Ι. Φαρµακα που χρησιµοποιούνται στις Αναιµίες

Transcript

1 2014 Κ. Αντωνίου ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΑΙΜΑ Στο κεφάλαιο αυτό θα αναφερθούν οι φαρµακολογικοί παράγοντες οι οποίοι είναι χρήσιµοι για την αντιµετώπιση των ακόλουθων αιµατολογικών διαταραχών: αναιµία (λόγω αιµορραγίας, αιµόλυσης η µειωµένης παραγωγής ερυθρών αιµοσφαιρίων), ουδετεροπενία και διαταραχές της αιµόστασης όπως η θρόµβωση και η αιµορραγία. Νοσήµατα αίµατος Ενδεικτικά παραδείγµατα Αναιµία 1. Απλαστική αναιµία Μικροκυτταρική Σιδηροπενική αναιµία Ορθοκυτταρική Αναιµία λόγω χρόνιας νόσου: νεφρική ανεπάρκεια, Κακοήθεια Μακροκυτταρική Ανεπάρκεια βιταµίνης Β12, φυλλικού οξέος, Κύηση, Κατάχρηση οινοπνεύµατος 2. Αιµολυτική αναιµία Αιµοσφαιρινοπάθειες Φαρµακο-επαγώµενη αναιµία Αυτοάνοση Επαγόµενη από λοιµώξεις Ουδετεροπενία Θρόµβωση Αιµορραγικές διαταραχές Φαρµακοεπαγόµενη Αρτηριακής απόφραξης: έµφραγµα µυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, περιφερική ισχαιµία Φλεβικής απόφραξης: φλεβική θρόµβωση, πνευµονική εµβολή Κληρονοµικές: Αιµορροφιλία Επίκτητες: έλλειψη βιταµίνης Κ, Ηπατική νόσος Ι. Φαρµακα που χρησιµοποιούνται στις Αναιµίες 1. Σίδηρος Η έλλειψη σιδήρου (σιδηροπενία) είναι η πιο κοινή αιτία αναιµίας. Έλλειψη σιδήρου µπορεί να συνδυαστεί µε κόπωση, ανορεξία, πονοκέφαλο και µια χαρακτηριστική υποχρωµική, µικροκυτταρική αναιµία. Η σιδηροπενική αναιµία συχνά προκαλείται από σοβαρή απώλεια αίµατος. Πιθανές υποκείµενες διαταραχές οφείλουν να διερευνηθούν Η έλλειψη σιδήρου συνδέεται κυρίως µε χαµηλά επίπεδα φερριτίνης, χαµηλό επίπεδο σιδήρου στο πλάσµα, αυξηµένη συγκέντρωση τρανσφερρίνης του ορού και

2 µείωση του κορεσµού της σύνδεσης του σιδήρου. Τα παραπάνω αποτελούν και εργαστηριακές προσεγγίσεις για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της σιδηροπενίας. Στοιχεία απορρόφησης, µεταφοράς, αποθήκευσης και αποµάκρυνσης Το µεγαλύτερο ποσό του σιδήρου του οργανισµού εντοπίζεται στην αιµοσφαιρίνη. Ο σίδηρος σχηµατίζει τον πυρήνα της αίµης, ο οποίος µαζί µε τις αλύσους της σφαιρίνης σχηµατίζει την αιµοσφαιρίνη. Το οξυγόνο προσδένεται αναστρέψιµα στην αιµοσφαιρίνη και έτσι δηµιουργείται ο κύριος µηχανισµός παροχής οξυγόνου στους πνεύµονες και τους υπόλοιπους ιστούς. Εξειδικευµένες πρωτεΐνες µεταφοράς και αποθήκευσης εµπλέκονται στις ανάγκες του οργανισµού για σύνθεση αιµοσφαιρίνης και αποθήκευσης σιδήρου. Ένα µεγάλο ποσοστό του σιδήρου για τις ανάγκες αιµοποίησης προέρχεται από τα ερυθροκύτταρα που ωριµάζουν, ενώ µία µικρή ποσότητα σιδήρου χάνεται από τον οργανισµό σε καθηµερινό επίπεδο. Σε φυσιολογικό επίπεδο είναι λοιπόν προφανές ότι η διατροφή µπορεί να καλύψει τις ανάγκες σε σίδηρο εκτός από κάποιες ειδικές οµάδες πληθυσµού (π.χ. παιδιά, έφηβοι, εγκυµονούσες γυναίκες, εµµηνορρυσιακές γυναίκες) όπου πιθανώς υπάρχουν αυξηµένες απαιτήσεις σε σίδηρο. Ο σίδηρος απορροφάται κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο. Η καθηµερινή δίαιτα περιλαµβάνει 10-15mg στοιχειακού σιδήρου από το οποίο απορροφάται 5-10%. Η απορρόφηση µπορεί να αυξηθεί ανάλογα µε τις ανάγκες (π.χ. γυναίκες κατά την έµµηνο ρύση ή κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης). Ο σίδηρος στην πρωτεΐνη του κρέατος λαµβάνεται ακέραιος ενώ ο µη αιµικός σίδηρος σε άλλες τροφές είναι λιγότερο διαθέσιµος προς απορρόφηση και πρέπει πρώτα να αναχθεί στη δισθενή µορφή του και µετά να απορροφηθεί από τον εντερικό βλεννογόνο. Η συγκεκριµένη απορρόφηση αυξάνεται επί παρουσίας βιταµίνης C. Ο σίδηρος που απορροφάται είναι διαθέσιµος προς µεταφορά στο πλάσµα (µέσω τρανσφερρίνης) ή αποθηκεύεται στο εντερικό κύτταρο, στο ήπαρ, τον σπλήνα και τα οστά υπό τη µορφή φερριτίνης. Περίπου 1mg σιδήρου αποβάλλεται ηµερησίως, κυρίως από τα κόπρανα και σε ελάχιστο ποσοστό από τα ούρα, τον ιδρώτα και το δέρµα. Θεραπευτικές χρήσεις Οι θεραπευτικές ενδείξεις για τα σκευάσµατα σιδήρου είναι η θεραπεία ή η πρόληψη σιδηροπενίας. Ο σίδηρος χορηγείται είτε από το στόµα (όταν η δυνατότητα απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα είναι φυσιολογική) είτε παρεντερικώς.

