Θεραπευτική. Θεραπευτικές προτάσεις στην Πέμφιγα. Treatment Approaches in Pemphigus. Ðå ñß ëç øç. Summa ry

Transcript

1 Θεραπευτική Θεραπευτικές προτάσεις στην Πέμφιγα Κυριακού Στ. Γεροχρήστου Μ. Γεροδήμου Μ. Χασάπη Β. Ειδικευόμενη, Γ Δερματολογική Κλινική, Νοσ/μείο δερματικών & Αφροδισίων νόσων Α. Συγγρός Επιμελήτρια, Β Δερματολογική Κλινική, Νοσ/μείο δερματικών & Αφροδισίων νόσων Α. Συγγρός Επιμελήτρια, Β Δερματολογική Κλινική, Νοσ/μείο δερματικών & Αφροδισίων νόσων Α. Συγγρός Επιμελήτρια, Α Δερματολογική Κλινική, Νοσ/μείο δερματικών & Αφροδισίων νόσων Α. Συγγρός Ðå ñß ëç øç Η πέμφιγα αποτελεί μια επίκτητη αυτοάνοση πομφολυγώδη νόσο, στην οποία παρατηρείται απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και παραγωγή αντισωμάτων εναντίον φυσιολογικών στοιχείων της επιδερμίδας. Χαρακτηριστική είναι η ανεύρεση IgG αυτοαντισωμάτων εναντίον της επιφανείας των κερατινοκυττάρων. Ασθενείς με κοινή και φυλλώδη πέμφιγα έχουν ΙgG αντισώματα εναντίον της δεσμογλεϊνης 3 και 1 αντιστοίχως,ενώ στην παρανεοπλασματική πέμφιγα υπάρχουν ΙgG αυτοαντισώματα εναντίον μορίων πλακίνης, επιπροσθέτως. ΙgG αυτοαντισώματα εναντίον της επιφανείας των κερατινοκυττάρων χαρακτηρίζουν την IgA πέμφιγα. Οι επιστημονικές γνώσεις μας για την πέμφιγα έχουν αυξηθεί δραματικά τα τελευταία χρόνια. Για την θεραπεία της έχουν χρησιμοποιηθεί ποικίλα θεραπευτικά σχήματα, αλλά δυστυχώς υπάρχουν λίγες μόνο πολυκεντρικές μελέτες για τον καθορισμό της πλέον αποτελεσματικής θεραπείας. Υπάρχει ανάγκη για γενικά αποδεκτούς ορισμούς και end points, προκειμένου να εκτιμηθούν κλινικά οι ασθενείς με πέμφιγα. Η Ριτουξιμάμπη φαίνεται να είναι αποτελεσματική και καλά ανεκτή θεραπευτική επιλογή. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις της παραμένουν άγνωστες. Για τη διάγνωση της νόσου απαιτείται ο συνδυασμός των κλινικών εκδηλώσεων, των ιστοπαθολογικών στοιχείων και της μελέτης ανοσοφθορισμού. Summa ry Treatment Approaches in Pemphigus S. Kyriakou, M. Gerochristou, M. Gerodimou, B. Chasapi Pemphigus is an acquired autoimmune blistering disease in which the immune system becomes deregulated, and produces antibodies against normal skin components. The hallmark of pemphigus is the finding of IgG antibodies against the cell surface of keratinocytes. Patients with pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus have IgG autoantibodies against desmoglein 3 and desmoglein 1, respectively, while patients with paraneoplasmatic pemphigus have IgG autoantibodies against plakins molecules in addition to autoantibodies against desmogleins. Our scientific knowledge of Pemphigus has dramatically progressed in recent years. However despite the availability of various therapeutic options for the treatment of inflammatory disease, we have only few multicenter controlled trials for the definitions and end points in order to evaluate clinically the patients with Pemphigus. Rituximab appeared to be an effective and well tolerated treatment. Its long-term results remain unknown. Diagnosis requires a combination of clinical features, histopathology and immunofluorescence studies. ËÅ ÎÅÉÓ ÅÕ ÑÅ ÔÇ ÑÉÏÕ Πέμφιγα, ριτουξιμάμπη, πρεδνιζολόνη, αζαθειοπρίνη, μυκοφαινολάτη KEY WORDS Pemphigus, rituximab, prednisolone, azathioprine, mycophenolate Eëë. Åðéè. Äåñì. Áöñ. 23: , 2012

