαση που οδηγεί σε σταθερή, χρόνια κατάσταση υγείας. Μεταβάλλοντας τις πιθανότητες μεταξύ υγείας και θανάτου το άτομο φτάνει στο σημείο να είναι αδιάφορο μεταξύ των δύο εκβάσεων. 3. Χρονικό αντιστάθμισμα Τα άτομα πρέπει να απαντήσουν στο πόσα χρόνια μιας συγκεκριμένης ιατρικής κατάστασης (όχι πλήρους υγείας) θα «αντάλλαζαν» με χρόνια απόλυτης υγείας. 23

31 4. Μέθοδος παιγνίων Αυτή η μέθοδος μοιάζει με την μέθοδο χρονικού αντισταθμίσματος, με τη διαφορά ότι εδώ οι τα άτομα πρέπει να απαντήσουν σε τι ποσοστό κινδύνου, θα ήταν διατεθειμένοι να υποστούν προκειμένου να περιέλθουν σε κατάσταση απόλυτης υγείας. Με τη μέθοδο παιγνίων τα άτομα δεν ανταλλάσουν χρόνια ζωής. 5. Συστήματα κατάταξης Πρόκειται για συστήματα κατάταξης, όπως η Κλίμακα Ποιότητας Ευημερίας (QWB), οι Δείκτες Χρησιμοτήτων Υγείας (HUI) και το EuroQol (EW-5D), τα οποία περιλαμβάνουν ορισμένες δραστηριότητες που μπορούν να εκφράσουν την ποιότητα ζωής. Τα άτομα καλούνται να εκτιμήσουν το κατά πόσο μπορούν να ανταπεξέλθουν σε αυτές τις δραστηριότητες. [35] Ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής (QALYs) Τα ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής (QALYs) αποτελούν ευρέως χρησιμοποιούμενες μονάδες αναγωγής της αποτελεσματικότητας μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Ο όρος QALY αναφέρθηκε πρώτη φορά το 1968 από τον Klarman, ο οποίος πραγματοποίησε οικονομική αξιολόγηση τη θεραπείας της χρόνιας νεφρικής νόσου. Επιπλέον, τα QALYs παρουσιάστηκαν ως «δείκτης επιπέδου υγείας» από τους Fanshel, Bush και Torrance στις αρχές του Μάλιστα, ο Torrance συνέδεσε την έννοια του QALY με αυτήν της «χρησιμότητας» και εξέφρασε την άποψη ότι αποτελεί βασικό εργαλείο αξιολόγησης των θεραπευτικών παρεμβάσεων. [27] Ουσιαστικά, το QALY αποτελεί «δείκτη» βιολογικής, ατομικής και κοινωνικής εκτίμησης μιας ιατρικής κατάστασης. [36] Τα QALYs υπολογίζονται από τον πολλαπλασιασμό της χρησιμότητας για μια συγκεκριμένη ιατρική κατάσταση με τον αριθμό των ετών που ο ασθενής βρίσκεται στην κατάσταση αυτή, σύμφωνα με την σχέση: QALYs = Αριθμός ημερολογιακών ετών q όπου q: η χρησιμότητα, δηλαδή η μεταβλητή που σχετίζεται με την ποιότητα ζωής τους ασθενούς στο συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Οι τιμές που μπορεί να πάρει το q είναι από 0 έως 1, όπου το 0 αντιστοιχεί στη χειρότερη δυνατή ιατρική κατάσταση (θάνατος) και το 1 στην πιο υγιή ιατρική κατάσταση. Οι ενδιάμεσες τιμές αφορούν τις υπόλοιπες καταστάσεις υγείας, οι οποίες αντιστοιχούν στο ποσοστό της ποιότητας ζωής στην τωρινή κατάσταση σε σχέση με την πιο υγιή ιατρική κατάσταση. [27] Έτσι, σύμφωνα με τη θεωρία των QALYs, ένα έτος ζωής που χαρακτηρίζεται από τέλεια υγεία (q = 1) «αξίζει» 1 QALY, ενώ ένα έτος ζωής που χαρακτηρίζεται από 24

32 υγεία που δεν είναι τέλεια (q < 1) «αξίζει» λιγότερο από 1 QALY. Επιπλέον, 0,5 QALYs μπορεί να αντιστοιχούν είτε σε μισό χρόνο τέλειας υγείας (0,5*1) είτε σε 1 χρόνο με χρησιμότητα 0,5 (q = 0,5). [36] Πρέπει να σημειωθεί ότι τα QALYs προκύπτουν με βάση τις ατομικές προτιμήσεις και όχι τις προτιμήσεις του κοινωνικού συνόλου. Δηλαδή, για τον προσδιορισμό των προτιμήσεων του κοινωνικού συνόλου χρειάζεται η άθροιση των επιμέρους χρησιμοτήτων, όπως διατυπώνονται από κάθε άτομο ξεχωριστά. [35] Τα QALYs είναι ιδιαίτερα χρήσιμα κατά τη λήψη απόφασης σχετικά με την υιοθέτηση ή μη μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Πιο συγκεκριμένα, μπορούμε να υπολογίσουμε τα ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής που προκύπτουν από την εφαρμογή μιας νέας θεραπευτικής παρέμβασης και να τα συγκρίνουμε με αυτά που προκύπτουν από την εφαρμογή μιας ήδη υφιστάμενης παρέμβασης. Έτσι, ο επιστήμονας ερευνητής μπορεί να προτείνει την υιοθέτηση ή μη της παρέμβασης στηριζόμενος όχι απλά σε κλινικά αποτελέσματα και χαρακτηριστικά διαφόρων καταστάσεων υγείας αλλά και σε δεδομένα για την ποιότητα της ζωής του ασθενούς στις καταστάσεις αυτές. Για την οικονομική αξιολόγηση μιας νέας θεραπευτικής παρέμβασης είναι ιδιαίτερα σημαντικό να γίνει ο προσδιορισμός του κόστους ανά κάθε κερδισμένο QALY (cost/qaly gained). Έστω ότι έχουμε 2 θεραπευτικές παρεμβάσεις Α και Β και το συνολικό κόστος κάθε μίας ανέρχεται στα $1000 και στα $1500, αντίστοιχα. Για τη θεραπευτική παρέμβαση Α τα αποτελέσματα είναι 4 χρόνια ζωής με χρησιμότητα 0,3, ενώ για τη θεραπευτική παρέμβαση Β τα αποτελέσματα είναι 2 χρόνια ζωής με χρησιμότητα 0,9. Τα QALYs για κάθε παρέμβαση είναι 1,2 και 1,8, αντίστοιχα. Είναι φανερό ότι η θεραπεία Β προσφέρει περισσότερα ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής από την θεραπεία Α με μεγαλύτερο, όμως, κόστος. Θεραπεία Κόστος Αποτέλεσμα Χρησιμότητα QALYs Θεραπεία Α $ χρόνια 0,3 1,2 (4*0,3) Θεραπεία Β $ χρόνια 0,9 1,8 (2*0,9) Όταν συγκρίνονται δύο θεραπευτικές παρεμβάσεις ως προς τη χρησιμότητα ισχύει ο παρακάτω τύπος: Αναλογία κόστους ωφέλειας (cost utility ratio) Κόστος Α Κόστος Β (incremental cost) = Αποτέλεσμα Α Αποτέλεσμα Β (incremental QALYs) Επομένως, βάσει αυτού του τύπου: $1000 $1500 1,2 1,8 = $500 0,6 $833,33 κερδισμένο QALY 25

33 Σταθμισμένα έτη ζωής για την ανικανότητα (DALYs) Τα Σταθμισμένα Έτη Ζωής για την Ανικανότητα (Disability Adjusted Life Years, DALYs) προτάθηκαν σαν εναλλακτική των QALYs στη δεκαετία του 90. Όπως και τα QALYs, έτσι και τα DALYs αποτελούν μονάδες στις οποίες ανάγονται τα κλινικά αποτελέσματα και γενικότερα η αποτελεσματικότητα μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Είναι ποιοτικοί δείκτες που μπορεί να λάβει υπόψη ο ερευνητής προκειμένου να προτείνει την υιοθέτηση ή μη μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Σε αυτήν την περίπτωση η οικονομική αξιολόγηση στηρίζεται στο μέγεθος της νοσηρότητας έτσι όπως καταγράφεται μετά την εφαρμογή της παρέμβασης. Τα DALYs υπολογίζονται ως εξής: DALYs = YLL + YLD όπου YLL: ο αριθμός ετών ζωής που χάνεται λόγω πρόωρου θανάτου και YLD: ο αριθμός ετών ζωής που χάνεται λόγω ανικανότητας του ασθενή που του προκαλεί η ασθένεια (νοσηρότητα) Τα χαμένα έτη ζωής είναι σταθμισμένα ως προς τη σοβαρότητα της ανικανότητας καθιστώντας τα DALYs δείκτη της ποιότητας της ζωής που χαρακτηρίζει αυτή την κατάσταση. [27] Ο συντελεστής YLL αντιστοιχεί, βασικά, στον αριθμό των θανάτων πολλαπλασιασμένο με το προσδόκιμο ζωής στην ηλικία κατά την οποία συμβαίνει ο θάνατος. Επομένως, η σχέση από την οποία υπολογίζονται τα χαμένα έτη ζωής λόγω πρόωρου θανάτου για μια δεδομένη αιτία, ηλικία και φύλο είναι η εξής: YLL = N L όπου N: ο αριθμός των πρόωρων θανάτων και L: το προσδόκιμο ζωής σε έτη στην ηλικία που συνέβη ο πρόωρος θάνατος. [37,38] Για να εκτιμηθεί ο συντελεστής YLD για μια συγκεκριμένη αιτία, σε μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο, πολλαπλασιάζεται ο αριθμός των περιπτώσεων περιστατικών που καταγράφηκαν σε αυτή την περίοδο με τη μέση διάρκεια της ασθένειας και έναν συντελεστή βαρύτητας που αντανακλά τη σοβαρότητα της νόσου σε κλίμακα από 0 (τέλεια υγεία) έως 1 (θάνατος). Επομένως, ο βασικός τύπος από τον οποίο υπολογίζεται ο αριθμός των χαμένων ετών λόγω νοσηρότητας είναι ο εξής: YLD = I DW L όπου I: ο αριθμός των περιπτώσεων περιστατικών στον πληθυσμό, DW: η βαρύτητα της αναπηρίας και L: η μέση διάρκεια σε έτη της ασθένειας έως την πλήρη ίαση ή το θάνατο. [37] 26

34 Αξίζει να αναφερθεί, ότι στα πλαίσια της Παγκόσμιας Έρευνας για το Βάρος των Ασθενειών (GDB) που πραγματοποιήθηκε το 2010 από το Ινστιτούτο Μετρήσεων Υγείας και Αξιολόγησης (IHME) και δημοσιεύτηκε τον Δεκέμβριο του 2012, ο υπολογισμός του συντελεστή YLD βασίστηκε στον επιπολασμό των περιστατικών και όχι απλά στον αριθμό των περιπτώσεων περιστατικών. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκε ο παρακάτω τύπος: YLD = P DW όπου P: ο αριθμός των επικρατούμενων περιπτώσεων και DW: ο συντελεστής βαρύτητας της αναπηρίας Οι παραπάνω τύποι δεν συμπεριλαμβάνουν κοινωνικές προτιμήσεις. Αντιθέτως, η αρχική μελέτη GDB και οι ενημερώσεις του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) για τα έτη συμπεριέλαβαν διάφορες κοινωνικές προτιμήσεις στον υπολογισμό των DALY. [37] Γενικότερα, οι κοινωνικές προτιμήσεις που λαμβάνονται υπόψη στον υπολογισμό των DALY είναι: Ο αριθμός των χαμένων ετών ζωής από πρόωρο θάνατο Ουσιαστικά πρόκειται για τη διαφορά της ηλικίας στην οποία συνέβη ο θάνατος από το προσδόκιμο ζωής (80 έτη για τους άντρες, 82 έτη για τις γυναίκες). Εναλλακτικά, μπορεί να υπολογιστούν τα έτη ζωής που κερδίζονται από την αποτροπή του πρόωρου θανάτου. Οι σταθμίσεις ανικανότητας Αποτελεί εκτίμηση της σοβαρότητας της προκαλούμενης ανικανότητας με τη βοήθεια μιας κλίμακας από το 0 έως το 1. Όσο μεγαλύτερη εκτιμάται η ανικανότητα, τόσο μεγαλύτερες τιμές παίρνει στην κλίμακα. [27] Ο συντελεστής στάθμισης με βάση την ηλικία Στηρίζεται στη θεωρία ότι η βαρύτητα της απώλειας ετών ζωής είναι μεγαλύτερη όταν αφορά απώλεια κατά την παραγωγική ηλικία και μικρότερη όταν αφορά απώλεια σε πολύ μικρή ή πολύ προχωρημένη ηλικία. Η σχέση που περιγράφει τη θεωρία αυτή είναι η παρακάτω: όπου C, β: σταθερές και x: η ηλικία σε έτη [27,38] X w = C x βx 27

35 Στάθμιση βαρύτητας Ηλικία (σε έτη) Γράφημα 2: Γραφική απεικόνιση της σχέσης που περιγράφει την εξάρτηση της βαρύτητας των χαμένων ετών ζωής με την ηλικία του ασθενούς. [39] Η θεωρία αυτή έχει αρκετούς επικριτές, οι οποίοι ισχυρίζονται ότι όλα τα χρόνια ζωής έχουν την ίδια αξία ανεξάρτητα από την ηλικία και ότι τα πρότυπα που χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό των DALYs δεν αντικατοπτρίζουν τις πραγματικές κοινωνικές εκτιμήσεις. Παρ όλα αυτά, οι ερευνητές Murray και Acharya έκριναν ότι οι σταθμίσεις ηλικίας ορθώς λαμβάνονται υπόψη και ότι είναι αντιπροσωπευτικές των κοινωνικών εκτιμήσεων, καθώς οι περισσότεροι άνθρωποι ζουν σε κάθε ηλικία. [38] Η χρονική προτίμηση (προεξόφληση) Αφορά κυρίως τον υπολογισμό των μελλοντικών κοστών και αποτελεσμάτων σε σημερινές τιμές/αξίες. Οι άνθρωποι προτιμούν να κερδίσουν ένα χρόνο υγιούς ζωής άμεσα, παρά στο μέλλον. Για να υπολογιστεί η καθαρή αξία ενός χαμένου χρόνου ζωής, η μελέτη GDB εφάρμοσε προεξοφλητικό επιτόκιο 3% σε μελλοντικά χρόνια απώλειας ζωής. [27,38] Με αυτό το προεξοφλητικό επιτόκιο, ένα έτος υγιούς ζωής έχει αξία 24% μικρότερη εάν κερδηθεί σε 10 χρόνια από ό, τι εάν κερδιζόταν άμεσα. Για πολλά χρόνια, εφαρμοζόταν ένα ετήσιο προεξοφλητικό επιτόκιο 5% σε πολλές οικονομικές αναλύσεις υγείας και σε άλλες αναλύσεις κοινωνικής πολιτικής. Στη συνέχεια, υποστηρίχθηκαν χαμηλότερα προεξοφλητικά επιτόκια για τις προαναφερθείσες μελέτες από οικονομικούς επιστήμονες και αναλυτές ανανεώσιμων πηγών ενέργειας. Αντίστοιχα, η μελέτη της Προτεραιότητας Ελέγχου Νόσου της Διεθνούς Τράπεζας και το πρόγραμμα GBD εφάρμοσαν έκπτωση της τάξεως του 3%. Στην ίδια γραμμή, οι ρυθμιστικοί φορείς για τις μελέτες κόστουςαποτελεσματικότητας ιατρικού ενδιαφέροντος στις ΗΠΑ συνέστησαν, πρόσφατα, τη 28

36 χρήση προεξοφλητικού επιτοκίου 3% για την προσαρμογή τόσο του κόστους, όσο και των αποτελεσμάτων της υγείας. [38] Η αθροιστική εκτίμηση του φορτίου νοσηρότητας μεταξύ των ατόμων. Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή μπορεί να γίνει πρόσθεση των χαμένων DALYs χωρίς να λαμβάνονται υπόψη σταθμιστικοί παράγοντες. Αυτή η θεωρία είναι ιδιαίτερα χρήσιμη όταν παίρνονται αποφάσεις σε συλλογικό επίπεδο. [27] 29

37 Μελέτες κοορτής (cohort studies) Οι μελέτες κοορτής (cohort studies) αποτελούν μελέτες παρατήρησης, στις οποίες μια ομάδα ατόμων παρακολουθείται στο χρόνο προκειμένου να καταγραφεί η εξέλιξή τους ως προς μια ασθένεια ή μετά την έκθεσή τους σε κάποιους παράγοντες κινδύνου. Πιο συγκεκριμένα, επιλέγεται ένας πληθυσμός μελέτης (κοορτή) για τον οποίο λαμβάνουμε πληροφορίες για διάφορα χαρακτηριστικά που μπορεί να σχετίζονται με την εκδήλωση της ασθένειας που μελετάμε και για το ενδεχόμενο, ορισμένα μέλη της κοορτής, να έχουν εκτεθεί σε κάποιον παράγοντα κινδύνου σχετικό με αυτήν. Έπειτα, παρακολουθείται ολόκληρη η κοορτή και προσδιορίζεται ο αριθμός των ατόμων που εκδηλώνουν την ασθένεια, ενώ παράλληλα λαμβάνονται πληροφορίες για το πώς σχετίζεται η έκθεση των ατόμων στους παράγοντες κινδύνου με την εκδήλωση της ασθένειας. [39,40] Η επιλογή των ατόμων που θα αποτελέσουν την κοορτή εξαρτάται κυρίως από την αρχική υπόθεση που πρόκειται να ερευνηθεί. Τα άτομα αυτά μπορεί να είναι ο συνολικός πληθυσμός μιας κοινωνικής ομάδας αν και, συνηθέστερα, τα άτομα αυτά σχετίζονται με επίσημους φορείς (νοσοκομεία, ιατρικές κλινικές κ.α.). Αυτό συμβαίνει για τη διευκόλυνση των ερευνητών, καθώς τα άτομα αυτά εντοπίζονται και παρακολουθούνται πιο εύκολα. Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, το κριτήριο επιλογής των ατόμων που θα απαρτίζουν την κοορτή μπορεί να είναι η έκθεση των ατόμων σε κάποιον παράγοντα κινδύνου ή σε κάποια θεραπευτική αγωγή (π.χ. χημειοθεραπεία) σχετική με την ασθένεια που μελετάται. Προφανώς, άτομα τα οποία δεν υπάρχει πιθανότητα να εκδηλώσουν την προς μελέτη ασθένεια, δε συμπεριλαμβάνονται στην κοορτή. [40,41] Οι μελέτες κοορτής αποτελούν βασικό κομμάτι των οικονομικών αξιολογήσεων κατά τη διαδικασία λήψης μιας απόφασης, καθώς μπορούν να δώσουν στοιχεία για τα διάφορα κλινικά αποτελέσματα και τις ιατρικές καταστάσεις που εκδηλώνονται μετά από την εφαρμογή μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Οι μελέτες κοορτής διακρίνονται με βάση το πότε εκδηλώθηκε το αποτέλεσμα σε σχέση με το χρόνο διεξαγωγής της μελέτης, σε δύο κατηγορίες: τις προοπτικές μελέτες κοορτής (prospective cohort studies) και τις αναδρομικές μελέτες κοορτής (retrospective cohort studies). [41] 1. Προοπτικές μελέτες κοορτής (Prospective cohort studies) Στις προοπτικές μελέτες κοορτής οι ερευνητές αντλούν πληροφορίες σχετικά με τα χαρακτηριστικά των ατόμων της κοορτής και το βαθμό έκθεσής τους σε παράγοντες κινδύνου πριν εκδηλωθεί η ασθένεια και γενικότερα πριν εμφανιστούν τα προς μελέτη αποτελέσματα. Αφού ολοκληρωθεί η λήψη πληροφοριών ξεκινάει το βασικό μέρος της μελέτης, όπου οι ερευνητές παρακολουθούν τα εκτεθειμένα και μη 30

