Αζαθειοπρίνη - ΜΜF - Κυκλοφωσφαµίδη. Γεώργιος Μπερτσιάς Ρευµατολογία, Κλινική Ανοσολογία και Αλλεργιολογία, Πανεπιστήµιο Κρήτης

Transcript

1 Αζαθειοπρίνη - ΜΜF - Κυκλοφωσφαµίδη Γεώργιος Μπερτσιάς Ρευµατολογία, Κλινική Ανοσολογία και Αλλεργιολογία, Πανεπιστήµιο Κρήτης

2 Ανοσοκατασταλτικό φάρµακο Αζαθειοπρίνη (azathioprine) Θειοπουρίνη: ανταγωνιστής µεταβολισµού πουρινών αναστολή σύνθεσης DNA, RNA, πρωτεΐνών πολλαπλασιασµού / αριθµού περιφερικών Τ- & Β-λεµφοκυττάρων σύνθεσης ανοσοσφαιρινών παραγωγής IL-2 Χρήση σε µεταµόσχευση και σε χρόνια αυτοάνοσα φλεγµονώδη νοσήµατα µε βάση την ανοσοκατασταλτική δράση αλλά και τη δράση του ως παράγοντας που επιτρέπει τη µείωση της δόσης γλυκοκορτικοειδών (steroid-sparing agent) Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Ψωριασική αρθρίτιδα Ψωρίαση Συστηµατική αγγειΐτιδα / Ν. Αδαµαντιάδη-Behcet Πολυµυοσίτιδα ΣΕΛ ΙΦΕΝ

3 Αζαθειοπρίνη: µεταβολισµός & κλινική φαρµακολογία Allopurinol 6-TG = βιολογική δράση & τοξικότητα Γονιδιακοί πολυµορφισµοί και ενζυµική δράση της TPMT Συχνότητα Ενζυµική δράση Μυελοτοξικότητα Άγριου τύπου (TPMT*1) 89% Φυσιολογική 3.5% Ετεροζυγωτία (κυρίως TPMT *2, *3A, *3C) 11% Ενδιάµεση 14.3% (OR ) Οµοζυγωτία 0.3% Χαµηλή/µηδενική >85%

4 Αζαθειοπρίνη: κλινική φαρµακολογία ανεπιθύµητες ενέργειες Δοσολογία (per os): Αρχική θεραπεία: 1 mg/kg/day (αρχικά 50 mg) x6-8 εβδοµάδες αύξηση 0.5 mg/kg ανά 4-6 εβδοµάδες έως 2 mg/kg/day Μέγιστο δράσης: >12 εβδοµάδες αναλόγως απόκρισης: σταδιακή µείωση σε δόση συντήρησης (~25mg ανά 4 εβδοµάδες) Τροποποίηση µε βάση τη νεφρική λειτουργία: GFR <50 ml/min 75%, <10 ml/min 50% δόσης Αλληλεπιδράσεις Αλλοπουρινόλη / Febuxostat : να αποφεύγεται η συγχορήγηση µε ΑΖΑ (Εναλλακτικά: δόσης ΑΖΑ κατά 50-75% & συχνή παρακολούθηση για µυελοτοξικότητα) Συχνά χρειάζεται αύξηση δόσης κουµαρινικών αντιπηκτικών Αναστολείς ΜΕΑ : ενισχύουν την δράση της ΑΖΑ

