Πρωτοπαθής και δευτεροπαθής αντοχή του μυκοβακτηριδίου

Transcript

1 Πρωτοπαθής και δευτεροπαθής αντοχή του μυκοβακτηριδίου Γιάννης Π. Κιουμής Μονάδα Αναπνευστικών Λοιμώξεων Πνευμονολογική Κλινική ΑΠΘ Γ. Ν. Θ. «Γ. Παπανικολάου»

2 «H μεγαλύτερη συμφορά που μπορεί να συμβεί σε ένα ασθενή με φυματίωση είναι να καταστούν ανθεκτικά τα μικρόβια σε δύο ή περισσότερα από τα συνήθη φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του. Ευτυχώς, μπορούμε να προλάβουμε την ανάπτυξη της αντοχής στη θεραπεία σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις, αν μπούμε στον κόπο να διασφαλίσουμε ότι χορηγούμε τον καλύτερο συνδυασμό φαρμάκων και ότι ο ασθενής τα λαμβάνει όπως του υποδεικνύεται. Συχνά δεν συνειδητοποιούμε πόσο εύκολο είναι ένα «αθώο» λάθος να έχει ως αποτέλεσμα μια απόλυτη καταστροφή.» From Chemotherapy of pulmonary tuberculosis, by Sir John Crofton ( ), read to a plenary session at the Annual Meeting of the British Medical Association, Birmingham, England, 1958

3 XDR-TB σε ενήλικα ασθενή με κυστική ίνωση

4 Αντοχή: Ορισμοί σε σχέση με την προέλευσή της Πρωτοπαθής αντοχή: η εξ αρχής αντοχή στην θεραπεία σε άτομα που δεν υποβλήθηκαν προηγουμένως σε αντι-τβ αγωγή Δευτεροπαθής αντοχή: η αντοχή που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σε άτομα που είχαν ήδη υποβληθεί σε αντι-τβ αγωγή Συνολική αντοχή: το άθροισμα της πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς αντοχής Μεταφερόμενη αντοχή: το ποσοστό διασποράς μικροβιακών στελεχών με κλινικά σημαντικά πρότυπα αντοχής (μεταφορά κλώνων)

5 Αντοχή: Ορισμοί σε σχέση με την έκτασή της Μονοαντοχή: η αντοχήσεένααπότα5 πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα Πολυαντοχή (MDR): η αντοχή στη ριφαμπικίνη και ισονιαζίδη (και ενδεχομένως σε επιπλέον φάρμακα) Εκτεταμένη αντοχή (XDR): αντοχή στη ριφαμπικίνη, ισονιαζίδη και φθοριοκινολόνες και επιπλέον σε ένα τουλάχιστον από τα τρία ενέσιμα φάρμακα δεύτερης γραμμής δηλ. αμικασίνη, καναμυκίνη, καπρεομυκίνη Εξαιρετικά εκτεταμένη αντοχή (XXDR): αντοχή σε όλα τα φάρμακα 1 ης και 2 ης γραμμής

6 Το περίγραμμα της ανθεκτικής φυματίωσης (Ι) World Health Organization: 4 th Global Report, MDR TB & XDR-TB 2010 Report MDR-TB: 2008: περίπου νέες περιπτώσεις 1 στα 4 περιστατικά νέας ΤΒ στη βορειοδυτική Ρωσία > ασθενείς παγκόσμια 4.8% στον παγκόσμιο αριθμό περιστατικών θάνατοι (case-fatality rate: 293.5/1000 πάσχοντες) XDR-TB: νέα περιστατικά σε θάνατοι 5.4% των περιστατικών με MDR-TB 58 χώρες έχουν αναφέρει περιστατικά (Μάρτιος 2010)

