ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Vitravene, 6,6 mg/ml ενέσιμο διάλυμα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1,65 mg fomivirsen sodium (6,6 mg/ml). Για έκδοχα, βλέπε ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Για την τοπική θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) σε ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Έως ότου αποκτηθεί περαιτέρω πείρα, το fomivirsen πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν άλλες θεραπείες έχουν αποδειχθεί μη αποτελεσματικές ή θεωρούνται ακατάλληλες. 4.2 Δοσολογία και οδός χορήγησης Το Vitravene πρέπει να χορηγείται μόνο από οφθαλμολόγους με πείρα στη χορήγηση ενδοϋαλοειδών ενέσεων. Το Vitravene προορίζεται μόνο για ενδοφθάλμια ένεση. Πριν από τη θεραπεία απαιτείται η χρήση πρότυπης τοπικής αναισθησίας και αντιμικροβιακού παρασκευάσματος στον επηρεαζόμενο οφθαλμό. Η θεραπευτική αγωγή με fomivirsen περιλαμβάνει εισαγωγική φάση και φάση συντήρησης. Η δόση κατά την κάθε φάση εξαρτάται από την προηγούμενη θεραπευτική αγωγή της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (CMVR). Στην περίπτωση πρόσφατης διάγνωσης της νόσου, η συνιστώμενη δόση είναι 165 μg/οφθαλμό (0,025 ml). Στην περίπτωση νόσου που έτυχε προηγούμενης αγωγής, η συνιστώμενη δόση είναι 330 μg/οφθαλμό (0,05 ml). Σε περίπτωση σοβαρής μορφής ενδοφθάλμιας φλεγμονής συνιστάται η διακοπή της θεραπείας με Vitravene έως ότου βελτιωθεί η φλεγμονή. Πρόσφατη διάγνωση της νόσου Τρεις διαδοχικές εβδομαδιαίες ενδοφθάλμιες ενέσεις 165 μg/οφθαλμό (0,025 ml) πρέπει να χορηγούνται κατά την εισαγωγική φάση της δοσολογικής αγωγής. Στη συνέχεια, πρέπει να χορηγείται μία ενδοφθάλμια ένεση 165 μg κάθε 2 εβδομάδες ως συντηρητική αγωγή. Νόσος που έτυχε προηγουμένης θεραπείας Πρέπει να χορηγείται μία ενδοφθάλμια ένεση 330 μg/οφθαλμό (0,05 ml) κάθε δύο εβδομάδες για δύο δόσεις, κατά την εισαγωγική φάση της θεραπείας. Κατά τη φάση συντήρησης, πρέπει να χορηγείται μία ενδοφθάλμια ένεση 330 μg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Παιδιατρική χρήση Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του fomivirsen δεν έχει εξακριβωθεί για τη θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών 2

3 Χρήση σε ηλικιωμένους Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του fomivirsen δεν έχει εξακριβωθεί για τη θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών. Διαδικασία ένεσης α. Σταθεροποιείστε το βολβό του υπό θεραπεία οφθαλμού με εφαρμοστήρα με βαμβάκι στην άκρη. β. Χορηγήστε αργά 0,025 ml (165 μg) ή 0,05 ml (330 μg) Vitravene σε περιοχή 3,5 έως 4,0 mm οπισθίως του χείλους, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό. γ. Η βελόνα θα πρέπει να εισάγετε πλήρως, με στόχο το κέντρο του βολβού, προτού ενεθεί το φαρμακευτικό προϊόν. δ. Καθώς αποσύρετε τη βελόνα, θα πρέπει να εξασκείτε πίεση με τον εφαρμοστήρα με το βαμβάκι στο σημείο της ένεσης για να περιορίσετε την απώλεια υγρού. Προτεινόμενες διαδικασίες μετά την ένεση Παρακολουθείτε την αίσθηση φωτός και την έγχυση της κεφαλής του οπτικού νεύρου με οφθαλμοσκόπηση. Αν δεν έχει συμπληρωθεί η έγχυση και η ενδοφθάλμια πίεση είναι υψωμένη, θα πρέπει να μελετηθεί η παρακέντηση του προσθίου χώρου. Πρέπει να συνεχίσει η τακτική παρακολούθηση του ασθενούς για έλεγχο της νόσου και της ανταπόκρισης στη θεραπεία κατά διαστήματα ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς. Τοπική φλεγμονή μετά την ένεση μπορεί να ελέγχεται με τοπικούς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. 4.3 Αντενδείξεις Το Vitravene αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στο fomivirsen ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχά του. Αντενδείκνυται επίσης σε περιπτώσεις για τις οποίες θα πρέπει να αποφεύγεται η ενδοφθάλμια ένεση όπως σε περιπτώσεις εξωτερικών οφθαλμικών λοιμώξεων. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Το fomivirsen προσφέρει τοπική θεραπεία που περιορίζεται στον οφθαλμό στον οποίο γίνεται η ένεση. Ασθενείς με AIDS και αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό στον ένα οφθαλμό βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης νόσου και στον άλλο οφθαλμό ο οποίος πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει επίσης να εκτιμηθεί τυχόν ύπαρξη εξοφθάλμιου κυτταρομεγαλοϊού και να εφαρμοστεί συστηματική θεραπεία ανάλογα με τις απαιτήσεις. Όπως και με κάθε άλλη ενδοφθάλμια θεραπεία η διαδικασία της ένεσης φέρει κινδύνους οι οποίοι μπορεί να περιλαμβάνουν αιμορραγία του υαλοειδούς, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ενδοφθαλμίτιδα, ραγοειδίτιδα και σχηματισμό καταρράκτη. Η ενδοφθάλμια πίεση πρέπει να παρακολουθείται σε κάθε επίσκεψη και τυχόν αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης, αν συνεχίσει, πρέπει να αντιμετωπίζεται με φάρμακα κατά του γλαυκώματος. Η διάγνωση της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) είναι οφθαλμολογική και θα πρέπει να γίνεται με έμμεση οφθαλμοσκόπηση. Άλλες καταστάσεις που θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στη διαφορική διάγνωση της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) περιλαμβάνουν οφθαλμικές λοιμώξεις που προκαλούνται από τη σύφιλη, καντιντίαση, τοξοπλάσμωση, ιστοπλάσμωση, τον ιό του απλού έρπητα και τον ιό του έρπητα ζωστήρα-ανεμοευλογίας καθώς και ουλές του αμφιβληστροειδούς, και μαλακά εξιδρώματα, οποιεσδήποτε από τις οποίες μπορεί να δώσουν εικόνα του αμφιβληστροειδούς παρόμοια με αυτή του κυτταρομεγαλοϊού (CMV). Για το λόγο αυτό είναι απαραίτητο η διάγνωση κυτταρομεγαλοϊού να γίνεται από οφθαλμίατρο εξοικειωμένο με την απεικόνιση του αμφιβληστροειδούς σε αυτές τις καταστάσεις. Το fomivirsen δεν αποτελεί θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται ώστε να διασφαλίζεται η συνέχιση του ελέγχου της νόσου. Ασθενείς με νόσο επικίνδυνη για την όραση πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Λόγω του κινδύνου επαυξανώμενης δυνατότητας φλεγμονής, το fomivirsen δε συνιστάται σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί προσφάτως (2-4 εβδομάδες) σε θεραπεία με ενδοφλέβιο ή ενδοφθάλμιο cidofovir. Δεν υπάρχει εμπειρία με το fomivirsen ως πρωτεύουσα θεραπευτική αγωγή σε ασθενείς με προχωρημένη (1ης ζώνης) αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό (CMVR). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τυχόν αλλαγές στο οπτικό πεδίο. 3