5 Αζαθειοπρίνη: κλινική φαρµακολογία ανεπιθύµητες ενέργειες Τοξικότητα Γαστρεντερικό (ανορεξία, ναυτία, έµετοι): έως 23% (δοσο-εξαρτώµενη, λιγότερο εάν σταδιακή δόσης) Σύντοµα µετά την έναρξη της θεραπείας συνήθως υποχωρούν αυτόµατα Οι διάρροιες δεν είναι συχνές (1%) - ήπια ηπατικών ενζύµων: 5% (οποτεδήποτε στη διάρκεια αγωγής) Μυελοτοξικότητα: συνήθως ουδετεροπενία (~19%) θροµβοπενία (5%) µακροκυττάρωση Εµφάνιση κατά την έναρξης της αγωγής (ιδίως σε άτοµα µε πολυµορφισµούς στο TPMT) Απαντούν σε µείωση δόσης ή διακοπή : επαναφορά γεν. αίµατος µετά ~1 µήνα περιπτώσεις σοβαρής παγκυτταροπενίας Λοιµώξεις: ~9% (κυρίως σε λευκοπενικούς ασθενείς) βακτηριδιακές ή ιογενείς Κακοήθεια: πιθανώς ήπια αύξηση ( %, κυρίως λεµφοϋπερπλαστικά νοσήµατα) Περισσότερες αναφορές σε ασθενείς µεταµοσχευµένους ή µε ΙΦΕΝ και όχι σε ρευµατοπαθείς?? υποκείµενη νόσος σύγχρονη λήψη άλλων ανοσοκατασταλτικών θεραπειών FDA boxed warning (ηπατοσπληνικό Τ-κυτταρικό λέµφωµα)

6 Γεν. αίµατος : ανά 2 εβδοµάδες τους πρώτους 2-3 µήνες (ή σε αλλαγή δόσης) ανά 1-3 µήνες Υποψία για µυελοτοξικότητα: WBC κατά 50% ή <4.000/µl Διακοπή ΑΖΑ εάν παρουσιαστεί WBC <3.000/µl ή PLT < /µl Έλεγχος για επίπεδα φυλλικού, βιταµίνης Β 12 Ηπατικές δοκιµασίες: ανά 3 µήνες Γενετικός / ενζυµικός έλεγχος TPMT Αζαθειοπρίνη: παρακολούθηση ασθενών Προτείνεται από ορισµένες Ενώσεις σε όλους τους ασθενείς που πρόκειται να λάβουν ΑΖΑ (cost-effective;) [Grade C] FDA: σε περιπτώσεις σηµαντικής λευκοπενίας που δεν υποχωρεί µετά τη µείωση δόσης ΑΖΑ Προτιµότερος ο έλεγχος ενζυµικής δράσης από το γενετικό έλεγχο (συσχέτιση 70-99%) Δεν υποκαθιστά την αξία της παρακολούθησης γενικής εξέτασης αίµατος!! Παρακολούθηση επιπέδων µεταβολιτών (6-TG] Σηµαντική διακύµανση τιµών δε συνιστάται η χρήση για την βελτίωση της κλινικής ανταπόκρισης Χρήσιµος ο προσδιορισµός σε περιπτώσεις πιθανής κακής συµµόρφωσης του ασθενή στη θεραπεία

7 Παραδείγµατα χρήσης της αζαθειοπρίνης σε ρευµατικά νοσήµατα Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Δεδοµένα από ελεγχόµενες µελέτες δείχνουν αποτελεσµατικότητα έναντι placebo [FDA licensed] Βελτίωση σε SJC (50%), TJC (33%), ESR (13%) - δόση: mg/kg/day?? Χωρίς βελτίωση σε ακτινολογική εξέλιξη νόσου Λιγότερο αποτελεσµατικό από ΜΤΧ (Gaffney & Scott. Br J Rheumatol. 1998; Suarez-Almazor et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000 [2009 update]) Δεν περιλαµβάνεται στις ACR 2012 οδηγίες για τη ΡΑ EULAR 2010: σε σοβαρή ανθεκτική ΡΑ ή αντένδειξη για άλλα DMARDs ή βιολογικούς παράγοντες [Grade B] Δεν περιλαµβάνεται στις οδηγίες για τη θεραπεία PsA ή AS