7 Το περίγραμμα της ανθεκτικής φυματίωσης (ΙΙ) H αντοχή του μυκοβακτηριδίου δεν προκαλείται μέσω της απόκτησης γονιδίων αντοχής, αλλά με τυχαίες μεταλλάξεις που είναι ανεξάρτητες από τη χορήγηση αντιφυματικών φαρμάκων Goble M. In: Tuberculosis Current Concepts and Treatment. CRC Press 2001 H XDR TΒ εμφανίζει χειρότερη έκβαση και θνητότητα, μεγαλύτερη διάρκεια και υψηλότερο κόστος θεραπείας, και μακρότερη περίοδο μεταδοτικότητας Gandhi NR, et al. Lancet 2006 Shah NS, et al. JAMA 2008 H κλωνική διασπορά MDR και XDR στελεχών αποτελεί σημαντικότατη αιτία εμφάνισης νέων περιπτώσεων Murace Y, et al. Emerg Infect Dis 2010

8 Αντοχή στα αντιφυματικά φάρμακα: η δύναμη της πίεσης επιλογής David HL, Newman CM. Am Rev Resp Dis 1971 Σε ένα πληθυσμό μυκοβακτηριδίων μπορεί η αντοχή στην ισονιαζίδη να φθάσει το 1%: Αυτόματα: σε χρόνια Μετά από γενετικό εμπλουτισμό με ανθεκτικά στελέχη: σε 200 ημέρες Παρουσία ισονιαζίδης: σε 5 ημέρες

9 Επιδημιολογικά περιστατικά που ενέχουν αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης λοίμωξης από ανθεκτικά μυκοβακτηρίδια CDC, ATS, IDSA. MMWR 2003;52 (RR-11): 1-88 Έκθεση σε άτομα που είναι γνωστό ότι πάσχουν από ανθεκτική φυματίωση Έκθεση σε άτομο με ενεργό φυματίωση που είχε υποβληθεί προηγουμένως σε αντιφυματική αγωγή (υποτροπή ή αποτυχία της θεραπείας) και στο οποίο δεν είναι γνωστή η ευαισθησία των μυκοβακτηριδίων Έκθεση σε άτομα με ενεργό φυματίωση που προέρχονται από περιοχές με υψηλά ποσοστά αντοχής Έκθεση σε άτομα που συνεχίζουν να έχουν θετικά πτύελα 2 μήνες μετά την έναρξη συνδυασμένης αγωγής Ταξίδι σε περιοχή με υψηλό ποσοστό αντοχής

10 Τα περιστατικά με προχωρημένη πνευμονική φυματίωση (ΑPT) αυξάνουν στις ΗΠΑ MacLaren Wallace R, et al. Am J Resp Crit care Med 2009 H APT είναι συχνότερη σε περιστατικά με MDR-TΒ Υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος αποτυχίας της αρχικής θεραπείας και υψηλότερο κόστος Οι συνέπειες από την αυξημένη περίοδο μεταδοτικότητας είναι σημαντικές

11

12

13 Παράγοντες κινδύνου για MDR-ΤΒ στην Ευρώπη Faustini A, et al. Thorax 2006 Odds ratio (OR) of multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) for previous treatment in Europe Relative risk of multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) in western and eastern Europe

14 H διάρκεια της μεταδοτικότητας της ΤΒ είναι πιθανά μεγαλύτερη απ ότι θεωρείται μέχρι σήμερα Fitzwater SP, et al. Clin Infect Dis 2010 Χρειάσθηκαν 2 μήνες για να αρνητικοποιηθούν τα πτύελα στο 90% των ασθενών με TΒ πλήρως ευαίσθητη στη θεραπευτική αγωγή Kaplan-Meier survival estimate of time to auramine and culture conversion Χρειάσθηκε τουλάχιστον το διπλάσιο διάστημα για τα άτομα με ανθεκτική νόσο (όχι MDR) για να φθάσουν στο ίδιο ποσοστό Οι ασθενείς με MDR-TΒ σ αυτό το διάστημα αρνητικοποίησαν τα πτύελά τους σε ποσοστό 50%

