qwφιertyuiopasdfghjklzxερυυξnm ηqσwωψerβνtyuςiopasdρfghjklzxcv bnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnφγιm λιqπςπζαwωeτrtνyuτioρνμpκaλsdfg

Transcript

1 qwφιertyuiopasdfghjklzxερυυξnm ηqσwωψerβνtyuςiopasdρfghjklzxcv bnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnφγιm ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ λιqπςπζαwωeτrtνyuτioρνμpκaλsdfg ΤΙΤΛΟΣ: ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟΥΣ hςjklzxcvλοπbnαmqwertyuiopasdfgh ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ ΠΕΙΝΑΣ ΚΑΙ ΚΟΡΕΣΜΟΥ jklzxcvbnmσγqwφertyuioσδφpγρaηs 2016 ΕΙΡΗΝΗ ΠΟΥΡΝΑΡΑ όρωυdfghjργklαzxcvbnβφδγωmζqw ertλκοθξyuiύασφdfghjklzxcvbnmqwe rtyuiopaβsdfghjklzxcεrυtγyεuνiιoαpa sdfghjklzxcηvbnασφδmqwertασδyui

2 ΧΑΡΟΚΟΠΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΓΩΓΗΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑΣ-ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Παράγοντες που επηρεάζουν τους φυσιολογικούς μηχανισμούς πρόκλησης πείνας και κορεσμού ΕΙΡΗΝΗ ΠΟΥΡΝΑΡΑ Τριμελής Επιτροπή Τέντα Ρωξάνη (επιβλέπουσα) Γιαννακούρης Νίκος Γιαννακούλια Μαίρη ΑΘΗΝΑ

3 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ 1.1. Περίληψη Εισαγωγή Το αίσθημα της πείνας Το αίσθημα του κορεσμού Βραχυπρόθεσμη/ μακροπρόθεσμη ρύθμιση πείνας/κορεσμού Το ΚΝΣ στη ρύθμιση της πείνας και του κορεσμού Υποθάλαμος-πυρήνες υποθαλάμου Τοξοειδής πυρήνας Παρακοιλιακός πυρήνας Έσω κοιλιακός πυρήνας Έσω ραχιαίος πυρήνας Πλευρική υποθαλαμική περιοχή Νευρωνικά κυκλώματα του υποθαλάμου Το εγκεφαλικό στέλεχος-ο πυρήνας μονήρους δεσμίδας Σήματα που διαμορφώνουν την αντίληψη του αισθήματος ανταμοιβής από τη λήψη τροφής

4 3.1. Το ενδοκρινικό σύστημα στη ρύθμιση της πείνας και του κορεσμού Ορμόνες του λιπώδους ιστού Λεπτίνη Αδιπονεκτίνη Ορμόνες-Πεπτίδια του γαστρεντερικού συστήματος Χολοκυστοκινίνη Πεπτίδιο ΥΥ Γκρελίνη Πεπτίδιο που μοιάζει στη γλυγακόνη (GLP1)...42 Οξυμοντουλίνη Γαστρικό Ανασταλτικό Πολυπεπτίδιο (GIP) Ινσουλίνη Παγκρεατικό Πολυπεπτίδιο Αμυλίνη Γλυκαγόνη Συγκεντρωτικός Πίνακας Έρευνες που εστιάζουν στο αίσθημα της πείνας και του κορεσμού

5 Έρευνες στα νευρωνικά κυκλώματα του υποθαλάμου Έρευνες σε παράγοντες που σχετίζονται με συνήθειες Έλλειψη ύπνου Φυσική Δραστηριότητα Κάπνισμα Έρευνες σε παράγοντες που σχετίζονται με τα τρόφιμα Πρωτεΐνες Υδατάνθρακες Φυτικές Ίνες Λίπος Ενεργειακή Πυκνότητα Γευστικότητα Επίλογος Βιβλιογραφικές Αναφορές

6 1.1.Περίληψη Η παρούσα πτυχιακή με θέμα τους φυσιολογικούς μηχανισμούς που επηρεάζουν το σήμα μετάδοσης της πείνας και του κορεσμού έχει ως σκοπό να παραθέσει στον αναγνώστη τους μηχανισμούς που εμπλέκονται στο σύνθετο αυτό «μονοπάτι». Ειδικότερα, περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη μετάδοση του σήματος πείνας/κορεσμού. Επιπλέον, το ενδοκρινικό σύστημα σε συνεργασία με περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος είτε ενισχύουν το αίσθημα πείνας/κορεσμού είτε το καταστέλλουν. Στο πρώτο μέρος της πτυχιακής, αναφέρονται αυτοί οι δύο κύριοι μηχανισμοί. Στο δεύτερο μέρος γίνεται μια ανασκόπηση παραγόντων που αφορούν στα τρόφιμα και στην περιεκτικότητά τους σε μακροθρεπτικά συστατικά αλλά και σε άλλους παράγοντες όπως η άσκηση, ο ύπνος και το κάπνισμα και το πώς αυτοί εμπλέκονται στο «μονοπάτι» μετάδοσης του σήματος πείνας/κορεσμού. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι τα αισθήματα αυτά είναι πολυπαραγοντικά και η παρούσα πτυχιακή περιλαμβάνει τους κυριότερους από τους εμπλεκόμενους παράγοντες. 6

7 1.2. Εισαγωγή Η πείνα είναι η φυσική ανάγκη για τροφή. Ο κορεσμός αντίθετα, είναι η απουσία της πείνας, η αίσθηση της πληρότητας. Υπάρχουν διάφορες θεωρίες για το πώς προκύπτει το αίσθημα της πείνας. Ένα υγιές, καλά τρεφόμενο άτομο μπορεί να επιβιώσει από τρείς έως δέκα εβδομάδες χωρίς τροφή [Lieberson, 2012]. Η αίσθηση της πείνας εκδηλώνεται συνήθως μετά από λίγες ώρες χωρίς φαγητό και θεωρείται ότι είναι δυσάρεστη. Όταν η ανάγκη για τροφή έχει ικανοποιηθεί επέρχεται ο κορεσμός. Η όρεξη είναι μια άλλη αίσθηση. Είναι η επιθυμία για φαγητό που μπορεί κάποιες φορές να οφείλεται στην πείνα. Ελκυστικά τρόφιμα μπορούν να διεγείρουν την όρεξη, ακόμη και όταν η πείνα είναι απούσα. Όρεξη υπάρχει σε όλες τις ανώτερες μορφές ζωής και χρησιμεύει στην επαρκή πρόσληψη ενέργειας και την ικανοποίηση των μεταβολικών αναγκών. Ρυθμίζεται από μια στενή αλληλεπίδραση μεταξύ του γαστρεντερικού συστήματος, του λιπώδους ιστού και του εγκεφάλου. Η όρεξη έχει σχέση με τη συμπεριφορά του κάθε ατόμου. Η όρεξη και η καταναλωτική συμπεριφορά είναι οι μόνες διαδικασίες που εμπλέκονται στην πρόσληψη ενέργειας, ενώ όλες οι άλλες συμπεριφορές επηρεάζουν την απελευθέρωση ενέργειας. Σε καταστάσεις άγχους, τα επίπεδα της όρεξης μπορεί να αυξηθούν και να οδηγήσουν σε αυξημένη πρόσληψη τροφής. Η μειωμένη επιθυμία για πρόσληψη τροφής καλείται ανορεξία, ενώ πολυφαγία (ή "υπερφαγία") είναι η αυξημένη πρόσληψη τροφής. Η απορρύθμιση της όρεξης συμβάλλει στη νευρική ανορεξία, στη βουλιμία, στη καχεξία, στην υπερκατανάλωση τροφής και στα παροδικά επεισόδια υπερφαγίας. 7

8 Η αναζήτηση τροφής είναι ένα ισχυρό κίνητρο που προκύπτει από την ανάγκη για την κάλυψη των μεταβολικών αναγκών του οργανισμού. Η διατροφή παρέχει την ενέργεια που απαιτείται για να διατηρηθεί η φυσιολογική ομοιόσταση του οργανισμού. Η διατήρηση της ομοιόστασης της ενέργειας απαιτεί ισορροπία μεταξύ της προσλαμβανόμενης και της δαπανώμενης ενέργειας και η ενεργειακή πρόσληψη (τροφή) πρέπει να είναι επαρκής για να καλύψει τις ενεργειακές ανάγκες (σωματική δραστηριότητα, βασικό μεταβολισμό και μεταγευματική θερμογένεση) ενός ατόμου. Η εξέλιξη ευνόησε την ανάπτυξη βιολογικών χαρακτηριστικών που σχετίζονται με την προτίμηση τροφών πλούσιων σε ενέργεια και ενός μεταβολισμού που οδηγεί στην αποθήκευση λίπους και στην αύξηση του σωματικού βάρους [Summermatter et al., 2008] ενώ αντιστέκεται σθεναρά στην απώλεια σωματικού βάρους. Αυτά τα χαρακτηριστικά ευνοούν μια διατροφική συμπεριφορά που οδηγεί σε θετικό ισοζύγιο ενέργειας σε και κίνδυνο για ανάπτυξη παχυσαρκίας. Η ρύθμιση της πρόσληψης τροφής είναι μια ισορροπία μεταξύ της πείνας και του κορεσμού, δηλαδή μεταξύ μιας διεγερτικής διαδικασίας που προκύπτει από την ανάγκη για την κάλυψη των ενεργειακών αναγκών και μιας ανασταλτικής διαδικασίας που προκύπτει, σε σύντομο χρονικό διάστημα, ως μεταγευματική φυσιολογική απόκριση. Ωστόσο, η ευαισθησία τόσο των διεγερτικών όσο των και ανασταλτικών διαδικασιών μπορεί να ρυθμίζεται από σήματα που απεικονίζουν τα ενεργειακά αποθέματα του οργανισμού. Προϋπόθεση για να υπάρχει ισορροπία είναι, η αθροιστική ενεργειακή πρόσληψη να αντιστοιχίζεται στις ενεργειακές δαπάνες σε βάθος χρόνου, μέσω ενός βιολογικού συστήματος ελέγχου ανατροφοδότησης, που προάγει την ομοιόσταση σε επίπεδο σωματικού λίπους. 8

9 Αίσθημα της πείνας Οι Cannon and Washburn (1912) διατύπωσαν ότι η όρεξη για φαγητό ξεκινά όταν το στομάχι είναι κενού περιεχομένου. Ισχυρίστηκαν, ότι τα τοιχώματα ενός άδειου στομάχου τρίβονται μεταξύ τους και παράγουν αυτό που συνήθως αποκαλείται "αίσθημα της πείνας". Ωστόσο, η χειρουργική επέμβαση αφαίρεσης στομάχου δεν καταργούσε το αίσθημα της πείνας και οι ασθενείς ανέφεραν τα ίδια συναισθήματα πείνας και κορεσμού που είχαν βιώσει πριν από τη χειρουργική επέμβαση [Inglefinger, 1944]. Η εξάντληση των αποθεμάτων των θρεπτικών ουσιών του σώματος είναι η πιο πιθανή αιτία της πείνας. Τα πρωταρχικά καύσιμα για τα κύτταρα του σώματός είναι η γλυκόζη και τα λιπαρά οξέα. Αν το πεπτικό σύστημα έχει τροφή, αυτά τα θρεπτικά συστατικά απορροφώνται στο αίμα για να θρέψουν τα κύτταρα. Όμως το πεπτικό σύστημα δεν έχει πάντα τροφή, όπως συμβαίνει φυσιολογικά κάθε πρωί μετά τη βραδινή νηστεία. Άρα, πρέπει να υπάρχει μια δεξαμενή αποθήκευσης θρεπτικών συστατικών σε περιπτώσεις που είναι αδύνατη η πρόσληψη τροφής. Πράγματι, υπάρχουν δύο δεξαμενές: μια βραχυπρόθεσμη και μια μακροπρόθεσμη. Η βραχυπρόθεσμη δεξαμενή αποθηκεύειι υδατάνθρακες ενώ η μακροπρόθεσμη λίπος. Όταν αρχίζουν να εμφανίζονται συστολές στο στομάχι εξαιτίας της πείνας, ανεπίσημα αναφέρονται ως αίσθημα της πείνας. Οι συστολές εξαιτίας της πείνας, συνήθως δεν ξεκινούν μέχρι να περάσουν 12 έως 24 ώρες από την τελευταία πρόσληψη τροφής. Μια συστολή διαρκεί περίπου 30 δευτερόλεπτα, και το αίσθημα συνεχίζεται για περίπου 30 έως 45 λεπτά. Στη συνέχεια, η πείνα υποχωρεί για περίπου 30 έως 150 λεπτά. Οι μεμονωμένες συστολές διαχωρίζονται από την πρώτη, αλλά είναι σχεδόν συνεχείς μετά από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα. Τα επίπεδα της πείνας αυξάνονται όταν μειώνονται τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα [Suzuki et al., 2011]. Η αίσθηση της πείνας φθάνει στη μέγιστη έντασή της σε τρεις έως 9

10 τέσσερις ημέρες και μπορεί να αποδυναμωθούνε τις επόμενες ημέρες, αν και οι έρευνες δείχνουν ότι η πείνα ποτέ δεν εξαφανίζεται [Wassum et al., 2009] Οι συστολές στο στομάχι λόγω της πείνας είναι πιο έντονες στους νέους και υγιείς ανθρώπους. Η περίοδος μεταξύ των συσπάσεων αυξάνεται με την ηλικία [Suzuki et al., 2011] Αίσθημα κορεσμού Ενώ η απόφαση για την έναρξη του γεύματος επηρεάζεται από πολλούς εξωτερικούς παράγοντες, το μέγεθος του γεύματος καθορίζεται κυρίως από εσωτερικά σήματα. Ανάμεσα στα πιο σημαντικά εσωτερικά σήματα είναι πεπτίδια όπως η χολοκυστοκινίνη (CCK) και το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο (GLP-1) τα οποία εκκρίνονται από το γαστρεντερικό σωλήνα ως απόκριση στην κατανάλωση τροφής [Gibbs et al., 1973; Strubbe and Woods, 2004]. Πληροφορίες για το αίσθημα του κορεσμού μεταφέρονται από αυτά τα πεπτίδια, καθώς και από νευρικά σήματα που παράγονται από τη γαστρική διάταση στο ΚΝΣ μέσω προσαγωγών ινών του πνευμονογαστρικού νεύρου που προβάλλουν από το γαστρεντερικό σύστημα προς τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (NTS) στον ουραίο οπίσθιο εγκέφαλο (Εικόνα 1). 10

11 Εικόνα 1. Η διαδρομή μετάδοσης του σήματος για το αίσθημα του κορεσμού από το γαστρεντερικό σωλήνα έως τον υποθάλαμο Α. Μαργιωρής. Νευροενδοκρινολογία της ενεργειακής ομοιοστασίας, σελ. 50, Εντατική Εκπαίδευση στην Ενδοκρινολογία, 15 ος κύκλος, Νευροενδοκρινολογία, Αθήνα 2012 Στην περίπτωση αυτή ισχύει ένα θεμελιώδες αξίωμα σχετικά με το πώς λειτουργεί το σύστημα ομοιόστασης της ενέργειας: η αρνητική ανατροφοδότηση του λιπώδους ιστού καταστέλλει εν μέρει την πρόσληψη τροφής λόγω της αύξησης της ανταπόκρισης του εγκεφάλου σε σήματα κορεσμού [McMinn et al., 2000], ένα αποτέλεσμα για το οποίο ευθύνονται η λεπτίνη και η ινσουλίνη [Barrachina et al., 1997; Figlewicz et al., 1986]. Η απώλεια βάρους οδηγεί στη μείωση των επιπέδων των ορμονών αυτών στο πλάσμα, συντελώντας στη μείωση του αισθήματος κορεσμού (μείωση της απόκρισης σε σήματα κορεσμού), με αποτέλεσμα την αύξηση του μεγέθους των γευμάτων. Η λεπτίνη προκαλεί μείωση στην πρόσληψη τροφής ενισχύοντας την απόκριση σε σήματα κορεσμού [Barrachina et al., 1997; Emond et al., 1999; Williams et al., 2009] και ως αποτέλεσμα μειώνεται το μέγεθος των γευμάτων [Hulsey et al., 1998; Kahler et al., 1998]. Αντίθετα, ελλιπής σηματοδότηση του εγκεφάλου με λεπτίνη μειώνει την δυνατότητα ανταπόκρισης στη CCK, που έχει ως συνέπεια την αύξηση του μεγέθους των γευμάτων [McMinn et al., 2000; McLaughlin et al., 1980; Morton et al., 2005]. Αυτή η αλληλεπίδραση μεταξύ της λεπτίνης και των σημάτων κορεσμού φαίνεται να περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των υποδοχέων λεπτίνης τόσο στον οπίσθιο εγκέφαλο (στους νευρώνες του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας) [Grill et al., 2002] όσο και στον πρόσθιο εγκέφαλο (σε νευρώνες του τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου) που προβάλλουν άμεσα ή έμμεσα στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας [Morton et al., 2005].Η αλληλεπίδραση αυτή επιτρέπει η ποσότητα των τροφίμων που καταναλώνονται κατά τη διάρκεια των γευμάτων να 11