8 Παραδείγµατα χρήσης της αζαθειοπρίνης σε ρευµατικά νοσήµατα Δερµατοµυοσίτιδα / πολυµυοσίτιδα Δεδοµένα αποτελεσµατικότητας από τη µακροχρόνια παρακολούθηση ασθενών µια τυχαιοποιηµένες µελέτης Χρήση ως steroid-sparing agent. Προτιµάται έναντι ΜΤΧ σε ασθενείς µε διάµεση πνευµονοπάθεια, ηπατική νόσο ή άλλες αντενδείξεις για λήψη ΜΤΧ [Grade C] Συστηµατική σκλήρυνση Περιορισµένα δεδοµένα (EULAR 2009 οδηγίες) Χρήσεις: steroid-sparing, ενεργός κυψελίτιδα, µυοσίτιδα Διάµεση πνευµονοπάθεια: εναλλακτική επιλογή σε όσους δε µπορούν να λάβουν κυκλοφωσφαµίδη [grade C] Αγγειΐτιδα 1 η γραµµής θεραπεία για τη διατήρηση της ύφεσης (maintenance of remission) σε ANCA αγγειΐτιδες µικρών αγγείων µετά από αρχική θεραπεία µε κυκλοφωσφαµίδη [Grade A; EULAR 2009 οδηγίες] Πιο αποτελεσµατικό από το µυκοφαινολικό (69% περισσότερες υποτροπές σε ασθενείς που έλαβαν MMF; Hiemstra et al. JAMA 2010) Takayasu: σε συνδυασµό µε κορτικοστεροειδή [Grade C; EULAR 2009 οδηγίες] Ν. Αδαµαντιάδη-Behcet: ως steroid-sparing ή για φλεγµονώδεις εκδηλώσεις (± κυκλοσπορίνη, infliximab) [Grade C]

9 Χρήσης της αζαθειοπρίνη στο Συστηµατικό Ερυθηµατώδη Λύκο Χρήση ως steroid-sparing agent και σε µέτριας σοβαρότητας εκδηλώσεις της νόσου Θροµβοπενία (20-50,000/µL) αιµολυτική αναιµία Ορογονίτιδα Αγγειΐτιδα Ήπιες νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις [Grade C] Ποια η θέση της ΑΖΑ στη νεφρίτιδα του ΣΕΛ; Class II νεφρίτιδα µε πρωτεΐνουρία >1 g/24-hr [Grade C] Class III-IV νεφρίτιδα: αρχική θεραπεία (induction treatment) εφόσον απουσιάζουν κλινικοί ( GFR) ή ιστολογικοί (µηνοειδείς σχηµατισµοί) δείκτες κακής πρόγνωσης [Grade B] Θεραπεία συντήρησης µετά από αρχική θεραπεία µε κυκλοφωσφαµίδη [Grade A] (EULAR 2012 Οδηγίες)

10 Χρήσης της αζαθειοπρίνης στη Νεφρίτιδα ΣΕΛ Pulse IV-MP/AZA vs. IV-CY (Grootscholten et al. KI 2006; Arends et al. ARD 2012) MMF vs. AZA (Houssiau et al. ARD 2011)

11 Μυκοφαινολικό

12 Μυκοφαινολικό (mycophenolate) Ανοσοκατασταλτικό φάρµακο Αναστολέας του ενζύµου IMPDH (inosine monophosphate dehydrogenase) αναστολή de novo σύνθεσης νουκλεοτιδίων γουανοσίνης Αναστολή του τύπου ΙΙ > τύπου Ι IMPDH πολλαπλασιασµού Τ- & Β-λεµφοκυττάρων σύνθεσης ανοσοσφαιρινών Πλειοτροπική δράση σε ανοσολογικές λειτουργίες αντιγονο-παρουσιαστικής ικανότητας δενδριτικών κυττάρων χηµειοταξίας µονοκυττάρων ενεργοποίηση ενδοθηλίου & έκφρασης µορίων προσκόλλησης έκφρασης TGFβ αντι-ινωτική δράση µέσω ινοβλαστών Δράση σε λείες µυϊκές ίνες

13 Μυκοφαινολικό (mycophenolate) Χρήση σε µεταµόσχευση (πρόληψη απόρριψης) Έχει χρησιµοποιηθεί σε διάφορα αυτοάνοσα φλεγµονώδη νοσήµατα. Περισσότερη εµπειρία στο ΣΕΛ (νεφρίτιδα)