4 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Η αλληλεπίδραση στον άνθρωπο μεταξύ του fomivirsen και άλλων ουσιών δεν έχει μελετηθεί. Αποτελέσματα από in vitro μελέτες έδειξαν ότι η αντι-ιική δράση του fomivirsen εναντίον του κυτταρομεγαλοϊού στον άνθρωπο ήταν συμπληρωματική σε εκείνη των ganciclovir και foscarnet. Δε σημειώθηκε αναστολή της δράσης του fomivirsen κατά του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) στον άνθρωπο από τα zidovudine ή zalcitabine, δύο φαρμακευτικά προϊόντα που συχνά χορηγούνται σε ασθενείς με AIDS. 4.6 Κύηση και γαλουχία Δεν έχουν γίνει μελέτες αναπαραγωγής στα ζώα με το fomivirsen. Δεν είναι γνωστό αν το fomivirsen μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους ή αν μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγή. Δεν είναι γνωστό αν το fomivirsen απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και, επομένως, δεν είναι γνωστό αν έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες στα νήπια που θηλάζουν. Ειδικοί στον τομέα της υγείας συνιστούν ότι γυναίκες που έχουν λοίμωξη HIV δεν πρέπει να θηλάζουν τα μωρά τους υπό οποιεσδήποτε συνθήκες για να αποφευχθεί η μετάδοση HIV. Δεν έχουν γίνει μελέτες σε έγκυες γυναίκες ή γυναίκες που θηλάζουν. Το fomivirsen πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση και τη γαλουχία μόνο αν το ενδεχόμενο όφελος δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν προσωρινό θόλωμα της όρασης μετά τη χορήγηση fomivirsen με ενδοφθάλμια ένεση. Δεν πρέπει να οδηγούν ούτε να χειρίζονται μηχανές μέχρι να εξαφανιστεί το θόλωμα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Λόγω της τοπικής ενδοφθάλμιας χορήγησης fomivirsen και την απουσία συστηματικής έκθεσης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιορίζονται στον υπό θεραπεία οφθαλμό(ούς). Οφθαλμικές ενέργειες και η συχνότητα σημείωσής τους έχουν ως ακολούθως: Συχνές ( 5%) Δόση 165 μg: ανωμαλία όρασης, φλεγμονή προσθίου χώρου, θόλωμα της όρασης, καταρράκτης, άλγος οφθαλμού, αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης, ανωμαλία του αμφιβληστροειδούς, ανωμαλία του υαλοειδούς. Δόση 330 μg: ανωμαλία όρασης, φλεγμονή προσθίου χώρου, θόλωμα της όρασης, καταρράκτης, αιμορραγία του επιπεφυκότος, άλγος οφθαλμού, εναιωρήματα, αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, οίδημα αμφιβληστροειδούς, αιμορραγία αμφιβληστροειδούς, ραγοειδίτις, υδατοειδίτις. Συχνές ( 1 - <5%) Δόση 165 μg: αιμορραγία του επιπεφυκότος, επιπεφυκίτις, οίδημα κερατοειδούς, κυστοειδές κηλιδώδες οίδημα, ερεθισμός οφθαλμού, εναιωρήματα, οφθαλμική τριχοειδοπάθεια HIV, μείωση περιφερικής όρασης, φωτοφοβία, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, οίδημα αμφιβληστροειδούς, αιμορραγία αμφιβληστροειδούς, στίξη του αμφιβληστροειδούς χρωστικού επιθηλίου, αγγειακή διαταραχή αμφιβληστροειδούς, ραγοειδίτις, αιμορραγία υαλοειδούς, υδατοειδίτις. Δόση 330 μg: επιπεφυκίτις, υπεραιμία του επιπεφυκότος, αδιαφάνεια κερατοειδούς, ξηροφθαλμία, ερεθισμός οφθαλμού, ωχρότης οφθαλμού, κερατίτις, εναποθέσεις μελάχρωσης φακού, διαταραχή του οπτικού νεύρου, κογχική κυτταρίτις, φωτοψία, διαταραχή αμφιβληστροειδούς, μείωση οξύτητας της όρασης. Ασυνήθιστες (<1%) Δόση 165 μg: βλεφαρίτις, χρωματοψία, αχρωματοψία, υπεραιμία του επιπεφυκότος, βλάβη του κερατοειδούς, νυκτερινή τύφλωση, έλλειψη ζωηρότητας χρωμάτων, ενδοφθαλμίτις, διαταραχή οφθαλμού, ύφαιμα, υποτονία, αντίδραση στο σημείο της ένεσης, σκίσιμο, κερατίτις, φωτοψία, διαταραχή της κόρης, σκίσιμο του αμφιβληστροειδούς, μείωση οξύτητας της όρασης. Ενδοφθάλμια φλεγμονή: Η ενδοφθάλμια φλεγμονή (συμπεριλαμβανομένης φλεγμονής προσθίου χώρου, ραγοειδίτιδας, υδατοειδίτιδας) είναι η συνηθέστερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια. Η φλεγμονή δεν είναι δοσοεξαρτώμενη, πχ η φλεγμονή προσθίου χώρου σημειώθηκε σε 10% των υπό θεραπεία οφθαλμών με 165 μg και σε 7% των οφθαλμών στην ομάδα δοσολογικής αγωγής 330 μg. Οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις είναι συνηθέστερες κατά τη φάση εισαγωγής. 4

5 Αλλαγές στην ενδοφθάλμια πίεση: Παροδικές αυξήσεις στην ενδοφθάλμια πίεση σημειώνονται με την ίδια συχνότητα σε οφθαλμούς στους οποίους χορηγήθηκαν δοσολογικές αγωγές 330 μg και 165 μg. Συχνά αυτές σημειώνονται μία μόνο φορά και είναι παροδικής φύσεως. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αύξηση της πίεσης επιστρέφει εντός των φυσιολογικών ορίων χωρίς θεραπεία ή με προσωρινή χρήση τοπικού φαρμάκου. Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς: Η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς σημειώνεται σχετικά συχνά στην περίπτωση αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) και σημειώνονται μετά την ενδοφθάλμια χορήγηση του fomivirsen. Η συχνότητα αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς ήταν 3,6% στην ομάδα δοσολογίας 165 μg και 10% στην ομάδα δοσολογίας 330 μg. Το μεγαλύτερο ποσοστό στην περίπτωση οφθαλμών υπό θεραπεία με 330 μg δεν ήταν απροσδόκητο, καθώς αυτοί οι οφθαλμοί είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για ανίατο αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό και ιστορικό άλλων οφθαλμικών επιπλοκών του AIDS. Οίδημα του αμφιβληστροειδούς: Έχει αναφερθεί οίδημα του αμφιβληστροειδούς και με τις δύο δοσολογικές αγωγές των 165 μg (4% των οφθαλμών) και 330 μg (7% των οφθαλμών) fomivirsen. Έχει επίσης αναφερθεί κυστεοειδές κηλιδώδες οίδημα. Ανωμαλίες της όρασης: Μειωμένη οξύτητα της όρασης και έλλειψη ζωηρότητας χρωμάτων έχουν αναφερθεί ανεξάρτητα ή συγχρόνως με σημεία ενδοφθάλμιας φλεγμονής. Θόλωμα της όρασης, φωτοφοβία, φωτοψία, εναιωρήματα και οφθαλμικό άλγος αναφέρονται συχνά πριν τη θεραπεία καθώς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με fomivirsen. Υπήρξαν 5 περιπτώσεις (7%) στις οποίες ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε δοσολογία 165 μg αποσύρθηκαν από τη θεραπευτική αγωγή λόγω οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών. 10% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε δοσολογία 330 μg fomivirsen αποσύρθηκαν από τη θεραπεία λόγω οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών. 5