38 εκτεθειμένα μέλη της κοορτής για ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, συνήθως χρόνια, για να εξακριβώσουν αν θα νοσήσουν και για να καταγράψουν τα διάφορα κλινικά αποτελέσματα. Το βασικό μειονέκτημα των προοπτικών μελετών κοορτής είναι το μεγάλο χρονικό διάστημα στο οποίο γίνεται η μελέτη, καθώς για να εκδηλωθούν τα κλινικά αποτελέσματα και να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα μπορεί να χρειαστούν περισσότερο από 10 χρόνια. Το γεγονός αυτό, αφενός οδηγεί σε αυξημένο κόστος, αφετέρου δημιουργεί και άλλα πρακτικά προβλήματα. [39,41] Συγκεκριμένα, δυσχεραίνεται η τακτική παρακολούθηση των ατόμων της κοορτής, ενώ συχνά ορισμένα άτομα δεν ολοκληρώνουν το σύνολο των προγραμματισμένων παρακολουθήσεων και επομένως, αποκλείονται από τη μελέτη. Επιπλέον, εάν το προς μελέτη αποτέλεσμα έχει μικρή συχνότητα εμφάνισης, τότε απαιτείται η συμμετοχή περισσότερων ατόμων στην έρευνα. [42] Αντιθέτως, οι προοπτικές μελέτες κοορτής έχουν το πλεονέκτημα της δυνατότητας υπολογισμού του ποσοστού των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο είτε σχετικό με την ασθένεια που μελετάται, είτε οφειλόμενο σε άλλους παράγοντες. Τα μέλη της κοορτής παρακολουθούνται καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης και έτσι, καθίσταται δυνατός ο προσδιορισμός του ακριβούς αριθμού των ατόμων που θα εκδηλώσουν την ασθένεια ή άλλα χαρακτηριστικά κλινικά συμπτώματα. [42] Επιπλέον, αποφεύγονται τυχόν συστηματικά λάθη από διαφορές στην ακρίβεια ή ελλείψεις στην ανάκτηση αναμνήσεων από τα μέλη της κοορτής, επειδή όλες οι πληροφορίες συλλέγονται πριν την έναρξη της μελέτης. Τέλος, τα συμπεράσματα που λαμβάνονται είναι ορθά, καθώς η μελέτη πραγματοποιείται σε μεγάλο χρονικό διάστημα και επομένως, υπάρχει περιθώριο εκδήλωσης του συνόλου των κλινικών αποτελεσμάτων. [40,42] 2. Αναδρομικές μελέτες κοορτής (Retrospective cohort studies) Οι αναδρομικές μελέτες κοορτής σχεδιάζονται αφού το προς μελέτη αποτέλεσμα ή η προς μελέτη ασθένεια έχει εκδηλωθεί. Ο κίνδυνος εμφάνισης της μελετώμενης ασθένειας για τα εκτεθειμένα και τα μη εκτεθειμένα άτομα υφίσταται πριν από την έναρξη της μελέτης. Οι ερευνητές γυρίζουν πίσω στο χρόνο, ψάχνοντας σε αρχεία, και εντοπίζουν μια κοορτή ατόμων σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή, προτού αυτά εμφανίσουν το προς μελέτη αποτέλεσμα. Επιπλέον, γίνεται προσπάθεια για εκτίμηση του βαθμού έκθεσής τους, κατά το παρελθόν, σε παράγοντες κινδύνου και εξακρίβωση του εάν εμφάνισαν το προς μελέτη αποτέλεσμα. Η εξακρίβωση αυτή πραγματοποιείται κατά την έναρξη της μελέτης. [39,40] Βασικό μειονέκτημα των αναδρομικών μελετών κοορτής αποτελεί το γεγονός ότι στηρίζονται σε παλιά αρχεία και ήδη καταγεγραμμένα δεδομένα, με αποτέλεσμα οι πληροφορίες να είναι, ορισμένες φορές, ελλιπείς ή μη διαθέσιμες. [41] Ουσιαστικά, 31

39 ήδη υπάρχοντα δεδομένα καθορίζουν τις υποθέσεις έρευνας των αναδρομικών μελετών κοορτής. Αυτό, όμως, παρέχει και το πλεονέκτημα της μείωσης του κόστους και του χρόνου που απαιτείται για να εξαχθούν τα συμπεράσματα της μελέτης. [39] Πρέπει, όμως, να σημειωθεί ότι μπορεί να υπάρξουν αμφιβολίες για το βαθμό έκθεσης των ατόμων στους παράγοντες κινδύνου, εάν οι πληροφορίες αυτές προέρχονται από ανάκτηση αναμνήσεων των ατόμων της κοορτής, ειδικά εάν η ορθότητά τους δεν επιβεβαιώνεται από επίσημα έγγραφα. [42] 32

40 Μοντέλα οικονομικής αξιολόγησης Στις περισσότερες περιπτώσεις, τα κλινικά αποτελέσματα μιας θεραπευτικής παρέμβασης εμφανίζονται μετά από πολλά έτη. Πολλές φορές, μάλιστα, ο χρόνος αυτός μπορεί να ισοδυναμεί με το συνολικό χρόνο επιβίωσης τους ασθενούς ή του συνόλου των ασθενών που συμμετέχουν στην έρευνα. Τέτοιες περιπτώσεις αποτελούν διάφορα χρόνια νοσήματα, όπου το τελικό κλινικό αποτέλεσμα εμφανίζεται μετά από διάφορες, λιγότερο σοβαρές κλινικές καταστάσεις. Κατά τη διαδικασία λήψης αποφάσεων χρειάζεται πολλές φορές να γίνει πρόβλεψη των πιθανών συνεπειών της εφαρμογής μίας θεραπευτικής παρέμβασης. Δημιουργείται, επομένως, η ανάγκη για ανάπτυξη ενός μοντέλου που θα προβλέπει τα μελλοντικά έξοδα και αποτελέσματα που θα απορρέουν από μια απόφαση. Έχουν αναπτυχθεί τρία μοντέλα για το σκοπό αυτό: Τα δένδρα αποφάσεων (decision trees), τα μαρκοβιανά μοντέλα (Markov models) και τα μοντέλα προσομοίωσης διακριτών επιλογών (discrete event simulation models). Δέντρα αποφάσεων Τα δέντρα αποφάσεων είναι από τα πιο χρήσιμα εργαλεία στη διαδικασία λήψης μιας απόφασης και αποτελούν απεικόνιση όλων των πιθανών ενεργειών που οδηγούν στο τελικό αποτέλεσμα. Τα μοντέλα αυτά ονομάστηκαν έτσι καθώς η γραφική τους απεικόνιση ομοιάζει τη μορφή ενός δέντρου. Συγκεκριμένα, τα στάδια λήψης μιας απόφασης μαζί με τα ενδεχόμενα αποτελέσματα απεικονίζονται με τη μορφή κόμβων. Εάν ο κόμβος έχει τετράγωνο σχήμα, τότε υποδηλώνει σημείο λήψης μιας απόφασης, ενώ εάν έχει κυκλικό σχήμα υποδηλώνει ένα τυχαίο γεγονός στο οποίο οδηγούμαστε ανεξάρτητα από τη δική μας βούληση. Κάθε κόμβος μπορεί είτε να οδηγεί σε έναν άλλο κόμβο ή να αποτελεί τερματικό κόμβο όπως τα κλαδιά ενός δέντρου που οδηγούν σε άλλα παρακλάδια. Με αυτόν τον τρόπο παρουσιάζεται κάθε ενέργεια (απόφαση), καθώς και οι αντίστοιχες, δεδομένες εκβάσεις με σαφήνεια και απλότητα. [43] Εάν σε ένα δέντρο απόφασης συμπεριληφθούν όλες οι πιθανές ενέργειες και τα πιθανά γεγονότα, η διαδικασία λήψης απόφασης μπορεί να γίνει ιδιαίτερα περίπλοκη. Επομένως, συνίσταται η παράλειψη μη χρήσιμων γεγονότων και λεπτομερειών, καθώς και ενεργειών που κρίνεται ότι δεν πρέπει να πραγματοποιηθούν. [43] Γίνεται αντιληπτό ότι, κατά τη διαδικασία λήψεως μιας απόφασης, ένα δέντρο απόφασης μπορεί να λειτουργήσει ως εργαλείο προσομοίωσης της πρόγνωσης ενός 33

41 ασθενούς, ανάλογα με τη στρατηγική που έχει επιλεγεί. Ένα δέντρο απόφασης μπορεί να περιλαμβάνει εναλλακτικές επιλογές μιας απόφασης, καθώς και τα αποτελέσματα ή τις συνέπειες που μπορεί να εκδηλωθούν, ανάλογα με το ποια απόφαση θα επιλεγεί. Μια τέτοια απόφαση θα μπορούσε να είναι η επιλογή ανάμεσα σε δύο θεραπευτικές παρεμβάσεις που εμφανίζεται με τη μορφή ενός κόμβου (αρχικός, τετράγωνος κόμβος). Ο κόμβος αυτός μπορεί να οδηγεί σε διαφορετικούς κόμβους λήψης αποφάσεων (τετράγωνοι κόμβοι) ή σε κόμβους που υποδηλώνουν την εκδήλωση ενός αποτελέσματος (κυκλικοί κόμβοι). Η πιθανότητα εκδήλωσης ενός αποτελέσματος μπορεί να υποδηλώνεται στο σχήμα ως p. Επιπλέον, τα χαρακτηριστικά ενός αποτελέσματος (κόστος, χρησιμότητα) μπορεί να εμφανίζονται στο σχήμα με τη μορφή ορθογώνιων σχημάτων. [44] Ένα αντίστοιχο δέντρο απόφασης, όπως αυτό περιγράφηκε μόλις τώρα, εμφανίζεται παρακάτω: Σχήμα 1: Απεικόνιση τυπικού δέντρου απόφασης. [44] Μαρκοβιανά μοντέλα (Markov models) Τα μαρκοβιανά μοντέλα αποτελούν ένα είδος ποσοτικού υποδείγματος, ιδιαίτερα χρήσιμο για την οικονομική αξιολόγηση. Σε ένα τέτοιο μοντέλο περιέχεται ένα σύνολο αμοιβαία αποκλειόμενων καταστάσεων υγείας (γνωστών ως καταστάσεις Markov), χαρακτηριστικών για το σύνολο των ιατρικών καταστάσεων, στις οποίες μπορεί να περιέλθει ένας ασθενής [44,45]. Οι καταστάσεις Markov χαρακτηρίζονται «αμοιβαία αποκλειόμενες» γιατί ο ασθενής μπορεί να βρίσκεται σε μία μόνο τέτοια κατάσταση και όχι σε περισσότερες. Επιπλέον, για κάθε κατάσταση Markov ορίζεται 34

42 μια πιθανότητα o ασθενής να περιέλθει σε αυτή. [46] Το σύνολο των πιθανοτήτων ένας ασθενής να βρεθεί σε μία κατάσταση Markov ισούται με τη μονάδα. [27] Τα μοντέλα Markov είναι ιδιαίτερα χρήσιμα σε περιπτώσεις ασθενειών με διάφορα κλινικά προβλήματα συνεχιζόμενου κινδύνου. Κάθε στιγμή, ο ασθενής βρίσκεται σε μία από τις συμπεριλαμβανόμενες καταστάσεις υγείας, ενώ για κάθε κατάσταση υγείας ορίζεται μία χρησιμότητα, σχετιζόμενη με το χρονικό διάστημα που βρίσκεται ο ασθενής σε αυτήν την κατάσταση. [44,47] Ο χρονικός ορίζοντας της ανάλυσης που ακολουθεί χωρίζεται σε ένα συγκεκριμένο αριθμό κύκλων (Markov cycles) ίσης χρονικής διάρκειας. Στο χρονικό διάστημα ενός κύκλου, ο ασθενής μπορεί να πραγματοποιήσει μία μόνο μετάβαση από μία κατάσταση υγείας σε μία άλλη. [47] Αρχικά, κάθε ασθενής κατανέμεται σε μία από τις καταστάσεις Markov του μαρκοβιανού μοντέλου. Μετά την πάροδο του πρώτου κύκλου, ο ασθενής μπορεί είτε να παραμείνει στην κατάσταση που βρισκόταν στην αρχή του κύκλου, είτε να μετακινηθεί σε μια άλλη κατάσταση, βάσει πιθανοτήτων. [27] Προφανώς, υφίστανται συγκεκριμένες μόνο μεταβάσεις. Παραδείγματος χάριν, εάν μία κατάσταση είναι η αναπηρία, δεν μπορεί να υπάρξει μετάβαση σε κατάσταση πλήρους υγείας, ενώ αν μία κατάσταση είναι ο θάνατος δεν μπορεί να υπάρξει μετάβαση σε οποιαδήποτε άλλη κατάσταση υγείας. [47] Οι προαναφερθείσες μετακινήσεις συμβολίζονται με βέλη, ενώ κάθε κατάσταση συμβολίζεται με έναν κύκλο. Βέλη που καταλήγουν στον ίδιο κύκλο από τον οποίο ξεκινούν υποδηλώνουν ότι ο ασθενής παραμένει στην ίδια κατάσταση για πολλούς συνεχόμενους κύκλους. [47] Παρακάτω δίνεται ένα σχήμα ενός απλού μοντέλου Markov τριών καταστάσεων υγείας. Σχήμα 2: Μαρκοβιανό μοντέλο τριών καταστάσεων υγείας. [47] Όταν πραγματοποιούνται μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας λαμβάνεται υπόψη το σύνολο των ετών που οι ασθενείς βρέθηκαν σε κάθε κατάσταση Markov. Κάθε κατάσταση αντιστοιχίζεται με ένα συγκεκριμένο κόστος, καθώς και μια 35

43 συγκεκριμένη τιμή χρησιμότητας που υποδεικνύει την ποιότητα ζωής του ασθενή όσο αυτός βρίσκεται στην κατάσταση αυτή. Η τιμή αυτή εξαρτάται, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, από το συνολικό χρονικό διάστημα που βρέθηκε ο ασθενής στην κατάσταση αυτή, ενώ παράλληλα λαμβάνεται υπόψη και μία στάθμιση υγείας, με τιμές που κυμαίνονται από 0 έως 1 (πλήρης υγεία = 1, θάνατος = 0). Η στάθμιση αυτή πρόκειται, ουσιαστικά, για την αυξανόμενη χρησιμότητα (incremental utility) που αφορά τη χρησιμότητα μιας κατάστασης σε χρονικό διάστημα ενός κύκλου Markov. Πολλαπλασιάζοντας το συνολικό χρόνο (σε αριθμό κύκλων Markov) που βρέθηκε ένα άτομο σε μία κατάσταση Markov επί τον συντελεστή αυξανόμενης χρησιμότητας προκύπτει η χρησιμότητα για τη συγκεκριμένη κατάσταση Markov. Το άθροισμα των επιμέρους χρησιμοτήτων κάθε κατάστασης Markov δίνει τη συνολική χρησιμότητα για το σύνολο της μαρκοβιανής ανάλυσης, σύμφωνα με τον παρακάτω τύπο: Συνολική χρησιμότητα = t s u s όπου ts: ο συνολικός χρόνος (αριθμός κύκλων Markov) που βρίσκεται ο ασθενής σε μία κατάσταση Markov και n s=1 us: η αυξανόμενη χρησιμότητα (incremental utility) [27,47] Παρόμοια διαδικασία πραγματοποιείται για τον υπολογισμό του συνολικού κόστους. Συγκεκριμένα, πολλαπλασιάζεται το συνολικό κόστος που αντιστοιχεί στο να βρίσκεται ο ασθενής σε μία συγκεκριμένη κατάσταση για χρονικό διάστημα ίσο με έναν κύκλο Markov επί τον συνολικό αριθμό κύκλων Markov. [47] Στις αναλύσεις κόστους-χρησιμότητας μιας θεραπευτικής παρέμβασης με μαρκοβιανά μοντέλα υπολογίζεται για κάθε ασθενή το συνολικό κόστος και ο συνολικός αριθμός κερδισμένων QALYs. Τα κόστη και QALY ανά ασθενή προστίθενται για όλους τους ασθενείς που συμμετέχουν στη μελέτη και έτσι προκύπτουν τα συνολικά κόστη και οφέλη της θεραπευτικής παρέμβασης. [27] Μοντέλα προσομοίωσης διακριτών επιλογών Η προσομοίωση διακριτών επιλογών εφαρμόστηκε πρώτη φορά το 1970 και αποτελεί μοντέλο της λειτουργίας ενός συστήματος ως διακριτή αλληλουχία γεγονότων στο χρόνο. Σε ένα τέτοιο μοντέλο, οι αλλαγές στην κατάσταση του συστήματος πραγματοποιούνται κάθε φορά που εμφανίζεται κάποιο γεγονός σε συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Επιπλέον, γίνεται η παραδοχή ότι μεταξύ των διαδοχικών συμβάντων δεν αναμένεται να υπάρξει καμία αλλαγή στο σύστημα. Αυτό δίνει τη δυνατότητα απευθείας μετάβασης στο χρόνο μέσω μετακίνησης από ένα γεγονός στο επόμενο. [48] 36

44 Όσο αφορά την εφαρμογή των μοντέλων προσομοίωσης διακριτών επιλογών στην οικονομική αξιολόγηση νέων θεραπευτικών παρεμβάσεων, αυτή στηρίζεται στην καταγραφή των κλινικών αποτελεσμάτων και των αντίστοιχων κοστών σε διαφορετικές χρονικές στιγμές. Συγκεκριμένα, δημιουργείται μία λίστα από τρέχοντα ή μελλοντικά γεγονότα (κλινικά αποτελέσματα), όπως αυτά καταγράφονται σε διάφορες έρευνες και τοποθετούνται χρονικά με βάση το πώς αυτά έχουν κατανεμηθεί στο χρόνο. Έτσι, μπορεί να γίνει μία πρόβλεψη για τα κλινικά αποτελέσματα που εκδηλώνονται ή που πρόκειται να εκδηλωθούν μετά την εφαρμογή μιας συγκεκριμένης θεραπευτικής προσέγγισης για κάθε ασθενή. Αυτή η πρόβλεψη επαληθεύεται στην πράξη μέσω της αξιολόγησης που πραγματοποιείται. Συγκεκριμένα, μετά από κάθε κλινικό αποτέλεσμα που εκδηλώνεται, η λίστα αυτή ενημερώνεται και μπορεί με αυτόν τον τρόπο να γίνει μια εκτίμηση του κατά πόσο επηρεάζεται η αναμενόμενη ροή των κλινικών αποτελεσμάτων [49,50]. Σε αντίθεση με τα μοντέλα Markov που είναι χρονο-εξαρτώμενα (κύκλος Markov), τα μοντέλα διακριτών επιλογών στηρίζονται στα κλινικά αποτελέσματα και γενικότερα στα γεγονότα καθαυτά και όχι στο πότε αυτά θα εκδηλωθούν. Η διακριτή παρουσία και καταγραφή των γεγονότων στο χρόνο αποτελεί και τη βασική διαφορά των μοντέλων αυτών με τα μοντέλα συνεχούς προσομοίωσης (μοντέλα Markov κ.α.), κατά τα οποία το σύστημα παρακολουθείται συνεχώς, κάθε στιγμή, με την πάροδο του χρόνου. [50] 37

45 Αποζημίωση φαρμακογονιδιωματικών τεστ Ο σχεδιασμός καινοτόμων θεραπευτικών παρεμβάσεων που περιλαμβάνουν την πραγματοποίηση φαρμακογονιδιωματικών τεστ αποτελεί στοίχημα για τους ερευνητές και τους επιστήμονες υγείας. Συγκεκριμένα, οι επιστήμονες οφείλουν να παρουσιάσουν επαρκή στοιχεία σε φορείς σχεδιασμού πολιτικών υγείας για την αποζημίωση των φαρμακογονιδιωματικών τεστ από τα ασφαλιστικά ταμεία και σε κλινικούς ιατρούς για την ευρύτερη εφαρμογή τους σε κλινικά περιστατικά. Προφανώς, τα στοιχεία αυτά δεν αφορούν μόνο αποδείξεις επιστημονικής εγκυρότητας και ορθότητας, αλλά και οικονομικά δεδομένα που θα αποδεικνύουν ότι η εφαρμογή και κάλυψη των εξόδων της πραγματοποίησης των τεστ δε θα επιβαρύνει απλά τον κρατικό προϋπολογισμό, αλλά στην πραγματικότητα θα συνεισφέρει στο μετασχηματισμό του τομέα της δημόσιας υγείας σε ένα περισσότερο λειτουργικό και αποτελεσματικό σύστημα, μέσω της καθοδήγησης των ασθενών σε εξατομικευμένες, ασφαλείς θεραπείες. Παρ όλα αυτά, τα διαθέσιμα κλινικά και οικονομικά δεδομένα είναι πολλές φορές περιορισμένα, καθιστώντας το έργο των επιστημόνων δυσκολότερο. [51] Πιο αναλυτικά, υπάρχει η ανάγκη για διεξαγωγή μελετών οικονομικής αξιολόγησης των θεραπευτικών παρεμβάσεων εξατομικευμένης θεραπείας που στηρίζονται στην εφαρμογή φαρμακογονιδιωματικών τεστ. Οι μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας και κόστους-χρησιμότητας θεωρούνται υψίστης σημασίας για τη λήψη απόφασης σχετικά με την υιοθέτηση ή μη των παρεμβάσεων, αν και υπόκεινται σε σημαντικούς περιορισμούς. Οι συνήθεις περιορισμοί αφορούν την έλλειψη στοιχείων κλινικής χρησιμότητας των τεστ, με αποτέλεσμα οι περισσότερες μελέτες να στηρίζονται σε υποθετικά στοιχεία κλινικής χρησιμότητας. Συνεπώς, τα φαρμακογονιδιωματικά τεστ που έχουν αξιολογηθεί βάσει υποθετικών στοιχείων και όχι βάσει κλινικών εφαρμογών και αποτελεσμάτων έχουν ελάχιστες πιθανότητες να αποζημιωθούν από τα κρατικά ταμεία. [51] Επιπλέον, ορισμένοι φορείς εκφράζουν προβληματισμούς σχετικά με τον τρόπο αναγωγής των αποτελεσμάτων των μελετών σε μονάδες QALYs και με το κατά πόσο λαμβάνονται υπόψη όλοι οι απαραίτητοι παράγοντες για αυτού του είδους την αναγωγή. [25] Είναι, όμως, ενθαρρυντικό το γεγονός ότι τα τελευταία χρόνια η μεθοδολογία των οικονομικών αξιολογήσεων έχει βελτιωθεί σημαντικά και έχουν προταθεί αρκετές λύσεις για την υπέρβαση των προαναφερθέντων περιορισμών. Επιπλέον, η συμβολή του κράτους στη βελτίωση των οικονομικών αξιολογήσεων μπορεί να είναι ουσιαστική, μέσω διεξαγωγής ανάλογων ερευνών σε δημόσια νοσοκομεία και εγκαταστάσεις, με στόχο την πραγματοποίηση μελετών που θα περιλαμβάνουν αληθινούς ασθενείς και θα στηρίζονται σε πραγματικά κλινικά δεδομένα. Η στήριξη τέτοιων πρωτοβουλιών δύναται να ωφελήσει τον τομέα της δημόσιας υγείας, μέσω 38