14 Μορφές µυκοφαινολικού οξέος: Mycophenolate mofetil (MMF; CellCept ) και Μυκοφαινολικό: κλινική φαρµακολογία Enteric-coated mycophenolic acid sodium (EC-MPS; empa; Myfortic ) καθυστερηµένη απορρόφηση από το γ/ε καλύτερη βιοδιαθεσιµότητα ( δυσανεξία γ/ε?) Δεδοµένα από τη χρήση στη µεταµόσχευση αλλά και τη νεφρίτιδα ΣΕΛ δείχνουν πως οι δύο µορφές είναι βιοϊσοδύναµες (παρόµοια δράση και προφίλ τοξικότητας) : 1 g MMF = 720 mg empa (ACR & EULAR 2012 Οδηγίες) Δοσολογία (per os): Αρχική θεραπεία: 500 mg/day MMF x1 εβδοµάδα αύξηση 500mg ανά εβδοµάδα έως στόχου 3 g/day (σε δύο δόσεις) Σε ορισµένους ασθενείς ή ειδικές πληθυσµιακές οµάδες (π.χ. Ασιάτες) µικρότερες δόσεις (2 g/day) µπορεί να είναι εξίσου αποτελεσµατικές και καλύτερα ανεκτές Αναλόγως απόκρισης σταδιακή µείωση σε δόση συντήρησης (στόχος 2 g/day MMF) Τροποποίηση µε βάση τη νεφρική λειτουργία: GFR <25 ml/min δόση 2 g/day Αλληλεπιδράσεις Σύγχρονη λήψη φαγητού µειώνει τα µέγιστα επίπεδα φαρµάκου κατά 33-40% Μειωµένη επίπεδα σε σύγχρονη χορήγηση: αντιόξινων, PPI, κινολονών, µετρονιδαζόλης Μειώνει τη δράση των αντισυλληπτικών δισκίων

15 Μυκοφαινολικό: κλινική φαρµακολογία ανεπιθύµητες ενέργειες Τοξικότητα Γαστρεντερικό (ναυτία, διάρροιες, κράµπες): έως 30-40% (δοσο-εξαρτώµενη) Σύντοµα µετά την έναρξη της θεραπείας συχνή αιτία διακοπής του φαρµάκου! Αντιµετώπιση: µείωση δόσης, χορήγηση σε πολλαπλές δόσεις, empa vs MMF Μυελοτοξικότητα: κυτταροπενίες (6-12% στη ALMS), συχνότερα λευκοπενία ή αναιµία Απαντούν σε µείωση δόσης ή διακοπή Λοιµώξεις: συχνές αλλά συνήθως ήπιες (6-60%) βακτηριδιακές (πνευµονία) ή ιογενείς Λοιµώξεις από HZV (12% στην ALMS), CMV [ιδίως σε ασθενείς µε µεταµόσχευση] Δοσο-εξαρτώµενη αύξηση του κινδύνου για λοιµώξεις & σε συγχορήγηση µε άλλο ανοσοκατασταλτικό παράγοντα (αναστολέα calcineurin, ataticept) Πιθανή αντιµικροβιακή δράση έναντι Pneumocystis jirovecii [?πιθανά έναντι Coxsackie, HCV] Κακοήθεια: (? λεµφοϋπερπλαστικά νοσήµατα, καρκίνος δέρµατος) Περισσότερες αναφορές σε µεταµοσχευµένους ασθενείς (σύγχρονη λήψη άλλων ανοσοκατασταλτικών) Περιορισµένα δεδοµένα ασφάλειας σε µακροχρόνια χρήση δείχνουν όχι σηµαντικά αυξηµένο κίνδυνο (π.χ. Epinette et al. J Am Acad Dermatol. 1987) Τερατογόνο