6 4.9. Yπερδοσολογία Σε κλινικές μελέτες με fomivirsen, σε έναν ασθενή με προχωρημένη αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό (CMV), ο οποίος δεν ανταποκρίθηκε σε άλλες αντι-ιικές θεραπείες, δόθηκε κατά λάθος άπαξ και στους δύο οφθαλμούς δόση 990 μg σε κάθε οφθαλμό. Μετά από παρακέντηση του πρόσθιου χώρου και στους δύο οφθαλμούς, η όραση αποκαταστάθηκε. Η επόμενη προγραμματιζόμενη δόση (μία εβδομάδα αργότερα) παραλήφθηκε και η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) του ασθενούς ανταποκρίθηκε καλά στη θεραπεία. Δε λήφθηκαν επιπρόσθετα μέτρα και ο ασθενής συνέχισε να λαμβάνει 330 μg ως αγωγή. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ικό για ενδοφθάλμια χρήση, Κώδικας ATC: S01 AD. Τρόπος δράσης Το fomivirsen είναι μία φοσφωροθειομένη ολιγονουκλεοτίδη η οποία παρασκευάζεται για να αναστέλλει την αντιγραφή του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού μέσω απευαισθητικού μηχανισμού. Η σειρά νουκλεοτίδης του fomivirsen είναι συμπληρωματική σειράς των μεταγραφών mrna της κύριας μέσης πρώιμης περιοχής 2 (ΙΕ2) του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού (CMV). Αυτή η περιοχή mrna κωδικοποιεί διάφορες πρωτεΐνες υπεύθυνες για τη ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων του ιού απαραίτητες για την αντιγραφή του λοιμώδους κυτταρομεγαλοϊού (CMV). Η αναστολή της αντιγραφής του ιού και της σύνθεσης της πρωτεΐνης ΙΕ2 in vitro πιστεύονται να είναι αποτέλεσμα της δέσμευσης του fomivirsen στο mrna στόχο. Από μελέτες in vitro προκύπτει ότι οι απευαισθητικοί μηχανισμοί μπορεί να συνεισφέρουν στη συνολική αντι-ιική δράση. Αντι-ιική δράση in vitro Το fomivirsen έχει επιδειχθεί να αναστέλλει τον ανθρώπινο κυτταρομεγαλοϊό σε δοκιμασίες μέτρησης της παραγωγής ιικού αντιγόνου, σχηματισμού πλάκας, και απόδοσης λοιμώδους ιού. Το fomivirsen αναστέλλει την αντιγραφή του ιού σε μη καλλιεργημένα εργαστηριακά στελέχη και σε κλινικά απομονωμένα στελέχη του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού. Σε κυτταρικές γραμμές ανθρώπινου ινοβλάστη, η μέση αποτελεσματική ανασταλτική συγκέντρωση (EC 50 ) του fomivirsen για την παραγωγή αντιγόνων του ιού ήταν περίπου 0,34 + 0,25 μμ. Επί της βάσεως μοριακών συγκεντρώσεων, η ισχύς του fomivirsen ήταν τουλάχιστο 40πλάσια εκείνης του ganciclovir. Το fomivirsen ανέστειλε επίσης τον προκαλούμενο από τον ιό σχηματισμό πλάκας και την απόδοση λοιμώδους ιού σε αυτές τις συγκεντρώσεις. Σε κύτταρα του αμφιβληστροειδούς χρωστικού επιθηλίου το fomivirsen απεδείχθη ακόμη ισχυρότερος αναστολέας της αντιγραφής του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού (CMV) με τιμή EC 50 0,03 + 0,02 μμ. Η ισχύς του fomivirsen ήταν σταθερή σε 21 ανεξάρτητα κλινικά απομονωμένα ιικά στελέχη, συμπεριλαμβανομένων και διάφορων ανθεκτικών σε έναν ή περισσότερους αναστολείς της πολυμεράσης του DNA οι οποίοι είναι εγκεκριμένοι για τη θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (ganciclovir, foscarnet ή cidofovir). Η απουσία διασταυρούμενης αντίστασης με τους αναστολείς της πολυμεράσης του DNA είναι συνεπής με εναλλακτικό τρόπο δράσης. Η αντι-ιική δράση του fomivirsen δεν οφειλόταν στην αναστολή των κυτταρικών διαδικασιών καθώς δεν υπήρξε επίδραση στην ανάπτυξη των κυττάρων, στο μεταβολισμό ή τη βιωσιμότητα έως ότου οι συγκεντρώσεις ήταν κατά 2 μεγέθη μεγαλύτερες από την αντι-ιική EC 50 (>50 μg/ml). Αντι-ιική δράση in vivo H in vivo δράση κατά του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού επιβεβαιώθηκε με ελεγχόμενες κλινικές μελέτες του fomivirsen για τη θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό σε ασθενείς με AIDS. Μια τυχαία, ελεγχόμενη κλινική μελέτη διεξήχθη με σκοπό την εκτίμηση της άμεσης θεραπείας έναντι καθυστερημένης θεραπείας με δόση 165 μg fomivirsen σε ασθενείς στους οποίους έγινε πρόσφατη διάγνωση αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό. Στους ασθενείς στην ομάδα άμεσης θεραπείας χορηγήθηκαν τρεις εβδομαδιαίες δόσεις 165 μg (εισαγωγή) και στη συνέχεια δόσεις 165 μg κάθε δύο εβδομάδες (συντήρηση). Οι ασθενείς στην ομάδα καθυστερημένης θεραπείας υποβλήθηκαν σε εβδομαδιαία παρακολούθηση της προόδου της νόσου. Όταν σημειώθηκε πρόοδος, σε αυτούς τους ασθενείς μπορούσε να χορηγηθεί fomivirsen σύμφωνα με το ίδιο σχήμα και δοσολογία όπως και στην ομάδα άμεσης θεραπείας. Επί της βάσεως των πρωτευόντων παραμέτρων αποτελεσματικότητας (τυφλή εκτίμηση φωτογραφιών του βυθού), τα αποτελέσματα έδειξαν μέσο χρόνο στην πρόοδο 71 ημερών στην ομάδα άμεσης θεραπείας έναντι 13 ημερών στην ομάδα καθυστερημένης θεραπείας, κατά την ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία. 6