46 του εντοπισμού των ασθενών που θα ωφεληθούν σε μεγαλύτερο βαθμό από τις καινοτόμες αυτές θεραπείες. Με αυτόν τον τρόπο μετριάζεται η οικονομική επιβάρυνση των ασθενών για εξατομικευμένη θεραπεία και ελαφρύνεται ο συνολικός κρατικός προϋπολογισμός από έξοδα κάλυψης περιττών και αναποτελεσματικών θεραπειών. [51] Νομοθετικό πλαίσιο Στην Ευρωπαϊκή Ένωση δεν υπάρχει, μέχρι στιγμής, κάποιο ενιαίο ρυθμιστικό και κανονιστικό πλαίσιο που να περιέχει ακριβείς οδηγίες και διατάξεις σχετικά με τις προϋποθέσεις και την ακριβή διαδικασία για την αποζημίωση γενετικών και φαρμακογονιδιωματικών τεστ από τα ασφαλιστικά ταμεία. Το γεγονός αυτό οφείλεται κατά κύριο λόγο στις διαφορετικές πολιτικές υγείας που ακολουθεί κάθε κράτος μέλος της Ευρωπαϊκής Ένωσης, όπως αυτές διαμορφώνονται ανάλογα με το ποσό του προϋπολογισμού που δαπανάται κάθε χρόνο για τον τομέα της υγείας. Επιπλέον, σε κάθε χώρα υπάρχει διαφορετικό ποσοστό συμμετοχής των ιδιωτικών και δημόσιων ασφαλιστικών ταμείων στην αποζημίωση των θεραπευτικών παρεμβάσεων, με ορισμένες χώρες να έχουν εγκρίνει την αποζημίωση αποκλειστικά από δημόσια ή ιδιωτικά ασφαλιστικά ταμεία ή και από συνδυασμό τους. [52] Σε γενικές γραμμές υπάρχουν τέσσερα μοντέλα αποζημίωσης των τεστ. Το πρώτο μοντέλο περιλαμβάνει κάλυψη εξόδων για τεστ και φάρμακα αποκλειστικά από τον προϋπολογισμό του νοσοκομείου στο οποίο συνταγογραφήθηκαν. Το δεύτερο μοντέλο προβλέπει την κάλυψη των εξόδων από τρίτους, είτε οργανισμό κοινωνικής ασφάλισης, είτε το εθνικό σύστημα υγείας της χώρας. Το τρίτο μοντέλο περιλαμβάνει συνδυασμό χρηματοδότησης από το νοσοκομειακό προϋπολογισμό και από τρίτους. Σε αυτήν την περίπτωση, το νοσοκομείο καλύπτει τα έξοδα για την πραγματοποίηση του γενετικού τεστ, ενώ τα έξοδα για την κάλυψη των συνταγογραφούμενων φαρμάκων που εντάσσονται στην θεραπευτική παρέμβαση επιβαρύνουν τα ασφαλιστικά ταμεία. Το τέταρτο μοντέλο προβλέπει το συνδυασμό χρηματοδότησης από φαρμακευτικές εταιρίες και τρίτους. Αφορά νέα γενετικά τεστ, για τα οποία το οικονομικό ρίσκο μοιράζεται λόγω έλλειψης επαρκών στοιχείων για την αποτελεσματικότητά τους. Συχνά, οι εταιρίες προσφέρουν δωρεάν τα τεστ στα νοσοκομεία, ενώ συνήθως παρέχουν στα ταμεία κοινωνικής ασφάλισης έκπτωση ή πληρώνονται από το κράτος μόνο σε περιπτώσεις επιτυχούς έκβασης της θεραπευτικής προσέγγισης. [53] Είναι γεγονός, ότι από την οπτική των ασφαλιστικών ταμείων, βασικό κριτήριο για την αποζημίωση ενός τεστ αποτελεί το ενδεχόμενο μείωσης του συνολικού κόστους της θεραπείας μέσω αποφυγής της χρήσης αναποτελεσματικών ή επικίνδυνων φαρμάκων, χωρίς να λαμβάνονται τόσο υπόψη μελέτες κόστουςαποτελεσματικότητας. Αυτή η παράμετρος δεν είναι, όμως, αρκετή όταν πρόκειται για την καθιέρωση μιας πολιτικής αποζημίωσης. Μια πολιτική αποζημίωσης οφείλει 39

47 να συμπεριλαμβάνει ένα ευρύτερο πλαίσιο παραμέτρων, όπως αυτοί που αναλύονται παρακάτω. Πρόσβαση σε «απαραίτητα» γονιδιωματικά τεστ από όλους, σε αποδεκτές τιμές για το Σύστημα Υγείας Βασική επιδίωξη αποτελεί η μέγιστη δυνατή πρόσβαση των ασθενών σε γενετικά και γονιδιακά τεστ που θεωρούνται ως «απαραίτητα». Ουσιαστικά, πρόκειται για τεστ που καλύπτουν τις σημαντικότερες ανάγκες υγειονομικής περίθαλψης μιας πληθυσμιακής ομάδας, βάσει του επιπολασμού της ασθένειας στην ομάδα αυτή, αλλά και των αποτελεσμάτων διαφόρων οικονομικών αξιολογήσεων. [52] Υπενθυμίζεται ότι οι μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας δε στηρίζονται μόνο σε εκτιμήσεις του κόστους μιας θεραπευτικής παρέμβασης, αλλά και σε κλινικά δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Έτσι, καθίσταται δυνατός ο εντοπισμός των τεστ, η υιοθέτηση και αποζημίωση των οποίων θα έχει θετικό αντίκτυπο στην υγεία των ασθενών, χωρίς παράλληλα να επιβαρύνουν το εθνικό σύστημα υγείας με υπέρογκα ποσά. Δυστυχώς, δεν λαμβάνουν υπόψη όλοι οι πληρωτές τα αποτελέσματα οικονομικών αναλύσεων κόστουςαποτελεσματικότητας στον ίδιο βαθμό. Ορισμένοι επικεντρώνονται αποκλειστικά στο κόστος των γενετικών και γονιδιωματικών τεστ, παραβλέποντας την αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Παρ όλα αυτά αναγνωρίζεται η ανάγκη για αλλαγή αυτής της νοοτροπίας και διεξαγωγή περισσότερων μελετών κόστους-αποτελεσματικότητας. [25] Μεγάλο στοίχημα αποτελεί η θέσπιση προσιτών τιμών για τα «απαραίτητα» γενετικά και γονιδιωματικά τεστ, έτσι ώστε να εξασφαλιστεί η καθολική πρόσβαση σε αυτά από το σύνολο των ασθενών. Βασική προϋπόθεση για την επίτευξη αυτού του σκοπού είναι η θεμελίωση ενός σταθερού, αποτελεσματικού και διαφανούς συστήματος τιμολόγησης, το οποίο θα λαμβάνει υπόψη παραμέτρους όπως η αξία των τεστ, τα διαθέσιμα αποθέματά τους και η ζήτηση που θα καταγράφεται. Όπως, αναφέρθηκε και παραπάνω, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να δημιουργηθεί μια λίστα από «απαραίτητα» τεστ, η επιστημονική εγκυρότητα των οποίων θα επιβεβαιώνεται από δεδομένα κλινικών εφαρμογών. Οι πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα των τεστ και τη συσχέτισή της με τη μεταβολή του κόστους της συνολικής θεραπείας, όπως αυτές προέκυψαν από μελέτες οικονομικής αξιολόγησης, και γενικότερα όλες οι πληροφορίες που λήφθηκαν υπόψη κατά τη διαδικασία τιμολόγησης των τεστ θα πρέπει να είναι συνεχώς διαθέσιμες στους εμπλεκόμενους, αρμόδιους φορείς. [52,54] Η αξιοποίηση αδιάσειστων στοιχείων για την τιμολόγηση των γενετικών και φαρμακογονιδιωματικών τεστ αποτελεί μονόδρομο για την αντιμετώπιση φαινομένων υπερτιμολόγησης από πλευράς των κατασκευαστικών εταιριών που 40

48 έχουν ως στόχο την μονομερή αύξηση του κέρδους τους, συχνά εις βάρος των εθνικών συστημάτων υγείας και κατά συνέπεια των ίδιων των καταναλωτών. Ένα διαφανές σύστημα τιμολόγησης οφείλει να κρατήσει τις απαραίτητες ισορροπίες μεταξύ των πολιτικών υγείας και των πολιτικών εμπορευματοποίησης προς αποφυγή της καθιέρωσης της πρακτικής, η πραγματοποίηση ενός τεστ να εξαρτάται κατά κύριο λόγο από την οικονομική δυνατότητα του ασθενούς να καλύψει «από την τσέπη του» επιπλέον έξοδα που μπορεί να προκύψουν. [52] Κανονιστικό-Ρυθμιστικό πλαίσιο ποιότητας και ασφάλειας Υπάρχει ανάγκη για θέσπιση ενός ρυθμιστικού-κανονιστικού πλαισίου, το οποίο θα περιλαμβάνει όλες τις απαραίτητες διατάξεις που θα εξασφαλίζουν την υψηλή ποιότητα των κυκλοφορούντων γενετικών και γονιδιωματικών τεστ. Το έργο αυτό δυσχεραίνεται από την εμπλοκή μιας πληθώρας φορέων σε διαφορετικά στάδια της διαδικασίας παραγωγής και κυκλοφορίας του τεστ. Οι κατασκευαστές είναι αρμόδιοι για την ανάπτυξη και την παραγωγή τεστ υψηλής ποιότητας, σύμφωνα με τις οδηγίες της καλής βιομηχανικής πρακτικής (Good Manufacturing Practice, GMP). Η συμμόρφωση των κατασκευαστικών εταιριών με τις προαναφερθείσες οδηγίες πρέπει να επιβεβαιώνεται από τις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές, οι οποίες εκτός των άλλων, οφείλουν να διασφαλίσουν ότι η ποιότητα των τεστ διατηρείται σε όλη τη διάρκεια του συστήματος τροφοδοσίας. Αυτό, πρακτικά, σημαίνει ενδελεχή έλεγχο των συνθηκών αποθήκευσης των τεστ, αλλά και της διαδικασίας διανομής τους στους πωλητές χονδρικής και λιανικής. [52] Η ασφάλεια του γενετικού και γονιδιωματικού τεστ αποτελεί άλλο ένα ζήτημα υψίστης σημασίας, το οποίο πρέπει να ρυθμιστεί πριν την απόφαση για αποζημίωσή του. Μία καλή λύση θα αποτελούσε η εφαρμογή ενός συστήματος Επαγρύπνησης, ανάλογο αυτού της Φαρμακοεπαγρύπνησης, το οποίο θα συλλέγει πληροφορίες για την ασφάλεια και την αξιοπιστία των τεστ κατά την εφαρμογή τους στη θεραπευτική. [52,54] Η εξασφάλιση της ποιότητας και της ασφάλειας των τεστ απαιτεί, επομένως, προϋπόθεση για την αποζημίωσή τους από τα ασφαλιστικά ταμεία. Οι κυβερνήσεις και οι κρατικοί ρυθμιστικοί φορείς έχουν τον πρώτο ρόλο στον έλεγχο και την καθοδήγηση των εμπλεκόμενων φορέων για την επίτευξη του σκοπού αυτού. [54] Έλεγχος συνταγογράφησης Όπως και η συνταγογράφηση των φαρμάκων, έτσι και η συνταγογράφηση των τεστ πρέπει να γίνεται από γιατρούς και να υπόκειται σε έλεγχο, μέσω της εφαρμογής ενός συστήματος ηλεκτρονικής συνταγογράφησης. Συγκεκριμένα, πρέπει να πραγματοποιείται λογική συνταγογράφηση με βάση τις ανάγκες των ασθενών, με απώτερο σκοπό την παροχή αποτελεσματικότερης ιατρικής φροντίδας. Βασική 41

49 προϋπόθεση αποτελεί η συνεχής ενημέρωση των γιατρών για τα κλινικά αποτελέσματα των εφαρμογών των τεστ στη θεραπευτική. Ιδανικά, θα έπρεπε να υπάρχει ασφαλιστική κάλυψη για γενετικά και γονιδιωματικά τεστ που δε θα περιορίζεται σε κλασικές κλινικές εφαρμογές, αλλά θα περιλαμβάνει παρεμβάσεις που θα έχουν ως στόχο τον προληπτικό έλεγχο των ασθενών για την εκδήλωση περισσότερων νοσημάτων. [55] Η απαραίτητη διαφάνεια που πρέπει να χαρακτηρίζει την παραπάνω διαδικασία εξασφαλίζεται με την υιοθέτηση ενός ηλεκτρονικού συστήματος συνταγογράφησης που θα περιλαμβάνει έλεγχο της διαδικασίας συνταγογράφησης από τους γιατρούς, της παροχής των τεστ από τους αρμόδιους φορείς και των αρχείων διανομής των τεστ από τα σημεία λιανικής πώλησης (φαρμακεία κ.α.). Ο εξορθολογισμός του συστήματος συνταγογράφησης αποτελεί μονόδρομο για την αντιμετώπιση των ολοένα αυξανόμενων αναγκών της κοινωνίας για ποιοτικές παροχές υγείας και του αυξανόμενου κόστους που αυτές επιφέρουν για τα εθνικά συστήματα υγείας. [52] Επένδυση στην έρευνα Ο τομέας της φαρμακογονιδιωματικής είναι ένας πολλά υποσχόμενος, ταχέως αναπτυσσόμενος επιστημονικός τομέας, η προσφορά του οποίου στη θεραπευτική δεν περιορίζεται μόνο στις ήδη υπάρχουσες ανακαλύψεις. Η έρευνα γύρω από τα διάφορα επιστημονικά πεδία συνεχώς διευρύνεται, ενώ τα ποσά που δαπανώνται κάθε χρόνο σε κρατικά, πανεπιστημιακά ή ιδιωτικά ερευνητικά κέντρα που ασχολούνται με τη φαρμακογονιδιωματική τείνουν να αυξάνονται. Παρ όλα αυτά, οι αρμόδιοι φορείς για το σχεδιασμό πολιτικών υγείας εξακολουθούν να προωθούν την αποζημίωση θεραπευτικών παρεμβάσεων που βρίσκουν εφαρμογή σε κλινικό κυρίως επίπεδο και δευτερευόντως σε ερευνητικό επίπεδο. Η διάκριση μεταξύ των δύο ειδών παρεμβάσεων δεν είναι, όμως, πάντα ξεκάθαρη. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν γενετικά τεστ που εντοπίζουν μεταλλάξεις, οι οποίες δεν έχουν συσχετιστεί άμεσα με την εκδήλωση ενός συγκεκριμένου νοσήματος, αλλά η ύπαρξή τους καθιστά τους ασθενείς κατάλληλους για να συμμετάσχουν σε ερευνητικά προγράμματα σχετικά με την ασθένεια αυτή. Το φαινόμενο αυτό παρατηρείται συχνά σε πολυπαραγοντικές ασθένειες που μπορεί να οφείλονται σε μια πληθώρα μεταλλάξεων, όπως ο καρκίνος. [55] Η επένδυση στην έρευνα δεν έχει μόνο μακροπρόθεσμα οφέλη για τους ασθενείς, αλλά και πολλά βραχυπρόθεσμα που ξεκινούν από την ασφαλέστερη χρήση των ήδη κυκλοφορούντων τεστ και φτάνουν ως την εξοικονόμηση πόρων από πλευράς των εθνικών συστημάτων υγείας. Η έρευνα που επικεντρώνεται στην αξιολόγηση της ασφάλειας των ήδη κυκλοφορούντων φαρμάκων, αλλά και διαφόρων βιβλιογραφικών αναφορών εξασφαλίζει τη βέλτιστη δυνατή αποτελεσματικότητα 42

50 και επιβεβαιώνει την ασφάλεια των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Το γεγονός αυτό συνεπάγεται την ταυτόχρονη εξοικονόμηση πόρων για το εθνικό σύστημα υγείας, μέσω μείωσης περιττών εξόδων για αντιμετώπιση αναποτελεσματικών ή επικίνδυνων θεραπευτικών παρεμβάσεων και των ενδεχόμενων ανεπιθύμητων συμβάντων που δύνανται να εκδηλωθούν. Το κράτος οφείλει να εκμεταλλευτεί τις ευκαιρίες που παρουσιάζονται, μέσω της δημιουργίας εθνικών πολιτικών υγείας που θα ευνοούν τη διεξαγωγή κλινικών ερευνών, είτε από κρατικά ερευνητικά ιδρύματα και πανεπιστήμια, είτε από ιδιωτικούς φορείς και βιομηχανίες. [52,54] Αξίζει να σημειωθεί ότι η επένδυση στην ανακάλυψη νέων, καινοτόμων θεραπευτικών παρεμβάσεων αναμένεται να λειτουργήσει θετικά και ως προς την ανάπτυξη της εγχώριας οικονομίας από την εκμετάλλευση νέων, πατενταρισμένων τεχνολογιών. [52] Συνοψίζοντας τα παραπάνω μπορεί κανείς εύλογα να καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η απόφαση για αποζημίωση γενετικών και γονιδιωματικών τεστ αποτελεί αποτέλεσμα διαπραγματεύσεων μεταξύ κατασκευαστικών εταιριών και φορέων σχεδιασμού πολιτικών υγείας. Όπως ανέφεραν οι Meckley και Neumann: «Προκειμένου να επιτευχθεί ευνοϊκή κάλυψη και αποζημίωση των δαπανών και να υποστηριχθούν οι τιμές των φαρμάκων εξατομικευμένης θεραπείας, οι κατασκευαστές θα χρειαστεί να εισάγουν καλύτερα κλινικά δεδομένα στην αγορά και να βελτιώσουν την ποιότητα των προϊόντων τους. Απαιτούνται πιο ευέλικτα συστήματα αποζημίωσης για την επιβράβευση των τεχνολογιών εξατομικευμένης θεραπείας που παρουσιάζουν στοιχεία για την ποιότητά τους». [53] Γίνεται, επομένως, αντιληπτό ότι χρειάζεται να γίνουν βελτιωτικές κινήσεις τόσο από τις εταιρίες παραγωγής των τεστ, μέσω βελτίωσης της ποιότητας των παραγόμενων τεστ, όσο και από τα εθνικά συστήματα υγείας, μέσω αναδιάρθρωσης των ασφαλιστικών ταμείων. Σύστημα αποζημιώσεων στις ΗΠΑ Medicare Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΗΠΑ), κεντρικός πυλώνας του συστήματος αποζημιώσεων των ιατρικών υπηρεσιών αποτελεί το πρόγραμμα Medicare. Το πρόγραμμα Medicare αποτελεί το μεγαλύτερο τρίτο πληρωτή (third party payer) στις ΗΠΑ και οι πολιτικές ασφάλισης και αποζημίωσης που περιλαμβάνει αποτελούν πρότυπο για τους περισσότερους ιδιωτικούς ασφαλιστικούς φορείς. Η κυβερνητική υπηρεσία που είναι υπεύθυνη για τη διοίκηση του προγράμματος Medicare είναι η υπηρεσία «Κέντρα για τις υπηρεσίες Medicare και Medicaid» (Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS) και είναι αρμόδια για τη σύναψη συμβάσεων με ιδιωτικές ασφαλιστικές εταιρίες, προκειμένου αυτές να γίνουν διαμεσολαβητές μεταξύ των παρόχων ιατρικών υπηρεσιών και της κυβέρνησης. [56] 43

51 Το πρόγραμμα Medicare παρέχει ασφάλιση σε Αμερικανούς πολίτες, άνω των 65 ετών, οι οποίοι έχουν εργαστεί στις ΗΠΑ και έχουν αποδώσει φόρο μισθωτών υπηρεσιών (payroll tax). Ασφαλιστική κάλυψη μπορεί να ισχύσει και μέσω της δουλειάς του/της συζύγου. Το πρόγραμμα παρέχει επίσης ασφάλιση σε άτομα κάτω των 65 ετών με διαγνωσθείσα ανικανότητα, αλλά και σε εργαζόμενους σε κυβερνητικές υπηρεσίες. Περιλαμβάνει δύο βασικά μέρη, το Medicare Part A και το Medicare Part B. Το Medicare Part A περιλαμβάνει ασφαλιστική κάλυψη για ενδονοσοκομειακές υπηρεσίες, αλλά και νοσηλευτική φροντίδα στο σπίτι, καθώς και παρηγορητική φροντίδα στα τελευταία στάδια της ζωής. Το Medicare Part B περιλαμβάνει ασφαλιστική κάλυψη επισκέψεων σε γιατρούς, εξωνοσοκομειακής φροντίδας και άλλων ιατρικών υπηρεσιών. Για την εξασφάλιση του Medicare Part A απαιτείται απλή εγγραφή στο πρόγραμμα Medicare, ενώ για την εξασφάλιση του Medicare Part B απαιτείται ειδική μηνιαία συνδρομή. [56,57] Δυστυχώς, οι παροχές εξατομικευμένης θεραπείας δεν αποζημιώνονται επαρκώς από το πρόγραμμα Medicare. Μια θεραπευτική παρέμβαση πρέπει να είναι «λογική και απαραίτητη για τη διάγνωση και θεραπεία ασθενειών ή τραυματισμών ή για τη βελτίωση της λειτουργίας ενός δύσμορφου σώματος». Αν και υπάρχουν πολλές επιστημονικές έρευνες που αποδεικνύουν τη χρησιμότητα των εφαρμογών της εξατομικευμένης θεραπείας στη διάγνωση και θεραπεία ασθενειών, οι προβληματισμοί που εγείρονται για την ορθότητα και την αξιοπιστία τους καθιστούν την ευρεία χρήση των γενετικών και γονιδιωματικών τεστ αδύνατη, και συνεπώς μη αποζημιωμένη. Επιπλέον, η ασάφεια που επικρατεί ως προς το τι ορίζεται ως «λογικό και απαραίτητο» δυσχεραίνει το έργο του CMS για έγκριση γενετικών και φαρμακογονιδιωματικών τεστ. Για τον προσδιορισμό του κατά πόσο ένα τεστ θεωρείται «λογικό και απαραίτητο», ο CMS πραγματοποιεί διεξοδική αξιολόγηση των σχετικών κλινικών στοιχείων και εκτίμηση της ποιότητας των στοιχείων αυτών. [56] Σε γενικές γραμμές υπάρχουν τρία είδη εφαρμοζόμενης διαδικασίας για τη λήψη απόφασης σχετικά με την αποζημίωση ή μη γενετικών και γονιδιωματικών τεστ από τον CMS. Η περισσότερο χρονοβόρα διαδικασία, με ισχύ για το σύνολο των πολιτειών αποτελεί η διαδικασία προσδιορισμού εθνικής κάλυψης και απαιτεί 9 με 12 μήνες για την ολοκλήρωσή της. Ακολουθεί η διαδικασία προσδιορισμού τοπικής κάλυψης που απαιτεί 3 περίπου μήνες και η διαδικασία «διεκδίκηση με απαίτηση, claim-by-claim» που είναι πολύ πιο σύντομη. [58] Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, η διεξαγωγή συστηματικών μελετών οικονομικής αξιολόγησης των εφαρμογών της εξατομικευμένης θεραπείας και η προσεκτικότερη εκτίμηση της κλινικής τους αποτελεσματικότητας αποτελεί μονόδρομο για την καθιέρωση μιας νέας νοοτροπίας για την αντιμετώπιση ασθενειών και άλλων ιατρικών καταστάσεων. Παρ όλα αυτά, τα επιστημονικά και οικονομικά δεδομένα 44

