ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ-ΘΕΡΑΠΕ ΘΕΡΑΠΕYTIKH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ. ΣΙΩΠΗ ΔΗΜΗΤΡΑ Πνευμονολόγος Γ.Ν.Σερρών

Transcript

1 ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ-ΘΕΡΑΠΕ ΘΕΡΑΠΕYTIKH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΣΙΩΠΗ ΔΗΜΗΤΡΑ Πνευμονολόγος Γ.Ν.Σερρών

2 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Επιθετική ανοσοκαταστολή Συχνές/ σοβαρές επιπλοκές Ακριβής και τακτική αξιολόγηση της βαρύτητας της νόσου όπως προτείνεται από την European Vasculitis Study Group (EUVAS) Ο βαθμός ανοσοκαταστολής τιτλοποιείται ώστε να αντανακλά τη βαρύτητα της νόσου

3 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Remission induction phase-φάση εφόδου Maintenance phase-φάση συντήρησης

4

5

6 Μονοθεραπεία Κορτικοστεροειδή Μεθοτρεξάτη Αζαθειοπρίνη Θεραπεία εντοπισμένης νόσου Τριμεθοπρίμη/ σουλφαμεθοξαζόλη??? Σε επιθετική εντοπισμένη νόσο κλιμάκωση ανοσοκατασταλτικής αγωγής Τοπική νόσος με σοβαρές συνέπειες χρήζει αγωγής με κυκλοφωσφαμίδη

7 Θεραπεία αρχόμενης γενικευμένης νόσου Eπιλογές πρώτης γραμμής Κυκλοφωσφαμίδη +κορτικοειδή p.o. Μεθοτρεξάτη +κορτικοειδή p.o. Η μεθοτρεξάτη φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά υποτροπής και εξέλιξης της νόσου ειδικά σε ασθενείς με πνευμονική συμμετοχή NORAM (Non-Renal Alternative With Methotrexate) De Groot Κ, Rassmussen N, Bacon P et al Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis Arthritis Rheum 2005;52:2461-9

8

9 Θεραπεία ενεργού γενικευμένης νόσου Ι Η αρχική θεραπεία πρέπει να περιλαμβάνει κυκλοφωσφαμίδη και κορτικοειδή (evidence A) Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης θα πρέπει να μειώνεται με βάση την ηλικία (evidence Β) και τη νεφρική λειτουργία(evidence C) P.o χορήγηση : 2 mg/kg Σε ηλικία >60 έτη μείωση της δόσης κατά 25% Σε ηλικία >75 έτη μείωση της δόσης στο 50% Μαx p.o δόση :200 mg/ημέρα Διάρκεια 2 mg/kg /ημέρα για 3 μήνες. Αν όχι ύφεση, συνέχιση μέχρι να επιτευχθεί και μετά 1.5 mg/kg/ημέρα Διάρκεια θεραπείας όχι > 6 μήνες ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΣΕ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ

10 Θεραπεία ενεργού γενικευμένης νόσου ΙΙ I.v. Χορήγηση : ώσεις ανά 2-3 ws 15mg/kg και τροποποίηση δόσης Max 1500 mg 1lt N/S prehydretion 3 lt/day για 3 ημέρες Οι πρώτες 3 ώσεις ανά 2 εβδομάδες και στη συνέχεια ανά 3 Μax διάρκεια 6 μήνες Πιθανή μετάβαση σε θεραπεία συντήρησης σε 3-6 μήνες

11

12 Θεραπεία ενεργού γενικευμένης νόσου Monitoring-p.o p.o. Αιματολογικός έλεγχος εβδομαδιαία τον πρώτο μήνα, κάθε δύο εβδομάδες το δεύτερο και τρίτο, μηνιαία στη συνέχεια ΑΝ WBC <4X10 9 /lt ΔΙΑΚΟΠΗ Επανέναρξη όταν αποκατασταθούν τα WBC με μείωση της δόσης κατά 25 mg τουλάχιστον AN WBC<1.5 X 10 9 /lt ΔΙΑΚΟΠΗ Επανέναρξη σε δόση 50 mg/ ημέρα όταν αποκατασταθούν τα WBC με εβδομαδιαία αύξηση αν το επιτρέπει η τιμή τους ΑΝ WBC <6 X 10 9 /lt αλλά η πτώση από την τελευταία τιμή > 2Χ 10 9 Μείωση της δόσης κατά 25% Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας

13 Θεραπεία ενεργού γενικευμένης νόσου Monitoring-i.v i.v. Αν πριν την ώση WBC <4Χ10 9 /lt, NEUT<2 Χ 10 9 /lt Αναβολή της ώσης και μείωση της δόσης κατά 25% Έλεγχος WBC τη 10η ημέρα και την ημέρα της νέας ώσης Αν ναδίρ WBC 1-2 Χ 10 9 ή NEUT 0,5-1 Χ10 9 Μείωση κατά 40 % της προηγούμενης δόσης Αν ναδίρ WBC 2-3 Χ10 9 ήουδ1-1,5 Χ10 9 Μείωση κατά 20% από την προηγούμενη δόση Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας

14 Σοβαρή-απειλητική απειλητική για τη ζωή νόσος Σοβαρή νεφρική προσβολή( κρεατινίνη >500 mmol/lt) Διάχυτη κυψελιδική αιμορραγία Απειλητική για τη ζωή προσβολή οργάνου Κυκλοφωσφαμίδη + Κορτικοειδή + Πλασμαφαίρεση (A) The Methylprednisolone or Plasma Exchange for Severe Renal Vasculitis (MEPEX) study Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, et al. Randomized trial of plasma exchange or high dose methyl prednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, et al. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small vessel vasculitis. Am J Kidney Dis 2003; 42: Ενεργοποιημένος παράγοντας VII

15 ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Πρεδνιζολόνη, πρεζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη Συνηθέστερα χρησιμοποιείται η πρεδνιζολόνη p.o. σε αρχική δόση 1 mg/kg έως και 60 mg (A). I.v. Χορήγηση : mg μεθυλπρεδνιζολόνης πριν/ταυτόχρονα με τις πρώτες δύο ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (A). Σε σοβαρή προσβολή (π.χ. ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα)

16

17 Θεραπεία συντήρησης Διακοπή κυκλοφωσφαμίδης μετά την ύφεση (συνήθως μεταξύ 3-6 μηνών) Αζαθειοπρίνη ή μεθοτρεξάτη +κορτικοειδή p.o. Mycophenolate mefotil ή leflunomide μπορεί να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά σε δυσανεξία ή αναποτελεσματικότητα της αζαθειοπρίνης ή μεθοτρεξάτης (C). Ηδιάρκειατηςθεραπείαςσυντήρησηςθαπρέπειναείναι τουλάχιστον 24 μήνες μετά από ύφεση (B). Σε ασθενείς με κ. Wegener's ή σε όσους παραμένουν ANCA θετικοί η αγωγή θα πρέπει να συνεχιστεί για 5 έτη (C).

18 Θεραπεία συντήρησης Πλήρης αιματολογικός έλεγχος πριν την έναρξη Εβδομαδιαίος έλεγχος τις πρώτες 6 εβδομάδες Στις 2 και 4 εβδομάδες μετά από κάθε τροποποίηση δόσης Μηνιαία μετά τη σταθεροποίηση της δόσης

19 Μεθοτρεξάτη Θεραπεία συντήρησης Αρχική δόση 0.3 mg/kg βάρους, όχι >15 mg, άπαξ, εβδομαδιαία Σε καλή ανοχή σε 1-2 εβδομάδες, αύξηση κατά 2.5mg ανά εβδομάδα μέχρι mg και σταθεροποίησησεαυτήτηδόση Αν η ύφεση διατηρηθεί για 2 έτη, μείωση κατά 2.5 mg μηνιαία, μέχρι πλήρους διακοπής Είναιτοίδιοαποτελεσματικήστηνπρόληψητων υποτροπών Πλήρης αιματολογικός έλεγχος και δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας Χορήγηση φυλλικού οξέος περιορίζει ορισμένες τοξικές επιδράσεις

20 Θεραπεία συντήρησης-διάρκεια Διακοπή στους 12 μήνες : πολύ υψηλά ποσοστά υποτροπής Διακοπή στους 18 μήνες : ποσοστά υποτροπής έως 15%

21 Παράγοντες κινδύνου υποτροπής Παρουσία (+) anti-pr3 Προσβολή πνευμόνων ή ανώτερου αναπνευστικού Μαύρη φυλή

22 Ελάσσων Aντιμετώπιση υποτροπής Αύξηση της πρεδνιζολόνης σε 30 mg ημερησίως Σταδιακή μείωση (C). Μείζων Κυκλοφωσφαμίδη + αύξηση πρεδνιζολόνης Πιθανή χορήγηση i.v μεθυλπρεδνιζολόνης ή πλασμαφαίρεση (C).

23 Εναλλακτική θεραπεία Etanercept Όχι αποτελεσματική στη διατήρηση της ύφεσης Όχι αποτελεσματική στην προαγωγή της σταθερής θεραπείας στην εγκατάσταση της ύφεσης(α) Infliximab Στην ανθεκτική νόσο

24 Εναλλακτική θεραπεία IV IG Μερικός έλεγχος σε ανθεκτική νόσο Αντιθυμοκυτική σφαιρίνη(atg) Δοκιμή σε μικρή ομάδα ασθενών με κ.w. Συχνές αντιδράσεις υπερευαισθησίας Συχνές λοιμώξεις Υποτροπές εντός ενός έτους 15-Deoxyspergualin CAMPATH 1 H (alemtuzimab( alemtuzimab,, anti-cd 52) Αντιδράσεις υπερευαισθησίας,λοιμώξεις, αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια Rituximab