7 Διεξήχθη μία επιπλέον, ελεγχόμενη μελέτη τυχαίας επιλογής με δόσεις 330 μg fomivirsen με σκοπό να γίνει σύγκριση μεταξύ δύο δοσολογικών σχημάτων σε ασθενείς με προχωρημένη αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό. Με τυχαία επιλογή, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε δύο ομάδες, η μία για χορήγηση τριών εβδομαδιαίων δόσεων 330 μg (εισαγωγή) και στη συνέχεια 330 μg (συντήρηση) κάθε δύο εβδομάδες και η δεύτερη δύο δόσεις 330 μg - μία την 1η μέρα, μία τη 15η μέρα (εισαγωγή) - και στη συνέχεια 330 μg κάθε τέταρτη εβδομάδα (συντήρηση). Η ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία δεν έδειξε καμία σημαντική διαφορά στο μέσο χρόνο προόδου μεταξύ των δύο δοσολογικών σχημάτων, με εμβόλιμο μέσο χρόνο της προόδου της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό 90+ ημερών όπως αυτός προσδιορίστηκε από φωτογραφίες του βυθού. Παρατηρήθηκε, επιπλέον, ότι δεν υπήρξε διαφορά ως προς το χρόνο προόδου για ασθενείς που έπαιρναν συγχρόνως ganciclovir από το στόμα στη γραμμή βάσης σε σύγκριση με τους ασθενείς οι οποίοι δεν έπαιρναν ganciclovir. Αντίσταση Μέσω σταθερής πίεσης επιλογής in vitro ήταν δυνατό να απομονωθεί κλώνος του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού ο οποίος ήταν 10 φορές λιγότερο ευαίσθητος στην αναστολή της αντιγραφής από ό,τι το στέλεχος γονέας. Η μοριακή βάση για την αντίσταση δεν έχει διασαφηνιστεί, αλλά δεν οφείλεται σε μεταλλαγή στο χώρο στόχο mrna. Επειδή ήταν δυνατή η επιλογή ανθεκτικού στελέχους του ιού, είναι δυνατό τα ανθεκτικά στελέχη να σημειωθούν κατά την κλινική χρήση. Διασταυρούμενη αντίσταση Το fomivirsen επέδειξε ισχυρή δραστηριότητα σε κλινικά απομονωμένα στελέχη του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού ανθεκτικά στα ganciclovir, foscarnet και cidofovir. Ο απευαισθητικός μηχανισμός και μοριακός στόχος δράσης του fomivirsen είναι καθαρά διαφορετικός από αυτόν άλλων αναστολέων αντιγραφής του κυτταρομεγαλοϊού οι οποίοι δρουν αναστέλλοντας την ιική πολυμεράση του DNA. Το fomivirsen ήταν ενεργό και στα 21 απομονωμένα στελέχη που υπεβλήθησαν σε ανάλυση. Οι τιμές EC 50 για το fomivirsen στα κλινικά απομονωμένα στελέχη με ανθεκτικότητα στους αναστολείς πολυμεράσης του DNA δε διακρίνονταν από τις τιμές EC 50 απομονωμένων στελεχών που απεδείχθησαν ευαίσθητα σε αυτούς τους παράγοντες. Αντι-ιική δράση του fomivirsen κατά κλινικά απομονωμένων στελεχών ανθεκτικών σε αναστολείς πολυμεράσης του DNA: Κλινικά απομονωμένα στελέχη Αρ. στελεχών Fomivirsen EC 50 (μμ) Όλα τα εξεταζόμενα απομ/να στελέχη 21 α 0,57 + 0,41 Με ανθεκτικότητα στο ganciclovir 12/17 β 0,53 + 0,19 Με ανθεκτικότητα στο foscarnet 7/17 β 0,61 + 0,19 Με ανθεκτικότητα στο cidofovir 2/4 β 0,37 α β Συνολικός αριθμός κλινικά απομονωμένων στελεχών του κυτταρομεγαλοϊού που εξετάστηκαν σε τέσσερα ξεχωριστά εργαστήρια Αναλογία του αριθμού κλινικά απομονωμένων στελεχών με επιδεικνυόμενη ιική αντίσταση στο συνολικό αριθμό απομονωμένων στελεχών που αξιολογήθηκαν για αντίσταση στον κάθε αναστολέα πολυμεράσης του DNA. 7