52 δεν αποτελούν το μόνο παράγοντα που οφείλει, βάσει νόμου, να λαμβάνει υπόψη το πρόγραμμα Medicare για την απόφαση για αποζημίωση ενός τεστ ή μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Συγκεκριμένα, υπάρχει τομέας που συλλέγει τις επιστολές με τις οποίες οι πολίτες ασκούν κριτική στο υπάρχον σύστημα αποζημίωσης και προτείνουν την ένταξη διαφορετικών τεστ σε αυτό. Αρμοδιότητα του τομέα αποτελεί η αξιολόγηση των προτάσεων των πολιτών και του κατά πόσο αυτές σχετίζονται με οικονομικά και άλλα συμφέρονται και η εκτίμηση του βαθμού της υιοθέτησης των προτάσεων αυτών από το σύνολο της κοινωνίας. Στο σημείο αυτό αξίζει να αναφερθεί ότι ο αρμόδιος τομέας του προγράμματος Medicare δεν είναι ο μόνος που αξιολογεί τις κοινωνικές απαιτήσεις και προτάσεις. Άλλοι φορείς, όπως το Κογκρέσο που έχει τον τελικό λόγο για τη λήψη αποφάσεων, επηρεάζονται σε μεγάλο βαθμό από φορείς επιρρεπείς σε κοινωνικές προτάσεις, διεκδικήσεις και συμφέροντα, νομοθετώντας ανάλογα με αυτές. [58] Μία επιπλέον προϋπόθεση για την έγκριση αποζημίωσης ενός γενετικού τεστ είναι η αναγνώρισή του από τον FDA βάσει στοιχείων κλινικής ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του τεστ. Πρέπει να σημειωθεί ότι η θετική γνωμοδότηση του FDA δεν αρκεί πάντα για την έγκριση αποζημίωσης του τεστ, ειδικά εάν η έκθεση του FDA αφορά στοιχεία ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που αποκτήθηκαν σε πειραματικό και όχι σε κλινικό επίπεδο. [59] Όσον αφορά την περίπτωση εμπορικά διαθέσιμων τεστ και kits, αυτά υπόκεινται σε έλεγχο και γνωμοδότηση από τον FDA προς εξασφάλιση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειάς τους, προτού ο CMS εξετάσει την αποζημίωσή τους. [56] Η παραπάνω διαδικασία διέπεται από απαιτήσεις ελέγχου υψηλής πολυπλοκότητας, έτσι όπως αυτές περιγράφονται στις Τροποποιήσεις Βελτίωσης Κλινικών Εργαστηριακών Βελτιώσεων (Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA) και για το λόγο αυτό, η αρμοδιότητα για έγκριση αποζημίωσης ενός τεστ αναλαμβάνεται, σε ορισμένες περιπτώσεις, από τον τοπικό ανάδοχο του προγράμματος Medicare. [56] Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί το γενετικό τεστ για τα γονίδια BRCA και HER-2/neu, για τα οποία έχουν δημιουργηθεί τοπικές μόνο πολιτικές ασφαλιστικής κάλυψης. Η πλειοψηφία των τοπικών αναδόχων δεν υποστηρίζει την ασφαλιστική κάλυψη για τον έλεγχο αυτών των γονιδίων, γεγονός που έρχεται σε απόλυτη συμφωνία με τον χαρακτηρισμό του από τον CMS ως «μη ευεργετικό». Στο σημείο αυτό, αξίζει να γίνει αναφορά σε μια ειδική περίπτωση έγκρισης αποζημίωσης που αφορά περιπτώσεις ασθενών που συμμετέχουν σε ερευνητικά προγράμματα απόδειξης της χρησιμότητας των γενετικών και γονιδιωματικών τεστ. Πρόκειται για ένα είδος υπό όρους κάλυψης και αποζημίωσης, με παράλληλη ανάπτυξη αποδεικτικών στοιχείων (coverage with evidence development, CED). [58] 45

53 Προβληματισμοί και εμπόδια Όταν η απόφαση για αποζημίωση ενός τεστ γίνεται σε επίπεδο πολιτείας, τότε έχει παρατηρηθεί το γεγονός κάποιες πολιτείες να αποφασίζουν υπέρ της αποζημίωσης θεραπευτικών παρεμβάσεων χωρίς την ύπαρξη αρκετών επιστημονικών στοιχείων που να επιβεβαιώνουν την χρησιμότητά τους. Η απόφαση αυτή εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις επιθυμίες των μελών του τοπικού προγράμματος Medicare και των χρηματοδοτών των αντίστοιχων θεραπευτικών παρεμβάσεων. Οι περιπτώσεις αυτές, αν και υπάρχουν, είναι πολύ λίγες καθιστώντας τα υψηλής ποιότητας επιστημονικά δεδομένα και κλινικά αποτελέσματα βασικούς παράγοντες για τη λήψη τέτοιων αποφάσεων. [58] Κατά γενική ομολογία, το πρόγραμμα Medicare δεν αναμένεται να γίνει ο βασικός φορέας κάλυψης και αποζημίωσης των γενετικών και γονιδιωματικών τεστ. Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, βασική προϋπόθεση για την ένταξη ενός τεστ στη λίστα των αποζημιωνόμενων ιατρικών παροχών είναι ο χαρακτηρισμός του ως ιατρικά λογικό και απαραίτητο, μέσω αξιολόγησης των παραμέτρων αυτών με τρεις διαφορετικές μεθοδολογίες. Ο αριθμός των διαφορετικών μεθοδολογιών εγείρει ερωτήματα σχετικά με τη διαφάνεια του συστήματος αξιολόγησης. [58] Medicaid Οι ιατρικές υπηρεσίες που καλύπτονται από το πρόγραμμα Medicaid χρηματοδοτούνται από την ομοσπονδιακή κυβέρνηση σε συνεργασία με τις εκάστοτε πολιτείες. Κάθε πολιτεία έχει το δικό της πρόγραμμα Medicaid. Η ομοσπονδιακή κυβέρνηση παρέχει ένα συγκεκριμένο ποσό για ασφαλιστική κάλυψη των πολιτών που συμμετέχουν στο πρόγραμμα Medicaid και οι επιπλέον ιατρικές παρεμβάσεις ή υπηρεσίες αποζημιώνονται ανάλογα με τον προϋπολογισμό της εκάστοτε πολιτείας. Τα γενετικά και γονιδιωματικά τεστ εντάσσονται συνήθως στις ιατρικές υπηρεσίες που αναλαμβάνουν οι πολιτείες, επομένως υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στην πρόσβαση των πολιτών σε αυτά. Σε γενικές γραμμές, το πρόγραμμα Medicaid απευθύνεται σε Αμερικάνους πολίτες με χαμηλά εισοδήματα, οι οποίοι συχνά δεν έχουν άλλη ιδιωτική ασφάλιση και αναγκάζονται να πληρώνουν οι ίδιοι τα έξοδα για την πραγματοποίηση ενός γενετικού τεστ. Επομένως, η απόφαση για αποζημίωση ή μη ενός γενετικού τεστ και γενικότερα μιας καινοτόμου ιατρικής τεχνολογίας εξαρτάται σε πολύ μεγάλο βαθμό από τον προϋπολογισμό και από την αποτελεσματικότητα του φορολογικού συστήματος κάθε πολιτείας. [56] 46

54 Συστηματική ανασκόπηση Είναι γεγονός, ότι ο ολοένα αυξανόμενος όγκος πληροφοριών και δεδομένων σε διάφορα ερευνητικά πεδία δυσχεραίνει το έργο των ερευνητών για λεπτομερή μελέτη και αξιολόγηση του περιεχομένου τους. Επιπλέον, η ταχύτατη προσθήκη νέων δεδομένων στον ήδη πολυπληθή κατάλογο βιβλιογραφικών καταχωρήσεων δημιουργεί την ανάγκη για συστηματική μελέτη των νέων αυτών δεδομένων. Για το σκοπό αυτό οι ερευνητές πραγματοποιούν συστηματικές ανασκοπήσεις (systematic reviews) των αποτελεσμάτων πρωτογενών μελετών, οι οποίες αποτελούν ένα ιδιαίτερα χρήσιμο εργαλείο για την κριτική προσέγγιση των βιβλιογραφικών καταχωρήσεων. [60] Η συστηματική ανασκόπηση διαφοροποιείται από την κλασική βιβλιογραφική ανασκόπηση, καθώς διεξάγεται βάσει συστηματικής μεθοδολογίας. Πιο συγκεκριμένα, η αναζήτηση και αξιολόγηση των δεδομένων και πληροφοριών γίνεται με βάση ένα συγκεκριμένο πρωτόκολλο, το οποίο περιγράφεται αναλυτικά και ακολουθείται βήμα προς βήμα. [61] Έτσι, επιβεβαιώνεται ότι τα συμπεράσματα της ανασκόπησης απορρέουν λογικά από τα εξεταζόμενα στοιχεία και δεδομένα και εξασφαλίζεται η αξιοποίηση του συνόλου των σχετικών μελετών από τον ερευνητή και η επιστημονική εγκυρότητα της ανασκόπησης. [62] Βασική προϋπόθεση για τη λήψη απόφασης για διεξαγωγή συστηματικής ανασκόπησης αποτελεί η διατύπωση ενός προς απάντηση ερωτήματος. Με αυτόν τον τρόπο, οι συστηματικές ανασκοπήσεις έχουν χρησιμότητα όχι μόνο στην κριτική αξιολόγηση της βιβλιογραφίας, αλλά και στην εύρεση πεδίων με ελλιπή στοιχεία που χρειάζονται περαιτέρω έρευνα. [60,61] Οι συστηματικές ανασκοπήσεις είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για τους υπεύθυνους χάραξης πολιτικών υγείας κατά τη διαδικασία αξιολόγησης θεραπευτικών παρεμβάσεων. Αυτό συμβαίνει λόγω της εγκυρότητας των αποτελεσμάτων των συστηματικών ανασκοπήσεων, τα οποία δεν υπόκεινται στην υποκειμενική εκτίμηση των ερευνητών που τη διεξήγαγαν. Έτσι, δίνεται η δυνατότητα στους αρμόδιους φορείς να αποκτήσουν σφαιρική εικόνα των διάφορων θεραπευτικών παρεμβάσεων, της αποτελεσματικότητάς τους και του συνολικού τους κόστους, ενώ παράλληλα καθίσταται δυνατή η αξιολόγηση της εφαρμοστικότητας των καταγεγραμμένων δεδομένων σε τοπικό επίπεδο, διευκολύνοντας τη λήψη αποφάσεων σχετικά με την ένταξη τους στα εθνικά συστήματα υγείας. [63] Παρ όλα αυτά, πρέπει να σημειωθεί ότι η λήψη αποφάσεων σχετικά με τη χάραξη πολιτικών υγείας δεν μπορεί να στηρίζεται αποκλειστικά σε συστηματικές ανασκοπήσεις. Πολλές φορές, οι μελέτες που λαμβάνονται υπόψη σε μία συστηματική ανασκόπηση διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό ως προς διάφορα ποιοτικά 47

55 χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένου του μελετώμενου πληθυσμού, των οικονομικών πόρων και του χρονικού ορίζοντα της ανάλυσης, καθιστώντας τον υπολογισμό μίας μέσης αναλογίας κόστους-αποτελεσματικότητας πρακτικά αδύνατη. [64] Επιπλέον, υπάρχει το ενδεχόμενο, μια συστηματική ανασκόπηση να καταλήγει στη διαπίστωση έλλειψης επαρκούς αριθμού έγκυρων ερευνών για μια συγκεκριμένη θεραπευτική παρέμβαση με αποτέλεσμα, τα συμπεράσματα στα οποία καταλήγει να μην αξιολογούνται ως ισχυρές συστάσεις για τη λήψη μιας απόφασης. [60] Στάδια συστηματικής ανασκόπησης μελετών οικονομικής αξιολόγησης Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, η συστηματική ανασκόπηση στηρίζεται σε προσεκτικά σχεδιασμένα πρωτόκολλα, τα οποία αποτελούνται από συγκεκριμένα βήματα που πρέπει να ακολουθηθούν για να εξασφαλιστεί η επιστημονική εγκυρότητά της. Το πρώτο βήμα είναι η διατύπωση του ερωτήματος της συστηματικής ανασκόπησης, το οποίο αποτελεί συνήθως διερώτηση για ένα εύρος κλινικών χαρακτηριστικών όπως η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια, και τα αποτελέσματα μιας θεραπευτικής παρέμβασης, αλλά και τα αντίστοιχα κόστη και οι συνέπειες από την εφαρμογή τους στην κλινική πράξη. [61,64] Το ερώτημα πρέπει να είναι αντιπροσωπευτικό του περιεχομένου της συστηματικής ανασκόπησης και όσο το δυνατό γίνεται πιο σύντομο και περιγραφικό. [65] Το δεύτερο βήμα αποτελεί η θέσπιση κριτηρίων, βάσει των οποίων θα γίνει η επιλογή των μελετών που θα συμπεριληφθούν στη συστηματική ανασκόπηση και των μελετών που θα απορριφθούν. Τα κριτήρια που θεσπίζονται είναι διαφορετικά, ανάλογα με τις ανάγκες της συστηματικής ανασκόπησης και του αντίστοιχου ερωτήματος. Έτσι, το περιεχόμενο του ερωτήματος μπορεί να είναι ενδεικτικό των κριτηρίων επιλογής των μελετών. Ένας οδηγός για τη θέσπιση των κριτηρίων επιλογής των μελετών, και κατά συνέπεια για τη συγκεκριμενοποίηση του ερωτήματος της συστηματικής ανασκόπησης αποτελεί το ακρώνυμο PICOS. Το ακρώνυμο PICOS περιλαμβάνει τους όρους Πληθυσμός (Population), Παρεμβάσεις (Interventions), Συγκρίσεις (Comparators), Αποτελέσματα (Outcomes) και Σχεδιασμός μελέτης (Study design). Ο ερευνητής πρέπει να αποφασίσει σχετικά με το αν η έρευνά του θα επικεντρωθεί σε ένα συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών, παραδείγματος χάριν ηλικιωμένους ασθενείς, ασθενείς συγκεκριμένου φύλου, εθνικότητας κτλ. Επιπλέον, θα πρέπει να αποφασιστεί το αν η ανασκόπηση θα περιλαμβάνει μελέτες για μια συγκεκριμένη θεραπευτική παρέμβαση ή για μια πληθώρα θεραπευτικών παρεμβάσεων, καθώς και να προσδιοριστούν αναλυτικά τα ποιοτικά χαρακτηριστικά των παρεμβάσεων, 48

56 όπως η δοσολογία, το είδος της παρεχόμενης φροντίδας, αλλά και ο ενδεχόμενος συνδυασμός τους με άλλες θεραπευτικές στρατηγικές. [64] Σημαντικό είναι να αποφασιστεί το αν θα υπάρχει κάποιος περιορισμός στον τρόπο μέτρησης του αποτελέσματος μιας θεραπευτικής παρέμβασης και το αν αυτός θα περιοριστεί στην απλή καταγραφή τιμών κόστους ή καταστάσεων υγείας. Στις περιπτώσεις μελετών κόστους-αποτελεσματικότητας ή κόστους-χρησιμότητας θα πρέπει να περιλαμβάνονται και οι μονάδες κόστους ανά μονάδες κλινικού αποτελέσματος ή οι μονάδες κόστους ανά ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής, αντίστοιχα και γενικότερα κάθε σχετική μονάδα. [60] Τέλος, θα πρέπει να συγκεκριμενοποιηθεί το είδος της οικονομικής αξιολόγησης που θα ληφθεί υπόψη για την πραγματοποίηση της συστηματικής ανασκόπησης. Ο ερευνητής μπορεί να αποφασίσει να συμπεριλάβει είτε όλα τα είδη οικονομικών αξιολογήσεων, είτε ορισμένα από αυτά. [64] Σε κάθε περίπτωση, ο ερευνητής αποφασίζει ποιους από τους προαναφερθέντες όρους θα αξιοποιήσει για τη συγκεκριμενοποίηση των μελετών που θα συμπεριλάβει στη συστηματική ανασκόπηση. Προφανώς, μπορεί να θεσπιστούν επιπλέον κριτήρια, όπως η γλώσσα των μελετών, το έτος συγγραφής ή ο ελάχιστος χρόνος για την εκδήλωση κλινικού αποτελέσματος. Αξίζει να σημειωθεί, ότι η καθιέρωση υπερβολικά στενών πλαισίων επιλογής μελετών, μπορεί να οδηγήσει σε φαινόμενα προκατάληψης από πλευράς των ερευνητών και γι αυτό καλό είναι να αποφεύγονται. [61] Το επόμενο βήμα για την πραγματοποίηση μια συστηματικής ανασκόπησης αποτελεί η αναζήτηση στη βιβλιογραφία για τις μελέτες που αυτή θα περιλαμβάνει. Η αναζήτηση μπορεί να γίνει ηλεκτρονικά σε διαφορετικές βιβλιοθήκες, όπως η Cochrane, χρησιμοποιώντας τις κατάλληλες λέξεις-κλειδιά, αλλά και τα απαραίτητα φίλτρα αναζήτησης. Υπάρχει η δυνατότητα αναζήτησης πιο πρόσφατων δημοσιεύσεων σε συγκεκριμένες ηλεκτρονικές βιβλιοθήκες, όπως η MEDLINE και η EMBASE. [64] Γενικά, δεν υπάρχει περιορισμός στον αριθμό των βιβλιοθηκών που μπορεί να γίνει αναζήτηση. Στη συνέχεια, ακολουθεί η εξαγωγή των δεδομένων από τις δημοσιεύσεις που επιλέχτηκαν. Αποτελεί ένα ιδιαίτερα σημαντικό βήμα κατά την πραγματοποίηση συστηματικών ανασκοπήσεων. Τα στοιχεία που πρέπει να εξαχθούν είναι διαφορετικά, ανάλογα με το ερώτημα που έχει διατυπωθεί. Σε γενικές γραμμές σχετίζονται με τα αποτελέσματα των μελετών οικονομικής αξιολόγησης και περιλαμβάνουν περιγραφικά στοιχεία σχετικά με τον πληθυσμό της μελέτης, τις συγκρινόμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις, αλλά και στοιχεία σχετικά με το χρονικό διάστημα ανάλυσης, τις τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν, τις πηγές και τις τιμές του κόστους και των αποτελεσμάτων και άλλα κλινικά δεδομένα. Επιπλέον, μπορεί να χρησιμοποιηθούν στοιχεία αβεβαιότητας και των μεθόδων αντιμετώπισης τέτοιων 49

57 φαινομένων κατά τη διεξαγωγή της μελέτης, όπως επίσης τα διάφορα συμπεράσματα στα οποία κατέληξαν οι ερευνητές σχετικά με το αν η παρέμβαση είναι οικονομικά αποδοτική ή όχι. [60, 64] Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο ερευνητής αποφασίζει ποια στοιχεία πρέπει να λάβει υπόψη του, ανάλογα με τις ανάγκες της συστηματικής ανασκόπησης. Επομένως, δεν υπάρχει κάποια γενική κατευθυντήρια γραμμή ως προς το ποια στοιχεία πρέπει να περιλαμβάνει μια συστηματική ανασκόπηση, αν και τα προαναφερθέντα στοιχεία υπάρχουν στην πλειοψηφία των συστηματικών ανασκοπήσεων. Γι αυτό το λόγο, μπορεί να αξιοποιηθούν και στοιχεία όπως το έτος δημοσίευσης, οι συγγραφείς των μελετών, ή ακόμα και το περιοδικό στο οποίο έχει γίνει η δημοσίευση. 50

58 Β. Μεθοδολογία Ανασκόπησης Σκοπός Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε στα πλαίσια της προσπάθειας για καταγραφή και αξιολόγηση των διαφορετικών διαθέσιμων τεχνικών προσδιορισμού του κόστους-χρησιμότητας και της αποζημίωσης των διαγνωστικών ή/και θεραπευτικών παρεμβάσεων εξατομικευμένης ιατρικής. Η ανάπτυξη νέων ιατρικών τεχνολογιών διευκόλυνε την εφαρμογή εξατομικευμένων παρεμβάσεων για τη διάγνωση και θεραπεία ενός ευρέος φάσματος ασθενειών, μέσω της πραγματοποίησης γενετικών ή γονιδιωματικών τεστ. Δημιουργείται, επομένως, η ανάγκη για αξιολόγηση της χρησιμότητας και του κόστους των νέων παρεμβάσεων, προκειμένου να ληφθούν αποφάσεις σχετικά με την υιοθέτησή τους από τα εθνικά συστήματα υγείας και την αποζημίωσή τους από τα δημόσια ασφαλιστικά ταμεία. Αναζήτηση βιβλιογραφίας Η αναζήτηση των δημοσιεύσεων που συμπεριλήφθησαν στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση έγινε στην επιστημονική βάση δεδομένων Pubmed. Η βάση δεδομένων Pubmed περιλαμβάνει ένα μεγάλο εύρος επιστημονικών δημοσιεύσεων και είναι αναγνωρισμένη ως ένας από τους μεγαλύτερους και εγκυρότερους καταλόγους επιστημονικής βιβλιογραφίας. Οι όροι που χρησιμοποιήθηκαν κατά την αναζήτηση των δημοσιεύσεων είναι οι εξής: pricing and genetic tests, pricing and genomic tests, pricing and personalized medicine και reimbursement and genomic tests. Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκαν οι όροι Phillips Kathryn, Redekop, Sarah Wordsworth, Schwenkglenks και Williams MS που αποτελούν ονόματα διακεκριμένων επιστημόνων που δραστηριοποιούνται στον τομέα της δημόσιας υγείας και πραγματοποιούν έρευνες, όπως αυτές που συμπεριλαμβάνει η παρούσα συστηματική ανασκόπηση. Από την αναζήτηση, με τη χρήση των παραπάνω όρων, προέκυψαν συνολικά 2843 καταχωρήσεις. Από τις 2843 καταχωρήσεις δε λήφθηκαν υπόψη οι 2686, με βασικό κριτήριο τον τίτλο ή/και την περίληψη των αντίστοιχων δημοσιεύσεων. Για τις υπόλοιπες 157 καταχωρήσεις που επιλέχτηκαν έγινε προσπάθεια απόκτησης του πλήρους κειμένου των αντίστοιχων δημοσιεύσεων προς αξιολόγηση της καταλληλότητας τους, βάσει συγκεκριμένων κριτηρίων. 51

