Επιλεγόµενο µάθηµα:λευχαιµίες. Γεωργόπουλος Χρήστος Καρκατσούλης Μάριος Μπρίκος Νικήτας

Transcript

1 Επιλεγόµενο µάθηµα:λευχαιµίες Γεωργόπουλος Χρήστος Καρκατσούλης Μάριος Μπρίκος Νικήτας

2 Ανοσολογία και καρκίνος Γενετικές και κυτταρικές αλλαγές που συµβαίνουν στον καρκίνο προσφέρουν στο ανοσιακό σύστηµα την δυνατότητα να ενεργοποιήσει τα CD8+ Τ-κύτταρα και να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα Ο ίδιος ο καρκίνος αποτελεί µια ενδογενή µηχανή παραγωγής αντιγόνων Αυτά τα αντιγόνα αναγνωρίζονται από τα DCs και έτσι ξεκινάει ο κύκλος της κυτταρικής καταστροφής

3 Ανοσολογία και καρκίνος Τα DCs επεξεργάζονται τα αντιγόνα µετατρέποντας τα σε πεπτίδια µόρια του MHC (µείζων σύστηµα ιστοσυµβατότητας) ενώνονται µε τα πεπτίδια Το σύµπλεγµα του MHCπεπτιδίου παρουσιάζεται στα CD8+ T-κύτταρα

4 Ανοσολογία και καρκίνος

5 The Cancer - Immunity Cycle

6 The Cancer - Immunity Cycle v Στάδιο I: Ø Ø Τα αντιγόνα τα οποία παράγονται από τα καρκινικά κύτταρα συλλαµβάνονται από τα DCs Τα DCs τα µετατρέπουν σε µορφή πεπτιδίων v Στάδιο ΙΙ: Ø Τα DCs παράγουν µόρια MHC τα οποία συνδέονται µε τα πεπτιδικά αντιγόνα στην επιφάνεια του κυττάρου

7 The Cancer - Immunity Cycle v Στάδιο ΙΙΙ: Ø Ø Παρουσίαση του συµπλέγµατος Ag-MHC στα CD8+ T- κύτταρα από τα DCs Το βήµα αυτό είναι ιδιαίτερα σηµαντικό για την συνέχεια του κύκλου και εξαρτάται από την ισορροπία ανάµεσα στα CD8+Τ-κύτταρα και τα Τ-κατασταλτικά κύτταρα v Στάδιο IV: Ø Μετακίνηση των CD8+ T-κυττάρων στον όγκο µέσω της κυκλοφορίας

8 The Cancer - Immunity Cycle v Στάδιο V: Ø v Ø v Ø Ø Διείσδυση των Τ-κυττάρων στον όγκο Στάδιο VI: Αναγνώριση των καρκινικών κυττάρων µέσω του TCR και του συµπλέγµατος αντιγόνου-mhc Στάδιο VII: Καταστροφή των καρκινικών κυττάρων Στον θάνατο των καρκινικών κυττάρων εκλύονται µόρια τα οποία διεγείρουν τα DCs και επανεκκινείται το Στάδιο Ι

9 Ανοσολογία και καρκίνος Η καταστροφή των καρκινικών κυττάρων αποτελεί το τελευταίο βήµα του ανοσολογικού κύκλου στον καρκίνο Aνασταλτικά µόρια εµποδίζουν την ενεργοποίηση των Τ- κυττάρων Περιορισµένη αποτελεσµατικότητα µορφών ανοσοθεραπείας στο παρελθόν Ανάπτυξη νέων µορφών ανοσοθεραπείας

10 The Cancer - Immunity Cycle

11 The Cancer - Immunity Cycle Παρόλα αυτά ο κύκλος στους περισσότερους ασθενείς δεν λειτουργεί ικανοποιητικά Πιθανοί λόγοι για αυτό το γεγονός είναι: Ø Ø Ø Ø Η µη αναγνώριση του Ag από τα DCs Η µη σύλληψη του Ag από τα DCs Η καταστολή των Τ-κυτταροτοξικών κυττάρων Η των CD8 + Τ-κυτταροτοξικών από παράγοντες στο µικροπεριβάλλον του όγκου