15 «Το χειρότερο συμπέρασμα από τη μελέτη των Fitzwater και συν. είναι ότι το 75% των ασθενών με MDR Tb είχαν αρνητικοποιήσει τα πτύελά τους κατά την άμεση μικροσκόπηση στο τέλος των 2 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Έτσι μπορούν να διαφύγουν από το πρωτόκολλο παρακολούθησης της αντοχής που στηρίζεται στην άμεση μικροσκόπηση Οι ασθενείς αυτοί συνεχίζουν να είναι μεταδοτικοί και δεν θα θεραπευτούν με το αρχικό σχήμα της φαρμακευτικής αγωγής» Seung KJ. Editorial Commentary Clin Infect Dis 2010

16 H συνύπαρξη ευαίσθητων και ανθεκτικών στελεχών του μυκοβακτηριδίου στον ίδιο ασθενή δεν είναι αδύνατη Mendez MP, et al. Emerg Infect Dis 2009 Ασθενής 23 ετών, HIV (-), με μη- ανθεκτική φυματίωση του αριστερού πνεύμονα και ελάχιστη βλάβη του δεξιού 5 μήνες μετά τη θεραπεία (DOT). Βελτίωση αριστερά και επιδείνωση δεξιά με σχηματισμό κοιλότητας

17

18

19

20

21 Ανθεκτική φυματίωση: επισημάνσεις και αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες Η διακοπή του κύκλου μετάδοσης της ανθεκτικής φυματίωσης απαιτεί ποσοστά θεραπευτικής επιτυχίας >60% Χρειάζεται ποσοστό θεραπευτικής επιτυχίας >80% προκειμένου να μειωθεί κατά 10 φορές η επίπτωση της ανθεκτικής φυματίωσης σε 20 χρόνια Dye C, Williams BG. Proc Natl Acad Sci USA 2000 ΗλοίμωξηαπόHIV, η αρχικά θετική χρώση πτυέλων, η προηγηθείσα θεραπεία, η αντοχή στην οφλοξασίνη σχετίζονται με κακή έκβαση της MDR-TΒ H διαμονή σε αστική περιοχή και η θετική AFB χρώση σχετίζονται με κακή έκβαση της XDR-TΒ Kliiman K, Altraja A. Eur Resp J 2009

22 Ποια είναι τα κρίσιμα φάρμακα που προσδιορίζουν την έκβαση της θεραπείας στην MDR-TΒ; Έχει σημασία η αντοχή στις FQNs και τη STM ; Ναι! Chan ED, et al. Clin Infect Dis 2009 Όχι! Migliori GB, et al. Eur Resp J 2008 ή στα υπόλοιπα φάρμακα της 1 ης γραμμής; Migliori GB, et al. Eur Resp J 2007 Είναι η STM το φάρμακο-κλειδί Hwang SS, et al. Eur Resp J ή ίσως η καναμυκίνη Jeon CY,et al. Clin Infect Dis 2008 ή μήπως είναι η καπρεομυκίνη; Migliori GB, et al. Eur Resp J 2008 Δεν προκύπτει σαφές συμπέρασμα από τις υπάρχουσες δημοσιεύσεις Migliori GB, et al. Clin Infect Dis 2009

23 ΗθεραπείατηςMDR- και της XDR-ΤΒ σε μια Δυτικοευρωπαϊκή χώρα Eker B, et al. Emerg Infect Dis 2008 Πολυκεντρική Γερμανική μελέτη 3-ετούς διάρκειας Αντοχή σε ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη (MDR): 4% Η υψηλότερη αντοχή παρατηρήθηκε στην STM (95%), και στην EMB (65%) και η μικρότερη στην καναμυκίνη (2%) και στη λινεζολίδη (<1%) 80.4% των ασθενών με MDR προέρχονταν από την FSU Συνολική θεραπευτική επιτυχία: 59.2% (MDR: 59.3%, XDR: 57.1%) 40% των ασθενών έλαβαν θεραπεία εκτός επισήμων ενδείξεων Η επιτυχία της θεραπείας εξαρτάται από τον αριθμό των φαρμάκων στα οποία είναι ανθεκτικό το στέλεχος του μυκοβακτηριδίου και από το ιστορικό προηγηθείσης θεραπείας Η προηγηθείσα θεραπεία αυξάνει 4 φορές την πιθανότητα οποιασδήποτε αντοχής και 10 φορές την πιθανότητα MDR-ΤΒ Τοξική επίδραση εμφάνισε το 1/3 των ασθενών που έλαβε λινεζολίδη και το 76% απ αυτούς διέκοψε αναγκαστικά τη θεραπεία