59 Κριτήρια αξιολόγησης δημοσιεύσεων Οι δημοσιεύσεις που επιλέχθηκαν για να συμπεριληφθούν στην παρούσα ανασκόπηση έπρεπε να πληρούν τα παρακάτω κριτήρια: o Οι δημοσιεύσεις δεν πρέπει να έχουν δημοσιευτεί πριν από το έτος 2006 για την αξιοποίηση όσο το δυνατό πιο πρόσφατης βιβλιογραφίας. o Οι δημοσιεύσεις πρέπει να αποτελούν μελέτες οικονομικής αξιολόγησης με κατάλληλη επιστημονική δομή. o Οι δημοσιεύσεις δεν πρέπει να αποτελούν άλλες συστηματικές ανασκοπήσεις μελετών οικονομικής αξιολόγησης. Σε αυτήν την περίπτωση μπορούν να αξιοποιηθούν ως πηγές για επιπλέον βιβλιογραφία. o Κάθε μελέτη οικονομικής αξιολόγησης που αναφέρεται σε μια δημοσίευση πρέπει να αφορά την αξιολόγηση ενός ή περισσότερων θεραπευτικών στρατηγικών που περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα γενετικά ή γονιδιωματικά τεστ σε σχέση με άλλες, περισσότερο ή λιγότερο εφαρμοζόμενες, θεραπευτικές στρατηγικές. Επιπλέον, θα πρέπει να γίνεται αναφορά είτε στο εμπορικό όνομα του γενετικού ή γονιδιωματικού τεστ είτε στο/α γονίδιο/α που αυτό ελέγχει. o Κάθε μελέτη οικονομικής αξιολόγησης που αναφέρεται σε μια δημοσίευση πρέπει να σχετίζεται με μία ή περισσότερες ασθένειες, η/οι οποία/ες θα πρέπει να αναφέρεται/ονται μέσα στο κείμενο. Με βάση τα παραπάνω κριτήρια απορρίφθηκαν 64 δημοσιεύσεις, συμπεριλαμβανομένων διπλών καταχωρήσεων που προέκυψαν από τη χρήση των όρων αναζήτησης και ενός άρθρου για το οποίο δεν υπήρχε πρόσβαση στο πλήρες κείμενο. Επομένως, στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση συμπεριλήφθησαν 96 δημοσιεύσεις, οι οποίες παρουσιάζονται αναλυτικά στο παράρτημα. Στο διάγραμμα ροής που ακολουθεί περιγράφεται σχηματικά η παραπάνω μεθοδολογία επιλογής της βιβλιογραφίας που χρησιμοποιήθηκε. 52

60 Καταχωρήσεις που προέκυψαν μετά από αναζήτηση στη βάση δεδομένων Pubmed (n=2843) Καταχωρήσεις που εξαιρέθηκαν από τον τίτλο (n=2686) Σύνολο καταχωρήσεων για απόκτηση αντίστοιχης δημοσίευσης και αξιολόγηση (n=157) Δημοσιεύσεις που εξαιρέθηκαν (n=64) Πολύ παλιά δημοσίευση n=11 Όχι κατάλληλη δομή μελέτης οικονομικής αξιολόγησης n=22 Δημοσιεύσεις που εντοπίστηκαν μετά από επικοινωνία με ειδικούς (n=3) Όχι αναφορά σε συγκεκριμένο γενετικό ή γονιδιωματικό τεστ n=12 Όχι αναφορά σε κάποια ασθένεια n=1 Διπλή/πολλαπλή δημοσίευση n=17 Όχι πρόσβαση σε πλήρες άρθρο n=1 Δημοσιεύσεις που συμπεριλήφθησαν στην ανασκόπηση (n=96) Διάγραμμα: Διάγραμμα ροής που απεικονίζει τη μεθοδολογία που ακολουθήθηκε για την επιλογή των δημοσιεύσεων που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση. 53

61 Γ. Αποτελέσματα Στο μέρος που ακολουθεί παρουσιάζονται τα αποτελέσματα που προέκυψαν από την συστηματική ανασκόπηση των δημοσιεύσεων που επιλέχθηκαν. Η επιλογή των δημοσιεύσεων έγινε με βάση τα κριτήρια επιλογής που περιγράφηκαν στο προηγούμενο μέρος. 1. Ποιοτικά χαρακτηριστικά δημοσιεύσεων Κατά τη συστηματική ανασκόπηση ελήφθησαν πληροφορίες σχετικά με τις δημοσιεύσεις, όπως τα ονόματα των συγγραφέων της δημοσίευσης, το περιοδικό (journal) στο οποίο έγινε η δημοσίευση, καθώς και το έτος της δημοσίευσης. Δεδομένου ότι κάθε δημοσίευση αποτελούσε μελέτη οικονομικής αξιολόγησης μιας θεραπευτικής προσέγγισης που περιλάμβανε την πραγματοποίηση ενός γενετικού ή γονιδιωματικού τεστ, ελήφθησαν πληροφορίες σχετικά με την ασθένεια για την οποία σχεδιάστηκε η προς μελέτη θεραπευτική προσέγγιση και το γονίδιο που ελέγχεται για διάφορους πολυμορφισμούς. Επιπλέον, έγινε καταγραφή του πληθυσμού των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη, της χώρας στην οποία αυτή πραγματοποιήθηκε και του εμπορικού ονόματος του χρησιμοποιούμενου γενετικού τεστ, όπου αυτό αναφερόταν. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση των ποιοτικών χαρακτηριστικών των μελετών οικονομικής αξιολόγησης. Πιο συγκεκριμένα, έγινε καταγραφή της μεθόδου οικονομικής ανάλυσης, όπως αυτή καθορίζεται από τη μεθοδολογία προσδιορισμού του κόστους και της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Έπειτα, ακολούθησε καταγραφή του μοντέλου πρόβλεψης του κόστους και της αποτελεσματικότητας των εφαρμοζόμενων θεραπευτικών παρεμβάσεων στο χρόνο και πραγματοποιήθηκε χαρακτηρισμός κάθε κοορτικής μελέτης ως προοπτική ή αναδρομική, ανάλογα με το πότε εκδηλώθηκε το προς μελέτη αποτέλεσμα στο χρόνο. Τα αποτελέσματα της συστηματικής ανασκόπησης αναλύονται παρακάτω, ενώ στο παράρτημα βρίσκεται συγκεντρωτικός πίνακας που συνοψίζει τα σχετικά αποτελέσματα και δεδομένα για κάθε δημοσιευμένη μελέτη. Έτος δημοσίευσης Ένα από τα κριτήρια επιλογής δημοσιεύσεων για την παρούσα συστηματική ανασκόπηση αποτέλεσε το έτος της δημοσίευσής τους. Πιο συγκεκριμένα, στη συστηματική ανασκόπηση συμπεριλήφθησαν μελέτες, οι οποίες δημοσιεύτηκαν από το έτος 2006 και μετά. Παρακάτω ακολουθεί γράφημα, όπου απεικονίζεται ο αριθμός των συμπεριλαμβανόμενων δημοσιεύσεων ανά έτος δημοσίευσης. 54

62 Έτος δημοσίευσης Γράφημα 3: Γραφική απεικόνιση του αριθμού των δημοσιεύσεων που συμπεριλαμβάνονται στη συστηματική ανασκόπηση με βάση το έτος δημοσίευσής τους. Από το παραπάνω γράφημα γίνεται αντιληπτό ότι οι περισσότερες μελέτες δημοσιεύτηκαν από το 2010 και μετά. Πιο συγκεκριμένα, 17 μελέτες δημοσιεύτηκαν το 2015 και 16 μελέτες το μελέτες δημοσιεύτηκαν το 2011 και 10 μελέτες δημοσιεύτηκαν το έτος 2010 και το έτος Επιπλέον, 8 μελέτες αντιστοιχούν στα έτη 2013 και Μικρότερος αριθμός δημοσιεύσεων αντιστοιχεί στα έτη 2006 έως 2009 και στο έτος Χώρα Στη συνέχεια γίνεται αναφορά στις χώρες στις οποίες πραγματοποιούνται οι μελέτες οικονομικής αξιολόγησης. Στον πίνακα που ακολουθεί, παρατίθεται το σύνολο των χωρών για τις οποίες εντοπίστηκαν μία ή περισσότερες δημοσιεύσεις και ο αντίστοιχος αριθμός των δημοσιεύσεων αυτών. 55

63 Πίνακας 2: Πίνακας των χωρών πραγματοποίησης των μελετών οικονομικής αξιολόγησης και του αριθμού των αντίστοιχων δημοσιεύσεων με βάση τη χώρα. Ήπειρος Χώρα Αριθμός δημοσιεύσεων Αμερική Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής 39 Καναδάς 2 Αυστρία 1 Γαλλία 3 Γερμανία 2 Δανία 1 Ελβετία 3 Ευρώπη Ηνωμένο Βασίλειο 10 Σουηδία 1 Ισπανία 5 Ιταλία 1 Κροατία 1 Ολλανδία 7 Σερβία 1 Ιαπωνία 3 Κίνα 5 Ασία Νότια Κορέα 1 Σιγκαπούρη 4 Ταϊλάνδη 3 Ωκεανία Αυστραλία 3 Νέα Ζηλανδία 2 Αφρική Νότια Αφρική 1 Είναι εμφανές, ότι η πλειοψηφία των μελετών πραγματοποιήθηκαν είτε σε κάποια χώρα της Ευρώπης (36 μελέτες), είτε στην Αμερική (41 μελέτες). Μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής πραγματοποιήθηκαν οι 39 από το σύνολο των 96 μελετών της ανασκόπησης, ενώ οι υπόλοιπες 2 πραγματοποιήθηκαν στη χώρα του Καναδά. Όσον αφορά την Ευρώπη, οι περισσότερες μελέτες πραγματοποιήθηκαν στο Ηνωμένο Βασίλειο (10 μελέτες). Επιπλέον, 7 και 5 μελέτες πραγματοποιήθηκαν στην Ολλανδία και την Ισπανία, αντίστοιχα. 3 μελέτες πραγματοποιήθηκαν στην Ελβετία και τη Γαλλία, 2 στη Γερμανία και από 1 στις υπόλοιπες αναγραφόμενες Ευρωπαϊκές χώρες. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι, από το σύνολο των 96 δημοσιεύσεων, οι 16 αφορούν χώρες της Ασίας. Πιο συγκεκριμένα, 5 μελέτες πραγματοποιήθηκαν στην Κίνα, 4 στη Σιγκαπούρη, 3 στην Ιαπωνία και την Ταϋλάνδη και 1 στη Νότια Κορέα. Τέλος, 3 δημοσιεύσεις αντιστοιχούν στη χώρα της Αυστραλίας και από 1 στη Νέα Ζηλανδία και τη Νότια Αφρική. Τα παραπάνω δεδομένα απεικονίζονται στα γραφήματα που ακολουθούν. 56

64 Αριθμός δημοσιεύσεων ανά ήπειρο Αμερική Ευρώπη Ωκεανία Ασία Αφρική Γράφημα 4: Γραφική απεικόνιση του αριθμού των υπό ανασκόπηση δημοσιεύσεων με βάση την ήπειρο Αριθμός δημοσιεύσεων ανά χώρα Αυστραλία Αυστρία Γαλλία Γερμανία Δανία Ελβετία Ηνωμένο Βασίλειο Σουηδία ΗΠΑ Ιαπωνία Ισπανία Ιταλία Καναδάς Κίνα Κροατία Νέα Ζηλανδία Νότια Αφρική Νότια Κορέα Ολλανδία Σερβία Σιγκαπούρη Ταϊλάνδη Γράφημα 5: Γραφική απεικόνιση του αριθμού των υπό ανασκόπηση δημοσιεύσεων με βάση τη χώρα πραγματοποίησης των αντίστοιχων μελετών. 57

65 2. Ποιοτικά χαρακτηριστικά των μελετώμενων θεραπευτικών παρεμβάσεων Ασθένειες Ο τομέας της εξατομικευμένης ιατρικής δύναται να αποκτήσει ένα ιδιαίτερα ευρύ πεδίο εφαρμογών στην κλινική πράξη. Με βάση τις αρχές της φαρμακογονιδιωματικής καθίσταται δυνατή η δημιουργία γενετικών και γονιδιωματικών τεστ, τα οποία μπορεί να συμβάλλουν είτε στο σχεδιασμό εξατομικευμένης θεραπείας για την αποτελεσματικότερη και ασφαλέστερη θεραπεία μιας ασθένειας είτε στην έγκαιρη διάγνωση μιας ασθένειας. Από την παρούσα συστηματική ανασκόπηση προέκυψαν μελέτες οικονομικής αξιολόγησης θεραπευτικών παρεμβάσεων για 42 συνολικά διαφορετικές ασθένειες, από τις οποίες, οι 13 αφορούν τον καρκίνο και διάφορα συνοδά του σύνδρομα. Είναι ενδεικτικό, ότι η περίπτωση του καρκίνου εξετάζεται σε 40 διαφορετικές δημοσιεύσεις από το σύνολο των 96 δημοσιεύσεων της συστηματικής ανασκόπησης. Καρκίνος Πιο συγκεκριμένα, στο σύνολο της υπό ανασκόπηση βιβλιογραφίας, ο καρκίνος του παχέος εντέρου (μεταστατικός ή μη) αποτελεί την περισσότερο μελετώμενη ασθένεια, καθώς εμφανίζεται 10 φορές. Αν ληφθούν υπόψη και τα συνοδά σύνδρομα του καρκίνου του παχέος εντέρου, η νόσος εμφανίζεται στην υπό ανασκόπηση βιβλιογραφία 19 φορές, σε συνολικά 18 δημοσιεύσεις. Ακολουθεί ο καρκίνος του μαστού, ο οποίος εξετάζεται 13 φορές σε συνολικά 13 δημοσιεύσεις. Έπειτα, ακολουθεί ο καρκίνος του πνεύμονα, ο οποίος εξετάζεται 5 φορές συνολικά στην υπό ανασκόπηση βιβλιογραφία. Πιο συγκεκριμένα, 3 φορές αξιολογούνται θεραπευτικές παρεμβάσεις για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και 2 φορές για το προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. 5 φορές εξετάζεται συνολικά και ο καρκίνος των ωοθηκών, ενώ ακολουθεί ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, ο οποίος εξετάζεται 2 φορές. Τέλος, από 1 φορά εξετάζονται άλλες τρεις μορφές καρκίνου, ο γαστροοισοφαγικός καρκίνος, ο θηλώδης καρκίνος του θυρεοειδή και η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Τα παραπάνω αποτελέσματα απεικονίζονται στο γράφημα που ακολουθεί. 58

66 Είδη καρκίνου Γαστροοισοφαγικός καρκίνος Θηλώδης καρκίνος θυρεοειδή Καρκίνος μαστού Καρκίνος παχέος εντέρου και συνοδά σύνδρομα 19 Καρκίνος του πνεύμονα Καρκίνος τραχήλου της μήτρας Καρκίνος ωοθηκών Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Γράφημα 6: Γραφική απεικόνιση των μελετώμενων ειδών καρκίνου στην υπό ανασκόπηση βιβλιογραφία με βάση το πόσες φορές εμφανίζονται σε αυτή. Υπόλοιπες ασθένειες Στις υπό ανασκόπηση μελέτες οικονομικής αξιολόγησης, η κολπική μαρμαρυγή μελετάται 8 φορές, ενώ η στεφανιαία νόσος 7 φορές (6 φορές το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και 1 φορά η αποφρακτική στεφανιαία νόσος). Από 5 φορές μελετάται η επιληψία και από 4 φορές το σύνδρομο της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Τέλος, η οικογενής υπερχοληστερολαιμία, η κυστική ίνωση και η ουρική αρθρίτιδα μελετώνται από 3 φορές. Στον πίνακα που ακολουθεί παρατίθενται όλες οι ασθένειες που αναφέρονται στην υπό ανασκόπηση βιβλιογραφία και ο αριθμός εμφάνισής τους σε αυτή. 59

67 Πίνακας 3: Πίνακας των μελετώμενων ασθενειών και ο αριθμός εμφάνισής τους στην υπό ανασκόπηση βιβλιογραφία. Ασθένεια Αριθμός δημοσιεύσεων Σύνδρομο της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS) 4 Αιμορροφιλία Χ 1 Αιμορραγία 1 Αποφρακτική στεφανιαία νόσος 1 Γαστροοισοφαγική αιμορραγία 1 Γαστροοισοφαγικός καρκίνος 1 Διαβήτης τύπου 2 1 Εγκεφαλικό επεισόδιο 1 Έμφραγμα μυοκαρδίου 2 Επιληψία 5 Ήπια αμνησιακή γνωσιακή διαταραχή 1 Θηλώδης καρκίνος θυρεοειδή 1 Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση 1 Καρδιαγγειακά και νεφρικά προβλήματα 1 Καρκίνος μαστού 13 Καρκίνος παχέος εντέρου (Μεταστατικός ή μη) 10 Σύνδρομο του Lynch 6 Οικογενής αδενοματώδης πολυποδίαση 1 Σύνδρομο πολυποδίασης 1 Σύνδρομο πολυποδίασης σχετικό με MYH (MAP syndrome) 1 Προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα 2 Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα 3 Καρκίνος τραχήλου της μήτρας 2 Καρκίνος των ωοθηκών 3 Κοιλιοκάκη 1 Κολπική μαρμαρυγή 8 Κυστική ίνωση 3 Νεοαγγειακή εκφύλιση ωχράς κηλίδος 1 Νεογνικός διαβήτης 1 Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 1 Νωτιαία μυϊκή ατροφία 1 Οικογενής υπερχοληστερολαιμία 3 Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία 1 Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο 6 60

68 Ουρική αρθρίτιδα 3 Ρευματοειδής αρθρίτιδα 2 Σύνδρομο cowden 1 Σύνδρομο μακρού QT 1 Σχιζοφρένεια 1 Υπερτροφική καρδιομυοπάθεια 2 Φλεβική θρομβοεμβολή 2 Φλεγμονώδη εντεροπάθεια 1 Φλεγμονώδης διαταραχή 1 Γίνεται αντιληπτό, ότι υπάρχει μια πληθώρα ασθενειών για τις οποίες μπορεί να σχεδιαστεί θεραπευτική παρέμβαση που να περιλαμβάνει κάποιο γενετικό ή γονιδιωματικό τεστ. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνει τη διαπίστωση ότι η εκδήλωση και η εξέλιξη πολλών ασθενειών εξαρτάται από γονιδιακούς παράγοντες, καθιστώντας την επιστήμη της φαρμακογονιδιωματικής βασικό πυλώνα για την ανάπτυξη νέων, εξατομικευμένων θεραπευτικών παρεμβάσεων. Στόχευση γενετικών/γονιδιωματικών τεστ Από τη συστηματική ανασκόπηση προέκυψε ένα ακόμα σημαντικό εύρημα όσον αφορά τις ασθένειες και τη χρήση των γενετικών τεστ. Πιο συγκεκριμένα, η ένταξη γενετικών ή γονιδιωματικών τεστ στη θεραπευτική μπορεί να στοχεύει είτε στο σχεδιασμό μιας περισσότερο αποτελεσματικής ή/και ασφαλούς θεραπευτικής παρέμβασης, είτε στην εκτίμηση της πρόγνωσης μιας ασθένειας ή/και της πιθανότητας εκδήλωσής της. Στην πρώτη περίπτωση παρέχεται η δυνατότητα στους ιατρούς να σχεδιάσουν εξατομικευμένη θεραπεία για τον ασθενή, με βάση το γενετικό του προφίλ, για την επίτευξη της βέλτιστης δυνατής αποτελεσματικότητας. Παράλληλα αξιοποιούνται γενετικές πληροφορίες, βάσει των οποίων μπορεί να προβλεφθεί, και συνεπώς να αποτραπεί, η εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χορήγηση κλασικής φαρμακευτικής αγωγής. Οι προκαλούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες συνδέονται, σε αυτές τις περιπτώσεις, με την ύπαρξη συγκεκριμένων πολυμορφισμών στα γονίδια του ασθενούς. Από το σύνολο των 96 δημοσιεύσεων που συμπεριλαμβάνονται στη συστηματική ανασκόπηση, οι 54 αφορούν μελέτες οικονομικής αξιολόγησης γενετικών τεστ που έχουν ως στόχο το σχεδιασμό αποτελεσματικότερης ή/και ασφαλέστερης θεραπείας. Από αυτές, οι 19 μελέτες αφορούν την ασθένεια του καρκίνου και το σχεδιασμό κατάλληλου χημειοθεραπευτικού σχήματος βέλτιστης αποτελεσματικότητας, με όσο το δυνατό λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες για τον ασθενή. Πιο συγκεκριμένα, εντοπίστηκαν 6 μελέτες που αφορούν την αξιολόγηση γενετικών τεστ που στοχεύουν στο σχεδιασμό αποτελεσματικού χημειοθεραπευτικού σχήματος για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και των 61

