ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ

Transcript

1 ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ ΜΟΝΤΕΛΑ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΣΕ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Αθηνά Ταγκοπούλου ΕΡΓΑΣΙΑ Που υποβλήθηκε στο Τµήµα Στατιστικής του Οικονοµικού Πανεπιστηµίου Αθηνών ως µέρος των απαιτήσεων για την απόκτηση Μεταπτυχιακού ιπλώµατος Ειδίκευσης στη Στατιστική Μερικής Παρακολούθησης (Part-time) Αθήνα Οκτώβριος 2014

2

3 Περίληψη Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η ανάλυση δεδομένων γυναικών με καρκίνο του μαστού με χρήση τεχνικών της ανάλυσης επιβίωσης. Στο πρώτο κεφάλαιο της εργασίας παρουσιάζονται στοιχεία που αφορούν τον καρκίνο του μαστού. Περιγράφονται, τα αίτια της νόσου, τα συμπτώματα, η κλινική της εξέλιξη, η θεραπεία καθώς και οι διάφοροι τρόποι πρόληψης. Στο δεύτερο κεφάλαιο δίνονται οι βασικοί ορισμοί της ανάλυσης επιβίωσης καθώς και οι ορισμοί που αφορούν λογοκριμένα δεδομένα. Στο τρίτο κεφάλαιο παρουσιάζονται μη παραμετρικά μοντέλα ανάλυσης επιβίωσης και γίνεται λεπτομερής αναφορά στις καμπύλες Kaplan-Μeier καθώς και στις μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την σύγκριση δύο ή περισσότερων καμπυλών επιβίωσης. Στο τέταρτο κεφάλαιο παρουσιάζεται το ημι παραμετρικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox καθώς και οι διάφορες παραλλαγές του, που αφορούν συνεχείς ανεξάρτητες μεταβλητές και αλληλεπίδραση μεταβλητών. Στο πέμπτο κεφάλαιο περιγράφονται παραμετρικά μοντέλα στην ανάλυση επιβίωσης και δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στο μοντέλο επιταχυνόμενης διακοπής. Τέλος, στο έκτο κεφάλαιο εφαρμόζονται τα προαναφερθέντα μοντέλα σε δεδομένα που αφορούν γυναίκες με καρκίνο του μαστού.

4 Abstract The aim of the present study is to analyze data corresponding to women with breast cancer using techniques of survival analysis. In the first chapter we elaborate on the breast cancer and we further study the causes, the symptoms, the treatments and the prevention of the disease. In the second chapter are presented the basic concepts encompassing the theory of survival analysis and censored data. In the third chapter we present non parametric survivals models. Mainly, we study the Kaplan-Meier curves and the correspondence techniques that they used for comparing two or more survival functions. In the fourth chapter is presented the semi parametric Cox proportional-hazard model and the variant of the model for continuous independent variables and for interaction of variables. In the fifth chapter is presented a parametric technique, known as Accelerated Failure Time model. Finally, in chapter six we applied the techniques that mentioned in the above chapters in data that describes the survival time of women with breast cancer.

5 Περιεχόμενα Κεφάλαιο Καρκίνος του μαστού Επιδημιολογία Αιτιολογία Συμπτωματολογία Κλινική εικόνα Ιστολογική εικόνα Είδη καρκίνου του μαστού Διάγνωση Σταδιοποίηση Θεραπεία Πρόγνωση Πρόληψη... 7 Κεφάλαιο Εισαγωγή στην ανάλυση επιβίωσης Βασικοί ορισμοί Λογοκριμένα δεδομένα Είδη λογοκριμένων δεδομένων Προϋποθέσεις της ανάλυσης επιβίωσης Συναρτήσεις του χρόνου επιβίωσης Κεφάλαιο Μη παραμετρικές μέθοδοι για την εκτίμηση των συναρτήσεων επιβίωσης Εκτιμητές Kaplan-Meier της συνάρτησης επιβίωσης και καμπύλη επιβίωσης Διάστημα εμπιστοσύνης για το Μη παραμετρικές μέθοδοι για τη σύγκριση καμπυλών επιβίωσης Σύγκριση καμπυλών επιβίωσης Κεφάλαιο Μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox Εισαγωγή Το μοντέλο του Cox Εκτίμηση των συντελεστών παλινδρόμησης Σύγκριση κατανομών επιβίωσης Σύγκριση δύο κατανομών επιβίωσης Σύγκριση m>2 κατανομών επιβίωσης Εκτίμηση της αναφορικής συνάρτησης κινδύνου Εφαρμογές του μοντέλου αναλογικού κινδύνου του Cox Προσαρμογή του μοντέλου του Cox σε συνεχείς μεταβλητές Αλληλεπίδραση μεταβλητών... 30

6 4.6 Επεκτάσεις του μοντέλου αναλογικού κινδύνου του Cox Στρωματοποιημένη ανάλυση Μεταβλητές εξαρτώμενες από το χρόνο Το γενικευμένο μοντέλο του Cox Έλεγχοι της υπόθεσης αναλογικότητας των κινδύνων Γραφικές μέθοδοι για τον έλεγχο αναλογικότητας των κινδύνων Έλεγχος της αναλογικότητας των κινδύνων βασισμένος στις εξαρτώμενες από το χρόνο μεταβλητές Έλεγχος της αναλογικότητας κινδύνων στο γενικευμένο μοντέλο του Cox Υπόλοιπα Υπόλοιπα Cox-Snell Τροποποιημένα υπόλοιπα Cox-Snell Υπόλοιπα Schoenfeld Υπόλοιπα Martingale Κεφάλαιο Παραμετρική ανάλυση επιβίωσης Συνεχείς κατανομές χρόνων ζωής Εκθετική Κατανομή Η Διπαραμετρική Γάμμα Κατανομή Weibull Κατανομή Μοντέλο επιταχυνόμενης διακοπής Παρουσίαση του μοντέλου για την περίπτωση δύο ομάδων δεδομένων Το γενικό μοντέλο επιταχυνόμενης διακοπής Η λογαριθμο-γραμμική (log-linear) μορφή του μοντέλου επιταχυνόμενης διακοπής Weibull μορφή του μοντέλου επιταχυνόμενης διακοπής Κεφάλαιο Εφαρμογή Περιγραφικά στοιχεία για το δείγμα Σύγκριση επιβίωσης με τη μέθοδο Kaplan-Meier Εφαρμογή του μοντέλου αναλογικού κινδύνου του Cox Εφαρμογή παραμετρικού μοντέλου Συμπεράσματα Βιβλιογραφία... 68

7

8 Εισαγωγή Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η ανάλυση δεδομένων από γυναίκες με καρκίνο του μαστού με χρήση τεχνικών της ανάλυσης επιβίωσης. Αρχικά, στο πρώτο Κεφάλαιο παρουσιάζονται στοιχεία που αφορούν τον καρκίνο του μαστού και στη συνέχεια στα επόμενα τρία Κεφάλαια παρουσιάζονται λεπτομερώς παραμετρικές και μη παραμετρικές μέθοδοι που εφαρμόζονται στην ανάλυση επιβίωσης. Στο τελευταίο Κεφάλαιο, οι μέθοδοι που παρουσιάζονται εφαρμόζονται στα δεδομένα με σκοπό να μελετηθούν οι παράγοντες που επηρεάζουν το χρόνο ζωής των γυναικών με καρκίνο του μαστού καθώς αλλά και να συγκριθούν τα αποτελέσματα που προκύπτουν με χρήση διαφορετικών τεχνικών της ανάλυσης επιβίωσης.

9 Κεφάλαιο Καρκίνος του μαστού Ο καρκίνος του μαστού πιθανότατα αποτελεί μία από τις πιο παλαιά αναγνωρισμένες κακοήθειες. Η πιο παλαιά αναφορά στον καρκίνο του μαστού χρονολογείται στο 1600 π.χ. O πάπυρος του Edwin Smith περιγράφει 8 περιπτώσεις από όγκους ή έλκη του μαστού, οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν με καυτηριασμό με ένα εργαλείο που ονομαζόταν «το τρυπάνι της φωτιάς». Όπως χαρακτηριστικά αναφέρεται στο κείμενο, «δεν υπάρχει θεραπεία για την ασθένεια». Για τη συγγραφή αυτού του Κεφαλαίου χρησιμοποιήθηκαν συγγράμματα των (A. G. Adami HO 1990) (S. L. Adami HO 1998) (Trichopoulos 1990) (Hankinson S n.d.) (Trichopoulos D 2005) (MH. 1997). 1.2 Επιδημιολογία Σήμερα, σύμφωνα με το NCI (National Cancer Institute) των Η.Π.Α., αποτελεί τον πιο συχνά διαγνωσμένο καρκίνο στη γυναίκα και τη δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο μετά τον καρκίνο του πνεύμονα, με περίπου νέα κρούσματα παγκοσμίως. Στις Η.Π.Α. τα κρούσματα ξεπερνούν τα ετησίως, ενώ στην Ελλάδα διαγιγνώσκονται περίπου γυναίκες με καρκίνου του μαστού κάθε χρόνο. Υπολογίζεται ότι 1 στις 8 γυναίκες στην Αμερική και 1 στις 9 στην Ευρώπη θα νοσήσει από κακοήθη νεοπλασία του μαστού κάποια στιγμή στη ζωής της. Μόλις το 30% από τις γυναίκες αυτές έχει ιστορικό κληρονομικότητας. Στην Ελλάδα, το αναλογικό ποσοστό κρουσμάτων είναι 1 στις Αιτιολογία Ο καρκίνος του μαστού έχει μελετηθεί περισσότερο από οποιαδήποτε άλλη κακοήθεια. Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, η παρουσίαση αιτιολογικού προτύπου του καρκίνου του μαστού από ερευνητική ομάδα των Πανεπιστημίων Harvard και Karolinska έδωσε μια νέα διάσταση και προοπτική στην αιτιολογική έρευνα της νόσου. Το αιτιολογικό αυτό πρότυπο στηρίζεται σε τρεις βασικές αρχές, 1