3 Α. Από του στόµατος χορήγηση σιδήρου Τα σκευάσµατα σιδήρου είναι διάφορα άλατα ή σύµπλοκες ενώσεις του που διαφέρουν στην περιεκτικότητα σε στοιχειακό σίδηρο. Το στοιχείο αυτό είναι απαραίτητο για τον καθορισµό της δόσης. *Σίδηρος θειικός Η απορρόφηση του λαµβανόµενου σιδήρου διευκολύνεται µε άδειο στοµάχι και αφορά περίπου στο 25% της ποσότητας που περιέχεται στο αντίστοιχο σκεύασµα. Συνιστάται η λήψη του µαζί µε χυµούς φρούτων. Ενδείκνυται στη σιδηροπενική αναιµία και χορηγείται προφυλακτικά σε καταστάσεις χρόνιας απώλειας αίµατος ή καταστάσεις που µπορεί να οδηγήσουν σε σιδηροπενία (π.χ. κύηση όπου µπορεί να χορηγηθεί µαζί µε φυλλικό οξύ). Η χρήση του µπορεί να προκαλέσει ναυτία, έµετο, κοιλιακά άλγη, διάρροια ή δυσκοιλιότητα (βλέπε Καρτέλα). Β. Παρεντερική χορήγηση σιδήρου Εάν η από του στόµατος χορήγηση σιδήρου δεν γίνεται ανεκτή, ο σίδηρος µπορεί να χορηγηθεί παρεντερικά µε τη µορφή συµπλόκων (ενδοµυικά ή ενδοφλέβια). Η ενδοµυϊκή χορήγηση είναι επώδυνη και µπορεί να προκαλέσει αλλαγή του χρώµατος του δέρµατος στο σηµείο της έγχυσης. Προτιµάται η ενδοφλέβια οδός χορήγησης, η οποία όµως πρέπει να είναι βραδεία και υπό στενή παρακολούθηση λόγω του κινδύνου σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων (ενίοτε θανατηφόρων). Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι πυρετός, αρθραλγίες, διόγκωση λεµφαδένων (αντίδραση υπερευαισθησίας), ναυτία, έµετοι, σπασµοί, υπόταση και δύσπνοια. Για την αποσιδήρωση του οργανισµού, χρησιµοποιούνται ορισµένες χηλικές ουσίες, οι οποίες δεσµεύουν τον σίδηρο. Η δεσφερριοξαµίνη (ή δεφεροξαµίνη) χορηγείται µε βραδεία iv έγχυση, σε πάσχοντες από διάφορες αιµοσφαιρινοπάθειες που συνοδεύονται κυρίως από εναπόθεση σιδήρου στα διάφορα όργανα εξαιτίας επανειληµµένων µεταγγίσεων αίµατος. Επίσης σε πάσχοντες από µείζονα µεσογειακή αναιµία, έχει χρησιµοποιηθεί η δεφεριπρόνη, που έχει το πλεονέκτηµα ότι λαµβάνεται p.o., αλλά υστερεί από άποψη αποτελεσµατικότητας και δεν µπορεί να υποκαταστήσει πλήρως την αποσιδήρωση µε δεσφερριοξαµίνη. Αντίθετα, η χηλική ουσία δεφερασιρόξη έχει καλή βιοδιαθεσιµότητα όταν λαµβάνεται p.ο. και εµφανίζει

4 συγκρίσιµη αποτελεσµατικότητα προς την δεσφερριοξαµίνη, όσον αφορά την αντιµετώπιση της υπερφόρτωσης του οργανισµού µε σίδηρο (αιµοσιδήρωση). Αφού συνδεθεί µε τον σίδηρο, η δεφερασιρόξη απεκκρίνεται κυρίως µε τα κόπρανα. 2. Βιταµίνη Β12 Τόσο η Β 12 όσο και το φυλλικό οξύ αποτελούν σηµαντικούς παράγοντες ενζυµατικών αντιδράσεων για τη σύνθεση του DNA και η έλλειψη τους µπορεί να επηρεάσει σηµαντικά το ρυθµό αιµοποίησης. *Βιταµίνη Β 12 (κυανοκοβαλαµίνη) Η ανεπάρκεια βιταµίνης Β 12 µπορεί να οδηγήσει σε µεγαλοβλαστική αναιµία, η οποία χαρακτηρίζεται από µορφολογικές αλλαγές στα ερυθρά αιµοσφαίρια (µακροκυτταρική απλαστική αναιµία). Η έλλειψή της βιταµίνης Β 12 µπορεί επίσης να προκαλέσει αποµυελίνωση και βλάβη νευρικών κυττάρων, µε αποτέλεσµα νευρολογικές διαταραχές (πιθανώς µη αναστρέψιµες). Η βιταµίνη Β 12 (κυανοκοβαλαµίνη) αποτελεί φάρµακο εκλογής για καταστάσεις µεγαλοβλαστικής αναιµίας, αλλά χορηγείται και προφυλακτικά σε περιπτώσεις που µπορεί να οδηγήσουν σε πιθανή ανεπάρκεια (π.χ. γαστρεκτοµή). Χορηγείται, i.m. και δεν φαίνεται να προκαλεί σοβαρές παρενέργειες. (βλ. «Καρτέλες»). 3. Φυλλικό οξύ To φυλλικό οξύ απαντάται σε µεγάλη ποικιλία φρέσκων φυτικών και ζωικών τροφών και βρίσκεται συζευγµένο µε ένα ή περισσότερα µόρια γλουταµινικού οξέος. Φυσιολογικά µετατρέπεται στο στόµαχο σε µονο-γλουταµικό Ν 5 - µεθυλοτετραϋδροφυλλικό, απορροφάται σε ικανοποιητικές ποσότητες από το εγγύς λεπτό έντερο και µεταφέρεται εντός της κυκλοφορίας µε ενεργητική µεταφορά. Οι αναχθείσες µορφές του φυλλικού οξέος (τελικό προϊόν το τετραϋδροφυλλικό, µε τη συµµετοχή και της Β12) είναι απαραίτητες σε βιοχηµικές αντιδράσεις σύνθεσης του DNA. Οι ηµερήσιες ανάγκες σε φυλλικό οξύ είναι περίπου 100µg. Κατά την κύηση και το θηλασµό, οι ηµερήσιες ανάγκες είναι σηµαντικά αυξηµένες (µέχρι και 400µg). Η έλλειψη φυλλικού µπορεί να προκύψει από: µη επαρκή πρόσληψή του από την τροφή, αλκοολισµό, ηπατοπάθειες, παθήσεις του λεπτού εντέρου, περιπτώσεις

5 αιµοκάθαρσης, χαµηλή συγκέντρωση στις πρωτεΐνες-µεταφορείς του φυλλικού στο πλάσµα. Στην κύηση, αφενός αυξάνονται οι απαιτήσεις του οργανισµού και αφετέρου το φυλλικό οξύ είναι απολύτως απαραίτητο για την ωρίµανση του νευρικού συστήµατος του εµβρύου. Επίσης η χορήγηση φαρµάκων, όπως η µεθοτρεξάτη, η τριµεθοπρίµη, η ισονιαζίδη, τα αντιεπιληπτικά και τα αντισυλληπτικά, αναστέλλουν είτε την απορρόφηση του είτε τη µετατροπή του σε ενδιάµεσες µεταβολικές µορφές. Η έλλειψη φυλλικού οξέος µπορεί να οδηγήσει σε µεγαλοβλαστική αναιµία η οποία µικροσκοπικά δεν διαφέρει από την ανεπάρκεια της βιταµίνης Β 12. Όµως, η αναιµία εγκαθίσταται γρηγορότερα από την έλλειψη φυλλικού σε σύγκριση µε την έλλειψη βιταµίνης Β 12 και η έλλειψη φυλλικού οξέος δεν προκαλεί νευρολογικές διαταραχές. Ενδείξεις. Μεγαλοβλαστική αναιµία. Χορηγείται κυρίως από του στόµατος. Προφυλακτικά ενδείκνυται σε περιπτώσεις αυξηµένων αναγκών (π.χ. κύηση, χρόνια αιµοκάθαρση). Σκευάσµατα φυλλινικού ασβεστίου χορηγούνται επίσης στην έλλειψη φυλλικού οξέος (όταν τα σκευάσµατα φυλλικού δεν επαρκούν ή δεν ενδείκνυται) ή κατά τη χρήση αναστολέων της βιοµετατροπής του φυλλικού οξέος (π.χ. µεθοτρεξάτη). Αντενδείξεις. Μεγαλοβλαστικές αναιµίες αδιευκρίνιστης αιτιολογίας επειδή µπορεί να υπάρξει επιδείνωση νευρολογικών συµπτωµάτων λόγω έλλειψης Β 12. Σε επείγουσες περιπτώσεις ή σε αδυναµία ή αναµονή αιτιολογικής διάγνωσης χορηγείται φυλλικό µαζί µε Β 12. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Εµφανίζονται σπανίως αλλεργικές αντιδράσεις και µετά από χορήγηση µεγάλων δόσεων. ΙΙ. Αιµοποιητικοί Αυξητικοί Παράγοντες Οι αιµοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες είναι γλυκοπρωτείνες οι οποίες ρυθµίζουν τον πολλαπλασιασµό και τη διαφοροποίηση των αιµοποιητικών προγονικών κυττάρων στο µυελό των οστών. Ποσότητες αυτών των παραγόντων που ονοµάστηκαν και παράγοντες διέγερσης των αποικιών παράγονται µέσω της τεχνολογίας του ανασυνδυασµένου DNA. Γνωστοί αυξητικοί αιµοποιητικοί παράγοντες είναι η ερυθροποιητίνη, ο παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF), ο παράγοντας διέγερσης

6 αποικιών κοκκιοκυττάρων µακροφάγων (GM-CSF) και ιντερλευκίνη 11. Οι στόχοι της χρήσης των ανασυνδυασµένων µορφών αυτών των παραγόντων αφορούν στην αντιµετώπιση της αναιµίας (ελαττωµένος αριθµός ερυθρών), της ουδερεροπενίας (ελαττωµένος αριθµός λευκών) και της θροµβοπενίας (ελαττωµένος αριθµός αιµοπεταλίων). 1. Παράγοντες διέγερσης ερυθροποίησης Η ερυθροποιητίνη είναι ένας σηµαντικός αυξητικός παράγοντας που ρυθµίζει τη παραγωγή ερυθροκυττάρων. Η ερυθροποιητίνη παράγεται στο νεφρό και στο ήπαρ (κατά ένα πολύ µικρό ποσοστό) ως απάντηση στις αλλαγές της τάσης οξυγόνου των ιστών (υποξαιµία λόγω αναιµίας). Αφού συντεθεί, εκλύεται στο αίµα και στη συνέχεια συνδέεται στον µυελό των οστών µε τους υποδοχείς ερυθροποιητίνης στις βλαστικές µορφές των ερυθροκυττάρων. ιεγείρεται έτσι ο κυτταρικός πολλαπλασιασµός και η διαφοροποίηση προς ώριµα ερυθρά αιµοσφαίρια. Η απώλεια νεφρικών κυττάρων, όπως για παράδειγµα κατά την χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, έχει ως αποτέλεσµα τη µείωση παραγωγής ερυθροποιητίνης και την εµφάνιση αναιµίας (ορθοκυτταρική-απλαστική αναιµία). Σε αντίθεση στις άλλες µορφές αναιµίας (µείωση αιµατοκρίτη και επιπέδων αιµοσφαιρίνης) έχουµε αύξηση των επιπέδων ερυθροποιητίνης. Η χρήση παραγόντων διέγερσης της ερυθροποίησης περιλαµβάνει διάφορα σκευάσµατα (τα οποία διαφέρουν ως προς το χρόνο ηµιζωής και τις µορφές των πρωτεινών) όπως εποετίνη αλφα, βήτα, δέλτα, zήτα, µεθοξυ-πολυεθενογλυκολοεποετίνη βήτα, καί δαρβεποετίνη αλφα. Χρησιµοποιούνται σε νεφροπαθείς και σε καρκινοπαθείς (υπό προυποθέσεις και ακολουθώντας τις σχετικές διατάξεις του ΕΟΦ). Ενδείκνυται επίσης η χρήση τους σε πρωτοπαθείς διαταραχές µυελού των οστών) και σε δευτεροπαθείς αναιµίες (π.χ. πρόωρων βρεφών, στην αναιµία των πασχόντων από AIDS, εάν αυτή οφείλεται στη χορήγηση ζιδοβουδίνης (AZT) και καταστάσεις αυτοµεταγγίσεων). Ερυθροποιητίνη άλφα Κινητική. Η ερυθροποιητίνη χορηγείται παρεντερικά (ενδοµυικά-υποδόρια) επειδή διασπάται στο γαστρεντερικό σωλήνα. Ο χρόνος ηµίσειας ζωής είναι 5-13 ώρες όταν χορηγείται σε ασθενείς µε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Συνήθως

7 χορηγείται 2-3 φορές την εβδοµάδα. Η χορήγηση συµπληρωµάτων σιδήρου µπορεί να διευκολύνουν τη δράση της. εν είναι απόλυτα γνωστός ο µηχανισµός απέκκρισης της αλλά φαίνεται να προσλαµβάνεται στο µυελό των οστών και να ακολουθεί ενδοκυττάρια αποδόµησή της. Ας σηµειωθεί ότι η φαρµακοκινητική της δεν επηρεάζεται από την αιµοδιάλυση. Θεραπευτικές χρήσεις. Αναιµία που οφείλεται σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (είτε οι ασθενείς υποβάλλονται σε αιµοκάθαρση, είτε όχι) ή σε µη- µυελογενείς κακοήθειες, µε έλεγχο ως προς τη διατήρηση της συγκέντρωσης της αιµοσφαιρίνης µέσα στο εύρος των g/dl. Eπίσης χορηγείται προληπτικώς στην αναιµία των προώρων βρεφών και ενδείκνυται στην αύξηση της απόδοσης του αυτόλογου αίµατος σε ενήλικες που συµµετέχουν σε πρόγραµµα αυτοµετάγγισης. Αντενδείξεις. Μη ελεγχόµενη υπέρταση. Ανεπιθύµητες Ενέργειες. Αύξηση της αρτηριακής πίεσης, αύξηση αριθµού αιµοπεταλίων, θροµβωτικά επεισόδια, (λόγω ταχείας αύξησης του αιµατοκρίτη και της αιµοσφαιρίνης) που υποχωρεί µε την παρακολούθηση των αιµατολογικών δεικτών και ρύθµιση της υπέρτασης και πιο σπάνια αλλεργικές δερµατικές αντιδράσεις. Φάρµακα που προκαλούν αναιµία Πρόκλησης αιµορραγίας έλλειψη σιδήρου: Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη Απλαστική αναιµία : Κυταροστατικά Χλρωραµφαινικόλη Σουλφοναµίδες Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη Καρβιµαζόλη Φαινυτοίνη-Καρβαµαζεπίνη Φαινοθειαζίνες Χλωροπροπαµίδη Ισονιαζίδη Κατάχρηση αλκοόλ ηλητηρίαση από µόλυβδο Αιµόλυση λόγω ανεπάρκειας G6PD : Ανθελονοσιακά (πριµακίνη) Ασπιρίνη (σε υψηλές δόσεις) Σουλφοναµίδες αψόνη (αντιλεπρικό)

8 2. ιεγερτικοί παράγοντες των σειρών των αιµοποιητικών κυττάρων Όπως ήδη αναφέρθηκε, είναι απαραίτητη η χρήση παραγόντων για την αντιµετώπιση της ουδετεροπενίας. Η συνηθέστερη αιτία ουδετεροπενίας είναι η µυελοκαταστολή λόγω χηµειοθεραπείας, αν και πρέπει να σηµειωθεί ότι ευρέως συνταγογραφούµενα φάρµακα µπορεί να προκαλέσουν ουδετεροπενία (αναλγητικά, αντιφλεγµονώδη, αντιβιοτικά, αντιψυχωτικά, αντιεπιληπτικά). Επίσης, τα αυτοάνοσα νοσήµατα, µερικές ιώσεις και η φυµατίωση αποτελούν διαταραχές που µπορεί επίσης να προκαλέσουν ουδετεροπενία. Η υπερπλασία και η ωρίµανση των προγονικών κυττάρων του µυελού ρυθµίζεται από ειδικές αιµοποιητικές ορµόνες (κυτοκίνες-γλυκοπρωτεΐνες) που ονοµάζονται «παράγοντες διέγερσης αποικιών». Ο G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) είναι ο παράγων ενεργοποίησης αποικιών κοκκιοκυττάρων και διεγείρει εκλεκτικά την αύξηση και ωρίµανση των ουδετερόφιλων, ενώ ο παράγοντας GM-CSF (granulocytemacrophage factor) αφορά στην ενεργοποίηση αποικιών µακροφάγων και κοκκιοκυττάρων και διεγείρει την ανάπτυξη ουδετερόφιλων µονοκυττάρων και µακροφάγων. Οι συγκεκριµένοι παράγοντες διεγείρουν τον πολλαπλασιασµό και την διαφοροποίηση των κυττάρων λόγω δράσης σε συγκεκριµένους υποδοχείς που ανήκουν στην οικογένεια των µεµβρανικών υποδοχέων τυροσινoκινάσης (ενδοκυττάριο σηµατοδοτικό µονοπάτι JAK/STAT). Έχουν αναπτυχθεί ανασυνδυασµένες µορφές αυτών των παραγόντων όπως η Φιλγραστίµη (G-CSF), Λενογραστίµη (G-CSF), Μολγραµοστίνη (GM-CSF), Πεγκφιλγραστίµη (G-CSF), Σαργραµοστίµη (GM-CSF). Οι παράγοντες που χρησιµοποιούνται θεραπευτικά διαφέρουν ως προς το χρόνο ηµιζωής και χορηγούνται υποδορίως ή ενδοφλεβίως. Θεραπευτικές χρήσεις. Χορηγούνται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χηµειοθεραπεία για κακοήθη νόσο, για να περιορισθεί η ουδετεροπενία. Επίσης ενδείκνυνται σε αυτόλογη ή αλλογενή µεταµόσχευση µυελού των οστών, καθώς και σε εµπλουτισµό του αίµατος µε προγονικά κύτταρα σε αυτόλογη µεταµόσχευση του µυελού των οστών. Επίσης χρησιµοποιούνται µετά από χορήγηση AZT και σε απλαστικές αναιµίες. Περισσότερες ανεπιθύµητες ενέργειες αναφέρονται µετά τη χορήγηση εκείνων των παραγόντων που αφορούν στον GM-CSF. Μυοσκελετικοί πόνοι,

9 πυρετός, σπληνοµεγαλία, άνοδος ουρικού οξέος, γαστρεντερικές και ηπατικές διαταραχές, κεφαλαλγία και σύνδροµο τριχοειδικής διαφυγής (περιφερικό οίδηµα, πλευρίτιδα, περικαρδίτιδα). Φάρµακα που προκαλούν ουδετεροπενία Κυτταροστατικά Καρβιµαζόλη Αναλγητικά και αντιφλεγµονώδη Σουλφοναµίδες, ηµισυνθετικές πενικιλλίνες, χλωραµφενικόλη, κεφαλοσπορίνες Αντιψυχωσικά (κλοζαπίνη-ακοκκιοκυτταραιµία ) Αντιεπιληπτικά Αντιικα Ανταγωνιστές υποδοχέων ισταµίνης τύπου 2 (Η 2 ) 3. Οι ασθενείς µε θροµβοκυττοπενία (µειωµένος αριθµός αιµοπεταλίων) έχουν υψηλό κίνδυνο αιµοραγίας. Κλινικές µελέτες δείχνουν ότι ανασυνδυασµένες µορφές συγκεκριµένων πρωτεινών όπως η οπρελβεκίνη (ανασυνδυασµένη µορφή ιντερλευκίνης 11) και η θροµβοποιητίνη προκαλούν µείωση των µεταγγίσεων αιµοπεταλίων που απαιτούνται σε ασθενείς µε σοβαρή θροµβοκυττοπενία µετά από κύκλο χηµειοθεραπείας.

10 III Φάρµακα που χρησιµοποιούνται στις ιαταραχές της πήξης του αίµατος Οι διαταραχές αυτές περιλαµβάνουν κυρίως τη θρόµβωση και την αιµορραγία. ιαταραχές της Φάρµακα Ενδεικτικά παραδείγµατα πήξης Θρόµβωση Αντιαιµοπεταλιακά Ασπιρίνη Τριφλουζάλη ιπυριδαµόλη Κλοπιδογρέλη, Πρασουγρέλη, Τικαγρελόρη, Κανγρελόρη Αµπσιξιµάµπη, Επτιφιβατίδη, Τιροφιβάνη Βοραπαξάρη, Ατοπαξάρη Αντιπηκτικά Αντιπηκτικά από το στόµα Ηπαρίνες ΧΜΒς, Μπιβαλιρουδίνη Ασενοκουµαρόλη Ριβαροξαµπάνη, Απιξαµπάνη, αµπιγκατράνη Θροµβολυτικοί παράγοντες Αλτεπλάση Τενεκτεπλάση Ουροκινάση Αιµορραγία Αιµοστατικοί παράγοντες Απροτινίνη Τρανεξαµικό Κλάσµατα αίµατος Βιταµίνη Κ

11 Η θρόµβωση αφορά στη δηµιουργία θρόµβων στα αιµοφόρα αγγεία και µπορεί να οδηγήσει σε αρτηριακή απόφραξη (έµφραγµα µυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, περιφερική ισχαιµία) ή φλεβική απόφραξη (σοβαρή φλεβική θρόµβωση και πνευµονική εµβολή). Ο ενδοθηλιακός τραυµατισµός είναι η κύρια αιτία αρτηριακής θρόµβωσης και ακολουθεί φαρµακευτική παρέµβαση, η οποία συνίσταται στους αντιαιµοπεταλιακούς παράγοντες οι οποίοι συνήθως χορηγούνται καθ όλη τη διάρκεια ζωής. Η στάση και η υπερπηκτικότητα αποτελούν την κύρια αιτία φλεβικής θρόµβωσης και ακολουθεί η φαρµακευτική παρέµβαση, η οποία συνήθως συνίσταται στα αντιπηκτικά καθ όλη τη διάρκεια ζωής. Επίσης, θροµβολυτικοί παράγοντες χρησιµοποιούνται για θροµβώσεις απειλητικές για τη ζωή του ανθρώπου (οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου, οξεία περιφερική αγγειακή θρόµβωση, φλεβική εν τω βάθει θρόµβωση και εκτεταµένη πνευµονική εµβολή). Οι αιµορραγικές διαταραχές είναι το αποτέλεσµα της αδυναµίας του αιµοστατικού µηχανισµού να σχηµατίσει θρόµβους και να σταµατήσει την αιµορραγία. Αιµοστατικοί παράγοντες µπορούν να χρησιµοποιηθούν σε περιπτώσεις αιµορραγίας. Αντιπηκτικά Χρησιµοποιούνται για την πρόληψη και θεραπεία θρόµβων στο φλεβικό σκέλος της κυκλοφορίας. Α. Εµµεσοι αναστολείς της θροµβίνης 1. Ηπαρίνη και παράγωγα *Ηπαρίνη Η ηπαρίνη είναι µια γλυκοζαµινογλυκάνη, παρασκεύασµα µεγάλου µοριακού βάρους µε βραχεία διάρκεια δράσης που χορηγείται παρεντερικά. Ενδείκνυται σε θρόµβωση εν τω βάθει φλεβών (αναστολή επέκτασης θρόµβου, µείωση πιθανότητας πνευµονικής εµβολής), Πνευµονική εµβολή, προφύλαξη από µετεγχειρητική θρόµβωση, περιπτώσεις διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, εξωσωµατική κυκλοφορία, αιµοκάθαρση. Επίσης χορηγείται σε ασταθή στηθάγχη, σε µη θροµβολυµένο οξύ έµφραγµα µυοκαρδίου (σε συνδυασµό µε αντιαιµοπεταλιακούς και αντιθροµβωτικούς

12 παράγοντες) και στους καθετήρες που χρησιµοποιούνται στη διασωλήνωση των αιµοφόρων αγγείων (αποφυγή σχηµατισµού θρόµβων). Προσοχή σε καταστάσεις αιµορραγίας και ιδιαίτερα σε σοβαρής µορφής, όπου χορηγείται θειική πρωταµίνη (βλ. «Καρτέλες»). Ηπαρίνες χαµηλού µοριακού βάρους αλτεπαρίνη, Ενοξαπαρίνη, Ναδροπαρίνη, Τινζαπαρίνη, Βεµιπαρίνη, Εβιπαρίνη Οι ηπαρίνες χαµηλού µοριακού βάρους (ΧΜΒΗς) αποτελούν ιδιαίτερους φαρµακευτικούς παράγοντες µε διαφορετικές φαρµακοκινητικές και φαρµακοδυναµικές ιδιότητες από την πρότυπη ηπαρίνη. Κινητική. Οι ΧΜΒΗς παρουσιάζουν µικρότερη σύνδεση µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος, άρα και καλύτερη βιοδιαθεσιµότητα (περίπου 90%). Παρουσιάζουν µεγαλύτερο χρόνο ηµιζωής, σχεδόν διπλάσιο από εκείνον της πρότυπης ηπαρίνης. Φαρµακολογικές ιδιότητες. Οι ΧΜΒΗς συνδέονται µε την αντιθροµβίνη ΙΙΙ και το σύµπλεγµα αυτό αναστέλλει την ενεργοποίηση του παράγοντα Χα. Σε µικρότερο βαθµό παρατηρείται και ενίσχυση της απενεργοποίησης της θροµβίνης (ΙΙα) από την αντιθροµβίνη. Θεραπευτικές χρήσεις. Εξίσου αποτελεσµατικές και ασφαλείς στις ενδείξεις που ήδη αναφέρθηκαν για την πρότυπη ηπαρίνη. Στην ορθοπεδική είναι πιθανώς και πιο δραστικές. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες, αντενδείξεις και προφυλάξεις, ακολουθούν όσα αναφέρθηκαν για την πρότυπη ηπαρίνη. Είναι πιθανόν να σχετίζονται µε λιγότερες αιµορραγικές επιπλοκές. Προσοχή στην κύηση γιατί έχουν αναφερθεί περιπτώσεις τερατογόνου επίδρασης. Η καθιερωµένη δόση για προφύλαξη δεν απαιτεί εργαστηριακή παρακολούθηση. Παρουσιάζουν περισσότερο σταθερή αντιπηκτική δράση η οποία βασίζεται στη ρύθµιση της δόσης ανάλογα µε το σωµατικό βάρος. 2. Φονταπαρινόξη Η φονταπαρινόξη είναι συνθετικός πολυσακχαρίτης συνδέεται µε την αντιθροµβίνη αναστολή της ενεργοποίησης του παράγοντα Χα και παρουσιάζει µακρό χρόνο ηµιζωής (15 ώρες). Θεραπευτικές χρήσεις. Πρόληψη φλεβικών θροµβώσεων σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε µείζονα χειρουργική επέµβαση στο ισχίο ή το γόνατο.

13 Ανεπιθύµητες ενέργειες. Αιµορραγική διάθεση, διαταραχές ηπατικών ενζύµων. Σπανιότερα πεπτικές διαταραχές, ίλιγγοι, ζάλες, κεφαλαλγίες και αλλεργικές εκδηλώσεις. Προφυλάξεις. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς µε αυξηµένο κίνδυνο αιµορραγίας (συνιστάται η µέτρηση αιµοπεταλίων), χαµηλό σωµατικό βάρος και νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. 3. Αµπιξαβάνη, Ριβαροξαµπάνη Αναστέλλουν εκλεκτικά τον παράγοντα Χa. Χορηγούνται από το στόµα. εν χρειάζεται παρακολούθηση της δραστικότητας τους, παρουσιάζουν υψηλή βιοδιαθεσιµότητα. Ανήκουν στα νεώτερα αντιπηκτικά που η δράση τους αρχίζει άµεσα και ο χρόνος ηµιζωής εκτείνεται από 5-15 ώρες. Μεταβολίζονται στο ήπαρ. Φαίνεται να προκαλούν λιγότερο συχνά αιµορραγίες συγκριτικά µε τα παλαιότερα αντιπηκτικά (ανταγωνιστες της βιταµίνης Κ), που χορηγούνται από το στόµα. Αποτελούν νέα αντιπηκτικά φάρµακα και στο επόµενο διάστηµα αναµένονται µελέτες για να ενισχυθεί η χρήση τους στην καθηµερινή κλινική πράξη. Β. Άµεσοι αναστολείς της θροµβίνης 1. Ιρουδίνες: Λεπιρουδίνη, Μπιβαλιρουδίνη Είναι ανασυνδυασµένες ιρουδίνες και δρουν ως εκλεκτικοί αναστολείς της θροµβίνης (ΙΙa). Η ιρουδίνη είναι µία φυσική πρωτεΐνη που εκκρίνεται από τη βδέλλα (Hirudo medicinalis) και διαθέτει έντονη αντιπηκτική δράση. Λεπιρουδίνη Χρησιµοποιείται σε ενήλικους µε θροµβοκυττοπενία από ηπαρίνη τύπου ΙΙ (ανοσολογικής αρχής) και σε θροµβοεµβολική νόσο. Αντενδείκνυται σε υπερευαισθησία, κύηση, γαλουχία. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι: αιµορραγικές εκδηλώσεις, αλλεργικές αντιδράσεις-αναφυλαξία -σοκ, πυρετός, νεφρική ανεπάρκεια. Προσοχή στη χορήγηση σε ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική βλάβη, αιµορραγική διάθεση, βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα. Συνιστάται αλλαγή σχήµατος σε ασθενείς, που έχουν επανεκτεθεί στη συγκεκριµένη χορήγηση. Αυξάνεται ο κίνδυνος αιµορραγίας κατόπιν συγχορήγησης θροµβολυτικών ή άλλων αντιπηκτικών. Η παρακολούθηση της δράσης των ιρουδινών πραγµατοποιείται µε τη µέτρηση του χρόνου ενεργοποιηµένης µερικής θροµβοπλαστίνης. Κίνδυνος

14 ανάπτυξης αντισωµάτων. H µπιβαλιρουδίνη (αναστολέας θροµβίνης, IIa) χρησιµοποιείται στην αγγειοπλαστική των στεφανιαίων. 2. αµπιγατράνη Συνδέεται και αναστέλλει άµεσα τη θροµβίνη. Χορηγείται από του στόµατος (προφάρµακο) και µεταβολίζεται στον οργανισµό στην ενεργό µορφή του. Παρουσιάζει άµεση δράση και έχει χρόνο ηµίζωής 8 ώρες. εν µεταβολίζεται από το κυτόχρωµα P450 και έτσι δεν παρουσιάζει πολλές και σηµαντικές αλληλεπιδράσεις. Χορηγείται σε καθορισµένες δόσεις µε προβλέψιµη δραστικότητα. Ανήκει στα νεώτερα αντιπηκτικά, που χορηγούνται από το στόµα και αναµένονται κλινικές µελέτες που αξιολογούν περαιτέρω την αποτελεσµατικότητα του στην καθηµερινή κλινική πράξη. Γ. Ανταγωνιστές της βιταµίνης Κ - Κουµαρινικά αντιπηκτικά Περιλαµβάνουν τα φάρµακα βαρφαρίνη, ασενοκουµαρόλη, κ.ά. Αναστέλλουν την ηπατική αναγωγάση που είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση της βιταµίνης Κ, µε τελικό αποτέλεσµα, την παρεµπόδιση της σύνθεσης προθροµβίνης και άλλων σηµαντικών παραγόντων της πήξης του αίµατος (VII, IX και X). Χρειάζονται ώρες για να αναπτυχθεί η αντιπηκτική τους δράση και έτσι, αν χρειάζεται άµεσο αποτέλεσµα, πρέπει συγχρόνως να χορηγηθεί και ηπαρίνη. Απορροφώνται από το στόµα πλήρως, συνδέονται µε πρωτεΐνες κατά 97% και µεταβολίζονται στο ήπαρ από τα µικροσωµιακά ένζυµα. *Βαρφαρίνη Ενδείκνυται στη θρόµβωση των εν τω βάθει φλεβών καί στην πνευµονική εµβολή. Αποτελεί µακροχρόνια προφύλαξη από θροµβοεµβολικά επεισόδια σε ασθενείς µε: στένωση της µιτροειδούς, κολπική µαρµαρυγή, τεχνητές καρδιακές βαλβίδες. Η κύρια ανεπιθύµητη ενέργεια είναι η αιµορραγία και ακολουθείται, ανάλογα µε τη σοβαρότητα της περίπτωσης, από παράλειψη της δόσης, άµεση χορήγηση βιταµίνης Κ και παραγόντων πήξης. Η δράση της επιτείνεται ή µειώνεται µετά από παράλληλη χορήγηση µεγάλου αριθµού φαρµάκων (βλ. «Καρτέλες»).

15 Ασενοκουµαρόλη Μηχανισµός δράσης. Αναστολή της σύνθεσης της προθροµβίνης και άλλων παραγόντων πήξης λόγω της αναστολής της ενεργοποίησης της βιταµίνης Κ. Ο µηχανισµός δράσης είναι παρόµοιος µε εκείνον της βαρφαρίνης. Κινητική. Χορηγείται από το στόµα. Η δράση της δεν παρατηρείται άµεσα αλλά µετά από την έλευση αρκετών ωρών. Θεραπευτικές χρήσεις. Εν τω βάθει φλεβική θρόµβωση. Επίσης, ενδείκνυνται η χορήγησή της στους ασθενείς µε πνευµονική εµβολή και προφυλακτικά στους ασθενείς µε προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, µε κολπική µαρµαρυγή και υψηλό κίνδυνο για εµβολές, καθώς επίσης και παροδικά ισχαιµικά επεισόδια. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες ακολουθούν εκείνες της βαρφαρίνης (κύρια παρενέργεια η αιαµορραγία), αλλά εµφανίζονται επιπλέον γαστρεντερικές διαταραχές, δερµατίτιδα, λευκοπενία και κνίδωση. Οι αντενδείξεις ακολουθούν εκείνες της Βαρφαρίνης Αλληλεπιδράσεις.Η αντιπηκτική δράση µπορεί να ενισχυθεί από την σύγχρονη θεραπεία µε τα ακόλουθα φάρµακα: αλλοπουρινόλη, αναβολικά στεροειδή, ανδρογόνα, αντιαρρυθµικά σκευάσµατα (π.χ. αµιωδαρόνη, κινιδίνη), αντιβιοτικά (π.χ. ερυθροµυκίνη, τετρακυκλίνες, νεοµυκίνη, χλωραµφαινικόλη και αµο- ξυκιλλίνη), µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη, σιµβαστατίνη και ταµοξιφαίνη. Προφυλάξεις. Αποφυγή τροφών πλούσιων σε βιταµίνη Κ. Σταδιακή αύξηση της δόσης και απαιτείται έλεγχος προθροµβίνης για να προσδιοριστεί το δοσολογικό σχήµα. Εάν είναι εφικτό πρέπει να µετράται ο χρόνος προθροµβίνης πριν από την έναρξη της αγωγής. Ακολουθείται συχνός έλεγχος παρακολούθησης χρόνου προθροµβίνης. Αντιαιµοπεταλιακά Τα αιµοπετάλια διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο στην αιµόσταση (φυσιολογικός µηχανισµός αναστολής αιµορραγίας) αλλά και στην παθογένεια της αθηροθρόµβωσης, η οποία σχετίζεται κυρίαρχα µε την παθοφυσιολογία των οξέων ισχαιµικών επεισοδίων. Τα αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα εµποδίζουν την συσσώρευση (συγκόλληση) των αιµοπεταλίων στις αρτηρίες και ως εκ τούτου τον σχηµατισµό λευκού θρόµβου. Η διεργασία αυτή αποτελεί την πρώτη φάση της πήξης, στην οποία ελάχιστη µόνον επίδραση ασκούν τα κλασικά αντιπηκτικά φάρµακα. Η προληπτική χορήγηση αντιαιµοπεταλιακών φαρµάκων προστατεύει από την θρόµβωση των αγγείων, η οποία µπορεί να οδηγήσει σε τοπική απόφραξη ή σε

16 αποµακρυσµένη απόφραξη (θροµβοεµβολή). Τα αντιαιµοπεταλικά φάρµακα στοχεύουν σε διάφορους παράγοντες που εµπλέκονται στην αιµοπεταλιακή λειτουργία (π.χ. αναστολή σύνθεσης προσταγλανδινών, αναστολή της φωσφοδιεστεράσης, αναστολή της επαγόµενης από την ADP (αdenosine diphosphate) αιµοπεταλιακή συσσώρευση-αποκλεισµός του υποδοχέα P2Y 12, και αποκλεισµός των γλυκοπρωτεΐνικών υποδοχέων GPΙΙb/IIIa των αιµοπεταλίων). Ειδικότερα στα αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα περιλαµβάνονται: η ασπιρίνη, η τριφλουζάλη, η διπυριδαµόλη η τικλοπιδίνη, η κλοπιδογρέλη, η πρασουγρέλη, τικαγρελόρη, η κανγρελόρη, η αµπσιξιµάµπη, η τιροφιβάνη, η επτιφιβατίδη. Πολλοί νέοι αντιαιµοπεταλιακοί παράγοντες ευρίσκονται υπό διερεύνηση όπως οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της θροµβίνης (PARs, βοραπαξάρη και ατοπαξάρη) και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων TP (thromboxane and prostaglandin endoperoxide receptor) *Ασπιρίνη Η ασπιρίνη αναπτύσσεται λεπτοµερώς στο κεφάλαιο των µη στεροειδών αντιφλεγµονωδών φαρµάκων (βλ. «Καρτέλες»). Η τριφλουζάλη αναστέλλει την COX-1 των αιµοπεταλίων και συνεπώς την παραγωγή της θροµβοξάνης A2, η οποία ενεργοποιεί τη διαδικασία συσσώρευσης των αιµοπεταλίων. Επίσης, η τριφλουζάλη αναστέλλει τη φωσφοδιεστεράση των αιµοπεταλίων αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα c-amp και c-gmp που έχουν ισχυρή αντιαιµοπεταλιακή δράση. Χορήγηση γίνεται από το στόµα. Η ιπυριδαµόλη είναι ένας αγγειοδιαστολέας, που αναστέλλει την αιµοπεταλιακή λειτουργία. Αναστέλλει την επαναπρόσληψη της αδενοσίνης από τα αιµοπετάλια και τη δραστικότητα της φωσφοδιεστεράσης, που διασπά το c-amp και το c-gmp. Αποτέλεσµα αυτού είναι η παρουσία χαµηλών επιπέδων ADP και η αύξηση των επιπέδων c-amp και c- GMP στα αιµοπετάλια και ο περιορισµός της ικανότητάς τους να συγκολλώνται. Από την άλλη πλευρά, η αυξηµένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση c-amp και c-gmp συντελεί στη µείωση της µετακίνησης ιόντων ασβεστίου και στην αύξηση του NO, µε τελικό αποτέλεσµα τη χάλαση των λείων µυϊκων ινών των αγγείων. Ενδείκνυται προφυλακτικά σε ασθενείς µε ιστορικό ισχαιµικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε συνδυασµό µε την ασπιρίνη. Επίσης, ενδείκνυται σε ασθενείς µε πρόσθετη καρδιακή βαλβίδα (ευνοείται η τοπική δηµιουργία θρόµβων) σε συνδυασµό µε βαρφαρίνη. Χορήγηση γίνεται από το στόµα. Τικλοπιδίνη-Κλοπιδογρέλη- Πρασουγρέλη-Τικαγρελόρη-Κανγρελόρη

17 Μηχανισµός δράσης. Αναστέλλουν εκλεκτικά τους υποδοχείς P2Y12 των αιµοπεταλίων για τη διφωσφονική αδενοσίνη (ADP) και αποτρέπουν έτσι την ενεργοποίησή τους. Θεραπευτικές χρήσεις. Πρόληψη αθηροθροµβωτικών και θροµβοεµβολικών επεισοδίων. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιµία, απλαστική αναιµία, αιµορραγική διάθεση, πεπτικές διαταραχές, αλλεργία. Το προφίλ αυτών των διαταραχών είναι ιδιαίτερα έντονο µε τη χορήγηση τικλοπιδίνης. Προφυλάξεις. Σε ηπατική ανεπάρκεια, κύηση και γαλουχία. Η κλοπιδογρέλη και η πρασουγρέλη (χορηγούνται από το στόµα) αποτελούν εκλεκτικούς µη αντιστρεπτούς αναστολείς των υποδοχέων P2Y12 ενώ η τικαγρελόρη αποτελεί εκλεκτικό αντιστρεπτό µη συναγωνιστικό αναστολέα και η κανγρελόρη εκλεκτικό αντιστρεπτό συναγωνιστικό αναστολέα. Η κλοπιδογρέλη και η πρασουγρέλη αποτελούν προφάρµακα µε δραστικούς µεταβολίτες σε αντίθεση µε την τικαγρελόρη που είναι δραστικό φάρµακο µε επίσης δραστικούς µεταβολίτες. Η κανγρελόρη είναι διαθέσιµη σε ενδοφλέβια µορφή και παρουσιάζει έναρξη δράσης µέσα σε 5 λεπτά και η διάρκεια δράσης της είναι περίπου 1ώρα (ακολουθεί αποκατάσταση αιµοπεταλιακής δράσης). Αυτή η ιδιότητα την καθιστά χρήσιµη ως θεραπεία ζεύξης σε επεµβατικές διαδικασίες. Η διάρκεια δράσης για τα υπόλοιπα φάρµακα εκτείνεται σε διάστηµα ηµερών (3-10 ηµέρες). Η κλοπιδογρέλη και η πρασουγρέλη απεκκρίνονται από τους νεφρούς ενώ η τικαγρελόρη αποβάλλεται κυρίως από το γαστρεντερικό. Θα πρέπει να σηµειωθεί ότι παρουσιάζεται µεγάλη διακύµανση στην αποτελεσµατικότητα ή τις ανεπιθύµητες ενέργειες µετά από τη χορήγηση αντιαιµοπεταλιακών φαρµάκων. Η εξέλιξη της Φαρµακονιδιωµατικής έχει προσθέσει αρκετές πληροφορίες ως προς την εξήγηση των συγκεκριµένων φαινοµένων. Ανταγωνιστές των γλυκοπρωτεϊνικών υποδοχέων IIb/IIIa των αιµοπεταλίων Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα GPIIb/IIIa αναστέλλουν την πρόσδεση του ινωδογόνου στον υποδοχέα και την ακόλουθη συσσώρευση των αιµοπεταλίων, ανεξάρτητα από τον παράγοντα που προκάλεσε την αιµοπεταλιακή ενεργοποίηση. Είναι ισχυρά αντιαιµοπεταλικά φάρµακα µε καλή κλινική αποτελεσµατικότητα αλλά αυξηµένο κίνδυνο για εµφάνιση αιµορραγιών. Χορηγούνται ενδοφλεβίως και χαρακτηρίζονται από συγκεκριµένες ενδείξεις. Η αµπισιξιµάβη είναι ένα χειµερικό µονοκλωνικό αντίσωµα και αποτελεί ένα µη συναγωνιστικό µη αντιστρεπτό αναστολέα του GPIIb/IIIa. Η επτιφιβατίδη είναι ένα κυκλικό επταπεπτίδιο και αντιστρεπτός αναστολέας ενώ η τιροφιβάνη ένας µη πεπτιδικός

18 αντιστρεπτός αναστολέας. Τα φάρµακα αυτά παρουσιάζουν µικρό χρόνο ηµιζωής (περίπου 2 ώρες). Η αµπισιξιµάβη ενδείκνυται κατά τη διάρκεια διαδερµικής αγγεοπλαστικής. Η επτιφιβατίδη και η τιροφιβάνη ενδείκνυται στην πρόληψη πρώιµου εµφράγµατος µυοκαρδίου και σε ασταθή στηθάγχη. Η χορήγηση των ανωτέρω φαρµάκων έχουν ευεργετική επίδραση σε ασθενείς που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο να υποστούν έµφραγµα του µυοκαρδίου τις πρώτες ηµέρες µετά την έναρξη οξέων συµπτωµάτων στηθάγχης, περιλαµβανοµένων και αυτών που πιθανόν να υποβληθούν σε πρώιµη αγγειοπλαστική. Εκτός από την αιµορραγία τα συγκεκριµένα αντιαιµοπεταλιακά µπορεί να προκαλέσουν θροµβοκυττοπενία (σοβαρότερη µε την αµπισιξιµάβη). Επειδή η θροµβοκυττοπενία συµβαίνει ταχέως, πρέπει να µετρώνται τα αιµοπετάλια µέσα στις πρώτες 2-4 ώρες από την χορήγηση των αναστολέων των γλυκοπρωτεϊνικών υποδοχέων IIb/IIIa, και καθ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Θροµβολυτικά φάρµακα Αλτεπλάση, Ρετεπλάση, Τενεκτεπλάση, Στρεπτοκινάση, Ουροκινάση, Ανιστρεπλάση Μηχανισµός δράσης. Είναι πρωτεολυτικά ένζυµα, τα οποία προκαλούν τη διάσπαση του ινώδους και έτσι διαλύουν τους πρόσφατα σχηµατισµένους θρόµβους. Αυτό επιτυγχάνεται µε την ενεργοποίηση του πλασµινογόνου προς πλασµίνη, η οποία έχει θροµβολυτική δράση επειδή διασπά το ινώδες. Η στρεπτοκινάση αποµονώνεται από τον αιµολυτικό στρεπτόκοκκο. Η ουροκινάση έχει αποµονωθεί από τα ανθρώπινα ούρα. Η στρεπτοκινάση είναι αρχικά αδρανής, µέχρι να συνδεθεί µε το πλασµινογόνο του πλάσµατος. Το σύµπλεγµα που προκύπτει ενεργοποιεί τη µετάπτωση του πλασµινογόνου προς πλασµίνη, δηλαδή επενεργεί όπως ο ιστικός ενεργοποιητής του πλασµινογόνου (t-pa, tissue plasminogen activator). Η αλτεπλάση είναι προϊόν ανασυνδυασµού, αντίγραφο του φυσικού t-pa. Η ρετεπλάση και η τενεκτεπλάση είναι επίσης βιοτεχνολογικά προϊόντα παρόµοια µε τον φυσικό t-pa, αλλά δεν έχουν ακριβώς την ίδια δοµή. ιαφέρουν από την αλτεπλάση, επειδή έχουν µεγαλύτερη διάρκεια δράσης, καθώς και µικρότερη ευαισθησία στη δράση του φυσικού αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασµινογόνου (κυρίως η τενεκτεπλάση). Πρέπει να χορηγούνται στους ασθενείς το αργότερο µέσα σε 6 h από την

19 εκδήλωση του εµφράγµατος του µυοκαρδίου, επειδή αιτία της ισχαιµίας σε ποσοστό µεγαλύτερο από 80% είναι η παρουσία θρόµβου σε κάποιο στεφανιαίο αγγείο. Η χορήγησή τους µετά από τις 6 πρώτες ώρες είναι πρακτικώς αναποτελεσµατική. Κινητική. Όλα τα θροµβολυτικά φάρµακα χορηγούνται ενδοφλεβίως ή ενδαρτηριακώς. Ο Τ½ της στρεπτοκινάσης είναι 23 min, της ουροκινάσης 16 min, της αλτεπλάσης και της ανιστρεπλάσης 5 min. Αλτεπλάση Χορηγείται µε ενδοφλέβια έγχυση που διαρκεί από 3 έως 24 h. Ακολουθεί αντιπηκτική αγωγή µε ηπαρίνη επί 48 h, µε την οποία περιορίζεται η υποτροπή της αγγειακής απόφραξης. Θεραπευτικές χρήσεις. Πνευµονική εµβολή. Προεµφραγµατική στηθάγχη. Οξύ έµφραγµα µυοκαρδίου. Πέραν των 6 h, η ωφέλεια ελαχιστοποιείται. Εάν δοθεί εντός των πρώτων 1,5-2 h, η βελτίωση της αιµάτωσης του µυοκαρδίου αγγίζει το 70% των ασθενών. Αντενδείξεις. Πρόσφατη αιµορραγία ή πρόσφατο εγκεφαλικό επεισόδιο (2 µήνες) Αιµορραγική διάθεση Ενεργό πεπτικό έλκος Ανεύρυσµα αορτής ιαβητική αµφιβληστροειδοπάθεια Οξεία παγκρεατίτιδα Κιρσοί οισοφάγου Σοβαρή υπέρταση µη καλά ελεγχόµενη Προηγηθείσα χορήγηση ανιστρεπλάσης (εάν έχουν παρέλθει 5 ηµέρες), επειδή υπάρχει ο κίνδυνος ευαισθητοποίησης. Προφυλάξεις. Να µη χορηγείται στην κύηση, σε παιδιά και ηλικιωµένους. Κατά την επαναιµάτωση του µυοκαρδίου µπορεί να συµβούν αρρυθµίες. Αλληλεπιδράσεις. Υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος αιµορραγίας µε: Ασπιρίνη, ιπυριδαµόλη, Ηπαρίνη Ρετεπλάση Χορηγείται µε δύο εφάπαξ µαζικές ενδοφλέβιες ενέσεις (bolus injection), µε χρονική διαφορά 90 min.

20 Τενεκτεπλάση Χορηγείται µε µία εφάπαξ µαζική ενδοφλέβια ένεση (bolus injection). Τόσο η ρετεπλάση, όσο και η τενεκτεπλάση χουν τις ίδιες χρήσεις µε την αλτεπλάση, και συνοδεύονται επίσης από χορήγηση ηπαρίνης, όπως η αλτεπλάση. Αντιθροµβολυτικά ή Αιµοστατικά Τρανεξαµικό οξύ Ασκεί αντιινωδολυτική δράση στους ιστούς για διπλάσιο χρόνο απ ότι στο πλάσµα. Συνδέεται µε το πλασµινογόνο, χωρίς να αναστέλλει την µετατροπή του σε πλασµίνη από τον ιστικό ενεργοποιητή του πλασµινογόνου (t-pa). Ωστόσο, το σύµπλεγµα τρανεξαµικό οξύ-πλασµίνη δεν µπορεί να συνδεθεί µε το ινώδες και έτσι αναστέλλεται η ινωδόλυση. Θεραπευτικές χρήσεις. Σε αιµορραγία που δεν ανακόπτεται εύκολα όπως: εξαγωγή οδόντος, επικουρικά στην αιµορροφιλία, µηνορραγία, θροµβολυτική θεραπεία, προστατεκτοµή Αντενδείξεις. Θροµβοεµβολική νόσος. Υπαραχνοειδής αιµορραγία. Προφυλάξεις. Νεφρική ανεπάρκεια. Κύηση, γαλουχία. Αιµορραγία ανώτερου ουροποιητικού. Σε µακροχρόνια χορήγηση, απαιτείται οφθαλµολογικός και ηπατικός έλεγχος. Ανεπιθύµητες ενέργειες. Ναυτία, έµετοι, ζάλη. Απροτινίνη Είναι αναστολέας πρωτεολυτικών ενζύµων και έτσι αδρανοποιεί την πλασµίνη και την καλλικρεΐνη. Θεραπευτικές χρήσεις. Εξωσωµατική κυκλοφορία κατά την διάρκεια εγχείρησης ανοικτής καρδιάς. Αιµορραγία λόγω αύξησης πλασµίνης (θροµβολυτική θεραπεία, κακοήθεις όγκοι). Ανεπιθύµητες ενέργειες. Αντίδραση υπερευαισθησίας. εσµοπρεσσίνη

21 Είναι ανάλογο της βαζοπρεσσίνης, µε µεγαλύτερο Τ½ και ενδείκνυται στον άποιο διαβήτη. Η δεσµοπρεσσίνη αυξάνει τα επίπεδα του πηκτικού παράγοντα VIII (επιταχύνει τον σχηµατισµό ινώδους) και του παράγοντα von Willebrand (διευκολύνει την προσκόλληση των αιµοπεταλίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα). Χορηγείται παρεντερικώς ως ενέσιµο ή µε ερρινισµό, σε ασθενείς µε αιµορροφιλία ή µε νόσο του von Willebrand, συνήθως προληπτικά όταν πρόκειται να υποβληθούν σε κάποια επέµβαση. Έχει το µειονέκτηµα ότι προκαλεί έντονη διούρηση (εντονότερη από ότι η βαζοπρεσσίνη). Τα συµπυκνωµένα κλάσµατα πλάσµατος χρησιµοποιούνται κατά την αιµορραγία. Ας σηµειωθεί ότι η συγκέντρωση παραγόντων πήξης σε κρυοκατακρήµνισµα δεν είναι τόσο µεγάλη όσο εκείνη που απαντάται στα συµπυκνωµένα κλάσµατα του πλάσµατος. Τοπικά αιµοστατικά Σπόγγος, Σκόνη ζελατίνης, Οξειδωµένη κυτταρίνη, Αιµοστατικό κολλαγόνο: Χρησιµοποιούνται στην χειρουργική.