2 240 Σ. Κυριακού, Μ. Γεροχρήστου, Μ. Γεροδήμου, Β. Χασάπη Η πέμφιγα αποτελεί μία ομάδα αυτοάνοσων πομφολυγωδών νόσων του δέρματος και των εξωτερικών βλεννογόνων. Οι ασθενείς που πάσχουν από αυτήν, αναπτύσσουν αντισώματα κατά της δεσμογλεΐνης (DSG-1 και DSG-3), που αποτελεί συστατικό των δεσμοσωμάτων. 1 Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την πρόκληση ακανθόλυσης και την δημιουργία ενδοεπιδερμιδικών πομφολύγων, που ρήγνυνται εύκολα, καθιστώντας τους ασθενείς επιρρεπείς σε λοιμώξεις. Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της νόσου, εκτός από την κλινική εικόνα, απαιτείται η βιοψία του δέρματος ή/και των βλεννογόνων, καθώς και η ανίχνευση των αυτοαντισωμάτων με τον Άμεσο και Έμμεσο Ανοσοφθορισμό. 2,3 Πρόκειται για μία νόσο με πολύ υψηλή θνησιμότητα αν αφεθεί χωρίς θεραπεία. Η εισαγωγή των κορτικοστεροειδών στην θεραπεία της πέμφιγας την δεκαετία του 50, μείωσε τα επίπεδα θνησιμότητας από 75% στο 30%. 4 Όταν αργότερα, προστέθηκαν επικουρικά τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, η θνησιμότητα μειώθηκε στο 5%, 5 με τους περισσότερους θανάτους να οφείλονται πλέον στη σήψη και στις επιπλοκές λόγω της χρήσης των φαρμάκων. Σημαντικός σταθμός για τη νόσο υπήρξε η δήλωση ομοφωνίας (consensus) της Διεθνούς Επιτροπής για την πέμφιγα, που αφορά στους ορισμούς για τη νόσο, στα τελικά σημεία-στόχους της θεραπείας, καθώς και στην θεραπευτική ανταπόκριση. 6 Οι ορισμοί αυτοί αναγράφονται στον πίνακα 1 και δημοσιεύθηκαν στο Journal American Academy of Dermatology (JAAD) τον Μάρτιο του Η Επιτροπή όρισε επίσης την αποτυχία της θεραπείας, ως αποτυχία ελέγχου της δραστηριότητας της νόσου παρά την χρήση πλήρων θεραπευτικών δόσεων συστηματικής αγωγής. Συγκεκριμένα, θεωρείται αποτυχία όταν εμφανίζονται νέες βλάβες ή επεκτείνονται οι υπάρχουσες βλάβες ή δεν βελτιώνονται οι εγκατεστημένες βλάβες, παρά την θεραπεία διαρκείας 3 εβδομάδων με 1.5 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης με ή χωρίς την συγχορήγηση ενός από τους ακόλουθους παράγοντες: 1. Αζαθειοπρίνη 2.5 mg/kg/ημέρα για 12 εβδομάδες (εφόσον τα επίπεδα της s-μεθυλοτρανσφεράσης της Θειοπουρίνης είναι φυσιολογικά) 2. Μυκοφαινολάτη Μοφετίλ 3g/ημέρα για 12 εβδομάδες. 3. Κυκλοφωσφαμίδη 2 mg/kg/ημέρα για 12 εβδομαδες, 4. Μεθοτρεξάτη 20 mg/εβδομάδα για 12 εβδομάδες Οι δόσεις για την Μεθοτρεξάτη και τη Μυκοφαινολάτη Μοφετίλ έχουν υπολογιστεί για άτομα με βάρος σώματος 75 kg. Παραδοσιακά η πέμφιγα αντιμετωπίζεται με συστηματικώς χορηγούμενα κορτικοστεροειδή, 7,8 μιας και αυτή η αγωγή έχει τις πιο πολλές αποδείξεις όσον αφορά στην αποτελεσματικότητά της. Η συνήθης αρχική δόση είναι 1-2 mg/kg/ημέρα μέχρι να επιτευχθεί έλεγχος της νόσου. Ακολουθεί η φάση συντήρησης (consolidation phase) για ένα χρονικό διάστημα τουλάχιστον δύο εβδομάδων, όπου από εκεί και έπειτα μπορεί ο θεράπων να αρχίσει τη μείωση της δόσης. Η μείωση μπορεί να γίνεται κατά 5-10 mg εβδομαδιαίως και μέχρι η δόση να φτάσει τα 20 mg. Κάτω από τα 20 mg η μείωση γίνεται ακόμα πιο προσεκτικά. Δεν έχει καθοριστεί το ακριβές χρονικό σημείο όπου μπορεί να γίνει η διακοπή των κορτικοστεροειδών και επίσης δεν υπάρχουν δεδομένα από τη διεθνή βιβλιογραφία για το αν η πλήρης διακοπή υπερέχει της συνεχούς χαμηλής δόσης. Μπορεί να γίνει οριστική διακοπή της ελαχίστης δόσης εφόσον ο ασθενής παραμένει σε πλήρη ύφεση για τουλάχιστον 8-12 μήνες, αν και ένα ποσοστό 70% των ασθενών συντηρείται με ημερήσια δόση 7,5 mg πρεδνιζολόνης εφ όρου ζωής. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα κορτικοστεροειδή μπορούν να χορηγηθούν και ενδοφλέβια σε ώσεις, μόνα ή σε συνδυασμό με Κυκλοφωσφαμίδη, προκειμένου να επιτευχθεί γρηγορότερα η ύφεση της νόσου, μειώνοντας τις μακροχρόνιες δόσεις συντήρησης και τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τα κορτικοστεροειδή. Συνήθως πρόκειται για υψηλές δόσεις Μεθυλπρεδνιζολόνης ( mg) ή το ανάλογο Δεξαμεθαζόνης χορηγούμενες σε μία έως πέντε συνεχείς ημέρες. 