8 5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το fomivirsen χορηγείται με ενδοϋαλοειδή ένεση και δεν έχει ανιχνευτεί fomivirsen ή ολιγονουκλεοσιδικοί μεταβολίτες του στο πλάσμα ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε η ουσία (n=16). Λαμβάνοντας υπόψη τη δυσκολία στην απόκτηση, ως θέμα ρουτίνας, δειγμάτων οφθαλμικών υγρών (δηλ. υαλοειδές υγρό) η εκτίμηση των οφθαλμικών φαρμακοκινητικών παραμέτρων σε ασθενείς είναι περιορισμένη. Όμως, η οφθαλμική φαρμακοκινητική, συμπεριλαμβανομένης της διανομής, του μεταβολισμού και της αποβολής του fomivirsen έχουν χαρακτηριστεί σε μη κλινικά πρότυπα συστήματα. Προκλινικές Ενδοφθάλμιες ενέσεις σε κουνέλια και πιθήκους έδωσαν συγκεντρώσεις αιχμής του fomivirsen στο υαλοειδές αμέσως μετά την ένεση με συγκεντρώσεις ανάλογες με τη δόση. Το fomivirsen καθάρισε από το υαλοειδές κατά τη διάρκεια 7 έως 10 ημερών, με συνδυασμό κατανομής ιστών, μεταβολισμού και υαλοειδή έξοδο. Οι ημιζωές της υαλοειδούς κάθαρσης ήταν 63 ώρες στα κουνέλια και 22 ώρες στους πιθήκους. Το fomivirsen ήταν ανιχνεύσιμο στον αμφιβληστροειδή εντός ωρών από την ένεση, και οι συγκεντρώσεις αυξήθηκαν για 3 έως 5 μέρες. Οι συγκεντρώσεις του fomivirsen ήταν μεγαλύτερες στον αμφιβληστροειδή και την ίριδα, με πολύ χαμηλή έκθεση στο οπτικό νεύρο. Μετά από χορήγηση κλινικά σχετικών δόσεων στο κουνέλι, οι συγκεντρώσεις στον αμφιβληστροειδή παρέμειναν άνω του 1 μμ για 10 μέρες μετά τη χορήγηση μίας δόσης. Η συγκέντρωση στον ιστό είναι άνω της in vitro αντι-ιικά ενεργούς σειράς συγκεντρώσεων IC50 για εργαστηριακά στελέχη του HCMV και κλινικά απομονωμένα στελέχη HCMV (< 1 μμ). Στον πίθηκο η εκτιμώμενη ημιζωή του fomivirsen στον αμφιβληστροειδή ήταν δοσοεξαρτώμενη και κυμαινόταν μεταξύ 45 και 78 ώρες. Μετά από επαναλαμβανόμενες ενδοϋαλοειδείς ενέσεις σημειώθηκε μικρή συσσώρευση στον αμφιβληστροειδή σε χορήγηση κάθε δυο εβδομάδες δόσης αντίστοιχης με τη δόση 330 μg στον άνθρωπο ή σε εβδομαδιαία χορήγηση δόσης παρόμοιας με εκείνη των 165 μg. Οι μεγάλοι χρόνοι παραμονής στον αμφιβληστροειδή, και σε μικρότερο βαθμό στο υαλοειδές, δίνουν φαρμακινητική βάση για τα διαστήματα θεραπείας στον άνθρωπο. Ανιχνεύτηκαν μεταβολίτες του fomivirsen στον αμφιβληστροειδή και το υαλοειδές. Το fomivirsen μεταβολίζεται με εξω- και ενδονουκλεάσες σε διαδικασία η οποία αρχίζει με τη διαδοχική αφαίρεση καταλοίπων νουκλεοτιδίων από τα τερματικά άκρα των ολιγονουκλεοτιδίων αποδίδοντας βραχίες μορφές, και τελικά οδηγεί σε μονονουκλεοτιδικούς μεταβολίτες. Τα παράγωγα των μεταβολιτών είναι βραχύτερα όσο μεγαλύτερο είναι το διάστημα από τη χορήγηση. Η απέκκριση στα κόπρανα αποτελεί μόνο δευτερεύουσα οδό αποβολής. Μεταβολίτες χαμηλού μοριακού βάρους ακολουθούν τις οδούς των ενδογενών νουκλεοτιδίων. Μόνο λίγο ή καθόλου fomivirsen, ή οι ολιγονουκλεοτιδικοί μεταβολίτες του ήταν δυνατό να ανιχνευτούν στο εξωτερικό των οφθαλμών πιθήκων στους οποίους χορηγήθηκαν ενδοϋαλοειδείς ενέσεις fomivirsen σε κλινικά σχετικές δόσεις. Τα όρια ποσοστικοποίησης για το fomivirsen σε ιστούς και σε πλάσμα έχουν μεγέθη χαμηλότερα από εκείνα των συγκεντρώσεων των ολιγονουκλεοτιδίων που απαιτούνται για να δημιουργηθεί τοξικότητα. Κλινικές Σε περιορισμένη κλινική μελέτη οφθαλμικής φαρμακοκινητικής με δόσεις των 165 μg και 330 μg, οι μέγιστες παρατηρούμενες συγκεντρώσεις fomivirsen στο υδαλοειδές σημειώθηκαν στη 1 ώρα μετά την ενδοϋαλοειδή ένεση. Η μέγιστη συγκέντρωση (C max ) στο υαλοειδές ήταν μεταξύ 0,01-11,8 μμ στη δόση 165 μg (n=5) και μεταξύ 6,2-32,7 μμ στη δόση 330 μg (n=2). Μέχρι την 8η μέρα η συγκέντρωση του fomivirsen στο υαλοειδές ήταν περίπου 1% της συγκέντρωσης στη 1 ώρα. Λίγος έως καθόλου μεταβολισμός παρατηρήθηκε στη 1 ώρα, αλλά μέχρι την 8η ημέρα το fomivirsen αποτελούσε περίπου 40% του συνολικού μετρούμενου ολιγονουκλεοτιδίου. Υαλοειδείς συγκεντρώσεις του fomivirsen παρέμειναν άνω της in vitro EC 50 έως 12 μέρες μετά τη δόση των 165 μg, αλλά ήταν κάτω των ορίων ανίχνευσης (<10 nm) μέχρι τη 17η μέρα. Η απόλυτη απουσία ανιχνεύσιμου fomivirsen ή των ολιγονουκλεοτιδικών μεταβολιτών του στο πλάσμα οποτεδήποτε έγιναν εκτιμήσεις, υποδεικνύει ότι ενδοϋαλοειδείς ενέσεις μικρών δόσεων fomivirsen έχουν ως αποτέλεσμα κυρίως τοπική έκθεση με λίγη ή καθόλου συστηματική έκθεση. Τα στοιχεία κλινικής φαρμακοκινητικής συσχετίζονται ικανοποιητικά με τα στοιχεία που προέκυψαν από μελέτες με ζώα. Η έκθεση του υαλοειδούς στο fomivirsen φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Αν και δεν ήταν δυνατό να υπολογιστεί ο χρόνος ημιζωής σε ασθενείς, ο ρυθμός αποβολής φαινόταν να είναι παρόμοιος με εκείνον που εξακριβώθη στον πίθηκο, με μετρούμενες συγκεντρώσεις παρούσες για 1 εβδομάδα και η ουσία απεβλήθη σχεδόν πλήρως εντός 2 εβδομάδων. Υπήρξαν επίσης ενδείξεις μεταβολισμού με μεσολάβηση της εξωνουκλεϊνάσης στο υαλοειδές, παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε μοντέλα ζώων. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια 8

9 Μελέτες οφθαλμικής ανοχής Ενδοϋαλοειδείς ενέσεις του fomivirsen σε κουνέλια και πιθήκους είχαν ως αποτέλεσμα προφλεγμονώδεις οφθαλμικές αντιδράσεις σε κλινικά σχετικές εκθέσεις. Οι παρατηρούμενες οφθαλμικές αντιδράσεις είχαν σχέση με τις φλεγμονές. Η γενική συχνότητα των φλεγμονωδών αλλαγών ήταν παρόμοια ανάμεσα σε πιθήκους και ασθενείς αλλά οι φλεγμονώδεις αλλαγές σε πιθήκους ήταν σοβαρότερες από αυτές που παρατηρήθηκαν κλινικά. Επιπλέον φλεγμονώδεις αλλαγές στον πίθηκο περιελάμβαναν συνέχεια, αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς, ρετινίτιδα, νεοαγγειοποίηση της ίριδος και αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Οφθαλμικές εκθέσεις υπερβαίνουσες τη μέγιστη ενδοϋαλοειδή έκθεση στον άνθρωπο δεν ήταν δυνατό να ερευνηθούν στα ζώα λόγω της φλεγμονής. Η συστηματική έκθεση ήταν μηδαμινή μετά από την ενδοϋαλοειδή χορήγηση fomivirsen, και δεν συνέβη καμία συστηματική τοξικότητα. Το fomivirsen δεν έδειξε γενοτοξικό δυναμικό. Με βάση την απουσία έκθεσης των οργάνων αναπαραγωγής στο fomivirsen μετά από ενδοϋαλοειδή ένεση, δεν έχουν γίνει μελέτες γονιμότητας ή τερατολογίας. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1. Κατάλογος εκδόχων Όξινο ανθρακικό νάτριο, ανθρακικό νάτριο, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, υδροχλωρικό οξύ, ενέσιμο ύδωρ Ασυμβατότητες Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Διάρκεια ζωής 2 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 ο C - 8 ο C (σε ψυγείο). Διατηρείτε τον περιέκτη στην εξωτερική συσκευασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το Vitravene συσκευάζεται σε Τύπου Ι διαφανή φιαλίδια από βοριοπυριτικό γυαλί, τα οποία έχουν καπάκι από βουτυλικό λάστιχο με επικάλυψη Teflon και αλουμινένιο σφράγισμα που αφαιρείται για να ανοίξει το φιαλίδιο. Στο κάθε φιαλίδιο μίας δόσης των 2 ml υπάρχει δηλούμενος όγκος 0,25 ml. 9