12 Στόχοι της ανοσοθεραπείας Ø Εκκίνηση του κύκλου Ø Διατήρηση της ενεργότητας του κύκλου Ø Περιορισµός υπέρµετρων φλεγµονωδών αντιδράσεων

13 Στόχοι της ανοσοθεραπείας Απαραίτητη προϋπόθεση είναι να ξεπεραστούν οι negative-feedback µηχανισµοί Ο κάθε ασθενής πρέπει να εξατοµικεύεται γιατί τα ανοσολογικά προφίλ διαφέρουν

14 The Cancer - Immunity Cycle

15 Μορφές ανοσοθεραπείας Εµβόλια

16 Μορφές ανοσοθεραπείας Εµβόλια Αυτές οι προσπάθειες κατέληξαν σε πενιχρά αποτελέσµατα διότι: Ø Μόρια στο µικροπεριβάλλον του όγκου εµπόδιζαν την ανοσολογική απάντηση Ø Έλλειψη τεχνογνωσίας

17 Πολυδύναµα Εµβόλια Υπερτερούν έναντι των εµβολίων που περιέχουν ένα µόνο αντιγόνο Δυνατότητα εξατοµίκευσης v Ωστόσο, ο σχεδιασµός τους απαιτεί ανάλυση του γονιδιώµατος και ανεύρεση των αντίστοιχων µεταλλάξεων οι οποίες µπορεί να διαφέρουν ανάµεσα σε ασθενείς

18 Μορφές ανοσοθεραπείας Εµβόλια Ακόµη και αν ξεπεραστεί η δυσκολία του σχεδιασµού των πολυδύναµων εµβολίων, δεν υπάρχει εγγύηση ότι τα αντιγονικά πεπτίδια θα αναγνωριστούν από το MHC Η έρευνα πάνω στη χρήση εµβολίων ως µορφή ανοσοθεραπείας πρέπει να συνεχιστεί σε ανθρώπινο επίπεδο

19 Ο καρκίνος ένα µεγάλο εµβόλιο; Ø Η χρήση των εµβολίων ίσως είναι περιττή καθώς ο καρκίνος αποτελεί µια ενδογενή «µηχανή» παραγωγής αντιγόνων Ø Η καταστροφή των καρκινικών κυττάρων από άλλες µορφές θεραπείας (ΧΜΘ, ΑΚΘ) διεγείρει περαιτέρω την ανοσιακή απάντηση

20 Μορφές ανοσοθεραπείας Τροποποιηµένα Τ-κύτταρα Αυτόλογα Τ-κύτταρα τροποποιούνται γενετικά και στη συνέχεια εισάγονται στον οργανισµό Η πιο ευρέως διαδεδοµένη τεχνική είναι η χρήση των CARs (Chimeric Antigen Receptor) Eκφράζουν υποδοχείς εναντίον των καρκινικών αντιγόνων που βρίσκονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων

21 Overview of CAR adoptive cell transfer

22 Μορφές ανοσοθεραπείας Τροποποιηµένα Τ-κύτταρα Η τεχνική αυτή ξεπερνάει την ανάγκη για ενεργοποίηση του κύκλου και την αδρανοποίηση των Τ-κυττάρων Παρόλο που αυτή η τεχνική είναι πολλά υποσχόµενη έχει χρησιµοποιηθεί µε καλά αποτελέσµατα µόνο σε νεοπλασίες από Β-κύτταρα

23 The Cancer - Immunity Cycle

24 Μορφές ανοσοθεραπείας Αναστολή του CTLA4

25 Μορφές ανοσοθεραπείας Αναστολή του CTLA4 Η µέθοδος αυτή επεµβαίνει στον µηχανισµό µε τον οποίο ενεργοποιείται και καταστέλλεται το Τ-κύτταρο Το µόριο CTLA4 συνδέεται µε τον υποδοχέα B7 του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου εµποδίζοντας την σύνδεση του µε το µόριο CD28 του Τ-κυττάρου Με αυτό τον τρόπο το Τ-κύτταρο καταστέλλεται Το iplimumab είναι µονοκλωνικό αντίσωµα που δεσµεύει το µόριο CTLA4 εµποδίζοντας την καταστολή των Τ-κυττάρων

26 Iplimumab Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma, Robert C. et al. N Engl J Med 2011; 364: June 30, 2011

27 Αναστολή του CTLA4 - Μειονεκτήµατα Έλλειψη εκλεκτικότητας στο είδος των CD8+ T-κυττάρων που ενεργοποιούνται αυξηµένες ανεπιθύµητες ενέργειες και υπέρµετρες φλεγµονώδεις αντιδράσεις Το επόµενο βήµα στην βελτίωση αυτής της τεχνικής είναι η ανάπτυξη εκλεκτικότητας

28 The Cancer - Immunity Cycle

29 v Εκφράζεται σε ιστούς όπως τα επιθηλιακά και αιµοποιητικά κύτταρα v Συνδέεται µε τους υποδοχείς PD-1 και Β7.1 στα ενεργοποιηµένα CD8 Τ cell και τα καταστέλλει v Προστασία έναντι αυτοανοσίας PDL-1

30 Καρκίνος και PDL-1 CD8+ T-κύτταρα εκκρίνουν IFN-γ στο µικροπεριβάλλον του όγκου Αντιδραστικά τα κύτταρα του όγκου αρχίζουν να εκφράζουν το PDL-1 Απενεργοποίηση Τ cell και καθήλωση στο µικροπεριβάλλον του όγκου

31 Καρκίνος και PDL-1 Τα DC που έρχονται σε επαφή µε το µικροπεριβάλλον του όγκου υπερεκφράζουν το PDL-1 Τα DC που υπερεκφράζουν το PDL-1 µεταφέρονται στους λεµφαδένες Αναστολή της ενεργοποίησης νέων T cell

32 Καρκίνος και PDL-1

33 Θεραπευτικές Εφαρµογές Mονοκλωνικά αντισώµατα που µπλοκάρουν τη σύνδεση PDL1-PD1: Ø Nivolumab (anti-pd-1) Ø MPDL3280A (anti-pdl-1) Ø Lambrolizumab (anti-pd-1) Δεδοµένα κλινικών δοκιµών φάσεων 2 κ 3 : Ø ποσοστό ανταπόκρισης περίπου 30% Ø µικρό ποσοστό ανεπιθύµητων ενεργειών, απειλητικών για τη ζωή

34 Nivolumab Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer, Brahmer J. et al. N Engl J Med 2015; 373: July 9, 2015

35 Nivolumab Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer, Brahmer J. et al. N Engl J Med 2015; 373: July 9, 2015

36 Γιατί µόνο το 1/3; v Πολλαπλοί µηχανισµοί διαδραµατίζουν ρόλο στην αλληλεπίδραση καρκινίκων κυττάρων και Τ κυτταροτοξικών v Υπάρχουν διαταραχές σε άλλα βήµατα του κύκλου

37 Συνδυασµός Θεραπειών

38 Συµπεράσµατα Απαιτείται περαιτέρω κατανόηση του ανοσολογικού συστήµατος και της αλληλεπίδρασης του µε τον καρκίνο Η ανοσοθεραπεία υπόσχεται αποτελεσµατική αντιµετώπιση του καρκίνου χωρίς ανάπτυξη αντίστασης Η καλύτερη κατανόηση του κύκλου προσφέρει συνεχώς καινούργια όπλα στη φαρµακευτική µας «φαρέτρα»

39 Σας ευχαριστούµε πολύ!