ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΩΝ ΜΗ-1 ΓΟΝΟΣΤΠΩΝ

Transcript

1 32 ο Πανελλινιο Συνζδριο Γαςτρεντερολογίασ «Η Θεραπεία τθσ Χρόνιασ Ηπατίτιδασ C το 2012» Ακινα, 1 Δεκεμβρίου 2012 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΩΝ ΜΗ-1 ΓΟΝΟΣΤΠΩΝ GEN NON-1 BOC GEN1 TPV Μανόλησ Κ. ινάκοσ Πακολόγοσ - Ηπατολόγοσ Δ Πακολογικι Κλινικι, Α.Π.Θ.

2 Δεν υπάρχουν «ςυγκροφςεισ ςυμφερόντων» με χορθγοφσ εταιρείεσ. Η ομιλία περιλαμβάνει τθ ςυηιτθςθ δραςτικών ουςιών που δεν ζχουν λάβει άδεια χοριγθςθσ.

3 Περιγραφή περιςτατικοφ Γσναίκα 60 εηών Γονόησπος 2 Σηάδιο ίνωζης 2 ΒΜΙ= 25 Χωρίς ζσνοδές παθήζεις 2006: θεραπεία 24 εβδομάδων με PegIFN-α2b + ribavirin (800 mg) Χωρίς ανταπόκριση 2008: θεραπεία 48 εβδομάδων με PegIFN-α2a + ribavirin (1000 mg) Χωρίς ανταπόκριση 2012:??

4 ΠΟΟΤ ΑΘΕΝΕΙ ΑΦΟΡΑ; 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 55% Γον. 4 Γον. 3 Γον. 2 Γον. 1 Hippokratia 2011;15:26 31

5 Ε ΠΟΟΤ ΔΕΝ ΕΠΙΣΤΓΧΑΝΕΣΑΙ ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΑΘΑΡΗ; ~ 40% Γον. 2 Γον. 3 Γον. 4 Γον. 5/ Hepatology 2011;54(Suppl):824A

6 ΚΛΑΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ PegIFN + Ribavirin Δόςεισ φαρμάκων: PegIFN-α2a: 180 μg άπαξ τθν εβδομάδα PegIFN-α2b: 1,5 μg/kg άπαξ τθν εβδομάδα Ribavirin: 800 mg τθν θμζρα για τουσ γονότυποσ 2/3* 15 mg/kg τθν θμζρα για τουσ γονότυποσ 4/5/6 * 15 mg/kg τθν θμζρα για όςουσ ζχουν αρνθτικοφσ προβλεπτικοφσ παράγοντεσ (μεγάλθ θλικία, προχωρθμζνθ νόςο, υψθλό ΒΜΙ, αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ) J Hepatol 2011;55:

7 ΚΛΑΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ PegIFN + Ribavirin Κλαςικι διάρκεια κεραπείασ: γονότυποσ 2/3= 24 εβδομάδεσ γονότυποσ 4= 48 εβδομάδεσ γονότυποσ 5/6= 48 εβδομάδεσ/24 εβδομάδεσ (Hepatology 2010;52: )

8 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΑΡΜΟΜΕΝΗ ΣΗΝ ΑΝΣΑΠΟΚΡΙΗ (γον. 2/3)

9 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΑΡΜΟΜΕΝΗ ΣΗΝ ΑΝΣΑΠΟΚΡΙΗ (γον. 4)

10 ΜΕΣΡΑ ΓΙΑ ΣΗΝ ΑΤΞΗΗ ΣΟΤ ΠΟΟΣΟΤ ΑΝΣΑΠΟΚΡΙΗ Προςπάκεια για διατιρθςθ των ενδεικνυόμενων δόςεων. Ελάττωςθ του ςωματικοφ βάρουσ και αποχι από το αλκοόλ. Η χριςθ ερυκροποιθτίνθσ κα πρζπει να εξετάηεται ςτουσ αςκενείσ με ςθμαντικοφ βακμοφ αναιμία. Ψυχιατρικι εκτίμθςθ και ζγκαιρθ ζναρξθ αντικατακλιπτικϊν ςε αςκενείσ με προθγοφμενο ιςτορικό. J Hepatol 2011;55:

11 ΜΗ ΑΝΣΑΠΟΚΡΙΘΕΝΣΕ Νζο ςχιμα κεραπείασ με τα ίδια φάρμακα είναι θ μόνθ διακζςιμθ επιλογι. Πικανϊσ χριςιμθ θ αφξθςθ τθσ διάρκειασ κεραπείασ. J Hepatol 2011;55:

12 Περιγραφή περιςτατικοφ Γσναίκα 60 εηών Γονόησπος 2 Σηάδιο ίνωζης 2 ΒΜΙ= 25 Χωρίς ζσνοδές παθήζεις 2006: θεραπεία 24 εβδομάδων με PegIFN-α2b + ribavirin (800 mg) Χωρίς ανταπόκριση 2008: θεραπεία 48 εβδομάδων με PegIFN-α2a + ribavirin (1000 mg) Χωρίς ανταπόκριση 2012:??