69 συνοδών συνδρόμων του, καθώς συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί καθιστούν τα κλασικά χημειοθεραπευτικά σχήματα μη αποτελεσματικά. Επιπλέον, εντοπίστηκαν 4 μελέτες που αφορούν την αξιολόγηση γενετικών τεστ που στοχεύουν στο σχεδιασμό ασφαλούς χημειοθεραπευτικού σχήματος για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και των συνοδών συνδρόμων του, καθώς συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί έχουν ενοχοποιηθεί για εκδήλωση απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύμητων ενεργειών. Επιπλέον, εντοπίστηκαν 5 μελέτες, από τις οποίες οι 2 αφορούν το προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα και οι 3 τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Σε ασθενείς με συγκεκριμένους πολυμορφισμούς, τα κλασσικά χημειοθεραπευτικά σχήματα καθίστανται μη αποτελεσματικά, έτσι στις μελέτες αυτές πραγματοποιείται αξιολόγηση γενετικών τεστ που ελέγχουν την ύπαρξη των πολυμορφισμών αυτών. Τέλος, εντοπίστηκαν άλλες 3 μελέτες οικονομικής αξιολόγησης γενετικών τεστ για τον έλεγχο πολυμορφισμών σε γονίδια που καθιστούν τη χημειοθεραπεία για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού λιγότερο αποτελεσματική. Αντίστοιχα, 6 μελέτες αφορούν την αντιμετώπιση του στεφανιαίου συνδρόμου και άλλες 6 μελέτες την αντιμετώπιση της κολπικής μαρμαρυγής με το σχεδιασμό θεραπευτικής αγωγής σε δοσολογία εξαρτώμενη από το γενετικό προφίλ των ασθενών. Επιπλέον, 5 μελέτες αφορούν το σχεδιασμό θεραπευτικού σχήματος για την αντιμετώπιση της επιληψίας και την αποτροπή των σχετιζόμενων με συγκεκριμένους πολυμορφισμούς ανεπιθύμητων ενεργειών, μετά τη χορήγηση των κλασικών θεραπευτικών σχημάτων. Τέλος, αξίζει να σημειωθεί ότι και η αντιρετροϊκή θεραπεία κατά του AIDS μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας στους ασθενείς, οι οποίες έχουν συνδεθεί με συγκεκριμένους πολυμορφισμούς. Ενδεικτικά, από τη συστηματική ανασκόπηση προέκυψαν 4 μελέτες οικονομικής αξιολόγησης γενετικών τεστ που έχουν ως στόχο τη χορήγηση ασφαλούς αντιρετροϊκής θεραπείας στους ασθενείς με AIDS. Όσον αφορά τη δεύτερη περίπτωση στόχευσης των γενετικών τεστ, είναι γνωστό ότι η πρόγνωση, η εξέλιξη και η πιθανότητα εκδήλωσης μιας ασθένειας εξαρτώνται πολλές φορές από γενετικούς και κληρονομικούς παράγοντες. Για το λόγο αυτό έχουν αναπτυχθεί γενετικά και γονιδιωματικά τεστ, με τα οποία ελέγχονται οι ασθενείς για συγκεκριμένους πολυμορφισμούς σε γονίδια που καθορίζουν τους προαναφερθέντες παράγοντες. Με αυτόν τον τρόπο, μπορεί να αποφασιστεί η χορήγηση εναλλακτικής θεραπείας για την αντιμετώπιση ασθενειών με κακή πρόγνωση και η εφαρμογή προληπτικών παρεμβάσεων (χειρουργικές επεμβάσεις, φαρμακευτική αγωγή) σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. 62

70 Από τη συστηματική ανασκόπηση προέκυψαν 42 μελέτες οικονομικής αξιολόγησης γενετικών τεστ που έχουν ως στόχο την πρόβλεψη της εξέλιξης της νόσου και της πιθανότητας εκδήλωσής της. Από αυτές, οι 21 μελέτες αφορούσαν την ασθένεια του καρκίνου. Στις μελέτες αυτές αξιολογούνται γενετικά τεστ για τον προσδιορισμό είτε του κινδύνου εκδήλωσης της ασθένειας, είτε του κινδύνου επανεμφάνισης της ασθένειας μετά από επιτυχή θεραπεία. Αξιολόγηση γενετικών τεστ για την εκτίμηση του κινδύνου εκδήλωσης της ασθένειας πραγματοποιείται σε 13 μελέτες, εκ των οποίων οι 8 αφορούσαν τον καρκίνο του παχέος εντέρου και τα διάφορα σχετιζόμενα με αυτόν σύνδρομα και οι υπόλοιπες 6 τον καρκίνο του μαστού ή/και τον καρκίνο των ωοθηκών. Για τη δεύτερη περίπτωση εντοπίστηκαν 4 μελέτες που αφορούσαν τον υπολογισμό του κινδύνου επανεμφάνισης του καρκίνου του μαστού. Αξίζει να σημειωθεί ότι εντοπίστηκαν 2 μελέτες οικονομικής αξιολόγησης του τεστ για τον ιό HPV, ο οποίος έχει ενοχοποιηθεί για την εκδήλωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Τέλος, εντοπίστηκε 1 μελέτη οικονομικής αξιολόγησης γενετικού τεστ, τα αποτελέσματα του οποίου παρέχουν πληροφορίες για την πρόγνωση (καλή ή κακή) του θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδή. Όσον αφορά τις υπόλοιπες μελέτες εντοπίστηκαν 3 που αφορούν την οικογενή υπερχοληστερολαιμία και 2 την υπερτροφική καρδιομυοπάθεια. Ουσιαστικά, στις μελέτες αυτές πραγματοποιείται αξιολόγηση της χρήσης γενετικού τεστ για τον προσδιορισμό της πιθανότητας εκδήλωσης της ασθένειας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με οικογενειακό ιστορικό εκδήλωσης της ασθένειας. Τέλος, εντοπίστηκαν άλλες 2 μελέτες που αφορούν την κολπική μαρμαρυγή, και το πώς η πραγματοποίηση γενετικού τεστ επηρεάζει την εξέλιξη της νόσου και τη συμμόρφωση του ασθενούς στην προτεινόμενη θεραπεία. Τα παραπάνω δεδομένα συνοψίζονται στον πίνακα που ακολουθεί. 63

71 Πίνακας 4: Πίνακας ασθενειών, γονιδίων που σχετίζονται με αυτές και της στόχευσης των αντίστοιχων θεραπευτικών παρεμβάσεων. Ασθένεια Υποκατηγορία Γονίδιο/α Καρκίνος παχέος εντέρου Καρκίνος μαστού Καρκίνος παχέος εντέρου Σύνδρομο Lynch Σύνδρομο MAP Διάφορα σύνδρομα πολυποδίασης KRAS BRAF DPYD UGT1A1 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (MMR genes) MUTYH MMR genes, EPCAM, APC, BMPR1A, SMAD4, STK11, MUTYH, PTEN, TP53, CDH1 Oncotype DX, Mamma- Print rs rs rs rs rs rs rs Σκοπός θεραπευτικών παρεμβάσεων Αποτελεσματικότητα/ Πρόγνωση Τοξικότητα θεραπείας ασθένειας Μη αποτελεσματική anti-egfr θεραπεία (κετουξιμάμπη, πανιτουμουμάμπη κ.α.) Μη αποτελεσματική anti-egfr θεραπεία (κετουξιμάμπη) Τοξικότητα επαγόμενη από φθοροπυριμιδίνη Τοξικότητα επαγόμενη από ιρινοτεκάνη σε σχήμα FOLFIRI Εξακρίβωση συνδρόμου και ανάπτυξη κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής Αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης συνδρόμου Lynch Αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης συνδρόμου MAP Κίνδυνος επανεμφάνισης καρκίνου Αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης καρκίνου μαστού 64

72 Κολπική μαρμαρυγή Στεφανιαίο σύνδρομο Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Αποφρακτική στεφανιαία νόσος BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, CDH1, STK11, PALB2 DPYD BRCA1/2 HER-2 BREVAgen ΤΜ 189-gene signature CYP2C9, VKORC1 4q25 χρωμόσωμα CYP2C19 KIF6 Corus CAD Τοξικότητα επαγόμενη από φθοροπυριμιδίνη Σχεδιασμός χημειοθεραπευτικού σχήματος με anti- HER-2 (τρανστουζουμάμπη) Απόφαση για χορήγηση ταμοξιφένης ως προφυλακτική αγωγή Απόφαση για χορήγηση χημειοθεραπευτικού σχήματος ανθρακυκλίνης με ή χωρίς ταξάνη Καθορισμός δοσολογίας αντιπηκτικής αγωγής (βαρφαρίνη, φενπροκουμόνη, ασενοκουμαρόλη) Καθορισμός δοσολογίας θειενοπυριδινών (κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη) Επιλογή θεραπείας μεταξύ ατορβαστατίνης και πραβαστατίνης Αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης καρκίνου μαστού Αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης καρκίνου μαστού Επίδραση στην εξέλιξη της νόσου Επίδραση στη συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία με βαρφαρίνη Διάγνωση αποφρακτικής στεφανιαίας νόσου 65

73 Ουρική αρθρίτιδα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Καρκίνος πνεύμονα Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα HLA-B (*58:01) MTHFR SNPs για RA EGFR, ALK EGFR Αποφυγή τοξικότητας (SJS/TEN) από αλλοπουρινόλη Αποφυγή τοξικότητας από μεθοτρεξάτη Μη αποτελεσματική θεραπεία πλατίνης (σισπλατίνη κ.α.), αντικατάσταση με anti-egfr θεραπεία (ερλοτινίμπη, γεφιτινίμπη) Διάγνωση ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ασθενείς με χαρακτηριστική συμπτωματολογία Επιληψία AIDS Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Κυστική ίνωση Καρκίνος ωοθηκών Φλεβική θρομβοεμβολή HLA-A (*31:01) Αποφυγή τοξικότητας HLA-B (*15:02) HLA-B (*57:01) HLA-B (*57:01) UGT1A1 (*28) LDLR, APOB CFTR BRCA1/2 Factor V Leiden, Factor II, Thrombo incode (SJS/TEN) από καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη Αποφυγή αντίδρασης υπερευαισθησίας από αμπακαβίρη Αποφυγή υπερλιπιρομυϊναιμίας από αταζαναβίρη Αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης οικογενούς υπερχολιστερολαιμίας Γονιδιακός έλεγχος νεογνών για κυστική ίνωση Αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης καρκίνου ωοθηκών Γενετική προδιάθεση για φλεβική θρομβοεμβολή 66

74 Υπερτροφική καρδιομυοπάθεια Καρκίνος τραχήλου της μήτρας Έμφραγμα μυοκαρδίου HCM genes (MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3 κ.α.) HPV DNA LPA CYP2C19 Θεραπεία με ασπιρίνη παρουσία συγκεκριμένων πολυμορφισμών Προσαρμογή δοσολογίας αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας Γενετική προδιάθεση/ Αυξημένος κίνδυνος για υπετροφική καρδιομυοπάθεια Έλεγχος για καρκίνο τραχήλου της μήτρας Γονίδια Στη συνέχεια θα γίνει αναφορά στο σύνολο των γονιδίων, τα οποία ελέγχονται για διάφορους πολυμορφισμούς από τα γενετικά τεστ που υπάρχουν στις υπό ανασκόπηση δημοσιεύσεις. Παράλληλα, θα γίνει αντιστοίχηση των γονιδίων με τις ασθένειες, στα πλαίσια της αντιμετώπισης των οποίων πραγματοποιείται ο έλεγχός τους. Συνολικά εντοπίστηκαν 77 γονίδια και αλληλόμορφα, τα οποία ελέγχονται για συγκεκριμένους πολυμορφισμούς και μεταλλάξεις από τα γενετικά τεστ που υπάρχουν στις υπό ανασκόπηση δημοσιεύσεις. Επιπλέον, εντοπίστηκαν 2 συγκεκριμένοι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (single nucleotide polymorphisms, SNPs), αλλά και ένα χρωμόσωμα, το χρωμόσωμα 4q25, το οποίο ελέγχεται για συγκεκριμένους πολυμορφισμούς. Επιπλέον, εντοπίστηκαν 6 γενετικά τεστ με το εμπορικό τους όνομα. Πρόκειται για τα BREVAGenTM, Corus CAD, Thrombo incode, MammaPrint, Oncotype DX και ένα γενετικό τεστ της εταιρίας Ipsogen. Αυτά τα τεστ πραγματοποιούν έλεγχο για περισσότερα από ένα γονίδια. Τέλος, γίνεται αναφορά και στο τεστ για τον έλεγχο ύπαρξης γονιδιώματος του ιού HPV σε επίχρισμα από τον τράχηλο της μήτρας. Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (human papillomavirus, HPV) προσβάλλει κυρίως τα γυναικεία αναπαραγωγικά όργανα, αλλά και άλλες περιοχές του σώματος, ανάλογα με τον τύπο του ιού. Οι πιο επικίνδυνοι είναι οι τύποι 16 και 18, καθώς έχει αποδειχτεί ότι μπορεί να προκαλέσουν κακοήθειες στον τράχηλο της μήτρας και σπανιότερα στον κόλπο ή το αιδοίο της γυναίκας. Αυτό συμβαίνει λόγω ενσωμάτωσης του DNA του ιού στο γενετικό υλικό της ασθενούς. [162] 67

75 Ο έλεγχος για την ύπαρξη του DNA του HPV τύπου 16 και 18 στο γενετικό υλικό της γυναίκας δίνει τη δυνατότητα στους γιατρούς να εντοπίσουν, με σχεδόν 100% ποσοστό ευαισθησίας, γυναίκες που έχουν μολυνθεί από τον ιό και έχουν αυξημένες πιθανότητες να εκδηλώσουν κάποια μορφή κακοήθειας. Μάλιστα, ο έλεγχος αυτός έχει μεγαλύτερη ευαισθησία από το τεστ Παπανικολάου. Στον παρακάτω πίνακα αναγράφονται όλα τα ελεγχόμενα από τα γενετικά τεστ γονίδια που αξιολογούνται στις υπό ανασκόπηση μελέτες, οι ασθένειες για την αντιμετώπιση των οποίων αυτά ελέγχονται, και ο αριθμός των δημοσιεύσεων στις οποίες εμφανίζονται. Πίνακας 5: Πίνακας των ελεγχόμενων από τα γενετικά τεστ γονιδίων, του αριθμού των υπό ανασκόπηση δημοσιεύσεων στις οποίες εμφανίζονται και των αντίστοιχων ασθενειών. Γονίδιο/Γενετικό τεστ Ασθένειες Αριθμός δημοσιεύσεων ALK Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα 1 ACE Καρδιαγγειακά και νεφρικά προβλήματα 1 APOE (αλληλόμορφο ε4) Ήπια αμνησιακή γνωσιακή διαταραχή 1 BMPR1A Καρκίνος παχέος εντέρου (Σύνδρομο πολυποδίασης) 1 CHF Νεοαγγειακή εκφύλιση ωχράς κηλίδος 1 ARMS2 Νεοαγγειακή εκφύλιση ωχράς κηλίδος 1 C3 Νεοαγγειακή εκφύλιση ωχράς κηλίδος 1 C2 Νεοαγγειακή εκφύλιση ωχράς κηλίδος 1 CFB Νεοαγγειακή εκφύλιση ωχράς κηλίδος 1 HTRA1 Νεοαγγειακή εκφύλιση ωχράς κηλίδος 1 CYP2D6 Σχιζοφρένεια 1 DPYD*2A Καρκίνος παχέος εντέρου, καρκίνος μαστού, γαστροοισοφαγικός καρκίνος 1 EPCAM Καρκίνος παχέος εντέρου (Διάφορα σύνδρομα πολυποδίασης) 1 Factor II Φλεβική θρομβοεμβολή 1 Factor V Φλεβική θρομβοεμβολή 1 Factor VIII Αιμορροφιλία Χ 1 Factor XI Αιμορροφιλία Χ 1 FGFR2 Καρκίνος μαστού 1 TOX3 Καρκίνος μαστού 1 MAP3K1 Καρκίνος μαστού 1 68

76 rs Καρκίνος μαστού 1 rs Καρκίνος μαστού 1 FGF10 Καρκίνος μαστού 1 LSP1-H19 Καρκίνος μαστού 1 HER-2 Καρκίνος μαστού 1 HLA-A*31:01 Επιληψία 1 HLA-DQ2,5 Κοιλιοκάκη 1 HLA-DQ8 Κοιλιοκάκη 1 HNF1A Διαβήτης τύπου 2 1 HNF4A Διαβήτης τύπου 2 1 GCK Διαβήτης τύπου 2 1 KCNQ1 Σύνδρομο μακρού QT 1 HERG Σύνδρομο μακρού QT 1 SCN5A Σύνδρομο μακρού QT 1 ANK2 Σύνδρομο μακρού QT 1 KCNE1 Σύνδρομο μακρού QT 1 KCNJ11 Νεογνικός διαβήτης 1 ABCC8 Νεογνικός διαβήτης 1 KIF6 Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο 1 LPA Έμφραγμα μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, αιμορραγία, γαστροοισοφαγική 1 αιμορραγία MYH7 Υπερτροφική καρδιομυοπάθεια 1 MYBPC3 Υπερτροφική καρδιομυοπάθεια 1 TNNT2 Υπερτροφική καρδιομυοπάθεια 1 TNNI3 Υπερτροφική καρδιομυοπάθεια 1 MTHFR Ρευματοειδής αρθρίτιδα 1 SMAD4 Καρκίνος παχέος εντέρου (διάφορα σύνδρομα πολυποδίασης) 1 PALB2 Καρκίνος μαστού, καρκίνος ωοθηκών 1 SMN1 Νωτιαία μυϊκή ατροφία 1 SPRED1 Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 1 NF1 Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 1 χρωμόσωμα 4q25 Κολπική μαρμαρυγή 1 APC Καρκίνος παχέος εντέρου (Οικογενής αδενοματώδης πολυποδίαση, 2 διάφορα σύνδρομα πολυποδίασης) MUTYH Καρκίνος παχέος εντέρου (Σύνδρομο MAP, 2 διάφορα σύνδρομα πολυποδίασης) TP53 Καρκίνος μαστού, καρκίνος ωοθηκών, καρκίνος παχέος εντέρου 2 (διάφορα σύνδρομα πολυποδίασης) CDH1 Καρκίνος μαστού, καρκίνος ωοθηκών, καρκίνος παχέος εντέρου 2 (διάφορα σύνδρομα πολυποδίασης) STK11 Καρκίνος μαστού, καρκίνος ωοθηκών, καρκίνος παχέος εντέρου (διάφορα σύνδρομα πολυποδίασης) 2 69

77 APOB Οικογενής υπερχοληστερολαιμία 2 HPV DNA Καρκίνος τραχήλου της μήτρας 2 PTEN Καρκίνος μαστού, καρκίνος ωοθηκών, καρκίνος παχέος εντέρου (διάφορα 3 σύνδρομα πολυποδίασης) CFTR Κυστική ίνωση 3 HLA-B*58:01 Ουρική αρθρίτιδα 3 LDLR Οικογενής υπερχοληστερολαιμία 3 HLA-B*57:01 Ανθρώπινη ανοσολογική ανεπάρκεια από HIV 3 HLA-B*15:02 Επιληψία 4 TPMT Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση, Φλεγμονώδη εντεροπάθεια, 4 Φλεγμονώδης διαταραχή UGT1A1*28 Φαρμακογενής ουδετεροπενία, Ανθρώπινη ανοσολογική ανεπάρκεια από HIV (AIDS), 4 Kαρκίνος παχέος εντέρου (Μεταστατικός ή/και μη) BRCA1/2 Καρκίνος μαστού, καρκίνος ωοθηκών 5 EGFR Προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, Μη μικροκυτταρικός καρκίνος 5 πνεύμονα KRAS Καρκίνος παχέος εντέρου (Μεταστατικός ή/και μη) 5 MLH1, MSH2, MSH6, Καρκίνος παχέος εντέρου PMS2 (MMR genes) (Lynch syndrome) 7 BRAF Θηλώδης καρκίνος θυρεοειδή, Καρκίνος παχέος εντέρου 7 (Lynch syndrome) VKORC1 Κολπική μαρμαρυγή 7 CYP2C9 Κολπική μαρμαρυγή 7 CYP2C19 Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, Έμφραγμα μυοκαρδίου, Σχιζοφρένεια 7 Στη συνέχεια παρατίθεται πίνακας με τα γενετικά τεστ, τα οποία αναγράφονται στις δημοσιεύσεις με τα εμπορικά τους ονόματα. Επιπλέον, περιλαμβάνονται τα επιμέρους γονίδια που ελέγχονται από κάθε kit, όπου αυτά αναγράφονται, η ασθένεια για την αντιμετώπιση της οποίας χρησιμοποιούνται και ο αριθμός των δημοσιεύσεων στις οποίες εμφανίζονται. 70