16 Μυκοφαινολικό: παρακολούθηση ασθενών Γεν. αίµατος : ανά 2 εβδοµάδες τους πρώτους 2-3 µήνες (ή σε αλλαγή δόσης) ανά 6-8 εβδοµάδες Διακοπή εάν παρουσιαστεί WBC <3500/µl ή ANC <1300/µl Ηπατικές δοκιµασίες: στον 1 µήνα ανά 3-4 µήνες Παρακολούθηση επιπέδων µυκοφαινολικού Δεδοµένα από τις µεταµοσχεύσεις: συσχέτιση έκθεσης σε ΜΡΑ [AUC MPA] και κλινικής αποτελεσµατικότητας ωστόσο: µέτρια συσχέτιση µε τοξικότητα / επίπεδα trough φαρµάκου (r ) Αποτελέσµατα από 3 τυχαιοποιηµένες µελέτες στη µεταµόσχευση δεν έχουν αναδείξει σαφώς το όφελος από την παρακολούθηση της έκθεσης σε ΜΡΑ ως προς την έκβαση ασθενών Πιθανή εφαρµογή σε ασθενείς µε νεφρίτιδα ΣΕΛ ; (Zahr et al. Arthritis Rheum. 2010; Lertdumrongluk et al. KI 2010)

17 Παραδείγµατα χρήσης του µυκοφαινολικού σε ρευµατικά νοσήµατα Φλεγµονώδης αρθρίτιδα Περιορισµένα δεδοµένα για αποτελεσµατικότητα σε ΡΑ ή ψωριασική αρθρίτιδα Δεν περιλαµβάνεται ως θεραπευτική επιλογή στις Οδηγίες EULAR/ACR Αγγειΐτιδα Μεγάλων αγγείων (Takayasu): περιορισµένα δεδοµένα Μικρών αγγείων (ANCA-associated): Αρχική θεραπεία (induction treatment): σε ασθενείς που δε µπορούν να λάβουν IV CY συχνές υποτροπές! [Stassen et al. ARD 2007; Hu et al. Nephrol Dial Transplant. 2008] Θεραπεία συντήρησης (maintenance): σε ασθενείς που δε µπορούν λάβουν MTX ή AZA συχνές υποτροπές! Σε ανθεκτικές ή υποτροπιάζουσες περιπτώσεις [Grade C] Συστηµατική σκλήρυνση Περιορισµένα δεδοµένα (δεν περιλαµβάνεται ως επιλογή στις οδηγίες) Πιθανή αποτελεσµατικότητα σε διάµεση πνευµονοπάθεια (σταθεροποίηση FVC και DLCO στους 12 µήνες: συστηµατική ανάλυση 69 ασθενών [Tzouvelekis et al. Pulmonary Med. 2012] Δερµατοµυοσίτιδα/πολυµυοσίτιδα Περιορισµένα δεδοµένα Ενδείξεις για αποτελεσµατικότητα σε ανθεκτικές περιπτώσεις [Grade C]

18 Νεφρίτιδα ΣΕΛ Xρήση του µυκοφαινολικού στο ΣΕΛ Πρώτη επιλογή για αρχική θεραπεία (induction treatment) στους περισσότερους ασθενείς µε νεφρίτιδα class III-IV (± V) µε βάση τις ενδείξεις για ίση αποτελεσµατικότητα µε την κυκλοφωσφαµίδη, την ευκολία στη χορήγηση και το καλύτερο προφίλ τοξικότητας [Grade A; Οδηγίες ACR & EULAR 2012] Πρώτη επιλογή για αρχική θεραπεία σε ασθενείς µε νεφρίτιδα class V και πρωτεΐνουρία νεφρωτικού επιπέδου δεδοµένα από post-hoc ανάλυση δύο τυχαιοποιηµένων µελετών [Grade B] Appel et al. JASN 2009 Touma et al. J Rheum 2011

19 Νεφρίτιδα ΣΕΛ Xρήση του µυκοφαινολικού στο ΣΕΛ Θεραπεία συντήρησης: MPA (2 g/day) ή ΑΖΑ [Grade A] Ασθενείς που έλαβαν αρχική θεραπεία µε MPA πρέπει να συνεχίσουν θεραπεία (maintenance treatment) µε ΜΡΑ σε χαµηλότερη δόση [Grade C] - δεδοµένα από τη µελέτη ALMS Dooley et al. NEJM 2011 Κόστος MMF x20 σε σχέση µε ΑΖΑ...

20 Εξω-νεφρικές εκδηλώσεις ΣΕΛ Xρήση του µυκοφαινολικού στο ΣΕΛ Post-hoc ανάλυση από τη µελέτη ALMS (induction): παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε IV CY σε βλενογονοδερµατικές, µυοσκελετικές και αιµατολογικές εκδηλώσεις - βελτίωση σε ορολογικούς δείκτες Αυξηµένη συχνότητα υποτροπών Απουσία δεδοµένων µακροχρόνιας αποτελεσµατικότητας απουσία δεδοµένων για σοβαρές φλεγµονώδεις εκδηλώσεις ΣΕΛ (νευροψυχιατρικό, µυοκαρδίτιδα/πνευµονίτιδα, αγγειΐτιδα) Ginzler et al. Arthritis Rheum General Mucocut. CNS M/skelet. Renal CV/Resp Vasculitis Hematol.

21 Κυκλοφωσφαµίδη

22 Κυκλοφωσφαµίδη (cyclophosphamide) Κυτταροτοξικός παράγοντας ανήκει στους αλκυλιούντες παράγοντες Δεσµοί µορίων phosphoramide µε έλικες DNA, RNA και πρωτεΐνες αριθµού CD4+, CD8+ Τ- & Β-λεµφοκυττάρων λειτουργίας Τ λεµφοκυττάρων Ευρεία χρήση σε χηµειοθεραπευτικά ογκολογικά σχήµατα και σε ρευµατικά νοσήµατα (ιδίως σε προσβολή µείζονων οργάνων ή απειλητικές για τη ζωή εκδηλώσεις) Διαφοροποίηση στη δραστικότητα του P450 2C19 σχετίζονται µε διαφορετικό βαθµό δραστικότητας/ τοξικότητας της κυκλοφωσφαµίδης

23 Κυκλοφωσφαµίδη: κλινική φαρµακολογία Δοσολογία Per os: mg/kg/day (σε µία δόση, άφθονα υγρά) [Moroni 2006] Ενδοφλέβια (ώσεις) Πρωτόκολλο ΝΙΗ : g/m 2 ανά µήνα (x7 ώσεις) ρύθµιση δόσης µε βάση το ναδίρ WBC [Austin 1986] Πρωτόκολλο EuroLupus: 500mg ανά 2 εβδοµάδες (x6 ώσεις) [Houssiau 2001] Συνολική έκθεση σε κυκλοφωσφαµίδη (συνάρτηση δόσης & διάρκειας) EuroLupus < NIH < oral CY Τροποποίηση δόσης σε επηρεασµένη νεφρική λειτουργία: 25% σε GFR ml/min; 30-50% σε GFR <25 ml/min (=0.5g/m 2 ) επηρεασµένη ηπατική λειτουργία: 25% εάν Bil mg/dl or AST x >3 ULN Αλληλεπιδράσεις Επαγωγείς του CYP450 (βαρβιτουρικά, αιθανόλη, φαινυτοΐνη, ριφαµπικίνη) δραστικότητας & τοξικότητας Αναστολείς του CYP450 (στεροειδή, HCQ, TCA, allopurinol) δραστικότητας & τοξικότητας Φάρµακα µε αντιχολινεργική δράση ( κινητικότητα ουροδόχου κύστης)