10 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού, και απόρριψη Μέθοδος ετοιμασίας και χειρισμού Το fomivirsen sodium χορηγείται με ενδοφθάλμια ένεση (0,025 ml ή 0,05 ml/οφθαλμό) μετά από εφαρμογή συνηθισμένων τοπικών αναισθητικών και αντιμικροβιακών χρησιμοποιώντας βελόνα διαμετρήματος 30 σε σύριγγα χαμηλού όγκου (πχ tuberculin). Θα πρέπει να ακολουθούνται τα παρακάτω στάδια: α. Αφαιρέστε το πλαστικό καπάκι από το φιαλίδιο που περιέχει το Vitravene. β. Απολυμάνετε το λαστιχένιο σφράγισμα με 70% αιθυλική αλκοόλη. γ. Προσαρμόστε μια βελόνα φίλτρου 5 μm στη σύριγγα χαμηλού όγκου (πχ σύριγγα tuberculine) για την απόσυρση του διαλύματος (ως επιπλέον προστασία κατά της εισαγωγής σωματιδίων από το σφράγισμα). δ. Αποσύρατε περίπου 0,15 ml μέσω της βελόνας φίλτρου. ε. Αφαιρέστε τη βελόνα φίλτρου και βάλτε βελόνα διαμετρήματος 30 στη σύριγγα. στ. Εξωθήστε την περίσσεια όγκου και τον αέρα από τη σύριγγα. Φιαλίδια τα οποία χρησιμοποιήθηκαν μερικώς πρέπει να απορρίπτονται. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ CIBA Vision Europe Ltd Flanders Road, Hedge End Southampton, SΟ30 2LG Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ. 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 10

11 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ Β. ΟΡΟΙ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Γ. ΕΙΔΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 11

12 Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ Όνομα και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσμευση των παρτίδων Laboratoires CIBA Vision FAURE, Rue de la Lombardière, Annonay Cedex, Γαλλία Η άδεια παραγωγής εκδόθηκε στις 28 Ιουλίου 1995 από την Agence du Médicament, Boulevard Anatole France, Saint-Denis Cedex, Γαλλία. Β. ΟΡΟΙ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισμένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτημα Ι: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σημείο 4.2). Γ. ΕΙΔΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ολοκληρώσει, εντός της καθοριζόμενης προθεσμίας, το πρόγραμμα μελετών που ακολουθεί, τα αποτελέσματα των οποίων θα αποτελέσουν τη βάση της ετήσιας επανεκτίμησης της σχέσης ωφέλειας/κινδύνου. Κλινικές πτυχές: Ο αιτών συμφώνησε να παράσχει συμπληρωματικά μακροπρόθεσμα στοιχεία σχετικά με την ασφάλεια για το προαναφερόμενο φαρμακευτικό προϊόν. Αμέσως μετά τη σχετική απόφαση της Επιτροπής, θα αρχίσει να εφαρμόζεται πρόγραμμα εποπτείας στην ΕΕ και τη Βόρεια Αμερική. Το πρόγραμμα, του οποίου τα περιεχόμενα παρουσιάστηκαν στην CPMP κατά τη συνεδρίαση της ολομελείας στις 20 Απριλίου 1999, θα συνεχιστεί μέχρις ότου η βάση δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια περιέχει, εκτός από την αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, στοιχεία που θα αφορούν τουλάχιστον 300 ασθενείς οι οποίοι θα έχουν υποβληθεί σε αγωγή ( 1 ένεση) και από τους οποίους τουλάχιστον 100 θα έχουν υποβληθεί σε αγωγή για περίοδο έξι μηνών ή μεγαλύτερη. Η βάση δεδομένων θα αναλύεται συνεχώς και θα παρουσιάζεται ετησίως στην CPMP. Ο αιτών δεσμεύτηκε να ενθαρρύνει τους θεράποντες ιατρούς να υποβάλλουν στοιχεία σχετικά με την ασφάλεια χρησιμοποιώντας ειδικό έντυπο αναφοράς περιπτώσεων (CRF). Σχέδιο CRF επισυνάπτεται στην επιστολή αποδοχής της υποχρέωσης. Πριν αρχίσει να εφαρμόζεται, το έντυπο θα συζητηθεί με κλινικούς ιατρούς και θα εγκριθεί από τον εισηγητή. Κατόπιν τούτου, σε όλους τους ιατρούς οι οποίοι είναι γνωστό ότι χορηγούν θεραπευτική αγωγή κατά της CMVR θα διανεμηθούν κενά έντυπα CRF οι αντιπρόσωποι πωλήσεων του αιτούντος θα ζητούν τα CRF όταν επισκέπτονται τους ιατρούς που χορηγούν τη σχετική αγωγή στους ιατρούς θα γίνει υπενθύμιση (τηλεφωνικώς) να υποβάλουν τα CRF σε επακόλουθες επισκέψεις. Ο αιτών φιλοδοξεί να παρακολουθήσει όλους τους ασθενείς και θα καταβάλει κάθε δυνατή προσπάθεια προκειμένου να συλλέξει στοιχεία από τα CRF για τουλάχιστον το 50% του συνολικού αριθμού των ασθενών που υποβάλλονται στη σχετική αγωγή στην ΕΕ και τη Βόρεια Αμερική, μέχρις ότου επιτευχθούν οι προαναφερθέντες αριθμητικοί στόχοι. Επιπλέον, ο αιτών ανέλαβε την υποχρέωση να υποβάλει τις αιτήσεις τροποποίησης που θα κριθούν απαραίτητες λαμβάνοντας υπόψη την εμπειρία που θα αποκτηθεί στο πλαίσιο του προγράμματος εποπτείας μετά την έναρξη της κυκλοφορίας. 12

13 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 13

14 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 14

15 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Vitravene ενέσιμο διάλυμα, 6,6 mg/ml fomivirsen sodium 1,65 mg fomivirsen sodium ανά φιαλίδιο (6,6 mg/ml). Όξινο ανθρακικό νάτριο, ανθρακικό νάτριο, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, υδροχλωρικό οξύ, ενέσιμο νερό. Φιαλίδιο μίας δόσης 2 ml το οποίο περιέχει 0,25 ml ενέσιμου διαλύματος. Ενδοφθάλμια χρήση Φυλάγεται μακριά από παιδιά και σε μέρος που να μην το βλέπουν. Βλέπε το φύλλο οδηγιών χρήσης για τις οδηγίες χρήσεως ΛΗΞΗ [μήνας-έτος] Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 ο C - 8 ο C (σε ψυγείο). Φυλάσσετε τον περιέκτη στο εξωτερικό κουτί. Απορρίπτετε τυχόν διάλυμα που δεν έχει χρησιμοποιηθεί. CIBA Vision Europe, Ltd. Flanders Road, Hedge End Southampton SO30 2LG Ηνωμένο Βασίλειο EU/0/00/000/000 ΠΑΡΤΙΔΑ {αριθμός} Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15

16 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩΔΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ Vitravene, 6,6 mg/ml ενέσιμο διάλυμα Ενδοφθάλμια χρήση ΛΗΞΗ {μήνας/χρόνος} ΠΑΡΤΙΔΑ {αριθμός} 1,65 mg fomivirsen sodium ανά φιαλίδιο της μίας δόσης. 16