24 O χρόνος αρνητικοποίησης των πτυέλων σε θεραπευτικά σχήματα έναντι της ανθεκτικής φυματίωσης με ή χωρίς λινεζολίδη Eker B, et al. Emerg Infect Dis 2008

25 Σύγκριση μεταξύ φθοριοκινολονών και λινεζολίδης έναντι του Μ. tuberculosis Rodriguez JC, et al. J Antimicrob Chemother 2004

26 Clin Infect Dis 2010;50:49-55

27 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:

28 O κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής του μυκοβακτηριδίου στις FQNs Devasia RA, et al. Am J Resp Crit Care Med 2009

29

30 XDR-TB σε ασθενή χωρίς ιστορικό προηγηθείσας αντιφυματική αγωγής Πριν την έναρξη της θεραπευτικής αντιμετώπισης (Σεπτέμβριος 2008) Μετά από θεραπεία και εκτομή του δεξιού άνω λοβού (Φεβρ. 2011)

31 Clinical Infectious Diseases 2010; 51(6):

32 Ποια είναι η διαχείριση των επαφών με περιστατικά MDR και XDR-TB; Η σύσταση του WHO για χορήγηση ΙΝΗ δεν στοχεύει στην πρόληψη της MDR-TB αλλά σε περιοχές με υψηλή επίπτωση την πρόληψη λοίμωξης από ευαίσθητο στέλεχος μυκοβακτηριδίου Δεν υπάρχει γενικά αποδεκτή προφύλαξη Πιθανά προτιμότερη η παρακολούθηση για 2 χρόνια WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis Ίσως η χορήγηση ο συνδυασμού 2 δραστικών φαρμάκων να αποδίδει Schaaf HS, et al. Pediatrics 2002 Προτιμότερος ο συνδυασμός κινολόνης με εθαμβουτόλη ή αιθιοναμίδη + υψηλή δόση ΙΝΗ για 6 μήνες American Academy of Pediatrics. Red Book 2006 Μόνο παρακολούθηση για επαφή με XDR-TB

33 Τα πλέον υποσχόμενα νέα φάρμακα για τη θεραπεία της ανθεκτικής φυματίωσης TMC-207: διαρυλκινολίνη Αναστέλλει τη συνθετάση του μυκοβακτηριδιακού ATP. Οι αρχικές κλινικές μελέτες δείχνουν σημαντική μείωση του χρόνου αρνητικοποίησης των πτυέλων (σε συνδυασμό με 5πλή αγωγή ) PA-824: νιτροϊμιδαζο-οξαζίνη Δραστική έναντι ανθεκτικών και μη μυκοβακτηριδίων, ανεξάρτητα από το ρυθμό πολλαπλασιασμού τους. Δραστικότερη της ισονιαζίδης; Ασφαλής (;). Δοσολογία: άπαξ ημερησίως (ή και αραιότερα) OPC-67683: νιτροϊμιδαζο-οξαζόλη Πτωχή υδατοδιαλυτότητα. Δράση υπέρτερη της ισονιαζίδης και της PA- 824 Κατά τα λοιπά παρόμοιο με την PA-824

34 «Είναι γενικά αποδεκτό ότι χρειαζόμαστε νέα χημειοθεραπευτικά φάρμακα καθώς και ένα νέο εμβόλιο, προκειμένου να ελέγξουμε επαρκώς τη φυματίωση, εκτός αν αποδεχόμαστε ένα τίμημα θανάτων που θα υπερβαίνει τα 20 εκατομμύρια μέσα στην πρώτη δεκαετία αυτού του αιώνα» Stefan H.E. Kaufmann & Helmut Hahn. Editors in Issues in Infectious Diseases: Mycobacteria and TB Preface Karger 2003