13 ΚΑΣΗΓΟΡΙΕ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ε ΕΞΕΛΙΞΗ Άμεςα δρϊντεσ αντιικοί παράγοντεσ (direct antiviral agents, DAAs) Αντιικοί παράγοντεσ ζναντι πρωτεϊνϊν του ξενιςτι PegIFN-λ

14 ΚΑΣΗΓΟΡΙΕ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ε ΕΞΕΛΙΞΗ Άμεςα δρϊντεσ αντιικοί παράγοντεσ Αντιικοί παράγοντεσ ζναντι πρωτεϊνϊν του ξενιςτι PegIFN-λ

15 ΣΟΧΟΙ DAAs

16 Αναςτολζασ NS5A Daclatasvir (DCV, BMS ) Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ (n= 100) γον. 2/3 Σριπλή θεραπεία με PegIFN, ribavirin, DCV (60 mg qd) x 12 ή 16 εβδομάδεσ. Καλφτερη ανταπόκριςη από την κλαςική θεραπεία κατά τη διάρκεια τησ θεραπείασ. Ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ παρόμοιεσ με placebo. Hepatology 2012;56(suppl 1)

17 Νουκλεοςιδικόσ αναςτολζασ πολυμεράςθσ Mericitabine (RG1728) Σε μθ ανταποκρικέντεσ αςκενείσ (n= 25) γον. 2/3 Τριπλι κεραπεία με PegIFN, ribavirin, RG1728 (1500 mg bid) x 4 εβδομάδεσ. Συνολικι διάρκεια 24 ι 48 εβδομάδεσ. RVR= 95%, SVR= 90% (ςτισ 48 εβδομάδεσ). J Hepatol 2010;52:S16

18 Νουκλεοτιδικόσ αναςτολζασ πολυμεράςθσ Sofosbuvir (GS-7977) Ιςχυρι αντιικι δράςθ. Δραςτικότθτα ζναντι όλων των γονοτφπων. Υψθλόσ γενετικόσ φραγμόσ. Αςφαλζσ και καλά ανεκτό. Άπαξ θμερθςίωσ.

19 Νουκλεοτιδικόσ αναςτολζασ πολυμεράςθσ Sofosbuvir (GS-7977)

20 Daclatasvir + Sofosbuvir Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ (n= 44) γον. 2/3 DCV (60 mg qd) και sofosbuvir (400 mg qd) με ι χωρίσ ribavirin x 24 εβδομάδεσ. SVR24= 93% Hepatology 2012;56(suppl 1)

21 Αναςτολζασ πρωτεάςθσ Danoprevir ενιςχυμζνο με ritonavir (DNVr) γον. 4 Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ (n= 30) Σριπλή θεραπεία με PegIFN, ribavirin, DNVr (διάφορεσ δόςεισ) x 24 εβδομάδεσ (12 ςε αυτοφσ με ταχεία ανταπόκριςη). 29/30 αςθενείσ πζτυχαν SVR, 1 SVR4. 93% είχαν ανταπόκριςθ από τθ 2 θ εβδομάδα. Κανείσ αςκενισ δε διζκοψε λόγω παρενεργειϊν Hepatology 2012;56(suppl 1)

22 Αναςτολζασ NS5A Daclatasvir (DCV, BMS ) γον. 4 Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ (n= 24) Σριπλή θεραπεία με PegIFN, ribavirin, DCV (20 ή 60 mg qd) x 12 εβδομάδεσ και μετά κλαςική θεραπεία x 36 εβδομάδεσ (12 ςε αυτοφσ με ταχεία ανταπόκριςη). SVR12: 67% ςτη δόςη των 20 mg και 100% ςτη δόςη των 60 mg. Hepatology 2012;56(suppl 1)

23 Νουκλεοςιδικόσ αναςτολζασ πολυμεράςθσ Mericitabine (RG1728) γον. 4 Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ (n= 28) Τριπλι κεραπεία με PegIFN, ribavirin, RG1728 (1500 mg bid) x 8 ι 12 εβδομάδεσ. Συνολικι διάρκεια εβδομάδεσ. SVR ανάλογο με τθν κλαςικι κεραπεία. J Hepatol 2012;56:S481

24 Νουκλεοτιδικόσ αναςτολζασ πολυμεράςθσ Sofosbuvir (GS-7977) γον. 4/6 Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ (n= 11/5) Τριπλι κεραπεία με PegIFN, ribavirin, sofosbuvir (400 mg qd) x 24 εβδομάδεσ. SVR12= 81% (13/16) (3 αςκενείσ δεν ολοκλιρωςαν τθν παρακολοφκθςθ) Hepatology 2012;56(suppl 1)

25 ΚΑΣΗΓΟΡΙΕ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ε ΕΞΕΛΙΞΗ Άμεςα δρϊντεσ αντιικοί παράγοντεσ Αντιικοί παράγοντεσ ζναντι πρωτεϊνϊν του ξενιςτι PegIFN-λ

26 Alisporivir (Deb025) Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ γον. 2/3 Αναςτολζασ κυκλοφυλίνθσ. Μελζτεσ διαφόρων δόςεων με ι χωρίσ PegIFN. Υψθλά ποςοςτά ανταπόκριςθσ ςε ςχιματα χωρίσ IFN. Σχετίςκθκε με τθν ανάπτυξθ οξείασ παγκρεατίτιδασ.

27 Nitazoxanide (NTZ) γον. 4 Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ (n= 96) Αντιπαραςιτικό φάρμακο. Lead-in φάςθ 12 εβδομάδων με NTZ (500mg bid) ακολουκοφμενθ από τριπλι κεραπεία με PegIFN, ribavirin, NTZ x 36 εβδομάδεσ. SVR= 79%. Gastroenterology 2009;136:

28 ΚΑΣΗΓΟΡΙΕ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ε ΕΞΕΛΙΞΗ Άμεςα δρϊντεσ αντιικοί παράγοντεσ Αντιικοί παράγοντεσ ζναντι πρωτεϊνϊν του ξενιςτι PegIFN-λ

29 PegIFN-λ Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ (n= 118) γον. 2/3 Διπλι κεραπεία με PegIFN-λ (120, 180 ι 240 μg) και ribavirin x 24 εβδομάδεσ. Καλφτερα ποςοςτά ιολογικισ κάκαρςθσ ςε ςχζςθ με τθν κλαςικι κεραπεία μόνο ςτο γονότυπο 3. Λιγότερεσ ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ (π.χ. γριππϊδεσ ςφνδρομο, αναιμία). J Hepatol 2012;56:S5

30 PegIFN-λ γον. 4 Σε πρωτοκεραπευόμενουσ αςκενείσ (n= 23) Διπλι κεραπεία με PegIFN-λ (120, 180 ι 240 μg) και ribavirin x 48 εβδομάδεσ. Παρόμοια ποςοςτά ιολογικισ κάκαρςθσ ςε ςχζςθ με τθν κλαςικι κεραπεία. Λιγότερεσ ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ (π.χ. γριππϊδεσ ςφνδρομο, αναιμία). Hepatology 2012;56(suppl 1)

31 γον. 2/3 ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ Πλθκϊρα κλινικϊν μελετϊν. Η αντικατάςταςθ τθσ PegIFN με PegIFN-λ ίςωσ βοθκιςει ςε οριςμζνουσ αςκενείσ με γονότυπο 3. Ο ςυνδυαςμόσ ribavirin+sofosbuvir χωρίσ PegIFN φαίνεται εξαιρετικά αποτελεςματικόσ. Ο ςυνδυαςμόσ daclatasvir+sofosbuvir χωρίσ PegIFN αλλά οφτε και ribavirin είναι εξίςου αποτελεςματικόσ. Αναμζνονται τα αποτελζςματα ςε «δφςκολουσ» αςκενείσ (κιρρωτικοί, αςκενείσ με μθδενικι ανταπόκριςθ).

32 γον. 4 ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ Αποτελζςματα κυρίωσ από μελζτεσ ςε αςκενείσ με γονότυπο 1. Δραςτικότθτα των αναςτολζων πρωτεαςϊν 2 θσ γενιάσ. Ικανοποιθτικά αποτελζςματα με τθ χριςθ του sofosbuvir αλλά και του daclatasvir ςε ςυνδυαςμό με κλαςικι κεραπεία. Γονότυποσ 5/6: - λίγα τα νζα δεδομζνα από κλινικζσ μελζτεσ

33 ΔΙΛΗΜΜΑΣΑ - ΠΡΟΒΛΗΜΑΣΙΜΟΙ

34 ΠΡΟΒΛΗΜΑΣΙΜΟΙ Τα νζα φάρμακα είναι πολφ ελπιδοφόρα, αλλά Βρίςκονται ακόμθ ςε φάςθ μελετϊν. Η αποτελεςματικότθτά τουσ κακϊσ και οι ανεπικφμθτεσ ενζργειζσ τουσ δεν είναι απολφτωσ γνωςτζσ. Το κόςτοσ τουσ αναμζνεται να είναι υψθλό.

35 ΔΙΛΗΜΜΑΣΑ Ποιοι αςκενείσ κα ωφελθκοφν από αυτά; Οι αςκενείσ με γονότυπο 4. Η αρχικι επιλογι κεραπείασ για τουσ αςκενείσ με γονότυπο 2 ι 3 κα είναι πολφ δφςκολθ. Όςοι ζχουν αρνθτικοφσ παράγοντεσ ανταπόκριςθσ ςτθν κλαςικι αγωγι (υπζρβαροι, προχωρθμζνθ νόςο, μεγάλθ θλικία). Θα απαιτθκοφν καλζσ μελζτεσ κόςτουσ-αποτελεςματικότθτασ και ακριβισ προςδιοριςμόσ προβλεπτικϊν παραγόντων.

36 Dr Gachet, van Gogh