78 Πίνακας 6: Πίνακας γενετικών τεστ, των γονιδίων που ελέγχουν, των ασθενειών για την αντιμετώπιση των οποίων χρησιμοποιούνται και του αριθμού των δημοσιεύσεων στις οποίες εμφανίζονται. Γενετικό τεστ (Εμπορικό όνομα) BREVAGenTΜ Επιμέρους γονίδια FGFR2, TNRC9, MAP3K1, 2q35 (περιοχή), 8q24 (περιοχή), FGF10, LSP1-H19 [91] Corus CAD - Thrombo incode Factor V, Factor II, ABO Group, Factor XII, Serpin C1, Serpin A10, Factor XIII [126] Ασθένειες Αριθμός δημοσιεύσεων Καρκίνος μαστού 1 Αποφρακτική στεφανιαία νόσος Φλεβική θρομβοεμβολή Kit από Ipsogen - Καρκίνος μαστού 1 MammaPrint 70 γονίδια Καρκίνος μαστού 2 Oncotype DX 21 γονίδια Καρκίνος μαστού Στη συνέχεια παρατίθενται πληροφορίες για 5 από τα 6 εμπορικά kits που εντοπίστηκαν στην υπό ανασκόπηση βιβλιογραφία. Oncotype DX Το Oncotype DX αποτελεί μια διαγνωστική εξέταση που απευθύνεται σε γυναίκες που πάσχουν από καρκίνο του μαστού, αρχικού σταδίου, θετικού σε υποδοχείς οιστρογόνων (ER-positive), θετικού σε έκφραση του υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER-2 positive) και που δεν έχει εξαπλωθεί στους λεμφαδένες (node-negative). Πιο συγκεκριμένα, η εξέταση Oncotype DX παρέχει τη δυνατότητα προσδιορισμού της πιθανότητας υποτροπής της νόσου και εντοπισμού των ασθενών που μπορεί να επωφεληθούν σε μεγαλύτερο βαθμό από τη χημειοθεραπεία. [163] Ουσιαστικά, ένα τμήμα του καρκινικού ιστού φυλάσσεται εγκλεισμένος σε κύβο παραφίνης και αποστέλλεται σε εξειδικευμένα εργαστήρια, όπου με την τεχνική της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης αντίστροφης μεταγραφής (RT-PCR) πραγματοποιείται μέτρηση της έκφρασης των επιπέδων 21 γονιδίων (21-gene assay). Από αυτά τα γονίδια, τα 16 σχετίζονται άμεσα με τη δημιουργία του καρκίνου και τα υπόλοιπα 5 αποτελούν γονίδια αναφοράς. Στη συνέχεια, αφού προσδιοριστούν τα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων, γίνεται χρήση ενός αλγορίθμου, ο οποίος κατατάσσει τις ασθενείς σε 3 κατηγορίες: χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου επανεμφάνισης του καρκίνου. [164] 71

79 Ασθενείς που εντάσσονται στην ομάδα χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου επανεμφάνισης του καρκίνου φαίνεται να μην επωφελούνται ιδιαίτερα από τη χορήγηση ανοσοενισχυτικής χημειοθεραπείας. Σε αυτήν την περίπτωση συνίσταται η χορήγηση αναστολέα οιστρογόνων, όπως η ταμοξιφαίνη. Αντίθετα, οι ασθενείς που εντάσσονται στην ομάδα υψηλού κινδύνου επωφελούνται σε μεγάλο βαθμό από τη χορήγηση ανοσοενισχυτικής χημειοθεραπείας. [163] MammaPrint Όπως και το Oncotype DX, έτσι και το MammaPrint αποτελεί μια διαγνωστική εξέταση που έχει στόχο τον προσδιορισμό του κινδύνου επανεμφάνισης της νόσου του καρκίνου του μαστού. Οι ασθενείς που εντάσσονται στην ομάδα υψηλού κινδύνου έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να επωφεληθούν από τη χορήγηση ανοσοενισχυτικής χημειοθεραπείας, σε αντίθεση με τις ασθενείς που εντάσσονται στην ομάδα χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου. Με το MammaPrint, η κατηγοριοποίηση γίνεται με βάση τα επίπεδα έκφρασης 70 γονιδίων (70-gene assay). [166] Η εξέταση MammaPrint μπορεί να γίνει σε ασθενείς με αρχικό στάδιο καρκίνου του μαστού, οι οποίοι είναι είτε θετικοί (ER-positive) είτε αρνητικοί (ER-negative) ως προς την έκφραση υποδοχέων οιστρογόνων. [165] Η μέτρηση των επιπέδων έκφρασης των 70 γονιδίων γίνεται με τη χρήση μικροσυστοιχιών DNA από φρέσκο ή κατεψυγμένο καρκινικό ιστό. [166] Thrombo incode (TiC) Το Thrombo incode αποτελεί ένα kit που έχει ως στόχο τη διάγνωση της κληρονομικής θρομβοφιλίας, μέσω ανάλυσης γενετικών πολυμορφισμών γονιδίων που επιδρούν σε διαφορετικά σημεία της λειτουργίας του καταρράκτη πήξης του αίματος. Πιο συγκεκριμένα, γίνεται προσδιορισμός των επιπέδων έκφρασης 12 πολυμορφισμών από 7 γονίδια. Πρόκειται για τα γονίδια Factor V, Factor II (Προθρομβίνη), ABO Group, Factor XII, Serpin C1, Serpin A10 και Factor XIII [126, 167], τα επίπεδα έκφρασης των οποίων δίνουν πολύτιμες πληροφορίες για την αξιολόγηση του κινδύνου εκδήλωσης της νόσου της φλεβικής θρομβοεμβολής. Corus CAD To Corus CAD αποτελεί μια εξειδικευμένη εξέταση αίματος, η οποία έχει ως στόχο τη γρήγορη και αξιόπιστη εκτίμηση του κατά πόσο ένας ασθενής, με συμπτώματα όπως οι ενοχλήσεις στο στήθος και άλλα παρόμοια συμπτώματα, πάσχει από αποφρακτική στεφανιαία νόσο. [106, 168] Η συνήθης πρακτική για τη διάγνωση της αποφρακτικής στεφανιαίας νόσου περιλαμβάνει τη λήψη και αξιολόγηση του οικογενειακού ιστορικού του ασθενή και την εκτίμηση του κινδύνου εκδήλωσης της νόσου. Επιπλέον, πραγματοποιείται δοκιμασία προσομοίωσης στρεσογόνων 72

80 καταστάσεων, με ή χωρίς απεικονιστικό έλεγχο, και ακολούθως, στεφανιαία αγγειογραφία, μια ιδιαίτερα επεμβατική τεχνική. [169] Από το σύνολο των ασθενών που υπόκεινται στην παραπάνω διαδικασία, περίπου το 60% δεν πάσχει, τελικά, από αποφρακτική στεφανιαία νόσο. Με το kit Corus CAD δίνεται η δυνατότητα εντοπισμού αυτών των ασθενών, συνυπολογίζοντας δεδομένα επιπέδων έκφρασης συγκεκριμένων γονιδίων και άλλων πληροφοριών, έτσι ώστε οι ασθενείς να αποφύγουν την προαναφερθείσα κλινική διαδικασία ελέγχου και να αναζητήσουν αλλού τα αίτια των συμπτωμάτων τους. [106,169] BREVAGen TM Σκοπός του BREVAGen TM είναι ο εντοπισμός των ασθενών που έχουν αυξημένες πιθανότητες να εκδηλώσουν καρκίνο του μαστού, έτσι ώστε η χορήγηση χημειοπροστατευτικής αγωγής ταμοξιφαίνης να περιοριστεί σε αυτήν την ομάδα γυναικών. Η κατηγοριοποίηση γίνεται βάσει ελέγχου για συγκεκριμένους πολυμορφισμούς γονιδίων που φαίνεται να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου του μαστού. Με τον τρόπο αυτό, αποφεύγεται η χορήγηση ταμοξιφαίνης σε ασθενείς που δεν αναμένεται να επωφεληθούν ιδιαίτερα από αυτήν και ο κίνδυνος εκδήλωσης των σοβαρών της παρενεργειών, όπως ο καρκίνος του ενδομητρίου και η θρομβοεμβολή. [91] Παρακάτω παρατίθενται, επιλεκτικά, πληροφορίες για γονίδια, τα οποία είτε εμφανίζονται στις υπό ανασκόπηση δημοσιεύσεις πολλές φορές, είτε παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην εκδήλωση και την αντιμετώπιση μιας ασθένειας. 1. PTEN Το γονίδιο PTEN αποτελεί ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη φωσφατάσης. Η φωσφατάση αυτή εμπλέκεται στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, αποτρέποντας τα κύτταρα να αναπτυχθούν και να πολλαπλασιαστούν ανεξέλεγκτα. Μεταλλάξεις στο γονίδιο PTEN έχουν συσχετιστεί με διαφορετικά είδη καρκίνου. [170] Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση εντοπίστηκαν 3 είδη καρκίνου, ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος των ωοθηκών και το σύνδρομο πολυποδίασης που σχετίζεται με τον καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά και το σύνδρομο Cowden, το οποίο αποτελεί μια κληρονομική διαταραχή που συνοδεύεται από την ανάπτυξη καλοήθων όγκων. 2. CFTR Το γονίδιο CFTR κωδικοποιεί έναν ATP-εξαρτώμενο μεταφορέα ιόντων χλωρίου και θειοκυανιούχων κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης. Μεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR επηρεάζουν τη λειτουργία του διαύλου ιόντων χλωρίου, οδηγώντας σε 73

81 δυσλειτουργία της μεταφοράς του επιθηλιακού υγρού στον πνεύμονα, το πάγκρεας και άλλα όργανα, με αποτέλεσμα την εκδήλωση κυστικής ίνωσης. [171] 3. LDLR Το γονίδιο LDLR κωδικοποιεί τον υποδοχέα λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (low density lipoprotein receptor, LDLR). Ο υποδοχέας αυτός μεσολαβεί στη διαδικασία ενδοκυττάρωσης της πλούσιας σε χοληστερόλης LDL, μέσω αναγνώρισης της αποπρωτεΐνης B100 της LDL. Μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της LDL φαίνεται να κληρονομούνται και να προκαλούν την ασθένεια της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. [172] 4. HLA-A και HLA-B Τα γονίδια HLA-A και HLA-B παίζουν ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο για την εύρυθμη λειτουργία του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος. Συγκεκριμένα, περιέχουν τις απαραίτητες πληροφορίες για τη σύνθεση των πρωτεϊνών του συμπλέγματος του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου (Human Leukocyte antigen complex, HLA complex) επιτελώντας σημαντικές λειτουργίες, όπως η διάκριση των πρωτεϊνών του οργανισμού από πρωτεΐνες βακτηριακής ή ιικής προέλευσης. HLA-B*5701 Η ύπαρξη του αλληλόμορφου HLA-B*5701 έχει συσχετιστεί με εκδήλωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε ασθενείς που τους έχει χορηγηθεί το αντιικό φάρμακο αμπακαβίρη για την αντιμετώπιση του ιού HIV. Τα συμπτώματα της υπερευαισθησίας εκδηλώνονται σε ποσοστό 5-8% των ασθενών και περιλαμβάνουν την εκδήλωση πυρετού και την ανάπτυξη εξανθήματος. Εάν αναγνωριστεί εγκαίρως, η διακοπή της χορήγησης αμπακαβίρης ανακουφίζει από τα συμπτώματα σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα. Σε αντίθετη περίπτωση μπορεί να απειληθεί η ζωή των ασθενών. [125] Για το σκοπό αυτό συνίσταται η πραγματοποίηση γενετικού τεστ για τον έλεγχο της ύπαρξης του αλληλόμορφου HLA-B*5701 σε ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας με αμπακαβίρη. Στους ασθενείς που το τεστ θα δώσει θετικό αποτέλεσμα δε θα πρέπει να χορηγηθεί η αμπακαβίρη [173] HLA-B*1502 και HLA-A*3101 Η ύπαρξη των αλληλόμορφων HLA-B*1502 και HLA-A*3101 έχει συσχετιστεί με εκδήλωση του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης σε ασθενείς που τους έχει χορηγηθεί το αντιεπιληπτικό φάρμακο καρβαμαζεπίνη. O FDA έχει εγκρίνει την κυκλοφορία γενετικών τεστ για τον έλεγχο της ύπαρξης των παραπάνω αλληλόμορφων. [85, 87] 74

82 HLA-B*5801 Η ύπαρξη του αλληλόμορφου HLA-B*5801 έχει συσχετιστεί με εκδήλωση του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης σε ασθενείς που τους έχει χορηγηθεί αλλοπουρινόλη για την αντιμετώπιση της ουρικής αρθρίτιδας. [88] 5. TPMT Το ένζυμο μεθυλοτρανσφεράση της θειοπουρίνης (Thiopurine methyltransferase, TPMT) εκφράζεται από το γονίδιο TPMT και αποτελεί ένα από τα πολλά ένζυμα που συμμετέχουν στη φάση 2 του μεταβολισμού των φαρμάκων. Συγκεκριμένα, το ένζυμο TPMT μεταβολίζει τα φάρμακα θειοπουρίνης, όπως η μερκαπτοπουρίνη και η αζαθειοπρίνη που χορηγούνται ως ανοσοκατασταλτικά. Μέχρι στιγμής έχουν εντοπιστεί 30 διαφορετικά αλληλόμορφα του γονιδίου TPMT. Τα αγρίου τύπου αλληλόμορφα κωδικοποιούν το μεταβολικό ένζυμο με φυσιολογική μεταβολική δραστικότητα. Αντίθετα, υπάρχουν 4 αλληλόμορφα που κωδικοποιούν το μεταβολικό ένζυμο με χαμηλή μεταβολική δραστικότητα. Τα άτομα που εκφράζουν το χαμηλής μεταβολικής δραστικότητας ένζυμο TPMT εμφανίζουν απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα μυελοκαταστολής και απόρριψης μοσχευμάτων, μετά από χορήγηση φαρμάκων θειοπουρίνης σε συνήθεις δόσεις, λόγω συσσώρευσης του φαρμάκου. [174] 6. UGT1A1*28 Το γονίδιο UGT1A1 κωδικοποιεί το ένζυμο διφωσφορική ουριδινο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT1A1), το οποίο καταλύει την πρόσδεση γλυκουρονιδίου στον ενεργό μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης, SN-38. Η διαδικασία αυτή είναι απαραίτητη για την απομάκρυνση του μεταβολίτη SN-38 από τον οργανισμό. Η ιρινοτεκάνη χορηγείται σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και η συσσώρευση του μεταβολίτη της στον οργανισμό του ασθενούς, λόγω ανεπάρκειας του ενζύμου UGT1A1, μπορεί να προκαλέσει την εκδήλωση ουδετεροπενίας και διάρροιας. Η ανεπάρκεια του ενζύμου οφείλεται σε μειωμένη σύνθεση του αντίστοιχου mrna και εντοπίζεται σε ασθενείς ομόζυγους ως προς το αλληλόμορφο UGT1A1*28. Πέρα από φάρμακα, το ένζυμο UGT1A1 μεταβολίζει μέσω γλυκουρονίωσης και ενδογενείς, τοξικές για τον οργανισμό ουσίες όπως η χολερυθρίνη, μειώνοντας τα επίπεδά της στο πλάσμα του αίματος. Ορισμένα αντιικά φάρμακα, όπως η αταζαναβίρη, αλληλεπιδρούν με το ένζυμο αυτό, αναστέλλοντας μέρος της λειτουργίας του, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης στο πλάσμα του αίματος. Η προκαλούμενη υπερχολερυθριναιμία δεν προκαλεί συνήθως σοβαρά συμπτώματα και θεωρείται γενικά καλώς ανεκτή. [175] Στις 75

83 περιπτώσεις, όμως, ασθενών που είναι ομόζυγοι ως προς το αλληλόμορφο UGT1A1*28 και δεν παράγουν επαρκείς ποσότητες του μεταβολικού ενζύμου UGT1A1, η προκαλούμενη υπερχολερυθριναιμία μετά από χορήγηση αντιικού φαρμάκου (αταζαναβίρη) μπορεί να προκαλέσει σοβαρές τοξικές αντιδράσεις, καθιστώντας τη μείωση της δοσολογίας ή και τη διακοπή της θεραπείας με αταζαναβίρη αναπόφευκτη. [97] 7. BRCA1, BRCA2 Ήδη από τα μέσα της δεκαετίας του 1990 οι επιστήμονες ανακάλυψαν τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 και την ύπαρξη πολυμορφισμών που σχετίζονται με αυξημένες πιθανότητες εκδήλωσης καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών. Για το σκοπό αυτό αναπτύχθηκαν τεστ, με στόχο την ανίχνευση των επιβλαβών πολυμορφισμών και τη λήψη αποφάσεων για την πρόληψη της εκδήλωσης καρκίνου. [176] Το τεστ για τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 μπορεί να δώσει 4 διαφορετικά αποτελέσματα. Εάν το τεστ δώσει θετικό αποτέλεσμα (positive), αυτό σημαίνει ότι η γυναίκα έχει κληρονομήσει κάποια μετάλλαξη που μπορεί να οδηγήσει σε εκδήλωση καρκίνου, ενώ εάν το τεστ δώσει αληθές αρνητικό αποτέλεσμα (true negative), η γυναίκα δεν έχει κληρονομήσει καμία γνωστή επικίνδυνη μετάλλαξη. Στην περίπτωση που το τεστ δώσει ασαφές ή διφορούμενο αποτέλεσμα (ambiguous), αυτό σημαίνει ότι έχουν ανιχνευτεί αλλαγές στην αλληλουχία των γονιδίων BRCA1 και BRCA2, οι οποίες όμως δεν έχουν συνδεθεί ξανά στο παρελθόν με εκδήλωση καρκίνου. Στην περίπτωση που το τεστ δώσει μη πληροφοριακό αρνητικό αποτέλεσμα (uninformative negative), η εξεταζόμενη γυναίκα δεν έχει κληρονομήσει κάποια επικίνδυνη μετάλλαξη και είναι το πρώτο μέλος από την οικογένειά της που έχει εξεταστεί. Συνεπώς, δεν υπάρχουν αποτελέσματα από άλλα μέλη της οικογένειας για εξακρίβωση και περεταίρω ανάλυση των αποτελεσμάτων της. [176] 8. EGFR O υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal grown factor receptor, EGFR) είναι μία πρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων και ο φυσιολογικός του ρόλος είναι η ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, μέσω των διαδικασιών της απόπτωσης, της κυτταρικής ανάπτυξης και της κυτταρικής διαφοροποίησης. [128] Η παρατηρούμενη υπερέκφραση του EGFR στα καρκινικά κύτταρα, λόγω μεταλλάξεων, προβλημάτισε τους επιστήμονες και τους οδήγησε στην ανάπτυξη μονοκλωνικών αντισωμάτων που έχουν ως στόχο δράσης τους υπερεκφρασμένους υποδοχείς. Τέτοια φάρμακα, όπως η γεφιτινίμπη και η ερλοτινίμπη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν έναντι καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν τον EGFR, προσφέροντας καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα έναντι άλλων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Υπάρχουν όμως περιπτώσεις, όπου 76

84 τα καρκινικά κύτταρα δεν υπερεκφράζουν τους υποδοχείς αυτούς, επομένως η χορήγηση των παραπάνω μονοκλωνικών αντισωμάτων είναι μη αποτελεσματική. [95] 9. KRAS Το γονίδιο KRAS αποτελεί ένα πρωτο-ογκογονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί τη φυσιολογική πρωτεΐνη KRAS με σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Η μετατροπή του πρωτο-ογκογονιδίου KRAS σε ογκογονίδιο KRAS έχει ως αποτέλεσμα την εκδήλωση διαφόρων τύπου καρκίνου, όπως ο καρκίνος του παχέος εντέρου. Για την αντιμετώπιση της πλειοψηφίας των προκαλούμενων από το μεταλλαγμένο γονίδιο KRAS καρκίνων χορηγούνται μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), όπως η κετουξιμάμπη και η πανιτομουμάμπη. Όμως, η παρουσία συγκεκριμένων μεταλλάξεων στο γονίδιο KRAS μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη ανταπόκριση των ασθενών στα παραπάνω μονοκλωνικά αντισώματα. [117] 10. Γονίδια συστήματος MMR Το σύστημα επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών (mismatch repair, MMR) των γονιδίων του DNA αποτελεί ένα σύνολο μηχανισμών του ανθρώπινου οργανισμού που αναπτύχθηκε για την επιδιόρθωση λαθών κατά τη διαδικασία αντιγραφής του DNA, τα οποία δεν αναγνωρίστηκαν και δε διορθώθηκαν από ένζυμα όπως η DNA πολυμεράση. [177] Τα γονίδια που κωδικοποιούν τα ένζυμα και τις πρωτεΐνες που επιτελούν την παραπάνω διαδικασία ονομάζονται γονίδια του συστήματος επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών (MMR genes) και μεταλλάξεις που μπορεί να συμβούν σε τουλάχιστον έξι από αυτά έχουν συνδεθεί με την εκδήλωση καρκινικών καταστάσεων και ασθενειών, όπως ο κληρονομικός μη πολυποδισιακός καρκίνος του παχέος εντέρου (hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC) ή σύνδρομο Lynch (Lynch syndrome) και ο καρκίνος του παχέος εντέρου. [178] 11. CYP2C9, VKORC1 Το γονίδιο CYP2C9 κωδικοποιεί το μεταβολικό ένζυμο CYP2C9. Το ένζυμο αυτό μεταβολίζει μέσω οξείδωσης μια πληθώρα φαρμακευτικών ουσιών, συχνά χαμηλού θεραπευτικού δείκτη, συμπεριλαμβανόμενης της βαρφαρίνης. [179]. Το γονίδιο αναγωγάση του εποξειδίου της βιταμίνης Κ (Vitamin K epoxide Reductase Complex subunit 1, VKORC1) έχει σημαντικό ρόλο στην εκδήλωση της αντιπηκτικής δράσης της βαρφαρίνης. Μεταλλάξεις στο γονίδιο αυτό έχουν συνδεθεί με ανεπάρκειες στους εξαρτώμενους από τη βιταμίνη Κ παράγοντες πήξης του αίματος. [180] Ανάλογα με τους πολυμορφισμούς στα παραπάνω γονίδια, ο θεράπων ιατρός μπορεί να συνταγογραφήσει διαφορετική δοσολογία βαρφαρίνης στον ασθενή ή 77

85 και να προτείνει ένα άλλο αντιπηκτικό φάρμακο προς επίτευξη της βέλτιστης αποτελεσματικότητας και προς αποφυγή ανεπιθύμητων συμβάντων. [181] 12. CYP2C19 Το γονίδιο CYP2C19 κωδικοποιεί το μεταβολικό ένζυμο CYP2C19, το οποίο μεταβολίζει πολλές φαρμακευτικές ουσίες, συμπεριλαμβανομένης της κλοπιδογρέλης που χορηγείται σε ασθενείς με οξεία στεφανιαία νόσο ως αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί στο γονίδιο του CYP2C19 έχουν συνδεθεί με μειωμένη αποτελεσματικότητα της χορηγούμενης κλοπιδογρέλης και ανεπιθύμητα συμβάντα καρδιαγγειακής φύσεως και αιμορραγίας. [72] Σε αυτούς τους ασθενείς κρίνεται αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας της κλοπιδογρέλης ή και η χορήγηση άλλων αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων. 13. BRAF Το γονίδιο BRAF κωδικοποιεί μια κινάση σερίνης/θρεονίνης, την B-Raf. Μία συγκεκριμένη μετάλλαξη στο γονίδιο BRAF (BRAF V600E) έχει συσχετιστεί με αυξημένες πιθανότητες εκδήλωσης καρκίνων, όπως τα μελανώματα. Πρέπει να σημειωθεί, ότι μεταξύ των αγρίου τύπου μελανωμάτων και των BRAFμεταλλαγμένων μελανωμάτων δεν παρατηρούνται ουσιαστικές διαφορές στην πρόγνωση της ασθένειας. [182] Αυτή η διαπίστωση δεν ισχύει όμως για όλες τις περιπτώσεις καρκίνου στους οποίους εμπλέκεται η μετάλλαξη V600E. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί το θηλοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδή, όπου η ύπαρξη της μετάλλαξης V600E έχει συνδεθεί με αυξημένες πιθανότητες λεμφαδενικής εξάπλωσης, υψηλότερα ποσοστά επανεμφάνισης της νόσου και αυξημένη θνητότητα, καθιστώντας απαραίτητη την προληπτική χειρουργική παρέμβαση. [94] Είναι προφανές, ότι η κινάση B-Raf αποτελεί μοριακό στόχο διαφορετικών φαρμάκων, κυρίως μονοκλονικών αντισωμάτων. Η ύπαρξη, όμως, της μετάλλαξης V600E στο γονίδιο BRAF έχει οδηγήσει σε μειωμένη ανταπόκριση των φαρμάκων αυτών, συμπεριλαμβανομένων ίσως και των μονοκλονικών αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor, EGFR) [86, 127]. Για το σκοπό αυτό, έχουν αναπτυχθεί ειδικά μονοκλωνικά αντισώματα, όπως η βεμουραφενίμπη, για την αντιμετώπιση ανθεκτικών μελανωμάτων που συνοδεύονται από την μετάλλαξη V600E στο γονίδιο BRAF. Η χορήγηση βεμουραφενίμπης πρέπει να γίνεται μόνο παρουσία της παραπάνω μετάλλαξης, καθώς η χορήγησή της έναντι ενός αγρίου τύπου μελανώματος μπορεί να οδηγήσει σε υπερέκφραση της B-Raf και πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. [173, 182] 78

86 14. ALK Το γονίδιο ALK κωδικοποιεί την πρωτεΐνη κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (anaplastic lymphoma kinase, ALK). Η φυσιολογική λειτουργία της κινάσης είναι η ανάπτυξη των νευρώνων του εγκεφάλου και γενικότερα του ανθρώπινου νευρικού συστήματος. Συγκεκριμένες μεταλλάξεις στο γονίδιο ALK έχουν συνδεθεί με την εκδήλωση κακοηθειών, όπως το κακοήθες αναπλαστικό λέμφωμα, ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα και διάφορα νευροβλαστώματα. [183] Μάλιστα, η ύπαρξη των συγκεκριμένων μεταλλάξεων καθιστά τη θεραπεία των παραπάνω κακοηθειών με τις ήδη υπάρχουσες θεραπείες δυσκολότερη. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς που φέρουν αναδιατάξεις στο γονίδιο ALK είναι πιο πιθανό να επωφεληθούν από τη χορήγηση ενός αναστολέα κινάσης τυροσίνης (kinase tyrosine inhibitor, TKI) παρά από τη χορήγηση του κλασικού χημειοθεραπευτικού σχήματος σισπλατίνης-καρβοπλατίνης. [96, 184] 15. HER-2 Το γονίδιο HER-2 κωδικοποιεί τον υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τύπου 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER-2). Η μετατροπή του γονιδίου σε ογκογονίδιο, λόγω μεταλλάξεων, έχει συνδεθεί με υπερέκφραση του υποδοχέα HER-2 και εκδήλωση καρκίνου του μαστού. Υπολογίζεται ότι περίπου 20-30% των περιπτώσεων καρκίνου μαστού συνοδεύεται από υπερέκφραση του υποδοχέα HER-2, καθιστώντας τον HER-2 ιδιαίτερα σημαντικό βιοδείκτη και θεραπευτικό στόχο. Αυτό το είδος καρκίνου του μαστού είναι ιδιαίτερα επιθετικό και έχει υψηλά ποσοστά επανεμφάνισης και θνητότητας. [185] 3. Ποιοτικά χαρακτηριστικά μελετών οικονομικής αξιολόγησης Μέθοδος οικονομικής αξιολόγησης Έχουν αναπτυχθεί 4 είδη οικονομικών αξιολογήσεων, ανάλογα με τη μέθοδο προσδιορισμού της αποτελεσματικότητας μιας θεραπευτικής παρέμβασης: οι μελέτες ελαχιστοποίησης κόστους (cost-minimization analysis), οι μελέτες κόστουςαποτελεσματικότητας (cost-effectiveness analysis), οι μελέτες κόστουςχρησιμότητας (cost-utility analysis) και οι μελέτες κόστους-οφέλους (cost-benefit analysis). [26] Στις μελέτες ελαχιστοποίησης κόστους το αποτέλεσμα των θεραπευτικών παρεμβάσεων εκτιμάται σε χρηματικές μονάδες. Αντίθετα, στις μελέτες κόστουςαποτελεσματικότητας και κόστους-χρησιμότητας το αποτέλεσμα των θεραπευτικών παρεμβάσεων μετράται σε «φυσικές» μονάδες και σε ποιοτικώς σταθμισμένες μονάδες, αντίστοιχα. [26,27] 79

87 Από τη συστηματική ανασκόπηση των συνολικά 96 δημοσιεύσεων προέκυψε ότι οι 17 αποτελούν μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας, οι 27 αποτελούν μελέτες κόστους-χρησιμότητας, ενώ μόλις 2 αποτελούν μελέτες ελαχιστοποίησης κόστους. Επιπλέον, εντοπίστηκαν 40 δημοσιεύσεις, οι οποίες αποτελούν συνδυασμό μελετών κόστους-αποτελεσματικότητας και κόστους-χρησιμότητας, καθώς ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων γίνεται τόσο με τη χρήση «φυσικών» μονάδων όσο και με ποιοτικώς σταθμισμένες μονάδες. Τέλος, εντοπίστηκε 1 δημοσίευση, η οποία αποτελούσε συνδυασμό μελέτης κόστουςαποτελεσματικότητας και μελέτης ελαχιστοποίησης κόστους, καθώς η αποτελεσματικότητα εκτιμάται τόσο σε χρηματικές όσο και σε «φυσικές» μονάδες. Οι υπόλοιπες 9 δημοσιεύσεις αποτελούν απλές οικονομικές αναλύσεις, στις οποίες αξιολογούνται οι θεραπευτικές παρεμβάσεις λαμβάνοντας υπόψη μόνο το συνολικό κόστος κάθε παρέμβασης. Οι αναλύσεις αυτές δεν χαρακτηρίζονται μελέτες ελαχιστοποίησης κόστους, καθώς στις μελέτες ελαχιστοποίησης κόστους γίνεται η παραδοχή ότι οι συγκρινόμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις έχουν το ίδιο υγειονομικό αποτέλεσμα, παραδοχή που δε γίνεται στις δημοσιεύεις αυτές. [26] Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν εντοπίστηκε καμία δημοσίευση που να αποτελεί μελέτη κόστους-οφέλους. Χαρακτηριστικό των μελετών κόστους-οφέλους είναι ότι τόσο τα αποτελέσματα, όσο και τα κόστη εφαρμογής της θεραπευτικής παρέμβασης εκφράζονται σε χρηματικές μονάδες, γεγονός που εγείρει προβληματισμούς στην επιστημονική κοινότητα. [27,35] Παρακάτω παρατίθεται ένα γράφημα που αναπαριστά την κατηγοριοποίηση των υπό ανασκόπηση δημοσιεύσεων με βάση τη μεθοδολογία προσδιορισμού της αποτελεσματικότητας των νέων παρεμβάσεων. 80

88 Είδος οικονομικής αξιολόγησης Μελέτες ελαχιστοποίησης κόστους Μελέτες κόστουςαποτελεσματικότητας Μελέτες κόστουςχρησιμότητας Μελέτες κόστουςαποτελεσματικότητας / κόστους-χρησιμότητας Μελέτες ελαχιστοποίησης κόστους / κόστουςαποτελεσματικότητας Οικονομικές αναλύσεις Γράφημα 7: Γραφική απεικόνιση της κατηγοριοποίησης των υπό ανασκόπηση μελετών οικονομικής αξιολόγησης με βάση τη μεθοδολογία προσδιορισμού της αποτελεσματικότητας των νέων παρεμβάσεων. Μέθοδος προσδιορισμού του κόστους Στις μελέτες οικονομικής αξιολόγησης, η αποτίμηση του κόστους γίνεται πάντα σε χρηματικές μονάδες. Το κόστος μπορεί να χαρακτηριστεί ως «άμεσο» κόστος (ιατρικό και μη ιατρικό), «έμμεσο» κόστος ή «αόρατο» κόστος, ανάλογα με το είδος των παραμέτρων που περιλαμβάνει. [27] Στη συντριπτική πλειοψηφία των υπό ανασκόπηση μελετών οικονομικής αξιολόγησης (76 μελέτες), οι ερευνητές λάβανε υπόψη, κατά τον προσδιορισμό του συνολικού κόστους των θεραπευτικών παρεμβάσεων, μόνο το άμεσο ιατρικό κόστος. Όσον αφορά τις υπόλοιπες μελέτες, οι ερευνητές λάβανε υπόψη το άμεσο ιατρικό κόστος και το έμμεσο κόστος σε 8 μελέτες, το άμεσο κόστος (ιατρικό και μη ιατρικό) και το έμμεσο κόστος σε 7 μελέτες και μόνο το άμεσο κόστος (ιατρικό και μη ιατρικό) σε 3 μόλις μελέτες. Τέλος, σε 2 μελέτες οι ερευνητές λάβανε υπόψη το άμεσο ιατρικό κόστος και άλλα κόστη που δεν εντάσσονται στις προαναφερθείσες κατηγορίες. Παρακάτω παρατίθεται γράφημα που αναπαριστά την κατηγοριοποίηση των υπό ανασκόπηση μελετών οικονομικής αξιολόγησης με βάση τη μεθοδολογία προσδιορισμού του συνολικού κόστους των θεραπευτικών παρεμβάσεων. 81

89 Κόστη Άμεσο ιατρικό κόστος Άμεσο κόστος (ιατρικό και μη ιατρικό) 76 Άμεσο ιατρικό και έμμεσο κόστος Άμεσο κόστος (ιατρικό και μη ιατρικό) και έμμεσο κόστος Άμεσο ιατρικό κόστος και άλλα κόστη Γράφημα 8: Γραφική απεικόνιση της κατηγοριοποίησης των υπό ανασκόπηση μελετών οικονομικής αξιολόγησης με βάση τη μεθοδολογία προσδιορισμού του συνολικού κόστους των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Μέθοδος προσδιορισμού αποτελέσματος Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η μέθοδος προσδιορισμού του αποτελέσματος μιας θεραπευτικής παρέμβασης είναι χαρακτηριστική του είδους της οικονομικής αξιολόγησης που πραγματοποιείται. Σε γενικές γραμμές, το αποτέλεσμα μιας θεραπευτικής παρέμβασης μπορεί να εκτιμηθεί σε «φυσικές» μονάδες, σε ποιοτικώς σταθμισμένες μονάδες και σε χρηματικές μονάδες (κόστη). Τις συνήθεις «φυσικές» μονάδες εκτίμησης του αποτελέσματος αποτελούν τα κερδισμένα έτη ζωής (life years gained, LYs gained), ενώ τις συνήθεις ποιοτικώς σταθμισμένες μονάδες αποτελούν τα ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής (quality adjusted life years, QALYs). [26,27] Στις υπό ανασκόπηση μελέτες οικονομικής αξιολόγησης, οι ερευνητές προσδιορίζουν την αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών παρεμβάσεων με τη χρήση ετών ζωής (LYs) και ποιοτικώς σταθμισμένων ετών ζωής (QALYs) σε 9 και 26 μελέτες οικονομικής αξιολόγησης, αντίστοιχα. Σε 6 μελέτες χρησιμοποιούνται άλλες «φυσικές» μονάδες πλην των ετών ζωής. Σε 17 μελέτες χρησιμοποιείται συνδυασμός ετών ζωής και ποιοτικώς σταθμισμένων ετών ζωής, ενώ σε 5 μελέτες χρησιμοποιούνται έτη ζωής, ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής και άλλες «φυσικές» μονάδες. Σε 1 μελέτη χρησιμοποιούνται έτη ζωής, ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής και εφ όρου ζωής κόστη. 82

90 Σε 16 μελέτες χρησιμοποιούνται ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής και άλλες «φυσικές» μονάδες και σε 3 μελέτες χρησιμοποιούνται έτη ζωής και άλλες «φυσικές» μονάδες. Συνδυασμός ποιοτικώς σταθμισμένων ετών ζωής και κοστών πραγματοποιείται σε 2 μελέτες, εκ των οποίων στη 1 συμπεριλαμβάνονται και άλλες «φυσικές» μονάδες. Τέλος, σε 11 μελέτες, το αποτέλεσμα εκτιμάται σε κόστη, αριθμός που ισούται με το άθροισμα του αριθμού των μελετών ελαχιστοποίησης κόστους και των απλών, οικονομικών αναλύσεων. Παρακάτω παρατίθεται ένα γράφημα που αναπαριστά την κατηγοριοποίηση των υπό ανασκόπηση δημοσιεύσεων με βάση τον τρόπο εκτίμησης του αποτελέσματος των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Μέθοδος εκτίμησης αποτελέσματος Έτη ζωής (LYs) Ποιοτικώς σταθμισμένα έτη ζωής (QALYs) 1 LYs και QALYs LYs και QALYs και άλλες "φυσικές" μονάδες LYs και QALYs και κόστη εφ' όρου ζωής LYs και άλλες "φυσικές" μονάδες "Φυσικές" μονάδες πλην LYs QALYs και άλλες "φυσικές" μονάδες QALYs και κόστη QALYs και άλλες "φυσικές" μονάδες και κόστη Κόστη Γράφημα 9: Γραφική απεικόνιση της κατηγοριοποίησης των υπό ανασκόπηση μελετών οικονομικής αξιολόγησης με βάση τη μέθοδο εκτίμησης του αποτελέσματος των θεραπευτικών παρεμβάσεων. 83

91 Μοντέλα οικονομικής αξιολόγησης Κατά τη διαδικασία λήψης αποφάσεων, η πρόβλεψη των μελλοντικών εξόδων και αποτελεσμάτων που απορρέουν από την εφαρμογή μιας θεραπευτικής παρέμβασης γίνεται με τη βοήθεια συγκεκριμένων μοντέλων. Τα μοντέλα που χρησιμοποιούνται στην οικονομική αξιολόγηση είναι τα παρακάτω: Δέντρα αποφάσεων (decision trees) Μαρκοβιανά μοντέλα (Markov models) Μοντέλα προσομοίωσης διακριτών επιλογών (discrete event simulation models). Από την παρούσα συστηματική ανασκόπηση προέκυψαν 33 μελέτες, στις οποίες η πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας και του συνολικού κόστους των θεραπευτικών παρεμβάσεων πραγματοποιείται με μοντέλα του τύπου των δέντρων αποφάσεων. Σε 11 μελέτες χρησιμοποιούνται μαρκοβιανά μοντέλα, ενώ σε 4 μελέτες χρησιμοποιούνται μοντέλα προσομοίωσης διακριτών επιλογών. Επιπλέον, σε 1 μελέτη χρησιμοποιείται χρονο-εξαρτώμενο, τροποποιημένο μαρκοβιανό μοντέλο, ενώ σε 8 μελέτες χρησιμοποιείται απλό διάγραμμα ροής, όπου απεικονίζεται η ακολουθούμενη διαδικασία. Τέλος, σε 1 δημοσίευση χρησιμοποιείται διαφορετικού τύπου μοντέλο. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε 31 μελέτες χρησιμοποιείται συνδυασμός δέντρων αποφάσεων και μαρκοβιανών μοντέλων για ταυτόχρονη πραγματοποίηση βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης ανάλυσης, αντίστοιχα. Επιπλέον, εντοπίστηκε 1 μελέτη, όπου χρησιμοποιείται συνδυασμός τροποποιημένου, χρονοεξαρτώμενου μαρκοβιανού μοντέλου με δέντρο απόφασης και 1 μελέτη, όπου χρησιμοποιείται συνδυασμός μοντέλου προσομοίωσης διακριτών επιλογών με δέντρο απόφασης. Παρακάτω παρατίθεται γράφημα που αναπαριστά την κατηγοριοποίηση των υπό ανασκόπηση μελετών οικονομικής αξιολόγησης με βάση το μοντέλο που χρησιμοποιείται για την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας και του συνολικού κόστους των θεραπευτικών παρεμβάσεων στο χρόνο. 84

92 Μοντέλο πρόβλεψης Δέντρo αποφάσεων (Decision tree) Μαρκοβιανό μοντέλο (Markov model) Μοντέλο προσομοίωσης διακριτών επιλογών (Discrete event simulation model) Δέντρο αποφάσεων/μαρκοβιανό μοντέλο Δέντρο αποφάσεων/χρονοεξαρτώμενο μαρκοβιανό μοντέλο Δέντρο αποφάσεων/μοντέλο προσομοίωσης διακριτών επιλογών Διάγραμμα ροής Χρονοεξαρτώμενο μαρκοβιανό μοντέλο Άλλο (CEPAC model) Γράφημα 10: Γραφική απεικόνιση της κατηγοριοποίησης των υπό ανασκόπηση μελετών οικονομικής αξιολόγησης με βάση το μοντέλο πρόβλεψης της αποτελεσματικότητας και του συνολικού κόστους των θεραπευτικών παρεμβάσεων στο χρόνο. Είδος μελέτης κοορτής Στις μελέτες κοορτής, μια ομάδα ατόμων παρακολουθείται στο χρόνο και καταγράφεται η εξέλιξή τους ως προς μια συγκεκριμένη ασθένεια ή μετά την έκθεσή τους σε κάποιο παράγοντα κινδύνου. Οι μελέτες κοορτής αποτελούν ιδιαίτερα χρήσιμο εργαλείο κατά τη διαδικασία λήψης μιας απόφασης σχετικά με την υιοθέτηση ή μη μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Διακρίνονται, με βάση το πότε εκδηλώθηκε το αποτέλεσμα σε σχέση με το χρόνο διεξαγωγής της μελέτης, σε δύο κατηγορίες: τις προοπτικές μελέτες κοορτής (prospective cohort studies) και τις αναδρομικές μελέτες κοορτής (retrospective cohort studies). [39, 41] Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση εντοπίστηκαν 83 προοπτικές μελέτες κοορτής και 13 αναδρομικές μελέτες κοορτής. Όμως, από τις 83 προοπτικές μελέτες κοορτής, οι 80 στηρίζονται σε υποθετικές κοορτές ατόμων και μόνο 3 σε 85

93 πραγματικούς ασθενείς. Τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας στους υποθετικούς ασθενείς, τα χαρακτηριστικά των υποθετικών ασθενών, οι χρησιμότητες των διαφόρων ιατρικών καταστάσεων και άλλα σχετικά δεδομένα αντλούνται από προηγούμενες μελέτες κοορτής ή κλινικές δοκιμές. Βάσει αυτών των στοιχείων προσομοιώνονται υποθετικοί ασθενείς, οι οποίοι παρακολουθούνται στο χρόνο. Τα αποτελέσματα των υποθετικών προοπτικών μελετών αποτελούν, ουσιαστικά, αποτελέσματα προηγούμενων μελετών, προσομοιωμένα στα χαρακτηριστικά της υποθετικής κοορτής. Παρακάτω απεικονίζονται γραφικά τα παραπάνω δεδομένα, σχετικά με το είδος των μελετών κοορτής που συμπεριλαμβάνονται στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση. Είδος μελέτης κοορτής Προοπτική μελέτη κοορτής Αναδρομική μελέτη κοορτής Υποθετική προοπτική μελέτη κοορτής Γράφημα 11: Γραφική απεικόνιση των διαφορετικών ειδών μελετών κοορτής στις υπό ανασκόπηση μελέτες οικονομικής αξιολόγησης. Χρονικό διάστημα ανάλυσης Όπως έχει προηγουμένως αναφερθεί, στις μελέτες οικονομικής αξιολόγησης υπάρχουν κατάλληλα μοντέλα που προβλέπουν την εξέλιξη των ασθενών ως προς μια ασθένεια, μετά τη λήψη μιας συγκεκριμένης απόφασης. Τα μοντέλα αυτά προβλέπουν πολλές φορές την εξέλιξη των ασθενών σε βάθος κάποιων μηνών ή χρόνων, ή και ορισμένες φορές, εφ όρου ζωής. Η επιλογή του βάθους χρόνου της ανάλυσης γίνεται από τον ερευνητή και εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά των ασθενών (ηλικία, κατάσταση υγείας κ.α.) και από το είδος της μελετώμενης ασθένειας. Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση προέκυψαν 47 μελέτες οικονομικής αξιολόγησης, στις οποίες η ανάλυση έγινε εφ όρου ζωής και 32 μελέτες, στις οποίες 86