25 Μικρή ομάδα ασθενών Δύσκολη αντιμετώπιση Ανθεκτική νόσος Ιnfliximab, Rituximab, αντιθυμοκυττική σφαιρίνη IV ig Προσεκτική αξιολόγηση συννοσηρότητας συμπεριλαμβανομένης λοίμωξης ή παρουσία κακοήθειας

26 Εργαλεία αξιολόγησης ενεργότητας της νόσου ΒVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) DEI(Disease Extend Index) FFS (Five Factor Score)

27

28

29 Πρωτεινουρία >1 g/day Kρεατινίνη >140 μmol/lt Μυοκαρδιοπάθεια Συμπτώματα πεπτικού Προσβολή Κ.Ν.Σ. FFS (five factor score) FFS score >2 σε PAN : κακός προγνωστικός δείκτης

30

31 Εργαλείο αξιολόγησης βλάβης VDI(vasculitis damage index) Βλάβη (damage) : αποτέλεσμα της νόσου ή επιπλοκή της θεραπείας Έχει προγνωστική αξία και αντανακλά την ανταπόκριση στη θεραπεία Στους 6 μήνες και μετά ετήσια

32

33 Εργαλείο αξιολόγησης βλάβης VDI(vasculitis damage index)

34 ANCA Δε σχετίζονται στενά με την ενεργότητα της νόσου Δεν πρέπει να κλιμακώνεται η ανοσοκατασταλτική αγωγή μόνο με βάση την αύξηση των τιμών των ΑΝCA Έλεγχος κάθε 3-6 μήνες ή όταν τροποποιηθεί η φαρμακευτική αγωγή ή η κλινική κατάσταση Διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με εμμένοντα θετικά ANCA σχετίζεται με υποτροπή Σε μελέτη της σχέσης μεταξύ αύξησης των ΑNCA και υποτροπής μονο το 48% της αύξησης ακολουθήθηκε από υποτροπή και μόνο στο 51% των υποτροπών προηγήθηκαν αυξημένοι τίτλοι Slot M,Cohen Terveart JW, Boomsma MM et al Postive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C ANCA)titre at switch to azathioprine therapy associated with relapse in proteinase 3 related vasculitis. Arthritis Rheum. 2004;51 :

35 Επιπλοκές ανοσοκατασταλτικής θεραπείας Κυκλοφωσφαμίδη και αιμορραγική κυστίτιδα/ Ca ουροδόχου Δοσοεξαρτώμενη σχέση ΜΕSNA (sodium 2-mercaptoethane sulphonate) p.o. 40% της δόσης κυκλοφωσφαμίδης σε mg 2 ώρες πριν την έγχυση επανάληψη 2 και 6 ώρες μετά i.v. 20% της δόσης κυκλοφωσφαμίδης ταυτόχρονα και στις 2 και 6 ώρες

36 Επιπλοκές ανοσοκατασταλτικής θεραπείας Πνευμονοκύστη jiroveci Προφύλαξη με Trimethoprim/sulfamethoxazole 960 mg 3 φορές την εβδομάδα Σε δυσανεξία,εισπνεόμενη πενταμιδίνη (300 mg) ή δαπσόνη (100 mg/ημέρα) Προσοχή σε όσους λαμβάνουν μεθοτρεξάτη

37 Επιπλοκές ανοσοκατασταλτικής θεραπείας Κυκλοφωσφαμίδη και στειρότητα Έλεγχος για διαταραχές γονιμότητας σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη (C) Οστεοπόρωση Προφυλακτική αγωγή για οστεοπόρωση σε όσους λαμβάνουν συστηματικά κορτικοειδή (συμπεριλαμβανομένων και διφωσφονικών) (C)

38 Επιπλοκές ανοσοκατασταλτικής θεραπείας Μυκητιασικές λοιμώξεις Καταστολή S.aureus H φορεία με S.aureus στο ρινικό βλεννογόνο σχετίζεται με υψηλά ποσοστά υποτροπής Ένδειξη για θεραπεία με ρινική χορήγηση mupirocin(c) CIN carcinoma CIN carcinoma Ετήσιος έλεγχος τα πρώτα 3 έτη και μετά σύμφωνα με το εθνικό πρόγραμμα παρακολούθησης (C)

39 Επιπλοκές ανοσοκατασταλτικής θεραπείας Έλεγχος για TB (C) Εμβολιασμός έναντι S.pneumo pneumoniaeniae και influenza (C) Aυξημένος καρδιαγγειακός και θρομβοεμβολικός κίνδυνος (C)

40 Συμπεράσματα Επιθετική ανοσοκατασταλτική αγωγή : ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπευτικής αντιμετώπισης Η κατανόηση της αιτιοπαθογένειας έφερε στο προσκήνιο θεραπευτικές παρεμβάσεις με στόχο την τροποποίηση της ανοσολογικής απάντησης, που βρίσκονται υπό έρευνα

41

42 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