10 οι οποίες αποτελούν στάδια μιας ενιαίας βιολογικής διαδικασίας που αναδεικνύει τον αριθμό των ειδικών του μαζικού αδένα βλαστοκυττάρων, ως βασικό προσδιοριστικό παράγοντα του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Η πρώτη αρχή εστιάζει στην προγεννητική περίοδο, όταν δημιουργούνται τα βλαστοκύτταρα γενικότερα και τα βλαστοκύτταρα του μαζικού αδένα, ειδικότερα. Η δεύτερη αρχή επικεντρώνεται στους αυξητικούς παράγοντες που ρυθμίζουν τον αριθμό των αναπαραγόμενων βλαστοκυττάρων του μαζικού αδένα και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων των εξαλλαγμένων κλώνων. Η τρίτη αρχή ερμηνεύει πώς τα κύτταρα διαφοροποιούνται σε τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα. Σύμφωνα με το αιτιολογικό αυτό πρότυπο, τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων και ορμονών του συστήματος IGF κατά την προγεννητική περίοδο και τη μετέπειτα ζωή προάγουν τον πολλαπλασιασμό των ειδικών του μαζικού αδένα βλαστοκυττάρων και ο αριθμός των κυττάρων αυτών, που σχετίζεται με τη μάζα του μαζικού αδένα, αποτελεί σημαντικό προσδιοριστικό παράγοντα του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού στην ενήλικη ζωή [ (Trichopoulos 1990) (S. L. Adami HO 1998) (Trichopoulos D 2005) ]. Στους επιδημιολογικούς παράγοντες που σχετίζονται με επιβάρυνση της πιθανότητας ανάπτυξης καρκίνου του μαστού περιλαμβάνονται: Ατομικό ιστορικό προηγούμενου καρκίνου του μαστού Ατομικό ιστορικό άτυπης υπερπλασίας των πόρων Γονιδιακές μεταλλάξεις του τύπου BRCA1 και BRCA2 Ένας ή περισσότεροι συγγενείς πρώτου βαθμού με καρκίνο μαστού (Κληρονομικότητα) Έκθεση του θώρακα σε υψηλές δόσεις ακτινοβολίας Πρώιμη εμμηναρχή και όψιμη εμμηνόπαυση Μεγάλη ηλικία πρώτης κύησης Αλκοόλ Παχυσαρκία Οι γυναίκες που φέρουν τη μετάλλαξη BRCA1 ή BRCA2 εμφανίζουν κίνδυνο 85% να εμφανίσουν καρκίνο μαστού και 40-60% εμφανίσουν καρκίνο των ωοθηκών. Επιπλέον, στα στοιχεία αυτά η αύξηση του κινδύνου για καρκίνου του μαστού σε πυκνούς μαζικούς αδένες έχει αναφερθεί ότι είναι 1,8 με 6 φορές μεγαλύτερη από ότι σε λιγότερο πυκνούς μαστούς [ (Hersh 2004)]. 2

11 Πιο αναλυτικά: Υπάρχουν αρκετές πληροφορίες σχετικά με τους γενετικούς παράγοντες και τους παράγοντες που αφορούν στον τρόπο ζωής και επηρεάζουν τον κίνδυνο για καρκίνο του μαστού. Έτσι, ο βαθμός της συσχέτισης εξαρτάται κατά πολύ από το ποιες υπήρξαν οι συγκρινόμενες ομάδες. Για παράδειγμα, ο σχετικός κίνδυνος που σχετίζεται με μια πρώτη εγκυμοσύνη σε ηλικία 35 ετών, παρά σε ηλικία <20 ετών, είναι κατά πολύ υψηλότερος από εκείνον που συνδέεται με μια πρώτη εγκυμοσύνη σε ηλικία 25 ετών, παρά σε ηλικία 20 ετών. Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού σε συγγενή πρώτου βαθμού αποτελεί έναν τεκμηριωμένο παράγοντα κινδύνου. Ένας σχετικός κίνδυνος της τάξης του 2,0 3,0 έχει βρεθεί όταν γυναίκες των οποίων η μητέρα ή η αδελφή είχε καρκίνο του μαστού συγκρίνονται με εκείνες των οποίων οι συγγενείς πρώτου βαθμού δεν έπασχαν από την ίδια νόσο. Μεταξύ γυναικών των οποίων η μητέρα ή η αδελφή είχε καρκίνο του μαστού, ο οποίος εμφανίστηκε σε νεαρή σχετικά ηλικία, ο σχετικός κίνδυνος είναι σημαντικά υψηλότερος (MH 1997). Υπολογίζεται ότι 5 10% όλων των καρκίνων μαστού μπορεί να αποδοθεί σε μεταλλάξεις υψηλής διαπεραστικότητας (Bennett I 1999). Αυτό το ποσοστό μεταβάλλεται με την ηλικία, με περίπου 1/3 των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού σε γυναίκες ηλικίας <30 ετών να αποδίδονται σε κληρονομικούς παράγοντες (Ellise n LW 1998). 1.4 Συμπτωματολογία Κλινική εικόνα Όσον αφορά στη συμπτωματολογία της νόσου, η εμφάνιση ενός απτού συνήθως μη επώδυνου ογκιδίου αποτελεί το πλέον συχνό πρώιμο σύμπτωμα της νόσου. Σε κάθε περίπτωση, όμως, κάθε αλλαγή στο σχήμα, το χρώμα και την υφή του μαστού ή της θηλής πρέπει να αποτελεί αντικείμενο περαιτέρω διερεύνησης. Τα ειδικά συμπτώματα που χαρακτηρίζουν εν γένει τις εκάστοτε παραλλαγές του καρκίνου του μαστού - η φύση και η έκταση των οποίων ποικίλλει - είναι τα εξής: Εξόγκωμα, ογκίδιο ή σκλήρυνση στην ευρύτερη περιοχή του μαστού και/ή της μασχάλης. Έκκριση υγρών ή αίματος από τη θηλή του μαστού. Διόγκωση λεμφαδένων της μασχάλης. 3

12 Έλξη του δέρματος ή της θηλής προς το εσωτερικό του μαστού (εισολκή δέρματος). Αλλοιώσεις του δέρματος (όψη φλοιού πορτοκαλιού). Ερυθρότητα, φλόγωση, ευαισθησία ή πόνοι στο στήθος. 1.5 Ιστολογική εικόνα Είδη καρκίνου του μαστού Ο καρκίνος στο μαζικό αδένα είναι δυνατόν να αναπτυχθεί σε οποιοδήποτε από τα στοιχεία που τον απαρτίζουν. Υπολογίζεται πως το 90% των μαστικών όγκων σε γυναίκες ηλικίας ετών προκαλούνται από κάποια πάθηση καλοήθους φύσης. Οι καλοήθεις παθήσεις του μαστού μπορεί να είναι: Ινοαδένωμα Κύστη Λίπωμα Φυλλοειδής όγκο Θήλωμα Φλεγμονή-Απόστημα Ινοκυστική μαστοπάθει Γαλακτοφορεκτασί Μασταλγί Μαστίτιδα Γαλακτοκήλη Αδενολίπωμα Οι κακοήθεις παθήσεις του μαστού μπορεί να είναι: Επί τόπου Πορογενές Καρκίνωμα (Ductal carcinoma in situ [DCIS]) Πορογενές διηθητικό καρκίνωμα (Invasive Ductal Carcinoma [IDC]) Σωληνώδες Καρκίνωμα του μαστού (Tubular carcinoma) Μυελώδες Καρκίνωμα στο στήθος Βλεννοπαραγωγό Μαστικό Καρκίνωμα Θηλώδες (Θηλοειδές) Καρκίνωμα στο μαστό (Papillary Carcinoma of the Brest) Διάτρητο Καρκίνωμα του Μαστού (Cribriform Carcinoma of the Breast) 4

13 Διηθητικό Λοβιακό Καρκίνωμα (Invasive lobular carcinoma [ILC]) 1.6 Διάγνωση Στις ημέρες μας, πολλοί καρκίνοι μαστού διαγιγνώσκονται πριν από την εμφάνιση των συμπτωμάτων μέσω της μαστογραφίας, περιορίζοντας έτσι το ποσοστό των περιπτώσεων όπου η εξάπλωση του καρκίνου σε επιχώριους λεμφαδένες ή η παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων, συχνά στον πνεύμονα ή στα οστά, ήταν ο λόγος που προκαλούσε την επίσκεψη στο γιατρό και τη διάγνωση της νόσου. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η πρώιμη ανίχνευση, σε αρκετές περιπτώσεις, έχει βελτιωθεί εξαιτίας της πρακτικής αυτοελέγχου του μαστού από τις ίδιες τις γυναίκες. Οι ειδικοί συνιστούν ετήσια μαστογραφία και κλινικούς ελέγχους του μαστού σε όλες τις γυναίκες ηλικίας >50ετών, αλλά επίσης και σε ειδικές περιπτώσεις γυναικών σε νεαρότερη ηλικία. Σε κάθε περίπτωση, όταν υπάρχει υποψία για την ύπαρξη καρκίνου του μαστού στη βάση κλινικής εξέτασης ή μαστογραφίας, η παθολογοανατομική επιβεβαίωση είναι απαραίτητη πριν από την έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας. Στόχος μας είναι να μειώσουμε τελικά τη θνησιμότητα από καρκίνο του μαστού στο γενικό πληθυσμό, χρησιμοποιώντας μεθόδους που είναι αποδεκτές μετά από μελέτες κόστους αποτελεσματικότητας, δηλαδή μεθόδους που εντοπίζουν τη νόσο με μεγάλη ευαισθησία, είναι εύκολα εφαρμόσιμες στο γενικό πληθυσμό και το κόστος τους είναι σε αποδεκτά πλαίσια ]. Η μόνη εξέταση που έχει αποδειχθεί αποδοτική μέχρι τώρα είναι η μαστογραφία, είτε ψηφιακή είτε με απλά films, η οποία είναι και η εξέταση εκλογής. 1.7 Σταδιοποίηση Η σταδιοποίηση του καρκίνου του μαστού, όπως και όλων των καρκίνων, γίνεται με το επίσημο σύστημα ΤΝΜ (Tumor.Node.Metastasis, Τ= μέγεθος πρωτοπαθούς όγκου, Ν= προσβολή μασχαλιαίων λεμφαδένων, Μ= παρουσία ή όχι μεταστάσεων). Υπάρχουν 7 στάδια: 1. Στάδιο 0: o όγκος εντοπίζεται στο σημείο προέλευσής του και δεν έχει αρχίσει να διηθεί τους γύρω ιστούς ή να διασπείρεται 5

14 2. Στάδιο Ι: ο όγκος είναι μεγέθους 2 cm ή μικρότερος και δεν υπάρχει ένδειξη διασποράς 3. Στάδιο ΙΙΑ: ο όγκος είναι 2-5 cm χωρίς διασπορά στους λεμφαδένες 4. Στάδιο ΙΙΒ: όγκος 2-5 cm με θετικούς λεμφαδένες ή όγκος >5 cm χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις 5. Στάδιο ΙΙΙΑ: όγκος >5 cm και διακρίνεται προσβολή των σύστοιχων μασχαλιαίων λεμφαδένων που συμφύονται μεταξύ τους ή με άλλους ιστούς 6. Στάδιο ΙΙΙΒ: προσβεβλημένοι θωρακικοί λεμφαδένες και όγκος που επεκτείνεται στο θωρακικό τοίχωμα ή προσβάλλει και εξελκώνει το δέρμα. 7. Στάδιο ΙV: διασπορά στους λεμφαδένες, αλλά και απομακρυσμένες μεταστάσεις ή προσβολή του δέρματος και του θωρακικού τοιχώματος πέρα από την περιοχή του μαστού. 1.8 Θεραπεία Ο θεραπευτικός προγραμματισμός θα πρέπει να είναι εξατομικευμένος για κάθε ασθενή. Ο προγραμματισμός πρέπει να είναι τέτοιος, ώστε σε περίπτωση αποτυχίας ενός σχήματος, να υπάρχει δυνατότητα εφαρμογής επόμενου. Το αρχικό βήμα για την αντιμετώπιση της νόσου είναι η χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση του όγκου. Στη συνέχεια η μετεγχειρητική θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει: Ακτινοθεραπεία Χημειοθεραπεία Ορμονοθεραπεία Βιολογικές θεραπείες 1.9 Πρόγνωση Η πρόγνωση της νόσου, που προσβάλλει περίπου μία στις 10 γυναίκες στις υγειονομικά αναπτυγμένες χώρες, έχει πενταετή τεκμαρτή επιβίωση που πλησιάζει το 70%. Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες παρέμβασης έχουν τεκμηριώσει ότι η θνησιμότητα από καρκίνο του μαστού μπορεί να μειωθεί κατά 25% με πρώιμη μαστογραφική διάγνωση και κατάλληλη θεραπεία. Χάρη στη βελτιούμενη πρόγνωση, η θνησιμότητα από καρκίνο του μαστού έχει παραμείνει περίπου σταθερή σε πολλούς πληθυσμούς, παρά την αυξανόμενη επίπτωση της νόσου. Εδώ και μια δεκαετία, η 6

15 θνησιμότητα από καρκίνο του μαστού άρχισε να δείχνει ελαφρά πτωτική τάση τόσο στις ΗΠΑ, όσο και σε ορισμένες ευρωπαϊκές χώρες (Hankinson S n.d.) Πρόληψη Παρόλο που ο ρόλος ενός μεγάλου αριθμού παραγόντων θεωρείται τεκμηριωμένος, αυτή η γνώση, δυστυχώς, δε μεταφράζεται άμεσα στη δυνατότητα λήψης αποτελεσματικών μέτρων για την πρόληψη του καρκίνου του μαστού. Ορισμένοι από τους τεκμηριωμένους αναπαραγωγικούς παράγοντες κινδύνου, όπως η ηλικία εμμηναρχής ή η ηλικία εμμηνόπαυσης, δεν είναι τροποποιήσιμα και δεν προσφέρονται για παρεμβάσεις σε επίπεδο δημόσιας υγείας. Ορισμένοι άλλοι που αφορούν στην αναπαραγωγική συμπεριφορά, όπως η ηλικία πρώτης τελειόμηνης κύησης ή ο αριθμός παιδιών που θα αποκτήσει η γυναίκα, προσδιορίζονται κυρίως από κοινωνικούς και οικονομικούς παράγοντες. Έτσι, στις αναπτυγμένες χώρες, για λόγους που έχουν να κάνουν με την παρατεταμένη διάρκεια της εκπαίδευσης και την αναζήτηση της επαγγελματικής καταξίωσης, εκατομμύρια γυναικών αναβάλλουν την τεκνοποίηση και εξαιτίας αυτού του γεγονότος σε συνδυασμό με επιλογή τους καταλήγουν στην απόκτηση μικρότερου αριθμού παιδιών. Αυτές οι επιλογές εκτιμάται ότι θα οδηγήσουν σε κάποια αύξηση των δεικτών επίπτωσης του καρκίνου του μαστού. Ωστόσο, η διαδικασία λήψης αποφάσεων για την τροποποίηση της σχετικής συμπεριφοράς σε ατομικό επίπεδο είναι σύνθετη, καθώς κάποιοι από αυτούς τους παράγοντες, όπως η χρήση ορμονών, εμφανίζουν ορισμένα πλεονεκτήματα στη μείωση του κινδύνου άλλων χρόνιων νοσημάτων, όπως η οστεοπόρωση. Η αποφυγή αύξησης βάρους, παρόλα αυτά, κατά τη διάρκεια της ενήλικης ζωής θα μπορούσε να αποτελέσει μια πολύτιμη προληπτική στρατηγική για τον καρκίνο του μαστού, καθώς και για άλλες νοσολογικές καταστάσεις. Άλλοι παράγοντες που είναι πιθανό να μειώνουν τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού είναι ο θηλασμός, η φυσική δραστηριότητα και η μεγαλύτερη πρόσληψη ελαιόλαδου, φρούτων και λαχανικών, παρόλο που τα συγκεκριμένα ευρήματα δεν είναι τόσο ισχυρά, όπως συμβαίνει με άλλους παράγοντες κινδύνου. Συνοψίζοντας, είναι γεγονός ότι ο σύγχρονος «δυτικός» τρόπος ζωής ευνοεί τη μεγαλύτερη έκθεση των γυναικών σε τεκμηριωμένους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρκίνου του μαστού. Η χημειοπροφύλαξη μπορεί, ίσως, να αποτελέσει τη μόνη προοπτική για το μερικό έλεγχο του προβλήματος. Όσο αυξάνεται η γνώση που αφορά στη σχέση μεταξύ 7

16 ενδογενών ορμονών και καρκίνου του μαστού και στην ανάπτυξη εκλεκτικών τροποποιητών των οιστρογονικών υποδοχέων (SERMs, selectiveestrogen receptor modulators), όπως η ταμοξιφένη και η ραλοξιφένη, καθώς και των αναστολέων της αρωματάσης, διαμορφώνονται συνθήκες για τη χρήση χημειοθεραπευτικών για προληπτικούς λόγους, κυρίως σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. 8

17 Κεφάλαιο 2 Εισαγωγή στην ανάλυση επιβίωσης 2.1 Βασικοί ορισμοί Η ανάλυση επιβίωσης (survival analysis) αποτελεί μια ερευνητική περιοχή η οποία δημιουργήθηκε με σκοπό την ανάλυση δεδομένων τα οποία αφορούν τη χρονική διάρκεια μέχρι την πραγματοποίηση ενός συγκεκριμένου γεγονότος. Σημαντικό ρόλο στην ανάλυση επιβίωσης έχει ο χρόνος επιβίωσης ή χρόνος αποτυχίας (survival time ή failure time), ο οποίος είναι μια τυχαία μεταβλητή που μετράει το χρόνο (ημέρες, εβδομάδες, κλπ) που μεσολαβεί από τη στιγμή της έναρξης της παρακολούθησης ενός υποκειμένου (άνθρωπος, αντικείμενο, φαινόμενο κτλ), μέχρι τη στιγμή που το υποκείμενο θα αντιμετωπίσει κάποιο ενδεχόμενο. Παραδείγματα τέτοιων ενδεχομένων είναι ο χρόνος μέχρι να αποβιώσει ένας ασθενής, ο χρόνος μέχρι να ανταποκριθεί ένας ασθενής σε θεραπεία, ο χρόνος που λειτουργεί μια μηχανή παραγωγής. Ο χρόνος επιβίωσης είναι βασικός παράγοντας μελέτης σε πολλές εφαρμογές διαφορετικών κλάδων (Οικονομία, Ιατρική, Μηχανική, Κοινωνικές επιστήμες). Για παράδειγμα στις Οικονομικές επιστήμες μπορεί να μας ενδιαφέρει ο χρόνος μέχρι η τιμή μίας μετοχής να ξεπεράσει ένα όριο, στον τομέα της Μηχανικής μπορεί να μας ενδιαφέρει ο χρόνος λειτουργίας της μηχανής μέχρι να χρειαστεί επιδιόρθωση. Τα ερωτήματα που προκύπτουν στην ανάλυση επιβίωσης είναι η κατανομή του χρόνου επιβίωσης αλλά και η σύγκριση του χρόνου επιβίωσης μεταξύ ομάδων (δύο και περισσότερων). Επίσης, σημαντικό ερώτημα που μπορεί να ανακύψει είναι να βρεθεί μοντέλο που αφορά στο χρόνο επιβίωσης σε σχέση με άλλες μεταβλητές. Γενικότερα, οι χρόνοι επιβίωσης στα περισσότερα προβλήματα διαφέρουν σημαντικά από την κανονική κατανομή. Από αυτό το γεγονός προκύπτει πρόβλημα στη χρήση συνηθισμένων στατιστικών μεθόδων καθώς οι περισσότερες έχουν βασική προϋπόθεση ότι η κατανομή της μεταβλητής που μας ενδιαφέρει είναι κανονική. Επίσης, ένα χαρακτηριστικό που μπορεί να παρατηρηθεί στα δεδομένα που αφορούν 9

18 χρόνους επιβίωσης είναι ότι οι χρόνοι επιβίωσης μπορεί να είναι λογοκριμένοι (censored). Αυτό μπορεί να προκύψει όταν για παράδειγμα ασθενείς εισέρχονται στη μελέτη σε διαφορετικούς χρόνους, με αποτέλεσμα ο χρόνος που ο ασθενής παρακολουθείται να μην είναι επαρκής για την καταγραφή του χρόνου μέχρι την εμφάνιση του γεγονότος που μελετάται. Αναλυτικά για τα λογοκριμένα δεδομένα θα αναφερθούμε στην επόμενη παράγραφο. 2.2 Λογοκριμένα δεδομένα Τα λογοκριμένα δεδομένα, εμφανίζονται στα προβλήματα των χρόνων επιβίωσης όταν οι χρόνοι επιβίωσης δεν είναι ακριβείς. Ουσιαστικά μπορούμε να έχουμε μερική πληροφορία για το χρόνο επιβίωσης γνωρίζοντας μόνο ένα κάτω φράγμα του χρόνου επιβίωσης. Ο συγκεκριμένος όρος αναφέρθηκε πρώτη φορά από τον Hald το Επίσης, τα δεδομένα τα οποία δεν είναι λογοκριμένα αναφέρονται ως μηλογοκριμένα ή πλήρη δεδομένα. Για παράδειγμα, λογοκριμένα δεδομένα μπορεί να προκύψουν στη μελέτη της αποτελεσματικότητας μιας θεραπείας για κάποια ασθένεια. Ετω ότι στο συγκεκριμένο παράδειγμα μας ενδιαφέρει ο αριθμός ημερών που ο ασθενής επιζεί (χρόνος επιβίωσης). Και ας υποθέσουμε ότι οι ασθενείς μπορεί να εισέρχονται στη μελέτη σε διαφορετικούς χρόνους αλλά η διάρκεια της έρευνας έχει προαποφασισθεί ότι θα είναι συγκεκριμένη. Οπότε, για κάθε ασθενή, υπάρχει καταγραφή του χρόνου από την είσοδο του στην έρευνα μέχρι να αποβιώσει. Όμως, είναι πιθανό στο τέλος της έρευνας κάποιοι ασθενείς να επιζήσουν (συνήθως αυτοί που εισέρχονται αργότερα στη διαδικασία), ενώ μπορεί να υπάρχουν και ασθενείς οι οποίοι κάποια στιγμή σταμάτησαν από την θεραπεία και από τους οποίους χάθηκε οποιαδήποτε πληροφορία. Τότε, ο χρόνος επιβίωσης αυτών των ασθενών είναι μεγαλύτερος ή ίσος από το χρόνο εισόδου στην έρευνα, μέχρι τη στιγμή που ολοκληρώθηκε η έρευνα (στην πρώτη περίπτωση) και μέχρι τη στιγμή που έφυγε ο ασθενής (στη δεύτερη περίπτωση). Αυτές οι παρατηρήσεις είναι λογοκριμένες (censored). Όμως, σε τέτοιου είδους έρευνες δεν θέλουμε να απορρίπτουμε άτομα-ασθενείς από την διαδικασία θεωρώντας ότι τα δεδομένα τους είναι ελλιπή καθώς με αυτήν την ενέργεια μπορεί να διαφοροποιηθούν αρκετά τα αποτελέσματα της ανάλυσης και εν τέλει μπορεί να μην είναι σωστά και να οδηγηθούμε σε λάθος συμπεράσματα καθώς 10

19 οι περισσότεροι από τους ασθενείς μπορεί να έχουν επιζήσει οπότε και η θεραπεία μπορεί να θεωρεί επιτυχημένη. Οι λογοκριμένες παρατηρήσεις δεν παρουσιάζονται μόνο στην περίπτωση λήξης του χρόνου της έρευνας αλλά μπορεί να προκύψουν και σε άλλες περιπτώσεις. Η πρώτη περίπτωση αφορά στους ασθενείς που χάθηκαν από την παρακολούθηση, καθώς μπορεί να αποφάσισαν να αλλάξει θεράποντα ιατρό ή να μεταφέρθηκαν σε άλλη πόλη. Η δεύτερη περίπτωση αφορά στους ασθενείς που αποσύρονται από την έρευνα, καθώς η θεραπεία που τους δίνεται μπορεί να έχει αρνητικές επιδράσεις και παρενέργειες και οπότε αποφασίζεται να αποσυρθεί από τη θεραπεία. Για την καλύτερη κατανόηση στο Σχήμα 1 παρουσιάζονται οι χρόνοι μέχρι τον θάνατο τριών ασθενών. Ασθενής 1 : T 1 Ασθενής 2 :.. T 2 + Ασθενής 3 :.... Τ Χρόνος Τέλος μελέτης Σχήμα 1: Χρόνοι επιβίωσης τριών ασθενών Από το Σχήμα παρατηρούμε ότι ο ασθενής 1 εισέρχεται στην διαδικασία στο χρόνο 0 και πεθαίνει κάποια στιγμή πριν τη λήξη της μελέτης, στο χρόνο Τ 1, και οπότε η συγκεκριμένη παρατήρηση είναι μη-λογοκριμένη. Ο ασθενής 2 αρχίζει να λαμβάνει τη θεραπεία αργότερα από το χρόνο έναρξης της μελέτης, και υπάρχει πληροφορία ότι επέζησε για χρόνο τουλάχιστον Τ 2, πριν χαθεί από την παρακολούθηση και οπότε δίνει μία λογοκριμένη παρατήρηση Τ + 2. Τέλος, ο ασθενής 3 εισέρχεται αργότερα στη μελέτη και επιβιώνει μέχρι το τέλος της, αλλά ο χρόνος επιβίωσης από εκεί και πέρα δεν είναι γνωστός, οπότε ξέρουμε ότι έχει επιβιώσει για χρόνο τουλάχιστον Τ 3, και οπότε δίνει μία λογοκριμένη παρατήρηση Τ

20 2.2.1 Είδη λογοκριμένων δεδομένων Συνολικά υπάρχουν 3 είδη λογοκρισίας, η δεξιά λογοκρισία (right censoring), η αριστερή λογοκρισία (left censoring) και η λογοκρισία διαστήματος (interval censoring). Επιπρόσθετα, η δεξιά λογοκρισία αποτελείται από 3 υποκατηγορίες, την λογοκρισία τύπου I, την λογοκρισία τύπου II και την τυχαία λογοκρισία (random censoring). Ας θεωρήσουμε ότι T i είναι ο χρόνος επιβίωσης ενός ατόμου i και u o χρόνος στον οποίο σταματά η έρευνα. Τότε: Δεξιά λογοκρισία έχουμε στην περίπτωση που ο χρόνος επιβίωσης Τ i είναι μεγαλύτερος του χρόνου u. Ουσιαστικά, σε αυτήν την περίπτωση δεν γνωρίζουμε τον ακριβή χρόνο επιβίωσης του i ατόμου αλλά γνωρίζουμε ότι ο χρόνος επιβίωσης ανήκει στο διάστημα (u, + ). Λογοκρισία τύπου I έχουμε όταν έχουμε προκαθορίσει από την αρχή τα συνολική διάρκεια της μελέτης, έστω u. Ο χρόνος u ονομάζεται χρόνος λογοκρισίας. Οπότε ο ερευνητής καταγράφει τους χρόνους επιβίωσης των ατόμων που απέτυχαν κατά τη διάρκεια της έρευνας, ενώ για τους υπόλοιπους υπάρχει πληροφορία μόνο για το ότι έχουν επιβιώσει για χρόνο πάνω από u. Στη λογοκρισία τύπου Ι όλες οι λογοκριμένες παρατηρήσεις ισούνται με το μήκος της περιόδου της μελέτης. Λογοκρισία τύπου II έχουμε όταν η μελέτη γίνεται μέχρι να υπάρχει αποτυχία r ατόμων (αποτυχία μπορεί να θεωρηθεί ο θάνατος). Ο αριθμός αυτός καθορίζεται εξ αρχής. Οπότε, αν στην έρευνα συμμετέχουν n άτομα τότε στο τέλος της μελέτης έχουμε πληροφορία μόνο για τα r άτομα ενώ για τα υπόλοιπα n-r άτομα έχουμε πληροφορία μόνο για το ότι ο χρόνος επιβίωσης τους είναι μεγαλύτερος από το χρόνο επιβίωσης των r ατόμων. Στη λογοκρισία τύπου ΙΙ οι λογοκριμένες παρατηρήσεις ισούνται με τη μεγαλύτερη μηλογοκριμένη παρατήρηση. Τυχαία λογοκρισία έχουμε όταν ο χρόνος λογοκρισίας που αντιστοιχεί σε κάθε άτομο δεν είναι σταθερός αλλά τυχαίος. Για παράδειγμα, σε ιατρικές έρευνες, ενώ προκαθορίζονται ο χρόνος έναρξης και χρόνος λήξης, κάποιοι ασθενείς μπορεί να εισέρθουν σε αυτές σε τυχαίες χρονικές στιγμές. 12

21 Αριστερή λογοκρισία έχουμε όταν η μόνη πληροφορία για τον χρόνο επιβίωσης είναι ότι είναι μικρότερος από ένα χρονικό διάστημα, με τον ακριβή χρόνο επιβίωσης να μην είναι γνωστός. Λογοκρισία σε διάστημα έχουμε όταν η μόνη πληροφορία για τον χρόνο επιβίωσης είναι ότι ανήκει σε ένα διάστημα (U 1, U 2 ). Αυτού του είδους η λογοκρισία παρατηρείται συνήθως όταν τα άτομα παρακολουθούντα περιοδικά (π.χ. ανά μήνα) Προϋποθέσεις της ανάλυσης επιβίωσης Οι διάφορες μέθοδοι που συναντώνται στην ανάλυση επιβίωσης έχουν ως βασική προϋπόθεση οι παρατηρήσεις να είναι ανεξάρτητες. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση λογοκριμένων δεδομένων απαραίτητα κρίνεται η ανεξαρτησία της λογοκρισίας. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι ένα άτομο το οποίο αντιστοιχεί σε λογοκριμένη παρατήρηση και έχει επιβιώσει έως το χρόνο t, πρέπει να έχει την ίδια πιθανότητα να αποτύχει (αποβιώσει) με ένα άτομο που αντιστοιχεί σε μη-λογοκριμένη παρατήρηση, στο χρόνο t. Στατιστικά, αυτή η προϋπόθεση θεωρείται ισοδύναμη με την ανεξαρτησία της διαδικασίας της λογοκρισίας με το χρόνο επιβίωσης. Οπότε αν έχουμε κάποιες λογοκριμένες παρατηρήσεις οι οποίες οφείλονται μόνο στη διαφορετική είσοδο στη μελέτη, τότε αυτή η προϋπόθεση της ανεξαρτησίας, φαίνεται να ισχύει. Σε αντίθετη περίπτωση, όταν το άτομο χάνεται από την διαδικασία παρακολούθησης ή για κάποιους λόγους αποχωρεί (π.χ. για λόγους παρενεργειών) τότε υπάρχει πιθανότητα η προϋπόθεση να μην ισχύει. 2.3 Συναρτήσεις του χρόνου επιβίωσης Στην ανάλυση επιβίωσης η κατανομή των χρόνων επιβίωσης περιγράφεται συνήθως από τρείς βασικές συναρτήσεις, τη συνάρτηση επιβίωσης (survival function), τη συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας και τη συνάρτηση κινδύνου (hazard function). 13

22 Ας θεωρήσουμε ότι η τυχαία μεταβλητή Τ αφορά στον χρόνο επιβίωσης ενός ατόμου ορίζουμε τη συνάρτηση επιβίωσης (survival function) για κάθε t 0 ως : S(t)=Pr{T>t}=P(ένα άτομο να επιβιώσει για χρόνο μεγαλύτερο του t} (1) Ενώ σαν συνάρτηση κατανομής της τυχαίας μεταβλητής Τ καλείται η συνάρτηση F για την οποία ισχύει ότι : F(t)=Pr{Τ t} (2) Και ισχύει πως αν η τυχαία μεταβλητή Τ έχει συνάρτηση κατανομής F τότε η σχέση που συνδέει την συνάρτηση επιβίωσης με την συνάρτηση κατανομής είναι : S(t)=1-F(t) (3) Η συνάρτηση επιβίωσης είναι μη αρνητική και μη αύξουσα συνάρτηση του t και μάλιστα ισχύει ότι S(0)=1 και S( )=0. Η γραφική παράσταση της S(t) συναρτήσει του t είναι γνωστή ως καμπύλη επιβίωσης (survival curve) και είναι πολύ σημαντική στην ανάλυση δεδομένων χρόνου επιβίωσης. Πρακτικά όταν δεν έχουμε λογοκριμένα δεδομένα η συνάρτηση S(t) μπορεί να εκτιμηθεί ως η αναλογία των ατόμων που επιβιώνουν για χρόνο μεγαλύτερο του t δηλαδή: Έστω ότι έχουμε συνολικά n παρατηρήσεις, τότε για να εκτιμήσουμε τη συνάρτηση επιβίωσης S(t) ταξινομούμε σε αύξουσα σειρά τις παρατηρήσεις (χωρίς να λαμβάνουμε υπόψη τις τιμές που επαναλαμβάνονται) και έχουμε τους χρόνους t (1),, t (k) με t (1) < <t (k) όπου k<n. Τότε για κάθε πλήρη χρόνο μπορούμε να εκτιμήσουμε τη συνάρτηση S(t). Σε περίπτωση που στην διαδικασία παρακολούθησης έχουμε λογοκριμένα δεδομένα τότε χρησιμοποιούνται μη παραμετρικές μέθοδοι όπως η μέθοδος Kaplan- Meier ή οι πίνακες επιβίωσης (life tables). Επίσης, μπορούν να χρησιμοποιηθεί και το ημι-παραμετρικό μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox. 14

23 Επίσης, σημαντικό ρόλο στην ανάλυση επιβίωσης έχει η συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας (probability density funtion) η οποία συμβολίζεται ως f(t) και ορίζεται ως: ή Η καμπύλη της f(t) ονομάζεται καμπύλη πυκνότητας (density curve). Πρακτικά όταν δεν έχουμε λογοκριμένα δεδομένα η συνάρτηση f(t) μπορεί να εκτιμηθεί ως η αναλογία: Τέλος, ως h(t), συμβολίζεται η συνάρτηση κινδύνου (hazard function) η οποία ουσιαστικά εκφράζει την πιθανότητα θανάτου ή πραγμάτωσης του γεγονότος που εξετάζεται τη χρονική στιγμή t, δεδομένου ότι το άτομο έχει επιβιώσει μέχρι τη χρονική στιγμή t και ορίζεται ως: Δ Εάν η F είναι συνεχής συνάρτηση με συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας f τότε προκύπτει ότι: Η συνάρτηση βαθμού κινδύνου είναι ένα μέτρο του πόσο πιθανό είναι ένα άτομο να αποβιώσει ως συνάρτηση της ηλικίας του ατόμου. Πρακτικά όταν δεν έχουμε λογοκριμένα δεδομένα η συνάρτηση h(t) μπορεί να εκτιμηθεί ως η αναλογία: 15

24 Κεφάλαιο 3 Μη παραμετρικές μέθοδοι για την εκτίμηση των συναρτήσεων επιβίωσης 3.1 Εκτιμητές Kaplan-Meier της συνάρτησης επιβίωσης και καμπύλη επιβίωσης Σε προβλήματα όπου προκύπτουν δεδομένα με λογοκριμένες παρατηρήσεις χρησιμοποιείται μία διαφορετική μέθοδος για να εκτιμηθεί η συνάρτηση επιβίωσης που παρουσιάσθηκε στην παράγραφο 1.3. Η μέθοδος εφαρμόσθηκε πρώτη φορά από τους Kaplan και Meierυ το 1958 και o εκτιμητής της συνάρτησης επιβίωσης που προκύπτει ονομάζεται εκτιμητής Kaplan-Meier. Για να χρησιμοποιηθεί η συγκεκριμένη μέθοδος πρέπει να πληρούνται τρείς βασικές προϋποθέσεις: Τα άτομα που χάθηκαν από τη διαδικασία παρακολούθηση να έχουν την ίδια πιθανότητα επιβίωσης με τα άτομα που συνεχίζουν να συμμετέχουν στη διαδικασία παρακολούθησης. Αυτό δεν μπορεί να ελεγχθεί και ελλοχεύει τον κίνδυνο να υπάρχει μεροληψία που μειώνει τη συνάρτηση S(t) Οι πιθανότητες επιβίωσης είναι ίδιες για άτομα που εισήλθαν στην αρχή της μελέτης με των ατόμων που εισήλθαν πιο αργά στη μελέτη Το ενδεχόμενο που μελετάται (π.χ. θάνατος) συμβαίνει στον καθορισμένο χρόνο. Καθυστερημένη καταγραφή του γεγονότος, θα προκαλέσει αύξηση του S(t). Ας θεωρήσουμε ότι p 1 είναι η πιθανότητα επιβίωσης για τουλάχιστον ένα χρόνο, p 2 είναι η πιθανότητα επιβίωσης το δεύτερο χρόνο, δεδομένου ότι οι ασθενείς επιβίωσαν τον πρώτο χρόνο,, p j είναι η πιθανότητα επιβίωσης τον χρόνο j, δεδομένου ότι οι ασθενείς επιβίωσης τα προηγούμενα j-1 χρόνια. Και υποθέτουμε, επίσης, ότι είναι γνωστοί οι πλήρεις και λογοκριμένοι χρόνοι Ν ατόμων και έστω ότι t (1) < <t (k), k<n οι διακεκριμένοι και ταξινομημένοι χρόνοι αποτυχίας. Αν συμβολίσουμε με: n j : αριθμός ατόμων που είναι σε κίνδυνο στο χρόνο t (j) 16

25 d j : αριθμός ατόμων που πέθαναν στο χρόνο t (j) c j : αριθμός των διαφυγών στο διάστημα [t (j), t (j+1) ) Τότε η ποσότητα n j -d j συμβολίζει τον αριθμό των ασθενών που επιβιώνουν στο χρόνο t (j) και η ποσότητα n j -d j -c j συμβολίζει τον αριθμό των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο τη χρονική στιγμή t (j+1). Δηλαδή ισχύει ότι: n (j+1) = n j -d j -c j Άρα η πιθανότητα κάποιος να επιβιώσει στο διάστημα [t (j), t (j+1) ), p j, ισούται με: Τότε ο εκτιμητής Kaplan-Meier της S(t) υπολογίζεται ως εξής: Ενώ θεωρούμε ότι όλοι οι ασθενείς είναι ζωντανοί στο χρόνο 0 ( ) Από τη σχέση 11 προκύπτει ότι όταν δεν πεθαίνει κανένα άτομα (d j =0) έχουμε ότι p j =1 και ο εκτιμητής Kaplan-Meier της S(t) δεν αλλάζει. Οπότε μπορούμε να πούμε ότι ο εκτιμητής Kaplan-Meier αλλάζει μόνο σε χρονικές στιγμές στις οποίες υπάρχει κάποιος θάνατος. Οπότε στην διαδικασία υπολογισμού του εκτιμητή μπορούμε να παραλείψουμε τις χρονικές στιγμές που δεν προκύπτει θάνατος. Ο εκτιμητής Kaplan-Meier μπορεί να εκτιμηθεί με χρήση κατάλληλου λογισμικού (SPSS, R, κ.α.) και απαντά σε ερωτήματα της μορφής: "Ποια η πιθανότητα οι ασθενείς να επιβιώσουν για μία συγκεκριμένη διάρκεια χρόνου ; " Η γραφική παράσταση της συνάρτησης συναρτήσει του t, δίνει τον εκτιμητή Kaplan-Meier της καμπύλης επιβίωσης. Από το συγκεκριμένο εκτιμητή μπορούμε να πάρουμε μια ικανοποιητική περιγραφή των δεδομένων. Γενικότερα η συνάρτηση είναι σκαλωτή, συνεχής και φθίνουσα. Η τιμή της αλλάζει μόνο στα σημεία που παρατηρούνται θάνατοι ή αποτυχίες (πλήρεις χρόνοι). Κάθε επόμενο βήμα προς τα κάτω θα είναι λίγο μεγαλύτερο και η τιμή της μειώνεται κατά αμέσως μετά τον j πλήρη χρόνο t (j). Επειδή η λογοκρισία του ασθενή μειώνει τον αριθμό των ασθενών που συνεισφέρουν στην καμπύλη, κάθε θάνατος από αυτό το σημείο παριστάνει μια μεγαλύτερη αναλογία του υπόλοιπου πληθυσμού από την αναλογία που θα είχαμε αν γνωρίζαμε τους πλήρεις χρόνους. Έτσι, η λογοκρισία επηρεάζει την καμπύλη επιβίωσης. 17

26 Όταν η μεγαλύτερη παρατήρηση είναι μη-λογοκριμένη, ο εκτιμητής Kaplan-Meier στο σημείο αυτό είναι 0, αφού θα έχουμε n k =d k και c k =0 οπότε από τη σχέση (12) θα έχουμε p k =0 και =0. Σε αυτή την περίπτωση, στην καμπύλη επιβίωσης θα έχουμε μια κάθετη γραμμή στο t k, από τον προτελευταίο πλήρη χρόνο που θα κατεβαίνει κάθετα στο t k. Δηλαδή =0 για όλα τα t t k. Το αποτέλεσμα αυτό βασίζεται μόνο σε ένα ασθενή και είναι λάθος να συμπεράνουμε ότι η πιθανότητα είναι 0 ένας ασθενής να επιβιώσει περισσότερο από t k. Όταν η μεγαλύτερη παρατήρηση είναι λογοκριμένη, τότε η καμπύλη επιβίωσης δεν είναι 0 μετά το t max, αφού σε αυτή την περίπτωση και 0. Δηλαδή, η καμπύλη μετά το t max, θα συνεχίζει παράλληλα με τον άξονα των t χωρίς να κατεβαίνει προς τα κάτω (Kaplan, E. L. and Meier, P. (1958)). 3.2 Διάστημα εμπιστοσύνης για το Τα διαστήματα εμπιστοσύνης που υπολογίζονται στους πλήρεις χρόνους, δίνουν μια καλή ένδειξη για την αξιοπιστία των εκτιμητών σε αυτούς τους χρόνους. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης που θα αναπτυχθούν στην παράγραφο αυτή είναι σημειακά διαστήματα. εμπιστοσύνης. Ένα (1-α)100% διάστημα εμπιστοσύνης στο χρόνο t για την ποσότητα S(t), θεωρώντας ότι οι εκτιμητές Kaplan-Meier ακολουθούν κανονική κατανομή, είναι: και ονομάζεται διάστημα εμπιστοσύνης απλού τύπου. Μπορεί να δειχθεί ότι ο Kaplan-Meier εκτιμητής,, της συνάρτησης επιβίωσης S(t) είναι συνεπής εκτιμητής και ακολουθεί ασυμπτωτικά κανονική κατανομή. Πιο συγκεκριμένα ισχύει: όπου είναι μια οποιαδήποτε συνεπής εκτίμηση του V( )). Για να υπολογισθεί το υπάρχουν δύο τρόποι στη βιβλιογραφία η μέθοδος του Greenwood (1926) και η μέθοδος του Peto (1984). 18

27 3.3 Μη παραμετρικές μέθοδοι για τη σύγκριση καμπυλών επιβίωσης Στα περισσότερα προβλήματα επιβίωσης δεν μας ενδιαφέρει μόνο η συνάρτηση επιβίωσης και η αντίστοιχη καμπύλη επιβίωσης αλλά στη συντριπτική πλειοψηφία των εφαρμογών μας ενδιαφέρει η σύγκριση του χρόνου επιβίωσης μεταξύ δύο η περισσοτέρων ομάδων που διαφέρουν ως προς κάποιο χαρακτηριστικό ή που έχουν τοποθετηθεί τυχαία σε διαφορετικές θεραπείες. Οπότε για παράδειγμα, αν έχουμε ένα σύνολο ένα σύνολο ατόμων με την ίδια ασθένεια, μπορεί να θέλουμε να συγκρίνουμε την ικανότητα δύο ή περισσότερων θεραπειών να παρατείνουν τη ζωή των ασθενών ή να διατηρούν την ύφεση της ασθένειας. Συνήθως οι χρόνοι επιβίωσης διαφορετικών ομάδων διαφέρουν. Με το σχεδιασμό των εκτιμώμενων συναρτήσεων επιβίωσης που είδαμε στο κεφάλαιο 2, μπορούμε να έχουμε μια οπτική εικόνα για το αν υπάρχει διαφορά μεταξύ των συναρτήσεων επιβίωσης διαφορετικών ομάδων. Αυτό όμως μπορεί να μας δώσει μόνο μια γενική ιδέα για τους χρόνους επιβίωσης των ομάδων. Δε μπορούμε να συμπεράνουμε αν οι διαφορές είναι σημαντικές. Έτσι, είναι απαραίτητος ένας στατιστικός έλεγχος. Επειδή οι χρόνοι επιβίωσης δεν κατανέμονται κανονικά, πρέπει να εφαρμοστούν μη-παραμετρικοί έλεγχοι που βασίζονται στην ταξινόμηση των χρόνων επιβίωσης Σύγκριση καμπυλών επιβίωσης Γενικά, υπάρχουν πολλοί μη-παραμετρικοί έλεγχοι για τη σύγκριση των καμπύλων επιβίωσης, οι περισσότεροι εξ αυτών όμως δεν μπορούν να εφαρμοσθούν σε λογοκριμένες παρατηρήσεις. Στην παράγραφο αυτή παρουσιάζεται ο βασικότερος μη-παραμετρικός έλεγχος, logrank test, που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για πλήρη αλλά και για λογοκριμένα δεδομένα. Επίσης, υπάρχουν και άλλοι έλεγχοι σύγκρισης των καμπυλών επιβίωσης όπως το test Gehan's Generalized Wilcoxon και το test των Cox-Mantel. Αλλά για τους συγκεκριμένους ελέγχους δεν θα αναφερθούμε περαιτέρω. Έστω ότι υπάρχουν n άτομα τα οποία χωρίζονται τυχαία σε δύο ομάδες. Στην πρώτη ομάδα τοποθετούμε n 1 άτομα που παίρνουν τη θεραπεία Α και στη δεύτερη ομάδα τοποθετούμε n 2 που παίρνουν τη θεραπεία Β. Έστω ότι x 1, x 2,, οι r 1 19

28 παρατηρήσεις αποτυχίας (πλήρεις χρόνοι) και οι n 1 -r 1 λογοκριμένοι χρόνοι της πρώτης ομάδας. Επίσης, έστω y 1, y 2,, οι r 2 παρατηρήσεις αποτυχίας (πλήρεις χρόνοι) και οι n 2 -r 2 λογοκριμένοι χρόνοι της δεύτερης ομάδας. Δηλαδή, στη λήξη της παρακολούθησης υπάρχουν n 1 -r 1 από την Α ομάδα και n 2 -r 2 από την Β ομάδα που είναι ακόμη ζωντανοί. Υποθέτουμε ότι S A (t) και S B (t) ότι είναι οι συναρτήσεις επιβίωσης των δύο ομάδων αντίστοιχα. Τότε, θέλουμε να κάνουμε τον έλεγχο : έναντι των: Το logrank test συγκρίνει τον παρατηρούμενο αριθμό θανάτων με τον αναμενόμενο αριθμό στις δύο ομάδες. Αν συμβολίσουμε με O 1 και Ο 2 τους παρατηρούμενους αριθμούς θανάτων και Ε 1, Ε 2 τους αναμενόμενους αριθμούς θανάτων στις δύο ομάδες τότε το logrank test υπολογίζεται από τη σχέση : και ακολουθεί την χ 2 κατανομή με 1 βαθμό ελευθερίας. Γενικότερα, για m ομάδες, το ακολουθεί την χ 2 κατανομή με m-1 βαθμούς ελευθερίας. Για να υπολογίσουμε τις ποσότητες Ε 1 και Ε 2, πρέπει να ταξινομήσουμε τους πλήρεις χρόνους και των δύο ομάδων μαζί σε αύξουσα σειρά. Υπολογίζουμε τους αναμενόμενους χρόνους θανάτου σε κάθε μη-λογοκριμένο χρόνο για κάθε ομάδα ξεχωριστά και τους αθροίζουμε για να προκύψουν τα Ε 1 και Ε 2. Έστω και το πλήθος των θανάτων d 1t και d 2t των δύο ομάδων στο χρόνο t και n 1t, n 2t το πλήθος των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο μέχρι και το χρόνο t στις ομάδες Α και Β αντίστοιχα. Οι αναμενόμενοι αριθμοί θανάτων e 1t και e 2t στο χρόνο t είναι: και ισχύει ότι: 20

29 Για τη σύγκριση συναρτήσεων επιβίωσης περισσότερων των δύο ομάδων, το Logrank test υπολογίζεται με την παρακάτω διαδικασία. Έστω O 1,...,O k οι παρατηρούμενοι αριθμοί θανάτων και E 1,...,E k οι αναμενόμενοι αριθμοί θανάτων στις ομάδες θεραπειών A 1,...,A k αντίστοιχα. Το logrank στατιστικό υπολογίζεται από τη σχέση: και ακολουθεί προσεγγιστικά την κατανομή με k-1 βαθμούς ελευθερίας. Για τον υπολογισμό των E j, ταξινομούμε τους πλήρεις χρόνους και των k ομάδων μαζί σε αύξουσα σειρά. Υπολογίζουμε τους αναμενόμενους αριθμούς θανάτων σε κάθε μη-λογοκριμένο χρόνο για κάθε ομάδα ξεχωριστά και τους αθροίζουμε για να προκύψουν τα E j. Έστω d jt, j=1,..,k το πλήθος των θανάτων των k ομάδων στο χρόνο t και n jt το πλήθος των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο μέχρι και το χρόνο t στις ομάδες A 1,...,A k αντίστοιχα. Οι αναμενόμενοι χρόνοι θανάτου στο χρόνο t είναι: και ισχύει ότι: 21

30 Κεφάλαιο 4 Μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox 4.1 Εισαγωγή Στο κεφάλαιο 2 αναπτύχθηκε ο εκτιμητής Kaplan-Meier και ο έλεγχος logrank που αφορούν την ισότητας των συναρτήσεων επιβίωσης μεταξύ διαφορετικών ομάδων, λαμβάνοντας υπόψη τις τιμές κάποιου άλλου χαρακτηριστικού που μπορεί να επηρεάζει το χρόνο ζωής στις διάφορες ομάδες. Όταν έχουμε περισσότερες από μία μεταβλητές που μας ενδιαφέρουν, τότε οι μέθοδοι που αναπτύχθηκαν στο κεφάλαιο 2 γίνονται πολύ περίπλοκες και είναι δύσκολο να εφαρμοστούν. Το Logrank test, όπως και οι άλλοι έλεγχοι, δε μπορούν να προσαρμοστούν για τη διερεύνηση της επίδρασης διαφόρων μεταβλητών που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την επιβίωση. Η εύρεση της σχέσης μεταξύ μιας μεταβλητής που δηλώνει το χρόνο επιβίωσης ενός ατόμου και άλλων συμμεταβλητών, επιτυγχάνεται συνήθως μέσω ενός μοντέλου παλινδρόμησης. Όταν έχουμε λογοκριμένα δεδομένα επιβίωσης, χρησιμοποιείται συνήθως το μοντέλο παλινδρόμησης του Cox (Cox regression model) ή διαφορετικά το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox (Cox proportional hazard model). Το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox, ή σε συντομία το PH μοντέλο του Cox, παρουσιάστηκε από τον Cox το Το μοντέλο του Cox, όπως και όλα τα μοντέλα αναλογικού κινδύνου μοντελοποιούν τη συνάρτηση κινδύνου (h(t)). Tο μοντέλο αυτό χρησιμοποιείται ευρέως σήμερα στην ανάλυση λογοκριμένων δεδομένων επιβίωσης, για την εξακρίβωση των διαφορών στην επιβίωση που οφείλονται στο είδος της θεραπείας και σε προγνωστικούς παράγοντες σε κλινικές δοκιμές. Είναι επίσης μια καλή στατιστική τεχνική για την εύρεση της σχέσης μεταξύ της επιβίωσης ενός ασθενή και αρκετών επεξηγηματικών μεταβλητών. Ακόμη, μας επιτρέπει να εκτιμήσουμε τον κίνδυνο θανάτου ενός ατόμου, ή άλλου γεγονότος που μας ενδιαφέρει δεδομένου των προγνωστικών τους μεταβλητών. Το PΗ μοντέλο του Cox ανήκει στην οικογένεια των μοντέλων αναλογικού κινδύνου. Εκτός από τα μοντέλα που ανήκουν στην οικογένεια αυτή, υπάρχουν και τα 22

31 accelerated life models (AFT), τα οποία χρησιμοποιούνται επίσης για τη μοντελοποίηση δεδομένων επιβίωσης Το μοντέλο του Cox Έστω ότι έχουμε n άτομα στη μελέτη και πιστεύουμε ότι υπάρχουν k παράγοντες που επηρεάζουν το χρόνο ζωής των ατόμων. Τότε ορίζουμε ως x'=(x 1,x 2,,x k ) το διάνυσμα των συμμεταβλητών - συμπαραγόντων. Οι μεταβλητές αυτές μπορεί να παριστάνουν διάφορα χαρακτηριστικά όπως : i) Θεραπείες ii) Φυσικές ιδιότητες των ατόμων (π.χ. φύλλο, ηλικία κτλ.) iii) Εξωγενείς μεταβλητές ( π.χ ιστορικό ατόμου) Επίσης μπορεί να οριστεί ως x i '=(x i1,x i2,,x ik ), i=1,,n να είναι το διάνυσμα με τις τιμές των συμμεταβλητών που αντιστοιχεί στο i-άτομο. Οι μεταβλητές μπορεί να συνδυαστούν για να εξηγήσουν επιδράσεις αλληλεπίδρασης, με έναν τρόπο που είναι γνωστός από την ανάλυση πολλαπλής παλινδρόμησης. Οι επεξηγηματικές μεταβλητές μπορούν να ταξινομηθούν επίσης με άλλους τρόπους και συγκεκριμένα ως σταθερές (ανεξάρτητες από τον χρόνο) ή εξαρτημένες από το χρόνο. Αρχικά, θα υποθέσουμε ότι το διάνυσμα των συμμεταβλητών είναι σταθερό (ανεξάρτητο του χρόνου), δηλαδή θα θεωρούμε ότι οι τιμές των x i ' καταγράφηκαν στο χρόνο t=0 και υποθέτουμε ότι οι τιμές αυτές είναι σταθερές καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Τότε το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox δίνεται από τη σχέση : β όπου η h(t,x) είναι η συνάρτηση κινδύνου στο χρόνο t ενώ η συνάρτηση κινδύνου h 0 (t,x) ονομάζεται αναφορική συνάρτηση κινδύνου (baseline hazard function) στο χρόνο t. Επίσης ορίζεται το διάνυσμα β'=(β 1,β 2,,β k ) να είναι το διάνυσμα των συντελεστών παλινδρόμησης. Έτσι είναι φανερό ότι η συνάρτηση κινδύνου h(t,x) εξαρτάται από το χρόνο και τις συμμεταβλητές αλλά μέσω δυο διαφορετικών παραγόντων. Ο πρώτος παράγοντας, 23

32 , στη σχέση (.) είναι μια αυθαίρετη συνάρτηση του χρόνου και είναι ίδια για όλα τα άτομα. Ο δεύτερος παράγοντας είναι μια ποσότητα που εξαρτάται από τις συμμεταβλητές x μέσω του διανύσματος β και διαφέρει από άτομο σε άτομο. Το μοντέλο του Cox είναι ένα ημιπαραμετρικό μοντέλο, αφού δεν καθορίζει τη μορφή της συνάρτησης (μπορεί να πάρει οποιαδήποτε μορφή), υποθέτει όμως ότι οι επιδράσεις των μεταβλητών είναι σταθερές στο χρόνο και είναι προσθετικές σε μία συγκεκριμένη κλίμακα. Από τη σχέση (.) αν θεωρήσουμε x=0 τότε προκύπτει ότι : Δηλαδή ως αναφορική συνάρτηση κινδύνου μπορεί να θεωρηθεί ως η συνάρτηση κινδύνου ενός ατόμου με τιμή όλων των συμμεταβλητών ίση με 0. Για να δούμε πως οι μεταβλητές είναι προσθετικές σε μια συγκεκριμένη κλίμακα θεωρούμε τον λόγο των συναρτήσεων κινδύνου για δυο οποιαδήποτε άτομα με διάνυσμα μεταβλητών x 1 και x 2, την κινδυνότητα HR(t) (hazard rate) : Και επειδή οι μεταβλητές x 1 και x 2 δεν εξαρτώνται από το χρόνο τότε και η ποσότητα είναι σταθερή και δεν εξαρτάται από το χρόνο. Δηλαδή ο λόγος των συναρτήσεων κινδύνου για δυο οποιαδήποτε άτομα με διάνυσμα μεταβλητών x 1 και x 2 είναι σταθερός και ανεξάρτητος του χρόνου, και τα δυο άτομα έχουν συναρτήσεις κινδύνου που η μια είναι πολλαπλάσιο της άλλης. Η γενική μορφή ενός μοντέλου αναλογικού κινδύνου είναι : όπου f(x) είναι μια συνάρτηση του διανύσματος x. Σε περίπτωση που θεωρήσουμε για το κάποια κατανομή τότε έχουμε μια παραμετρική μορφή του μοντέλου αναλογικού κινδύνου. Κάποιες παρατηρήσεις που αφορούν το μοντέλο είναι οι εξής: 24

33 Ο όρος αναλογικοί κίνδυνοι, προέρχεται από το γεγονός ότι οποιαδήποτε δύο άτομα έχουν συναρτήσεις κινδύνου που είναι η μία (σταθερό) πολλαπλάσιο της άλλης Στην περίπτωση του PH μοντέλου του Cox, η συνάρτηση f(x) είναι της μορφής: Αν λογαριθμίσουμε τη σχέση (20) τότε προκύπτει ότι: που δείχνει ότι το μοντέλο θεωρεί μια σταθερή διαφορά μεταξύ των λογάριθμων των κινδύνων των δύο ατόμων. Από τη σχέση (21) προκύπτει παρακάτω σχέση για την συνάρτηση επιβίωσης στο χρόνο t, και από αυτή μπορεί να εκτιμηθεί η συνάρτηση επιβίωσης οποιουδήποτε ατόμου που συμμετέχει στην μελέτη: β β β β όπου S 0 (t)=exp[-h 0 (t)] είναι η αναφορική ή βασική συνάρτηση επιβίωσης (baseline survival function). Ας θεωρήσουμε, ότι έχουμε μόνο μία μεταβλητή, τη Χ, που αντιπροσωπεύει το είδος της θεραπείας και θεωρούμε επίσης ότι παίρνει την τιμή 1 (x 1 =1) αν το άτομο λαμβάνει τη θεραπεία Α και 0 (x 2=0) αν λαμβάνει τη θεραπεία Β. Τότε, η συνάρτηση κινδύνου για τα άτομα που ανήκουν στην πρώτη ομάδα (Α), είναι h(t,1)=h 0 (t)e β, ενώ για τα άτομα της ομάδας Β θα είναι (t,0)=h 0 (t)e 0 =h 0 (t). Τότε η κινδυνότητα θα ισούται με: ενώ η σχέση (22) γίνεται : Και: 25

34 Αν β>0 ή e β > 1 και ο κίνδυνος ενός ατόμου που λαμβάνει τη θεραπεία Α θα είναι μεγαλύτερος από τον κίνδυνο ενός ατόμου που λαμβάνει τη θεραπεία Β ενώ η πιθανότητα επιβίωσης ενός ατόμου της ομάδας Α θα είναι μικρότερη από την πιθανότητα επιβίωσης ενός ατόμου της ομάδας Β, όπως προκύπτει από την (.) αφού : ή Αν β=0 ή h(t,1)=h(t,0) και S 1 (t)=s 0 (t) δηλαδή οι δύο θεραπείες θεωρούνται ισοδύναμες Αν β<0 ή e β <1 και ο κίνδυνος ενός ατόμου που λαμβάνει τη θεραπεία Α θα είναι μικρότερος από τον κίνδυνο ενός ατόμου που λαμβάνει τη θεραπεία Β ενώ η πιθανότητα επιβίωσης ενός ατόμου της ομάδας Α θα είναι μεγαλύτερη από την πιθανότητα επιβίωσης ενός τόμου της ομάδας Β. 4.2 Εκτίμηση των συντελεστών παλινδρόμησης Στη συνέχεια, και αφού ορίσθηκε το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox, θα παρουσιασθούν οι τρόποι εκτίμησης των συντελεστών παλινδρόμηση β του μοντέλου. Εφόσον η αναφορική συνάρτηση κινδύνου h 0 (t) δεν καθορίζεται παραμετρικά, δεν μπορεί να γίνει χρήση της συνήθους συνάρτησης πιθανοφάνειας για να εκτιμηθεί το διάνυσμα β. Οπότε το διάνυσμα εκτιμάται με χρήση των παρατηρούμενων δεδομένων χωρίς να χρειάζεται να γίνει χρήση της h 0 (t). Έστω ότι έχουμε στη διάθεση μας Ν παρατηρήσεις (ασθενείς) και υποθέτουμε ότι υπάρχουν σε σύνολο k πλήρεις διακεκριμένοι χρόνοι και έστω t (1),, t (k) οι k πλήρεις διακεκριμένοι χρόνοι διατεταγμένοι σε αύξουσα σειρά. Τότε συμβολίζουμε με R(t i ) ή R i το σύνολο των ατόμων που βρίσκονται σε κίνδυνο τη χρονική στιγμή t (i), δηλαδή το σύνολο των ατόμων που είναι υπό παρακολούθηση τη χρονική στιγμή t (i). Επίσης, συμβολίζουμε με x (i) =(x (i)1,, x (i)k ), 1 i k το διάνυσμα των συμμεταβλητών που αντιστοιχεί στο άτομο με πλήρη χρόνο ζωής t (i). Τότε για να εκτιμηθεί το διάνυσμα β χρησιμοποιείται η συνάρτηση μερικής πιθανοφάνειας (Cox, 1972) που είναι της μορφής: 26

35 Η συνάρτηση μερικής πιθανοφάνειας μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν δεν υπάρχουν ισό-τιμες παρατηρήσεις (ties) στα δεδομένα μας, δηλαδή αν κάθε πλήρης χρόνος εμφανίζεται μία μόνο φορά. Αν στα δεδομένα υπάρχουν ισότιμες παρατηρήσεις, τότε η συνάρτηση μερικής πιθανοφάνειας περιέχει παραλλαγές και μπορεί να γίνει πολύ χρονοβόρα. Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιούνται προσεγγίσεις της μερικής πιθανοφάνειας που προτάθηκαν από τον Breslow και από τον Efron. Ο Cox απέδειξε ότι η συνάρτηση L(β) επιτρέπει την καλή εκτίμηση των συντελεστών β. Ο εκτιμητής του β που προκύπτει είναι αμερόληπτος και ασυμπτωτικά κανονικός. Οι συντελεστές β εκτιμώνται από τις τιμές που μεγιστοποιούν τη μερική πιθανοφάνεια L(β) ή ισοδύναμα το λογάριθμό της. Ο λογάριθμος της μερικής πιθανοφάνειας (log-partial likelihood) δίνεται από τη σχέση: Ο εκτιμητής μέγιστης μερικής πιθανοφάνειας συστήματος των εξισώσεων που προκύπτουν από τη σχέση: βρίσκεται από τη λύση του Το σύστημα αυτό μπορεί να λυθεί με χρήση επαναληπτικών μεθόδων όπως ή μέθοδος Newton ή Newton-Raphson οι οποίες υπάρχουν σε αρκετές βιβλιοθήκες διάφορων λογισμικών. 4.3 Σύγκριση κατανομών επιβίωσης Σύγκριση δύο κατανομών επιβίωσης Αν θεωρήσουμε ότι έχουμε στη διάθεση μας δεδομένα επιβίωσης, στα οποία έχουμε προσαρμόσει το PH μοντέλο του Cox, σε σχέση με μία δίτιμη μεταβλητή Χ, η οποία παίρνει τις τιμές 1 και 0: Τότε το PH μοντέλο του Cox γίνεται : 27