17 B. ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 17

18 Διαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο. Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας. Vitravene 6,6 mg/ml ενέσιμο διάλυμα fomivirsen sodium Ποία είναι η δραστική ουσία; Η δραστική ουσία είναι το fomivirsen sodium σε συγκέντρωση 6,6 mg/ml. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1,65 mg fomivirsen sodium. Τι άλλο περιέχει το Vitravene; Τα άλλα συστατικά του είναι: Όξινο ανθρακικό νάτριο και ανθρακικό νάτριο ως ρυθμιστικά, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, υδροχλωρικό οξύ, ενέσιμο ύδωρ. Ποιος είναι υπεύθυνος για την κυκλοφορία του Vitravene; CIBA Vision Europe Ltd Flanders Road, Hedge End Southampton, SΟ30 2LG Ηνωμένο Βασίλειο Ποιος είναι υπεύθυνος για την παραγωγή του Vitravene; Laboratoires CIBA Vision FAURE Rue de la Lombardière Annonay Cedex Γαλλία 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ VITRAVENE ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Τι είναι το Vitravene; Το Vitravene είναι ενέσιμο διάλυμα σε διαυγές γυάλινο φιαλίδιο για ένεση (0,25 ml). Πώς ενεργεί το Vitravene; Το Vitravene είναι αντι-ιικό φάρμακο το οποίο εμποδίζει την αντιγραφή του κυτταρομεγαλοϊού (CMV). Επιδρά μόνο στο γεννητικό υλικό του ιού στον οφθαλμό και δεν επηρεάζει τα ανθρώπινα κύτταρα. Θεραπευτικές ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Vitravene; Το Vitravene ενδείκνυται για την τοπική θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) σε ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Τι είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό (CMV); Η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) είναι οφθαλμική λοίμωξη του στρώματος αίσθησης φωτός που βρίσκεται στο πίσω μέρος του οφθαλμού (αμφιβληστροειδής) που προκαλείται από τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Ο κυτταρομεγαλοϊός είναι ιός τύπου έρπητα. Σε ενήλικες που μπορούν να καταπολεμήσουν λοιμώξεις με το συνηθισμένο τρόπο ο κυτταρομεγαλοϊός μπορεί να προκαλέσει μόνο ελαφρά λοίμωξη. Σε τέτοια περίπτωση δεν απαιτείται θεραπεία. Ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS) έχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) ή άλλες μορφές νόσου από κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) προσβάλλει τον αμφιβληστροειδή χιτώνα του οφθαλμού και μπορεί να επηρεάσει την όραση και μπορεί να προκαλέσει τύφλωση. Απαιτείται θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) για να μειωθεί ο κίνδυνος τύφλωσης. 18

19 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ VITRAVENE Πότε δεν πρέπει να χρησιμοποιείται Vitravene; Δεν πρέπει να χρησιμοποιείτε το Vitravene αν έχετε αλλεργία στο fomivirsen ή σε οποιαδήποτε συστατικά του Vitravene ή αν έχετε εξωτερική λοίμωξη του οφθαλμού. Τι θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση παιδιών και των ηλικιωμένων; Η ασφάλεια του Vitravene σε ασθενείς κάτω των 18 ετών ή άνω των 60 ετών δεν έχει εξακριβωθεί. Τι άλλο θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη; Το Vitravene δεν αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) αλλά, με επαναλαμβανόμενες δόσεις, μπορεί να επιβραδύνει την πορεία της λοίμωξης και επομένως τη βλάβη που προκαλεί. Περιστασιακά, η λοίμωξη μπορεί να επιδεινωθεί και μπορεί να απαιτηθεί αλλαγή της θεραπείας. Επίσης, το Vitravene ελέγχει μόνο τον ιό στον οφθαλμό που βρίσκεται υπό θεραπευτική αγωγή. Είναι δυνατό να προσβληθεί ο άλλος οφθαλμός ή άλλα μέρη του σώματος από τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Για τους λόγους αυτούς, θα πρέπει να επισκέπτεστε το(ους) γιατρό(ούς) σας όσο συχνά σάς το έχουν ζητήσει για να γίνεται έλεγχος τυχόν δράσεως του ιού στον υπό αγωγή οφθαλμό καθώς και στο υπόλοιπο σώμα. Τι θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την εγκυμοσύνη ή το θηλασμό; Εγκυμοσύνη Αν είστε έγκυος ή σκοπεύετε να μείνετε έγκυος το Vitravene θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μόνο μετά από τη συγκατάθεση του γιατρού σας. Θηλασμός Αν θηλάζετε, το Vitravene θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μόνο μετά από τη συγκατάθεση του γιατρού σας. Ειδικοί στον τομέα της υγείας συνιστούν ότι γυναίκες που έχουν λοίμωξη HIV δεν πρέπει να θηλάζουν τα μωρά τους υπό οποιεσδήποτε συνθήκες για να αποφευχθεί η μετάδοση HIV. Τι πρέπει να τηρείται όσον αφορά την οδήγηση και τη χρήση μηχανών; Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες πληροφορίες σύμφωνα με τις οποίες το Vitravene επηρεάζει την ικανότητά σας να οδηγείτε και να χρησιμοποιείτε μηχανές. Έχει, όμως, αναφερθεί θόλωση της όρασης κατά τη διάρκεια θεραπείας με Vitravene. Αν σημειωθεί κάτι τέτοιο θα πρέπει να αποφεύγετε να οδηγείτε και να χειρίζεστε μηχανές. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ VITRAVENE Πώς χρησιμοποιείται το Vitravene; Το Vitravene πρέπει να ενίεται μέσα στο ζελατινώδες υλικό στο βολβό οφθαλμού κοντά στο σημείο της λοίμωξης (ενδοϋαλοειδής ένεση). Η ποσότητα του Vitravene που θα χρησιμοποιηθεί στην περίπτωσή σας εξαρτάται από το πώς είχε χορηγηθεί θεραπευτική αγωγή προηγουμένως για την αμφιβληστροειδίτιδά σας. Αν είναι η πρώτη φορά που έχει σημειωθεί αυτή η νόσος (νέα διάγνωση) η συνιστώμενη δόση είναι 165 μικρογραμμάρια/οφθαλμό (0,025 ml/οφθαλμό). Σε περίπτωση που τύχατε ήδη θεραπείας για τη νόσο αυτή, η συνιστώμενη δόση είναι 330 μικρογραμμάρια /οφθαλμό (0,05 ml/οφθαλμό). Η θεραπεία με Vitravene απαιτεί φάση εισαγωγής και φάση συντήρησης. Πρόσφατης διάγνωσης νόσος: Φάση εισαγωγής: 1 ένεση κάθε εβδομάδα για 3 βδομάδες. (3 ενέσεις) Φάση συντήρησης: 1 ένεση κάθε 2 εβδομάδες 19