9 Πολύ συχνά χορηγούνται επικουρικά κάποιοι ανοσοκατασταλτικοί και ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες προκειμένου να μειωθεί η δόση των κορτικοστεροειδών (corticosteroid-sparing regimen), 10,11 και να ελαττωθούν οι επιπλοκές από την χρήση τους. 12 Ο πλέον χρησιμοποιούμενος παράγοντας είναι η Αζαθειοπρίνη σε δόση 1-3 mg/kg/ημέρα. 13 Πρέπει να γίνεται εξατομίκευση της δόσης ανάλογα με τη δραστηριότητα του ενζύμου Μεθυλοτρανσφεράση της Θειοπουρίνης και να χορηγείται με προσοχή λόγω της μυελοτοξικής και ηπατοτοξικής δράσης της. Υπάρχει μία λανθάνουσα περίοδος έξι εβδομάδων μέχρι να φανούν τα πρώτα αποτελέσματα από την χρήση της, γι αυτό και συνήθως δεν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία. Έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί, η Κυκλοφωσφαμιδη σε δόση mg/ημέρα 14,15 και η Μεθοτρεξάτη με εβδομαδιαία δόση 12,5 mg κατά μέσον όρο. ÅËËÇÍÉÊÇ ÅÐÉÈÅÙÑÇÓÇ ÄÅÑÌÁÔÏËÏÃÉÁÓ ÁÖÑÏÄÉÓÉÏËÏÃÉÁÓ

3 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΠΕΜΦΙΓΑ 241 Ðß íá êáò 1 Ορισμοί Πρώιμα σημεία παρατήρησης Baseline Έλεγχος της δραστηριότητας της νόσου (έλεγχος νόσου, έναρξη της φάσης σταθεροποίησης) Χρόνος ελέγχου της νόσου Λήξη φάσης σταθεροποίησης Όψιμα τελικά σημεία παρατήρησης Πλήρης ύφεση εκτός θεραπείας Πλήρης ύφεση εντός θεραπείας Επιπρόσθετοι ορισμοί Ελάχιστη θεραπεία Ελάχιστη επικουρική θεραπεία Μερική ύφεση εκτός θεραπείας Μερική ύφεση εντός ελάχιστης θεραπείας Υποτροπή/flare Πρώτη ημέρα θεραπείας Ο χρόνος όπου σταματούν να δημιουργούνται νέες βλάβες και οι εγκατεστημένες βλάβες ξεκινούν να υποχωρούν Το χρονικό διάστημα μεταξύ baseline και ελέγχου Ο χρόνος όπου δεν έχουν εμφανιστεί νέες βλάβες για τουλάχιστον δύο εβδομάδες, περίπου το 80% των βλαβών έχει υποχωρήσει, και είναι ο χρόνος όπου οι περισσότεροι ιατροί ξεκινούν την μείωση της δόσης των στεροειδών Απουσία νέων ή εγκατεστημένων βλαβών, ενώ ο ασθενής βρίσκεται εκτός συστηματικής θεραπείας για τουλάχιστον δύο μήνες Απουσία νέων ή εγκατεστημένων βλαβών, ενώ ο ασθενής λαμβάνει ελάχιστη θεραπεία Πρεδνιζόνη (ή ισοδύναμο αυτής) 10 mg/ημέρα και/ή ελάχιστη επικουρική θεραπεία για τουλάχιστον δύο μήνες Το ½ της δόσης που απαιτείται ώστε να οριστεί η θεραπευτική αποτυχία Παρουσία παροδικών νέων βλαβών με αυτόματη υποχώρηση εντός μίας εβδομάδος χωρίς αγωγή και ενώ ο ασθενής δεν λαμβάνει συστηματική αγωγή για τουλάχιστον 2 μήνες Παρουσία παροδικών νέων βλαβών που υφίενται εντός μίας εβδομάδος, ενώ ο ασθενής λαμβάνει ελάχιστη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών στεροειδών Παρουσία 3 νέων βλαβών/μήνα χωρίς αυτόματη ύφεση εντός μίας εβδομάδος, ή επέκταση των εγκατεστημένων βλαβών, σε ασθενή που έχει επιτύχει έλεγχο νόσο Μία άλλη επικουρική θεραπεία, η οποία σε κάποιες μελέτες έχει φανεί ότι είναι πιο αποτελεσματική από την Αζαθειοπρίνη στην διατήρηση του ελέγχου της νόσου, χωρίς όμως διαφορά στην συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, είναι η Μυκοφαινολάτη Μοφετίλ (MMF). 16,17 Σε μία μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό JAAD τον Ιούλιο του 2010, 8 οι συγγραφείς εκτίμησαν την θεραπευτική απάντηση 18 ασθενών με κοινή πέμφιγα μετά από συγχορήγηση Μυκοφαινολάτης Μοφετίλ (MMF) και Πρεδνιζόνης. Οι περισσότεροι ασθενείς, πριν την ένταξη τους στη μελέτη είχαν λάβει από του στόματος χορηγούμενη πρεδνιζόνη ως μονοθεραπεία, χωρίς ιδιαίτερη βελτίωση. Από τη στιγμή που εντάχθηκαν στη μελέτη, η πλειοψηφία (το 75% των ασθενών) ξεκίνησε αγωγή με 2 gr/ημέρα MMF, και οι υπόλοιποι (το 25%) με 3 gr/ημέρα. Όσον αφορά στη δόση της πρεδνιζόνης, υπήρχε μεγάλη ποικιλία στην δόση έναρξης. Οι περισσότεροι ξεκίνησαν με δόση 60mg ημερησίως (το 63% των ασθενών), με μία διακύμανση από 35 mg έως 100 mg ημερησίως. Στην εικόνα 1 παρατίθεται σχηματικά ο θεραπευτικός αλγόριθμός που χρησιμοποιήθηκε στη συγκεκριμένη μελέτη. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν κατά μέσον όρο για διάστημα 35,2 μηνών (5-130 μήνες) και φάνηκε ότι στο 89% των ασθενών επιτεύχθηκε έλεγχος της νόσου. Συγκεκριμένα οι 14 ασθενείς πέτυχαν έλεγχο της νόσου με τον συνδυασμό Πρεδνιζόνης και MMF, ενώ οι άλλοι δύο που πέτυχαν έλεγχο της νόσου χρειάστηκε να λάβουν επιπλέον και Ριτουξιμάμπη. Μετά τον έλεγχο της νόσου, μειώθηκε σταδιακά η δόση της Πρεδνιζόνης και εν συνεχεία η δόση της MMF. Εάν ο Ôüìïò 24, Ôåý ïò 4, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2012

4 242 Σ. Κυριακού, Μ. Γεροχρήστου, Μ. Γεροδήμου, Β. Χασάπη Åé êü íá 1 - Θεραπευτικός αλγόριθμος για την κοινή πέμφιγα. ασθενής ανέπτυσσε νέες βλάβες, αυξανόταν ξανά η δόση των φαρμάκων. Στη μελέτη αυτή, οι ερευνητές ασχολήθηκαν και για το κατά πόσο οι τίτλοι αντισωμάτων του Έμμεσου Ανοσοφθορισμού μπορούν να προβλέψουν την ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία. Παρατήρησαν λοιπόν ότι όσοι ασθενείς ανταποκρίθηκαν στην αγωγή με MMF είχαν τίτλο αντισωμάτων κατά μέσον όρο 1:150, έναντι του τίτλου 1:27 που είχαν όσοι δεν ανταποκρίθηκαν. Φυσικά το αποτέλεσμα αυτό δεν είναι στατιστικά σημαντικό λόγω του μικρού δείγματος των ασθενών, αλλά οι συγγραφείς προτείνουν ότι η σχέση μεταξύ του τίτλου αντισωμάτων και της θεραπευτικής ανταπόκρισης θα μπορούσε να διερευνηθεί περισσότερο στο μέλλον. Προκειμένου να αποφευχθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες του MMF από το Γαστρεντερικό σύστημα, άρχισε πρόσφατα να χορηγείται το Μυκοφαινολικό Nάτριο (Enteric-coated Mycophenolate Sodium, EC- MPS) συνδυαστικά με τα κορτικοστεροειδή, για την θεραπεία της πέμφιγας. Τα πρώτα στοιχεία δείχνουν ότι είναι καλά ανεκτό, ασφαλές και αποτελεσματικό στην αντιμετώπιση της νόσου ακόμα και σε περιπτώσεις όπου έχει αποτύχει ο συνδυασμός κορτικοστεροειδούς και αζαθειοπρίνης. 18 Επιπλέον, επιτρέπει την μείωση της δόσης της πρεδνιζόνης, χωρις να παρουσιάζεται υποτροπή της νόσου. Σε μία μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2012, 19 παρακολουθήθηκαν 16 ασθενείς με πέμφιγα, οι οποίοι έλαβαν συστηματικώς κορτικοστεροειδή μαζί με EC-MPS. Η δόση του EC-MPS ήταν 1440 mg ημερησίως και χορηγήθηκε κατά μέσον όρο για 34,4 μήνες (4-74 μήνες). Όταν έγινε έλεγχος της νόσου μειώθηκε η δόση των κορτικοστεροειδών, ενώ διατηρήθηκε σταθερη αυτή του Μυκοφαινολικού Νατρίου. Παρατηρήθηκαν οι ακό- ÅËËÇÍÉÊÇ ÅÐÉÈÅÙÑÇÓÇ ÄÅÑÌÁÔÏËÏÃÉÁÓ ÁÖÑÏÄÉÓÉÏËÏÃÉÁÓ

5 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΠΕΜΦΙΓΑ 243 λουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σε 3 ασθενείς: ο πρώτος παρουσίασε αδυναμία-ατονία, ο δεύτερος έρπητα ζωστήρα και ο τρίτος υποτροπιάζουσες λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος. Το EC-MPS συγκρινόμενο με τη MMF δείχνει να έχει πιο ασφαλές προφίλ και ειδικά όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα, λόγω της καθυστερημένης απελευθέρωσης του Μυκοφαινολικού οξέως στο λεπτό έντερο. 20 Κατά τη διάρκεια των τελευταίων πέντε ετών, ένας άλλος παράγοντας, η Ριτουξιμάμπη (RTX), χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης, 18 στη θεραπεία της σοβαρής και ανθεκτικής στα κορτικοστεροειδή πέμφιγας Πρόκειται για ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται έναντι του αντιγόνου CD20 της επιφάνειας των Β-λεμφοκυττάρων, προκαλώντας λύση αυτών. Ένας κύκλος θεραπείας είναι 375 mg/m² μία έγχυση εβδομαδιαίως για 4 εβδομάδες. Εναλλακτικά μπορούν να γίνουν δύο εγχύσεις 1 gr (ή 2 gr) με διαφορά δύο εβδομάδων. Σε μία μελέτη που δημοσιεύθηκε τον Ιανουάριο του 2012 στο JAAD, 23 εκτιμήθηκε η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμάκου συγκρινόμενη με τις κλασσικές ανοσοκατασταλτικές θεραπείες στη σοβαρή πέμφιγα. Ως σοβαρή ορίστηκε η νόσος που προσβάλλει πάνω από το 10% της ολικής επιφάνειας του δέρματος ή και των βλεννογόνων και που είναι ανθεκτική στα κορτικοστεροειδή ή εξαρτώμενη από αυτά (corticosteroid-dependent). Στη μελέτη συμμετείχαν 24 ασθενείς (9 με Κοινή και 4 με Φυλλώδη) από τους οποίους οι 13 έλαβαν Ριτουξιμάμπη, ενώ οι υπόλοιποι 11 συστηματικά κορτικοστεροειδή μόνα ή σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά. Για να λάβει κάποιος ασθενής RTX (τουλάχιστον έναν κύκλο: έγχυση 375 mg/m²/εβδομάδα για 4 εβδομάδες) έπρεπε να πληρεί κάποιο από τα ακόλουθα κριτήρια: μη ανταπόκριση εντός 8 εβδομάδων υπό Πρεδνιζόνη (1.5 mg/kg/ημέρα), εμφάνιση τουλάχιστον δύο υποτροπών κατά τη διάρκεια της μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών (με ημερήσια δόση πάνω από 20 mg) να έχει αντένδειξη για λήψη κορτικοστεροειδών λόγω σοβαρού ιατρικού προβλήματος. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν κατά μέσον όρο για 41 μήνες μετά τον πρώτο κύκλο RTX και 28 μήνες μετά τον τελευταίο κύκλο RTX. Το 70% των ασθενών πέτυχε πλήρη ύφεση εντός 3 μηνών μετά τον πρώτο κύκλο, ενώ το 85% εντός 9 μηνών μετά τον πρώτο κύκλο. Οι μισοί βέβαια υποτροπίασαν εντός 18 μηνών(κατά μέσον όρο) οπότε έλαβαν επιπρόσθετους κύκλους RTX (έναν ή δύο κύκλους), αλλά τελικά σε όλους επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση. Δεν υπήρξε διαφορά στην ύφεση εντός θεραπείας και στα επεισόδια υποτροπών μεταξύ των δύο ομάδων, αλλά οι ασθενείς με τη RTX παρουσίασαν σε μεγαλύτερο ποσοστό ύφεση εκτός θεραπείας. Όσον αφορά στην ασφάλεια της RTX, δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εντός του διαστήματος παρακολούθησης. Τέλος, οι ερευνητές υπολόγισαν τους τίτλους των αντισωμάτων anti-dsg1 και anti- DSG2 και διαπίστωσαν ότι ενώ οι πρώτοι αρνητικοποιήθηκαν σε όλους τους ασθενείς, οι δεύτεροι παρέμειναν σε κάποιους ασθενείς με Κοινή πέμφιγα θετικοί παρά την κλινική τους ύφεση. Συνεπώς, κατέληξαν αφενός στο ότι η RTX αποτελεί έναν αποτελεσματικό και καλά ανεκτό θεραπευτικό παράγοντα, αφετέρου στο ότι ο τίτλος των αντισωμάτων κατά της Δεσμογλείνης-1 αποτελεί αξιόπιστο δείκτη της κλινικής εικόνας των ασθενών. Σημαντική εναλλακτική θεραπεία, και ιδιαίτερα στην αντιμετώπιση της πέμφιγας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αποτελεί η ενδοφλέβια χορήγηση υπεράνοσου γ-σφαιρίνης (IVIg). 11,24-26 Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2011 στο Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology (JE- ADV) 27 αναδεικνύει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια αυτής της αγωγής όχι μόνο για τις ασθενείς, αλλά και για τα τέκνα αυτών. Συγκεκριμένα, στη μελέτη συμμετείχαν 8 ασθενείς με ενεργή κοινή πέμφιγα, όπου έλαβαν η κάθε μια, ως μονοθεραπεία, IVIg 2 g/kg/κύκλο, ποσότητα διαιρεμένη σε τρεις ίσες δόσεις (μία δόση την ημέρα επί 3 συνεχόμενες ημέρες). Οι κύκλοι επαναλαμβάνονταν ανά 3 ή 4 εβδομάδες και συνεχίστηκαν και για δύο μήνες μετά τον τοκετό για την πρόληψη πιθανής υποτροπής. Το φάρμακο ήταν καλά ανεκτό, χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, προκαλώντας μόνο μετρίου βαθμού κεφαλαλγία. Εξαίρεση παρουσιάστηκε σε μια μόνο ασθενή, η οποία λόγο εμφάνισης σοβαρής κεφαλαλγίας διέκοψε το πρωτόκολλο. Σε όλες τις ασθενείς επιτεύχθηκε έλεγχος της νόσου και θετική έκβαση της εγκυμοσύνης με φυσιολογικό τοκετό και γέννηση φυσιολογικών νεογνών. Στο follow up που ακολούθησε, μέσης διάρκειας 6,9 ετών (από 2,8 χρόνια έως 18,6 χρόνια), δεν παρατηρήθηκε υποτροπή της νόσου και τα παιδιά δεν παρουσίασαν κάποια ανωμαλία συγγενή, αναπτυξιακή ή συμπεριφορική. Δύο από τις ασθενείς είχαν και 2 η εγκυμοσύνη, χωρίς να παρουσιάσουν υποτροπή της νόσου ή κάποιο άλλο Ôüìïò 24, Ôåý ïò 4, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2012

6 244 Σ. Κυριακού, Μ. Γεροχρήστου, Μ. Γεροδήμου, Β. Χασάπη πρόβλημα. Η ασθενής που εξήλθε του πρωτοκόλλου, αντιμετωπίστηκε με συστηματικώς χορηγούμενα κορτικοστεροειδή. Μετά τον τοκετό παρουσίασε υποτροπή, το δε νεογνό γεννήθηκε με γενικευμένο ερύθημα το οποίο υποχώρησε εντός 4 μηνών. Η μελέτη αυτή είναι αρκετά σημαντική διότι σε μία πρόσφατη ανασκόπηση (Obstet Gynecol Surv 2009; 64:739) για την θεραπεία της πέμφιγας σε 49 έγκυες γυναίκες, φάνηκαν σημαντικοί κίνδυνοι από την χρήση των κλασσικών ανοσοκατασταλτικών. Συγκεκριμένα, το 75% αυτών των γυναικών έλαβε κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρεδνιζόνη με μέση δόση 152,5 mg/ημέρα και το 21% έλαβε συμπληρωματική θεραπεία με Αζαθειοπρίνη, Δαψόνη, πλασμαφαίρεση ή ανταλλαγή πλάσματος. Το 45% των νεογνών εμφάνισε νεογνική πέμφιγα, ενώ 5 νεογνά γεννήθηκαν νεκρά. Παρόλο λοιπόν που η IVIg ανήκει στην κατηγορία C για ασφάλεια στην κύηση, δείχνει να αποτελεί μια πολύ καλή επιλογή για τη θεραπεία της κοινής πέμφιγας στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Στην αντιμετώπιση της Πέμφιγας έχουν χρησιμοποιηθεί και πολλές άλλες θεραπείες, όπως η Δαψόνη, 28 ο Χρυσός, οι Τετρακυκλίνες, η Πλασμαφαίρεση 29 και κάποιοι βιολογικοί παράγοντες. 30,31 Στις τοπικές θεραπείες χρησιμοποιούνται ισχυρά κορτικοστεροειδή, τοπική επάλειψη ή σε ενδοβλαβική έγχυση. Έχει χρησιμοποιηθεί και τοπικά ο Epidermal Growth Factor 32 ο οποίος μάλιστα βρέθηκε ότι μειώνει τον χρόνο επούλωσης των βλαβών κατά έξι ημέρες. Παρά την ποικιλία όμως, που υπάρχει στις επικουρικές θεραπείες, δεν έχει φανεί ότι κάποιο φάρμακο υπερέχει έναντι των υπολοίπων, όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα και στην ασφάλειά του. Όσα δεδομένα έχουν συλλεχθεί έως σήμερα, προέρχονται από μελέτες που περιελάμβαναν μικρό αριθμό ασθενών, γεγονός δικαιολογημένο αν λάβουμε υπόψη μας την σπανιότητα της νόσου(επίπτωση 0,7 ανά 100,000 άνθρωπο-έτη). Συνεπώς το θεραπευτικό πλαίσιο της πέμφιγας παραμένει ανοιχτό, χωρίς να υπάρχουν σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες και χωρίς να έχει βρεθεί ακόμα η ιδανική θεραπεία για τη νόσο. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα συστηματικώς χορηγούμενα κορτικοστεροειδή παραμένουν η θεραπεία εκλογής για τους περισσότερους ασθενείς με πέμφιγα. Άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες όπως η αζαθειοπρίνη, η κυκλοφωσφαμίδη και η μυκοφαινολάτη, βοηθούν στο να ελεγχθεί η νόσος και να περιοριστούν οι ανεπιθύμητες δράσεις των κορτικοστεροειδών. Εναλλακτικές επιλογές σε ανθεκτικές μορφές, είναι η ριτουξιμάμπη και οι ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες. Παρόλα αυτά διαθέτουμε πολύ λίγες πολυκεντρικές ελεγχόμενες μελέτες για τον ακριβή προσδιορισμό αποτελεσματικών θεραπειών μέχρι τώρα. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Stanley JR. Cell adhesion molecules as targets of autoantibodies in pemphigus and pemphigoid, bullous diseases due to defective epidermal cell adhesion. Advances in immunology. 1993; 53: PubMed PMID: Amagai M, Komai A, Hashimoto T, et al. Usefulness of enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant desmogleins 1 and 3 for serodiagnosis of pemphigus. The British journal of dermatology. 1999; 140(2): Pub- Med PMID: Abasq C, Mouquet H, Gilbert D, et al. ELISA testing of anti-desmoglein 1 and 3 antibodies in the management of pemphigus. Archives of dermatology. 2009; 145(5): PubMed PMID: Bystryn JC. Adjuvant therapy of pemphigus. Archives of dermatology. 1984; 120(7): PubMed PMID: Carson PJ, Hameed A, Ahmed AR. Influence of treatment on the clinical course of pemphigus vulgaris. Journal of the American Academy of Dermatology. 1996; 34(4): PubMed PMID: Murrell DF, Dick S, Ahmed AR, et al. Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigus. Journal of the American Academy of Dermatology. 2008; 58(6): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Martin LK, Werth VP, Villaneuva EV, Murrell DF. A systematic review of randomized controlled trials for pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. Journal of the American Academy of Dermatology. 2011; 64(5): PubMed PMID: Strowd LC, Taylor SL, Jorizzo JL, Namazi MR. Therapeutic ladder for pemphigus vulgaris: emphasis on achieving complete remission. Journal of the American Academy of Dermatology. 2011; 64(3): PubMed PMID: Mentink LF, Mackenzie MW, Toth GG, et al. Randomized controlled trial of adjuvant oral dexamethasone pulse therapy in pemphigus vulgaris: PEMPULS trial. Archives of dermatology. 2006; 142(5): PubMed PMID: Harman KE, Albert S, Black MM, British Association of D. Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. The British journal of dermatology. 2003; 149(5): PubMed PMID: Korman NJ. New immunomodulating drugs in autoimmune blistering diseases. Dermatologic clinics. 2001; 19(4):637-48, viii. PubMed PMID: Bystryn JC, Steinman NM. The adjuvant therapy of pem- ÅËËÇÍÉÊÇ ÅÐÉÈÅÙÑÇÓÇ ÄÅÑÌÁÔÏËÏÃÉÁÓ ÁÖÑÏÄÉÓÉÏËÏÃÉÁÓ

7 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΠΕΜΦΙΓΑ 245 phigus. An update. Archives of dermatology. 1996; 132(2): PubMed PMID: Aberer W, Wolff-Schreiner EC, Stingl G, Wolff K. Azathioprine in the treatment of pemphigus vulgaris. A long-term follow-up. Journal of the American Academy of Dermatology. 1987; 16(3 Pt 1): PubMed PMID: Ahmed AR, Hombal S. Use of cyclophosphamide in azathioprine failures in pemphigus. Journal of the American Academy of Dermatology. 1987; 17(3): PubMed PMID: Cummins DL, Mimouni D, Anhalt GJ, Nousari CH. Oral cyclophosphamide for treatment of pemphigus vulgaris and foliaceus. Journal of the American Academy of Dermatology. 2003; 49(2): PubMed PMID: Beissert S, Mimouni D, Kanwar AJ, et al. Treating pemphigus vulgaris with prednisone and mycophenolate mofetil: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. The Journal of investigative dermatology. 2010; 130(8): PubMed PMID: Beissert S, Werfel T, Frieling U, et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigus. Archives of dermatology. 2006; 142(11): PubMed PMID: Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. The New England journal of medicine. 2006; 355(17): PubMed PMID: Schmidt E, Brocker EB, Goebeler M. Rituximab in treatment-resistant autoimmune blistering skin disorders. Clinical reviews in allergy & immunology. 2008; 34(1): PubMed PMID: Gurcan HM, Keskin DB, Stern JN, et al. A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases. International immunopharmacology. 2009; 9(1): Pub- Med PMID: Leshem YA, Hodak E, David M, Anhalt GJ, Mimouni D. Successful treatment of pemphigus with biweekly 1-g infusions of rituximab: a retrospective study of 47 patients. Journal of the American Academy of Dermatology. 2013; 68(3): PubMed PMID: Herrmann G, Hunzelmann N, Engert A. Treatment of pemphigus vulgaris with anti-cd20 monoclonal antibody (rituximab). The British journal of dermatology. 2003; 148(3): PubMed PMID: Reguiai Z, Tabary T, Maizieres M, Bernard P. Rituximab treatment of severe pemphigus: long-term results including immunologic follow-up. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012; 67(4): PubMed PMID: Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy in the treatment of patients with pemphigus vulgaris unresponsive to conventional immunosuppressive treatment. Journal of the American Academy of Dermatology. 2001; 45(5): PubMed PMID: Bystryn JC, Jiao D, Natow S. Treatment of pemphigus with intravenous immunoglobulin. Journal of the American Academy of Dermatology. 2002; 47(3): PubMed PMID: Amagai M, Ikeda S, Shimizu H, et al. A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigus. Journal of the American Academy of Dermatology. 2009; 60(4): PubMed PMID: Ahmed AR, Gurcan HM. Use of intravenous immunoglobulin therapy during pregnancy in patients with pemphigus vulgaris. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: JEADV. 2011; 25(9): PubMed PMID: Werth VP, Fivenson D, Pandya AG, et al. Multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenance-phase pemphigus vulgaris. Archives of dermatology. 2008; 144(1): PubMed PMID: Yano C, Ishiji T, Kamide R, Niimura M. A case of pemphigus vulgaris successfully treated with single filtration plasmapheresis: a correlation of clinical disease activity with serum antibody levels. The Journal of dermatology. 2000; 27(6): PubMed PMID: Jacobi A, Shuler G, Hertl M. Rapid control of therapy-refractory pemphigus vulgaris by treatment with the tumour necrosis factor-alpha inhibitor infliximab. The British journal of dermatology. 2005; 153(2): PubMed PMID: Pardo J, Mercader P, Mahiques L, et al. Infliximab in the management of severe pemphigus vulgaris. The British journal of dermatology. 2005; 153(1): PubMed PMID: Tabrizi MN, Chams-Davatchi C, Esmaeeli N, et al. Accelerating effects of epidermal growth factor on skin lesions of pemphigus vulgaris: a double-blind, randomized, controlled trial. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: JEADV. 2007; 21(1): Pub- Med PMID: Goldstein B, Goldstein A. Pemhigus Vulgaris. From: accessed at Mourellou O, Chaidemenos GC, Koussidou T, Kapetis E. The treatment of pemphigus vulgaris. Experience with 48 patients seen over an 11-year period. Br J Dermatol 1995; 133: Martin LK, Werth V, Villanueva E, et al. Interventions for pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. Cochrane Database Syst Rev 2009; CD Chams-Davatchi C, Esmaili N, Daneshpazhooh M, et al. Randomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2007; 57: Amagai M, Tsunoda K, Zillikens D, et al. The clinical phenotype of pemphigus is defined by the anti-desmoglein autoantibody profile. J Am Acad Dermatol 1999; 40: Salopek TG, Logsetty S, Tredget EE. Anti-CD20 chimeric monoclonal antibody (rituximab) for the treatment of recalcitrant, life-threatening pemphigus vulgaris with implications in the pathogenesis of the disorder. J Am Acad Dermatol 2002; 47:785. Áë ëç ëï ãñá ößá: M. Γεροχρήστου Íï óï êï ìåßï Á. Óõã ãñüò, Ι. Äñá ãïý ìç 5, Êá é óá ñéá íþ, Αθήνα, ΤΚ gerochristou.maria@gmail.com Ôüìïò 24, Ôåý ïò 4, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2012

8