24 Κυκλοφωσφαµίδη: ανεπιθύµητες ενέργειες & παρακολούθηση Μυελοτοξικότητα (κυρίως η κοκκιοκυτταρική σειρά [και λεµφοκύτταρα] > αιµοπετάλια > ερυθροκύτταρα) Σοβαρή λευκοπενία στο 2-5% [συχνότερη µε per os σχήµατα] Προβλέψιµη κινητική µυελοκαταστολής (µετά από ώση IV): ναδίρ λεµφοκυττάρων σε 7-10 ηµ. κοκκιοκυττάρων σε ηµ ανάκαµψη σε ηµ. Στόχος για ναδίρ WBC >3,000-3,500/µL (κίνδυνος λοιµώξεων) Τροποποίηση δόσης: 250mg/m 2 (εάν WBC <3500 ή/και ANC <1500/µl) τιτλοποίηση δόσης CY προς 1g/m 2 εφόσον WBC >4000/µL Παρακολούθηση γεν. αίµατος ανά 1-2 εβδοµάδες Λοιµώξεις (βακτηριδιακές, ιογενείς [VZV, HPV], ευκαιριακές [Pneumocystis]) Συχνές (15-50%) σε διάφορες σειρές οι περισσότερες ήπιες (εξωνοσοκοµειακή αντιµετώπιση) Λευκοπενία <3000/µL σχετίζεται µε σηµαντικά αυξηµένο κίνδυνο Επανενεργοποίηση VZV (8-33%) Σηµασία προληπτικών µέτρων (εµβολιασµοί, προφύλαξη ένατι PCP, χαµηλή δόση κορτικοστεροειδών, έγκαιρη διάγνωση)

25 Κυκλοφωσφαµίδη: ανεπιθύµητες ενέργειες & παρακολούθηση Τοξικότητα σε γονάδες Γυναίκες (διαταραχές ΕΡ ή/και ανεπάρκεια): συχνή >30 έτη (25-50%) και δοσο-εξαρτώµενη (D 90 ~12 g/m 2 ) Άνδρες: ολιγοσπερµία/αζωοσπερµία (ακόµη και σε δόσεις 100 mg/kg) Διαθέσιµα προληπτικά µέσα: GnRH-αγωνιστές (leuprolide 3.75mg im) ή τεστοστερόνη (100mg im) Κακοήθεια (δέρµατος, µυελοδυσπλαστικό σύνδροµο, λευχαιµία) εµφάνιση 7-16 έτη µετά την έκθεση Ασθενείς µε ΣΕΛ και έκθεση σε CY = HR 3.6 (95% CI ) για αιµατολογικές κακοήθειες Wegener s: εµφάνιση Ca κύστεως, δέρµατος, AML (>36g CY = SIR 2.4 vs. 1.8) Δυσπλασία τραχήλου µήτρας: +13% ανά 1g CY?ανάγκη πιο εντατικής παρακολούθησης (ετήσιος έλεγχος µε pap-test) Τοξικότητα σε ουροδόχο κύστη (κυστίτιδα, Ca κύστεως) έκθεση σε acrolein Αιµορ. κυστίτιδα: κύριως σε λήψη per os CY σε δόσεις >30 g (12-41%) - κινδύνου για Ca Διαλείπουσα χορήγηση IV CY: όχι αυξηµένος κίνδυνος [Monach et al. Arthritis Rheum. 2010] Πρόληψη: άφθονα υγρά / ενυδάτωση, επαρκής διούρηση, χορήγηση mesna Γεν. εξέταση ούρων: ανά 1-3 µήνες αρχικά ανά 6-12 µήνες µακροχρονίως Άλλα: αλωπεκία, ναυτία, SIADH/υπονατριαιµία