20 Νόσος η οποία έτυχε προηγούμενης θεραπείας: Φάση εισαγωγής: 1 ένεση ακολουθούμενη από μια άλλη μετά από 2 εβδομάδες. (2 ενέσεις) Φάση συντήρησης: 1 ένεση κάθε 4 εβδομάδες Πώς ετοιμάζεται και χορηγείται το Vitravene; Το Vitravene πρέπει να χορηγείται μόνο από εκπαιδευμένο γιατρό. Πριν από την ένεση, ο γιατρός θα χρησιμοποιήσει τοπική αναισθησία (συνήθως σταγόνες μέσα στο μάτι) για να μειωθεί η αίσθηση στο μάτι σας. Η ένεση μέσα στο μάτι είναι απλή και γρήγορη διαδικασία. Για να γίνει η διαδικασία με μεγαλύτερη ασφάλεια για το μάτι, θα χρησιμοποιηθούν επίσης αντιμικροβιακές σταγόνες. Χορήγηση (ενδοϋαλοειδής ένεση): Οι παρακάτω οδηγίες χρήσης προορίζονται μόνο για το άτομο που θα χορηγήσει το φάρμακο. Θα πρέπει να ακολουθούνται τα παρακάτω βήματα: Μέθοδος ετοιμασίας και χειρισμού Το μάτι στο οποίο θα χορηγηθεί η αγωγή πρέπει να αναισθητοποιηθεί και να υποβληθεί σε αντιμικροβιακή προθεραπεία. Στη συνέχεια συνιστούνται τα παρακάτω: α. Αφαιρέστε το πλαστικό καπάκι από το φιαλίδιο που περιέχει το Vitravene. β. Απολυμάνετε το λαστιχένιο σφράγισμα με 70% αιθυλική αλκοόλη. γ. Προσαρμόστε μια βελόνα φίλτρου 5 μικρών στη σύριγγα χαμηλού όγκου που θα χρησιμοποιηθεί για την ένεση (πχ σύριγγα tuberculine) για την απόσυρση του διαλύματος (για επιπλέον προστασία κατά της εισαγωγής σωματιδίων από το σφράγισμα). δ. Αποσύρατε περίπου 0,15 ml με τη βελόνα φίλτρου. ε. Βγάλτε τη βελόνα φίλτρου και βάλτε βελόνα διαμετρήματος 30 στη σύριγγα. Στ. Εξωθήστε την περίσσεια όγκου και τον αέρα από τη σύριγγα. Διαδικασία της ένεσης α. Ο βολβός του οφθαλμού ακινητοποιείται με εφαρμοστήρα με κομμάτι βαμβακιού στη άκρη του. β. Χορηγήστε αργά 0,025 ml (165 μικρογραμμάρια) ή 0,050 ml (330 μικρογραμμάρια) Vitravene σε μία περιοχή 3,5 έως 4,0 mm οπισθίως του χείλους, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό. γ. Η βελόνα πρέπει να εισαχθεί πλήρως, με στόχο το κέντρο του βολβού, προτού ενεθεί το φάρμακο. δ. Καθώς αποσύρετε τη βελόνα, θα πρέπει να εξασκείτε πίεση με το βαμβάκι στο σημείο για να περιοριστεί η απώλεια υγρού. Προτεινόμενες διαδικασίες μετά από ένεση Η αίσθηση φωτός και η έγχυση της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει να παρακολουθούνται με οφθαλμοσκόπηση. Αν δε συμπληρωθεί η έγχυση και είναι υψωμένη η ενδοφθαλμική πίεση θα πρέπει να μελετηθεί η παρακέντηση του προσθίου χώρου. Θα πρέπει να διατηρείται τακτική παρακολούθηση του-της ασθενούς για έλεγχο της νόσου και της ανταπόκρισης στη θεραπεία, κατά διαστήματα ανάλογα με την κατάστασή του-της ασθενούς. Η τοπική φλεγμονή μετά την ένεση ελέγχεται με τοπικούς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. Vitravene προσφέρεται σε φιαλίδια της μίας δόσης. Φιαλίδια των οποίων δεν έχει χρησιμοποιηθεί όλο το περιεχόμενο πρέπει να απορρίπτονται. Τι πρέπει να κάνετε αν παραλείψετε μία δόση; Θα πρέπει να γίνει έλεγχος και του οφθαλμού υπό θεραπεία και του οφθαλμού που δεν υποβάλλεται σε θεραπεία για πρόοδο ακόμα και μετά την έναρξη της θεραπείας. Αν παραλειφθεί μια δόση θα πρέπει να επικοινωνήσετε με το γιατρό για μια άλλη επίσκεψη στο ιατρείο το συντομότερο. 20

21 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Ποιες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να προκαλέσει το Vitravene; Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και το Vitravene μπορεί να έχει παρενέργειες Σε ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί Vitravene έχουν αναφερθεί διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες. Όλες έχουν σχέση με το οφθαλμό και οι πιο συνηθισμένες είναι οι παρακάτω: Φλεγμονή μέσα στο μάτι, αυξημένη πίεση στο μάτι, αποκόλληση, φούσκωμα ή αιμορραγία του στρώματος του ματιού (ονομάζεται αμφιβληστροειδής) που είναι ευαίσθητος στο φως, αιμορραγία στο διαυγή υμένα του ματιού, καταρράκτης, άλγος και ανωμαλία όρασης. Είναι σημαντικό τα μάτια και η όρασή σας να εξετάζονται συχνά από το γιατρό ο οποίος θα πρέπει να ελέγχει την ανταπόκριση στη θεραπευτική αγωγή και εξακριβώνει αν έχουν σημειωθεί πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες. Αν παρατηρήσετε κάτι το ασυνήθιστο, που δεν αναφέρεται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, ακόμα κι αν δεν σας ανησυχεί, θα πρέπει να επικοινωνήσετε αμέσως με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ VITRAVENE Πώς πρέπει να φυλάγονται τα φιαλίδια με Vitravene; Να φυλάσσονται σε θέση την οποία δεν βλέπουν ούτε προσεγγίζουν τα παιδιά. Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 ο C - 8 ο C (σε ψυγείο). Φυλάσσετε τους περιέκτες στο εξωτερικό κουτί. Να μη χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στην ετικέτα. Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε στις {ημερομηνία} 21

22 Περαιτέρω πληροφορίες Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά με το παρόν φαρμακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. België/Belgique/Belgien CIBA Vision S.A. Benelux N.V. Omega Business Park Industrieterrein Noord - Sector D Pand 22, Wayenborgstraat 22 B-2800 Mechelen Tél: Danmark CIBA Vision Denmark A/S Ny Ostergade 7,1.tv. DK-4000 Roskilde Tlf: Deutschland CIBA Vision Vertriebs GmbH Bauhofstr. 16 D Großostheim Tel: Ελλάδα Σάββαs Θ Θεοδωρίδηs Πατρώου Αθήνα Tηλ: España CIBA Vision, S.A. Marina, 206 E Barcelona Tel: France CIBA Vision Ophthalmics 8, rue Colomies/BP 1129 F Toulouse Cedex Tél: Ireland CIBA Vision Ophthalmics UK Ltd Park West, Royal London Park Flanders Road, Hedge End UK-Southampton, Hamps. S030 2LG Tel: Italia CIBA Vision Ophthalmics Via Emanuele Filiberto 130 I Roma Tel: Luxembourg/Luxemburg CIBA Vision S.A. Benelux N.V. Omega Business Park Industrieterrein Noord - Sector D Pand 22, Wayenborgstraat 22 B-2800 Mechelen Tél: Nederland CIBA Vision Ophtha Nederland Postbus 3126 NL-4800 DC Breda Tel: Österreich CIBA Vision GmbH Modecenterstr. 14 A-1030 Wien Tel: Portugal NOVARTIS FARMA-Productos Farmacêuticos S.A. Divisão CIBA Vision Rua Alto do Montijo, Lotes 1 e 2 Edificio Monsante, 4º - B P-2795 Carnaxide Tel: Suomi/Finland CIBA Vision Finland Oy Pasilanraitio 5 FIN Helsinki Puh/Tfn: Sverige CIBA Vision AB Datavägen 24 S Askim Tfn: United Kingdom CIBA Vision Ophthalmics UK Ltd Park West, Royal London Park Flanders Road, Hedge End UK-Southampton, Hamps. S030 2LG Tel: