Βασικές αρχές αυτοανοσίας

Transcript

1 Βασικές αρχές αυτοανοσίας Γρηγόρης Χατζής ΕΙΣΑΓΩΓΗ Βασική ιδιότητα του ανοσολογικού συστήματος κάθε ανθρώπου, σε φυσιολογικές καταστάσεις, είναι αφενός η ικανότητά του ν' αναγνωρίζει και να εξουδετερώνει, με πολύπλοκους μηχανισμούς, τα ξένα προς αυτό αντιγόνα, αφετέρου η μη ενεργοποίησή του από τα δικά του αντιγόνα. Η μη ανταπόκριση του ανοσολογικού συστήματος ενός ατόμου σε οιοδήποτε αντιγόνο χαρακτηρίζεται ως ανοχή στο αντιγόνο αυτό. Η ανοσολογική ανοχή, κάθε ανθρώπου, στα δικά του αντιγόνα είναι απαραίτητη για την αποφυγή εκδήλωσης αυτοανόσων νοσημάτων σ' αυτόν. Η ανοχή των ιδίων αντιγόνων αποδίδεται, αφενός στην απουσία ωρίμων λεμφοκυττάρων με υποδοχείς για τα ίδια αντιγόνα και αφετέρου στη διαδικασία που ακολουθείται για την αναγνώριση και εξουδετέρωση των αντιγόνων, ξένων ή ιδίων, από τα λεμφοκύτταρα. Η απώλεια της ιδιότητας της ανοσολογικής ανοχής στα ίδια αντιγόνα, από τα λεμφοκύτταρα, έχει σαν συνέπεια την έναρξη διεργασιών που θα οδηγήσουν σε αυτοανοσία, έκφραση της οποίας είναι τα αυτοανοσα νοσήματα. Οι βασικές αρχές της αυτοανοσίας θα μας απασχολήσουν στη συνέχεια, πιστεύω όμως ότι θα γίνουν καλύτερα κατανοητές, εάν προηγούμενα αναφερθώ στους κύριους φορείς της ανοσίας που αποτελούν και την άμυνά μας σε κάθε βλαπτική δράση. ΑΡΧΕΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Η ανοσία κάθε ατόμου κατά κύριο λόγο στηρίζεται στα λεμφοκύτταρα Β και Τ και στο Μείζον Σύστημα Ιστοσυμβατότητας (MHC). Το Β λεμφοκύτταρο έχει ειδικούς υποδοχείς για κάθε αντιγόνο στην επιφάνειά του. Την σύνδεση κάθε αντιγόνου, στον ειδικό γι' αυτό υποδοχέα του λεμφοκυττάρου ακολουθεί πολλαπλασιασμός και διαφοροποίηση της ειδικής, για το αντιγόνο, σειράς του Β λεμφοκυττάρου το οποίο παράγει ανοσοσφαιρίνες (Igs) που συμβάλλουν στην εξουδετέρωση του αντιγόνου. Το Τ λεμφοκύτταρο, που ίσως αποτελεί τον σπουδαιότερο παράγοντα της ανοσίας, έχει και αυτό ειδικούς υποδοχείς, για κάθε αντιγόνο, στην επιφάνειά του και ανάλογα με την δράση του διακρίνεται σε 3 τύπους: Το κυτταροτοξικό Τ λεμφοκύτταρο (CTL) που αφού συνδεθεί με το αντιγόνο και με τη βοήθεια άλλων μορίων, των καλουμένων συνεργοποιητικών μορίων, δρα καταστροφικά στο αντιγόνο. Το βοηθητικό Τ λεμφοκύτταρο (Th ή CD4) που με την συμβολή ιντερλευκινών (IL), ασκεί βοηθητική δράση στον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων. Τέλος το κατασταλτικό Τ λεμφοκύτταρο (CD8 Tc) που ασκεί κατασταλτική δράση στη διέγερση των Β λεμφοκυττάρων, αλλά μπορεί να έχει και κυτταροτοξική δράση ανάλογα με την ειδικότητα του αντιγόνου.

2 Το MHC, που στον άνθρωπο καλείται και HLA, είναι εκείνο που χαρακτηρίζει το ίδιο και το ξένο και ως εκ τούτου ρυθμίζει την ενεργοποίηση ή όχι του ανοσολογικού μηχανισμού. Πρόκειται για αντιγόνα που παράγονται από 7 γονίδια που ευρίσκονται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6 και διακρίνονται σε 3 τάξεις: Τα τάξεως I (HLA, Α, Β, C) που ανιχνεύονται σ' όλα τα εμπύρηνα κύτταρα του ανθρώπου και συμβάλλουν στην παρουσίαση αντιγόνων στα CD8 λεμφοκύτταρα. Τα τάξεως ΙΙ (HLA DR, DΡ, DQ) που εκφράζονται μόνο σε εξειδικευμένα κύτταρα, τα οποία καλούνται αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) και παρουσιάζουν πρωτεϊνικά αντιγόνα στα CD4 λεμφοκύτταρα. Τελος, τα τάξεως ΙΙΙ στα οποία υπάγονται οι παράγοντες του συμπληρώματος C2, C4Α, C4Β, της κλασσικής οδού και Β της εναλλακτικής οδού και τα γονίδια για την παραγωγή του ΤNFa, TNFβ και της πρωτεΐνης του θερμικού shock (HSP 70). Κάθε κύτταρο εκφράζει μοναδικό υποδοχέα για το Β ή Τ λεμφοκύτταρο που μπορεί να είναι διαφορετικός από κύτταρο σε κύτταρο, όμως όλα τα εμπύρηνα κύτταρα του ιδίου ατόμου εκφράζουν τα ίδια HLA αντιγόνα. Τα Τ και Β λεμφοκύτταρα, το HLA μαζί με την συμβολή των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, των κυτταροκινών και των μορίων προσκόλλησης αποτελούν τους κύριους παράγοντες του ανοσολογικού μας συστήματος και καθορίζουν την ανοχή ή όχι ενός ίδιου ή ξένου αντιγόνου, μέσω των μηχανισμών ανοσοανοχής, που περιγράφονται στη συνέχεια. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΟΣΟΑΝΟΧΗΣ Η ανοσοανοχή κάθε ατόμου στα δικά του αντιγόνα έχει προστατευτική δράση γι' αυτόν. Δεν ισχύει όμως το ίδιο για την ανοσοανοχή στα ξένα αντιγόνα, που πιθανά να έχουν βλαπτική δράση, εάν δεν εξουδετερωθούν. Οι μηχανισμοί ανοσοανοχής είναι σε μεγάλο βαθμό γνωστοί και οφείλονται κυρίως στην μη ανταπόκριση των Β και Τ λεμφοκυττάρων στα ίδια αντιγόνα που ευρίσκονται παντού στον οργανισμό μας. Οι μηχανισμοί διακρίνονται σ' αυτούς που δρουν κεντρικά και χαρακτηρίζονται σαν κεντρική ανοσοανοχή και σ' αυτούς που δρουν περιφερικά και χαρακτηρίζονται σαν περιφερική ανοσοανοχή. Η κεντρική ανοσοανοχή επιτυγχάνεται με την αναστολή της ωρίμανσης και του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων, που κατά την εξέλιξή τους από το αρχέγονο κύτταρο, έχουν υποδοχείς και για τα ίδια αντιγόνα. Η διαδικασία αυτή γίνεται στο θύμο αδένα για τα Τ λεμφοκύτταρα και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα. Ομως και ο ανθρώπινος οργανισμός εμφανίζει ατέλειες και κύτταρα Β ή Τ με υποδοχείς για τα ίδια του ανθρώπου αντιγόνα υπάρχουν στην περιφέρεια. Άλλωστε το 5% των Τ λεμφοκυττάρων δεν ευρίσκονται υπό την επίδραση του θύμου αδένα. Τα προβλήματα αυτά αντιμετωπίζονται με την περιφερική ανοσοανοχή η οποία επιτυγχάνεται είτε μέσω λειτουργικής αδρανοποίησης, και όχι καταστροφής, των λεμφοκυττάρων με υποδοχείς για τα ίδια αντιγόνα (επιλεκτική ανοσοανοχή) είτε μέσω παντελούς αδράνειας των λεμφοκυττάρων στην παρουσία ιδίων αντιγόνων (επιλεκτική αδράνεια). Η επιλεκτική ανοσοανοχή είναι εφικτή με την δράση των Τ κατασταλτικών λεμφοκυττάρων, με την παραγωγή κυτταροκινών όπως IL10, TGF β και με την απουσία συνεργοποιητικών μορίων. Είναι γνωστό ότι η παραγωγή

3 αντισωμάτων έναντι πρωτεϊνικών αντιγόνων, από τα Β λεμφοκύτταρα, ευρίσκεται σε άμεση εξάρτηση από τα Τ βοηθητικά ή κατασταλτικά κύτταρα. Οι μηχανισμοί της επιλεκτικής αδράνειας δεν είναι γνωστοί, όμως παρατηρείται, π.χ. όταν Β λεμφοκύτταρο με υποδοχείς για ίδια αντιγόνα πολυσακχαρίτη ή γλυκολιπιδίου δεν αντιδρά προς αυτά, ενώ είναι γνωστό ότι η αντίδραση αυτή δεν ευρίσκεται υπό τον έλεγχο των Τ λεμφοκυττάρων. Πιθανά στις περιπτώσεις αυτές οι υποδοχείς για τα ίδια αντιγόνα να μην εκφράζονται σε ικανοποιητικό βαθμό, ώστε να υπάρξει ανοσολογική απάντηση. Τέλος, στην ανοχή ενός αντιγόνου πέρα από την κεντρική και την περιφερική ανοσοανοχή παίζουν ρόλο και χαρακτηριστικά του ιδίου του αντιγόνου. Όπως η ποσότητά του, η χρονική διάρκεια της παρουσίας του, η ταυτόχρονη παρουσία του με φλεγμονή, ή παρουσία συνδιεγερτικών μορίων και τέλος η φύση και η ένταση διέργεσης που προκαλεί το αντιγόνο στο λεμφοκύτταρο. Εάν η κεντρική ή η περιφερική ανοσοανοχή είναι παθολογική ή τα χαρακτηριστικά του αντιγόνου εξουδετερώνουν τους μηχανισμούς αυτούς, τότε εκδηλώνεται αυτοανοσία, τους μηχανισμούς της οποίας θα δούμε στη συνέχεια. ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ Η αυτοανοσία αποτελεί σημαντική Πίνακας 1. Eύρος αυτοάνοσων νοσημάτων αιτία νοσηρότητας του ανθρώπου. από οργανοειδικά έως συστηματικά Το 1%-2% των νοσημάτων Αυτοάνοση Θυρεοειδίτιδα αποδίδονται σε αυτοάνοσους μηχανισμούς σύμφωνα με Ιδιοπαθής Μεγαλοβλαστική Αναιμία αμερικανικές μελέτες. Ιδιαίτερη Νόσος Addison's προσοχή απαιτείται για να Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου Ι χαρακτηρισθεί ένα νόσημα ως αυτοάνοσο. Η ιστική βλάβη που Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία συνοδεύει την φυσιολογική Ιδιοπαθής Θρομβοπενική Πορφύρα ανοσολογική αντίδραση του Αυτοάνοση Ηπατίτιδα οργανισμού σ' ένα ξένο αντιγόνο δεν είναι εκδήλωση αυτοανοσίας, Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση όπως επίσης δεν είναι αυτοανοσία η Πρωτοπαθής Σκληρυντική Χολαγγειίτις ανοσολογική αντίδραση του Ελκώδης Κολίτιδα οργανισμού σε κρυπτικά αυτοαντιγόνα που αποκαλύπτονται Σύνδρομο Sjogren's μετά π.χ. από ένα έμφραγμα του Δερματομυοσίτιδα μυοκαρδίου. Στις περιπτώσεις αυτές Σκληρόδερμα η παρουσία των αυτοδραστικών Τ λεμφοκυττάρων είναι το Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος επακόλουθο και όχι η αιτία της ιστικής βλάβης. Ορίζουμε λοιπόν ως αυτοανοσία το αποτέλεσμα της μερικής ή ολικής ανεπάρκειας του μηχανισμού της ανοσοανοχής. Παράγοντες ή καταστάσεις όπως διαταραχή των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων ή των λεμφοκυττάρων, η γενετική προδιάθεση, το φύλο, οι λοιμώξεις και η καταστροφή των ιστών, μπορούν να συμβάλλουν, από

4 μόνοι τους ή σε αλληλεπίδραση, στην εκδήλωση μερικής ή ολικής διαταραχής της ανοσολογικής ανοχής. Οι παθολογικές καταστάσεις που εκδηλώνονται λόγω της διαταραχής της ανοσοανοχής εμφανίζουν μεγάλη ετερογένεια (Πίνακας 1). Έτσι μπορεί ένα αυτοάνοσο νόσημα να είναι συστηματικό δηλαδή να Πίνακας 2. Διαταραχές μηχανισμών ανοσοανοχής Α. Διαταραχή του λεμφοκυττάρων 1. Κεντρική 2. Περιφερική έχουμε εκδήλωση βλαβών από όργανα πολλών συστημάτων όπως π.χ. στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ή να είναι οργανοειδικό δηλαδή να πάσχει ένα και μόνο όργανο όπως π.χ. ο θυρεοειδής στην αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Β. Αυτοάνοσα λόγω γενετικής προδιάθεσης 1. Ρόλος του MCH στην αυτοανοσία 2. Ρόλος των μη MHC γονιδίων στην αυτοανοσία Γ. Λοιμώξεις - ιστική νέκρωση - φύλο - ορμόνες και αυτοανοσία Οι μηχανισμοί που προκαλούν την βλάβη στα αυτοάνοσα νοσήματα ποικίλλουν. Μπορεί π.χ. να προκληθεί βλάβη από την δράση αυτοαντισωμάτων ή ανοσοσυμπλεγμάτων ή αυτοδραστικών Τ λεμφοκυττάρων ή συνδυασμού αυτών με την βοήθεια κυτταροκινών. Η αναγνώριση των μηχανισμών αυτών δεν είναι εύκολη, αφού συχνά δεν ξέρουμε ούτε το αυτοαντιγόνο που προκάλεσε την διέγερση του αυτοανόσου μηχανισμού. Ας δούμε τώρα αναλυτικότερα τις διαταραχές των μηχανισμών της ανοσοανοχής, που συνοπτικά φαίνονται στον Πίνακα 2. Α. ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ ΛΟΓΩ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ ΤΟΥ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΟΥ Οποιαδήποτε λειτουργική διαταραχή του Β ή Τ λεμφοκυττάρου ή και των δύο μπορεί να οδηγήσει σε φαινόμενα αυτοανοσίας. Ιδιαίτερη αξία έχει δοθεί στις διαταραχές του Τ λεμφοκυττάρου, διότι το Τ βοηθητικό λεμφοκύτταρο (Th) είναι εκείνο που ρυθμίζει την διαφοροποίηση και αντίδραση του Β λεμφοκυττάρου στα πρωτεϊνικά αντιγόνα. Επίσης η παρουσίαση ενός πρωτεϊνικού αντιγόνου, από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, στα Th ή στα Τ κατασταλτικά λεμφοκύτταρα εξαρτάται από την έκφραση στην επιφάνειά τους των τάξεως I ή ΙΙ μορίων του MHC, συσχετιζόμενου με τον τρόπο αυτό με τις εκδηλώσεις αυτοανοσίας. Διαταραχή λοιπόν του μηχανισμού ανοσοανοχής του Τ λεμφοκυττάρου οδηγεί σε παθολογικές καταστάσεις είτε λόγω ενεργοποίησης της κυτταρικής ανοσίας με συνέπεια την βλαπτική δράση των Τ αυτοδραστικών λεμφοκυττάρων, είτε λόγω παραγωγής αυτοαντισωμάτων από το Β λεμφοκύτταρο που διεγείρεται γι' αυτό από το Th λεμφοκύτταρο. Πίνακας 3. Περιφερική διαταραχή του

5 Μια τέτοια διαταραχή, όπως έχει ήδη αναφερθεί, μπορεί ν' αφορά την κεντρική ανοσοανοχή, όταν Τ ή Β λεμφοκύτταρα με υποδοχείς για ίδια αντιγόνα δεν αποκλείονται κατά την ωρίμανσή τους στο θύμο ή στον μυελό των οστών και εξέρχονται στην περιφέρεια, ή την περιφερική ανοσοανοχή όταν φυσιολογικά ώριμα Τ λεμφοκύτταρα υφίστανται βλάβη. Λίγες ενδείξεις υπάρχουν για εκδήλωση αυτοανοσίας λόγω διαταραχής της κεντρικής ανοσοανοχής και τούτο διότι, ακόμη και όταν συμβεί, οι περιφερικοί μηχανισμοί είναι σε θέση να την αντιρροπίσουν. Κύρια λοιπόν σημασία για την εκδήλωση αυτοανοσίας έχει η περιφερική διαταραχή του λεμφοκυττάρου, που μπορεί να συμβεί στις περιπτώσεις που αναφέρονται συνοπτικά στον Πίνακα 3 και αναλυτικά στη συνέχεια. Περιφερική διαταραχή λεμφοκυττάρου λεμφοκυττάρου και αυτοανοσία. 1. Διαταραχή στην έκφραση του CTL-4 μορίου των CD8 λεμφοκυττάρων 2. Διαταραχή στην έκφραση των αποπτωτικών δεικτών Fas - Fas Ligand 3. Μη έκκριση IL10 - TGFβ από τα CD8 λεμφοκύτταρα 4. Μη έκφραση των υποδοχέων ή της παραγωγής της IL2 5. Πολυκλωνική διέγερση του Β λεμφοκυττάρου 6. Εκδήλωση νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστού 7. Διασταυρούμενη ανοσία - Μοριακός μιμητισμός 1. Όταν η έκφραση του CTLA-4 μορίου στην επιφάνεια των κατασταλτικών Τ λεμφοκυττάρων απουσιάζει, τότε η διέγερση του Β λεμφοκυττάρου είναι συνεχής και άμετρη με συνέπεια την εκδήλωση φαινομένων αυτοανοσίας. Περιστατικά με έλλειψη του CTLA-4 μορίου δεν έχουν περιγραφεί στην διεθνή βιβλιογραφία. Όμως σε ποντικούς έχει πειραματικά αδρανοποιηθεί το γονίδιο το υπεύθυνο για την έκφραση του CTLA-4 μορίου, με συνέπεια τον θάνατο των ποντικών εν μέσω φαινομένων αυτοανοσίας. 2. Μη ενεργοποίηση του φαινομένου του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης) στα ενεργοποιημένα Τ ή Β λεμφοκύτταρα, με συνέπεια την παράταση της διέγερσης των κυττάρων αυτών και την εκδήλωση αυτοανοσίας. Η έκφραση των μορίων Fas - Fas ligand - υποδοχέων TNF στην επιφάνεια των λεμφοκυττάρων είναι ένδειξη προετοιμασίας των λεμφοκυττάρων για απόπτωση. Η αδυναμία του λεμφοκυττάρου να εκφράσει τα μόρια αυτά στην επιφάνειά του απομακρύνει την απόπτωσή του και ως εκ τούτου παρατείνει τη δραστηριότητα του ενεργοποιημένου Τ βοηθητικού ή Β λεμφοκυττάρου με συνέπεια την εμφάνιση αυτοανοσίας. Ο μηχανισμός αυτός έχει ενοχοποιηθεί για την εκδήλωση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. 3. Τα Τ λεμφοκύτταρα που εκφράζουν στην επιφάνειά τους το CD8 μόριο ασκούν κατασταλτική δράση στα Τ βοηθητικά κύτταρα μέσω εκκρίσεως κυτταροκινών, όπως της IL10 και του TGF β. Η μη έκκριση των κυτταροκινών αυτών αναστέλλει την κατασταλτική δράση των CD8 κατασταλτικών Τ λεμφοκυττάρων και οδηγεί σε εκδήλωση αυτοανοσίας.

6 4. Η ιντερλευκίνη 2 (IL2) σε μικρή ποσότητα ενισχύει την έκφραση του μορίου Fas στα διηγερμένα λεμφοκύτταρα και ως εκ τούτου την απόπτωσή τους. Η έλλειψή της λοιπόν μπορεί να παρατείνει την δραστηριότητα ενός ανοσολογικού μηχανισμού και την εκδήλωση αυτοανοσίας. 5. Η διέγερση του Β λεμφοκυττάρου μπορεί να γίνει από ειδικό αντιγόνο για το οποίο υπάρχει αντίστοιχος υποδοχέας στην επιφάνειά του, αλλά και από αντιγόνα που το περιβάλλουν χωρίς να συνδέονται μ' αυτό, όπως π.χ. λιποπολυσακχαρίτες και τα οποϊα προκαλούν την διέγερση όχι μόνον ενός κλώνου Β λεμφοκυττάρου αλλά πολλών. Μια τέτοια πολυκλωνική διέγερση Β λεμφοκυττάρου μπορεί να προκαλέσει και παραγωγή αυτοαντισωμάτων, όπως π.χ. έχει περιγραφεί εκδήλωση αυτοανόσου ηπατίτιδας μετά την αποδρομή λοιμώξεως από τον ιό της ηπατίτιδας Α. 6. Σε περιπτώσεις μεταμόσχευσης οργάνων, π.χ. μυελού των οστών, τα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα του δότου αναγνωρίζουν ως ξένα τα αντιγόνα του λήπτη με συνέπεια την διέγερση των Β λεμφοκυττάρων του για την παραγωγή αντισωμάτων έναντι των ιδίων αντιγόνων. 7. Φαινόμενα αυτοανοσίας μπορεί να έχουμε και μετά από μια φυσιολογική ανοσολογική αντίδραση του οργανισμού π.χ. σε μια λοίμωξη, όπου τα αντιγόνα του μικροβίου, έναντι των οποίων στρέφονται τα αντισώματα, έχουν κοινούς αντιγονικούς επιτόπους με ίδια αντιγόνα, με συνέπεια την εκδήλωση διασταυρούμενης αυτοανοσίας λόγω μοριακού μιμητισμού. Μια τέτοια εκδήλωση αποτελεί ο ρευματικός πυρετός. Β. ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ Από τις αρχικές μελέτες ήταν φανερό ότι υπάρχει ισχυρή γενετική συσχέτιση στα αυτοάνοσα νοσήματα, αν και μεταξύ τους παρατηρείται γενετική ετερογένεια. Επίσης, σήμερα είναι αποδεκτό ότι η παρουσία γονιδίων που προδιαθέτουν σε αυτοανοσία δεν είναι ικανή από μόνη της να εκδηλώσει αυτοάνοσο νόσημα.

7 1. Ρόλος του MHC στην αυτοανοσία Η μελέτη των HLA γονιδίων σε άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα έδειξε ότι ορισμένα αλλήλια έχουν συχνότερη παρουσία. Όμως η εκδήλωση ή όχι αυτοανοσίας, πέρα από την παρουσία HLA γονιδίου που προδιαθέτει σ' αυτό, μπορεί να εξαρτηθεί ή από τον συνδυασμό του με την παρουσία και άλλου αλληλίου των HLA γονιδίων ή από την παρουσία συγκεκριμένης πολυμορφίας της αλληλουχίας των νουκλεοτιδίων σ' αυτό ή τέλος από την απουσία γονιδίου που ασκούσε προστατευτική δράση. Τα αλλήλια της τάξεως ΙΙ του MHC, DR και DQ, ενοχοποιούνται για την συχνότερη εκδήλωση αυτοανοσίας και τούτο διότι τα μόρια που αυτά εκφράζουν, εμπλέκονται στην επιλογή αλλά και την ενεργοποίηση των CD4 λεμφοκυττάρων, που ελέγχουν κυρίως την χυμική αλλά και την κυτταρική ανοσία στα πρωτεϊνικά αντιγόνα. Όπως όμως φαίνεται στον Πίνακα 4 και γονίδια τάξης I του MHC προδιαθέτουν σε αυτοανοσία. Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων η παρουσία ορισμένων γονιδίων του MCH συμβάλλουν στην εκδήλωση αυτοανοσίας δεν είναι πλήρως γνωστοί. Φαίνεται όμως ότι η παρουσία τους, από μόνη της, δεν είναι αρκετή και αυτό διότι ορισμένα άτομα με τα γονίδια αυτά ουδέποτε εκδήλωσαν αυτοανοσία αν και παρακολουθήθηκαν γι' αυτό, για πολλά χρόνια. 2. Ρόλος των μη MHC γονιδίων στην αυτοανοσία Πίνακας 4. Συσχέτιση HLA με εκδήλωση αυτοάνοσων νοσημάτων. Αυτοάνοσο νόσημα Αυτοάνοση Ηπατίτιδα Σκληρυντική Χολαγγειΐτιδα Αγκυλοποιητική Σπονδυλαρθρίτιδα Διαβήτης Τύπου Ι Νόσος Addison's Ρευματοειδής Αρθρίτιδα HLA αλλήλιο DR3, DR 4, DR52a, A1, B8 DR3, DR52a, B8 Γονίδια που ελέγχουν την παραγωγή πρωτεϊνών, όπως αυτά που ελέγχουν την έκφραση των μορίων Fas - Fas ligand, συσχετίζονται με αυτοανοσία, για τους λόγους που έχουν ήδη αναφερθεί. Επίσης η μη παραγωγή των πρωτεϊνών του συμπληρώματος C2 και C4 έχει συσχετισθεί με αυτοανοσία, όπως και με την εκδήλωση αυτοάνοσης ηπατίτιδας. Η παρουσία γονιδίων του Τ λεμφοκυττάρου για την έκφραση των υποδοχέων V (variable) η J (joining) αποτελούν προδιαθεσικό παράγοντα για αυτοανοσία. Γ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ-ΙΣΤΙΚΗ ΝΕΚΡΩΣΗ-ΦΥΛΟ-ΟΡΜΟΝΕΣ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ 1. Οι λοιμώξεις ιογενείς κυρίως αλλά και μικροβιακές έχουν συσχετισθεί με την εκδήλωση αυτοανοσίας. Βέβαια οι ιοί ή τα βακτηρίδια δεν ανευρίσκονται στον ιστό που λόγω της αυτοανόσου αντίδρασης υφίσταται την βλάβη, ενδεχόμενα δε να μην ανιχνεύονται, στο άτομο που είχε υποστεί λοίμωξη στο παρελθόν, κατά την εκδήλωση της αυτοανοσίας. Αυτό αποδεικνύει ότι η ίδια η λοίμωξη δεν είναι η αιτία Β27 DR3, DR4, DR3/DR4 DR3, B8 DR4, B8 Θυρεοειδίτιδα Hashimoto's DR5 Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος Σύνδρομο Sjogren's DR2/DR3 DR3

8 για την εκδήλωση της αυτοανοσίας. αλλά ότι πιθανά ενεργοποιεί ή απορυθμίζει ανοσολογικούς μηχανισμούς με συνέπεια την εκδήλωσή της. Οι μηχανισμοί αυτοί δυνατόν να είναι: α) Η ενεργοποίηση πολυκλωνικών λεμφοκυττάρων β) Η μεγάλη έκφραση συνεργοποιητικών μορίων (Β7-1, Β7-2, CD28), έτσι ώστε οι μηχανισμοί της περιφερικής ανοσοανοχής να μην είναι αρκετοί για την αποτροπή εκδήλωσης αυτοανοσίας γ) Η τροποποίηση των αυτοαντιγόνων, έναντι των οποίων δεν υπάρχει κεντρική αλλά και περιφερική ανοσοανοχή δ) Η εμφάνιση διασταυρούμενης ανοσίας ε) Η αποκάλυψη κρυπτικών αντιγόνων, τα οποία πριν από τη λοίμωξη δεν εκφράζονταν στην επιφάνεια των κυττάρων. 2. Η ιστική νέκρωση μπορεί να προκαλέσει αυτοανοσία με τους ίδιους μηχανισμούς που προκαλεί η λοίμωξη. 3. Το φύλο του ατόμου συσχετίζεται με την εκδήλωση αυτοανοσίας. Οι γυναίκες εμφανίζουν αυτοάνοσα νοσήματα πολύ συχνότερα από τους άνδρες. Οι μηχανισμοί στους οποίους οφείλεται η ευπάθεια των γυναικών στα αυτοάνοσα νοσήματα δεν έχουν πλήρως διευκρινισθεί. 4. Οι ορμόνες έχουν ενοχοποιηθεί για την εκδήλωση αυτοάνοσων νοσημάτων, χωρίς να υπάρχει πλήρης τεκμηρίωση γι' αυτό. Βέβαιο όμως είναι το ότι στα άτομα που έχουν ήδη εκδηλώσει αυτοάνοσο νόσημα η χορήγηση ορμονών μπορεί να προκαλέσει έξαρση του αυτοανόσου νοσήματος. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Μουτσόπουλος ΧΜ: Ανοσολογία. Έκδοση Λίτσας Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS: Cellular and Molecular Immunology, edited by W. B. Saunders Company 3rd Edition. 3. Roitt IM, Brostoff J, Male DK: Immunology, Edited by Mosby 3rd Edition. 4. Goodnow CC, Adelstein S, Basten A: The need for central and peripheral tolerance in the Β cell repertoire. Science 1990; 248: Zinkemagel RM, Pircher HP, Ohashi P et al: T and B cell tolerance and responses to viral antigens in transgenic mice: implications for the pathogenesis of autoimmune versus immunopathological disease. Immunol Rev 1991; 122: Goodnow CC, Cyster JG, Hartley SB et al: Self-tolerance checkpoints in B lymphocyte development. Advances in immunology 1995; 59: Kruisbeek AM, Amsen D: Mechanisms underlying T-cell tolerance. Current Opinion in Immunol. 1996; 8: Miller JFAP, Flavell RA: T cell tolerance and autoimmunity in transgenic models of central and peripheral tolerance. Current Opinion in Immunol. 1994; 6: Nagata S, Suda T: Fas and Fas ligand: lpr and gld mutations. Immunology Today 1995; 16: Kroemer GJ, Andrew JL, Gonzalo JA et al: Interleukin-2, autotolerance and autoimmunity. Advances in Immunology. 1991; 50: Nepom GT, Erlich H: MHC class II molecules and autoimmunity. Annual Review of immunol 1991; 9: Vento S, Garofano T, Perri G et al: Identification of hepatitis A virus as a trigger

9 for autoimmune chronic hepatitis type I in susceptible individuals. Lancet 1991; 337: Manabe K, Donaldson PT, Underhill JA et ai: Human Leukocyte Antigen A1-B8- DR3-DQ2-DPB 1*0401 Extended Haplotype in Autoimmune Hepatitis. Hepatology 1993; 18: 1334.