26 Φλεγµονώδεις αρθρίτιδες Χρήση της κυκλοφωσφαµίδης στα ρευµατικά νοσήµατα Ρευµατοειδής αρθρίτιδα: χρήση σε ειδικές περιπτώσεις ανθεκτικής νόσου ή όταν άλλες θεραπείες δε µπορούν να χρησιµοποιηθούν [Grade B] EULAR 2012 Οδηγίες Συστηµατική σκλήρυνση Θεραπεία επιλογής σε διάµεση πνευµονοπάθεια [Grade A; EULAR 2009 Οδηγίες] Προλαµβάνει τη µείωση της FVC (όχι της DL CO ) βελτίωση σε ποιότητα ζωής, δερµατική προσβολή Δερµατοµυοσίτιδα/πολυµυοσίτιδα Σε ασθενείς µε διάµεση πνευµονοπάθεια (βελτίωση FVC, επιβίωσης) δεδοµένα από µη-ελεγχόµενες µελέτες Σε ασθενείς µε ανθεκτική νόσο σε άλλη ανοσοκατασταλτική αγωγή [Grade C] Αγγειΐτιδα Τakayasu: περιορισµένη εµπειρία Μικρών αγγεΐων (ANCA): θεραπεία 1 ης γραµµής για επαγωγή ύφεσης σε περιπτώσεις γενικευµένης συστηµατικής ή απειλητικής για τη ζωή νόσου [Grade A EULAR 2009 Οδηγίες] Per os (1.5-2 mg/kg/d) ή IV (0.5-1 g/m 2 ) για 3-6 µήνες (per os: υποτροπές αλλά τοξικότητα) Σοβαρή πορφύρα Henoch-Schönlein (υπερπλαστική νεφρίτιδα ή προσβολή γ/ε): προσθήκη IV-CY (0.6g/m 2 x6) δεν προσφέρει όφελος σε αγωγή µε γλυκοκορτικοειδή (ώσεις IV-MP 1mg/kg) [Pillebout et al. KI 2010]

27 Χρήση της κυκλοφωσφαµίδης στο ΣΕΛ Νεφρίτιδα ΣΕΛ Θεραπεία 1 ης γραµµής σε Καυκάσιους ασθενείς µε class III/IV νόσος (πρωτόκολλο EuroLupus) [Grade B] Σε σοβαρή νεφρίτιδα ( GFR, µηνοειδείς σχηµατισµοί): µπορούν να χρησιµοποιηθούν το πρωτόκολλο NIH [Grade A] ή per os CY (για 3 µήνες) [Grade B] Μεµβρανώδης νεφρίτιδα (class V): 2 ης γραµµής (προτιµάται το MMF λόγω καλύτερης σχέσης αποτελεσµατικότητας / τοξικότητας) [Grade A] [EULAR 2012 Οδηγίες] Houssiau et al. ARD 2010 Austin et al. JASN 2009 High-dose vs. low-dose IVCY Class V LN

28 Εξω-νεφρικές εκδηλώσεις Χρήση της κυκλοφωσφαµίδης στο ΣΕΛ Θεραπεία 1 ης γραµµής σε σοβαρές φλεγµονώδεις νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις (µυελίτιδα, ανθεκτική επιληπτική διαταραχή, ψύχωση, περιφερική νευροπάθεια) [Grade A] [EULAR 2009 Οδηγίες] Σε απειλητικές για τη ζωή εκδηλώσεις (θροµβοπενία <20,000/µL, µυοκαρδίτιδα, πνευµονίτιδα / πνευµ. Αιµορραγία) ή ανθεκτική νόσο σε άλλη ανοσοκατασταλτική αγωγή) Δεδοµένα από µη-τυχαιοποιηµένες µελέτες

29 Συµπεράσµατα Η αζαθειοπρίνη χρησιµοποιείται κυρίως ως παράγοντας που επιτρέπει τη µείωση της δόσης στεροειδών (steroid-sparing) σε µέτριας σοβαρότητας φλεγµονώδεις εκδηλώσεις, και επίσης για τη συντήρηση της ύφεσης (remission maintenance) σε ANCA αγγειΐτιδα και νεφρίτιδα του ΣΕΛ To µυκοφαινολικό αποτελεί θεραπεία 1 ης επιλογής σε ασθενείς µε ΣΕΛ και νεφρική προσβολή (class III-IV ή V) λόγω της καλύτερης σχέσης αποτελεσµατικότητας/τοξικότητας σε σχέση µε την κυκλοφωσφαµίδη. Η κυκλοφωσφαµίδη παραµένει θεραπεία 1 ης επιλογής σε σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή, εκδηλώσεις σε ασθενείς µε ΣΕΛ ή άλλα αυτοάνοσα ρευµατικά νοσήµατα. Η συνολική χορηγούµενη δόση πρέπει να περιορίζεται προς αποφυγή σηµαντικής τοξικότητας