12 μπορεί να αναπροσαρμόζεται για να αντισταθμίσει τις αλλαγές στη λιπώδη μάζα του σώματος [Williams et al., 2009; Barrera et al., 2011] Βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη ρύθμιση πείνας/κορεσμού Στο σημείο αυτό είναι σκόπιμο να αναφερθεί ότι το μοντέλο που ρυθμίζει το σωματικό βάρος όπως έχει αναφερθεί παραπάνω, περιλαμβάνει δύο ρυθμιστικά συστήματα: ένα βραχυπρόθεσμο που ελέγχει την έναρξη και τη διακοπή της κατανάλωσης με βάση το γεύμα, και ένα μακροπρόθεσμο που παρακολουθεί και ρυθμίζει τα αποθέματα των θρεπτικών συστατικών του σώματος σε παρατεταμένες περιόδους [Havel, 2001; Van Itallie et al., 1977; Spiegelman et al., 2001]. Θεωρητικά, τα δύο αυτά συστήματα διαμορφώνουν την πρόσληψη έτσι ώστε το σωματικό βάρος να διατηρείται σταθερό με ελάχιστες διακυμάνσεις, μέσα σε ένα σταθερό εύρος. Έτσι, αν και έχουν διακριτούς μηχανισμούς, αυτά τα συστήματα δρουν με ολοκληρωμένο τρόπο εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ρυθμίζοντας το βάρος. Συγκεκριμένα, η ισχύς των βραχυπρόθεσμων σημάτων που ελέγχουν τη λήψη ενός γεύματος μειώνεται ή ενισχύεται εντός του ΚΝΣ σε απάντηση στις μακροπρόθεσμες ρυθμιστικές επιδράσεις που αντικατοπτρίζουν την κατάσταση των αποθεμάτων των θρεπτικών συστατικών, ενώ τα σήματα ανατροφοδότησης από το γαστρεντερικό παράγονται από την άφιξη και την επεξεργασία των θρεπτικών ουσιών. Η κατανάλωση τροφής διεγείρεται από ερεθίσματα του περιβάλλοντος (όραση, όσφρηση, γεύση των τροφών), αλλά και εσωτερικά βιολογικά ερεθίσματα που προκύπτουν από το ίδιο το ρυθμιστικό σύστημα. Η τροφή παρέχει ενεργειακά υποστρώματα στο σώμα, τα οποία πρώτα αλληλεπιδρούν με τη στοματική κοιλότητα και το γαστρεντερικό σωλήνα για την παροχή αισθητηριακών (γεύση, διάταση) και χυμικών (πεπτίδια) σημάτων ανατροφοδότησης, τα οποία σχετίζονται με την εμφάνιση και την ποσότητα της τροφής. Η πλειοψηφία αυτών των σημάτων μεταδίδονται σε προσαγωγά κέντρα στον οπίσθιο εγκέφαλο, όπου επεξεργάζονται, παρέχοντας 12

13 τη βάση για την είσοδο σε κέντρα ενσωμάτωσης στον υποθάλαμο, αλλά παράλληλα μεταδίδονται και απαγωγά σήματα που ελέγχουν την κατανάλωση και τη δραστηριότητα του γαστρεντερικού σωλήνα. Αυτή είναι η βραχυπρόθεσμη συνιστώσα του ρυθμιστικού συστήματος. Ανατροφοδότηση στον υποθάλαμο από τη βραχυπρόθεσμη συνιστώσα που με τη σειρά της ενσωματώνεται με διέγερση από τα μακροπρόθεσμα ρυθμιστικά σήματα, παρέχει τη βάση για την ομοιόσταση. Το μέγεθος της μάζας του σωματικού λίπους, ή των ενεργειακών αποθεμάτων, συνδέεται με ορμονικά και αισθητηριακά σήματα, που συνιστούν τη μακροπρόθεσμη συνιστώσα του συστήματος. Η επίδραση του συστήματος αυτού στην ενεργειακή ομοιόσταση γίνεται μέσω οδών προς τον οπίσθιο εγκέφαλο διεγείροντας ή αναστέλλοντας την κατανάλωση αλλά και προς το γαστρεντερικό σύστημα. Ειδικότερα, η βραχυπρόθεσμη ρύθμιση της ομοιόστασης της ενέργειας, επιτυγχάνεται κυρίως με τη μεσολάβηση περιφερικών σημάτων από το γαστρεντερικό σύστημα (για παράδειγμα χολοκυστοκινίνη, GLP-1, ΡΥΥ 3-36, γκρελίνη, γαστρική διάταση [Riedy et al., 1995; Murphy et al., 2006]). Κατά τη διάρκεια της μεταγευματικής περιόδου, η παρουσία και ενεργειακή πυκνότητα των τροφών ανιχνεύεται από υποδοχείς και χημειοϋποδοχείς του εντέρου, απελευθερώνοντας μια πληθώρα πεπτιδίων. Τα πεπτίδια αυτά, σηματοδοτούν περιοχές του εγκεφάλου μέσω του νευρικού και του ενδοκρινικού συστήματος με αποτέλεσμα να ρυθμίζεται η όρεξη και ο κορεσμός. Η βραχυπρόθεσμη ρύθμιση της πρόσληψης τροφής περιλαμβάνει σήματα που τερματίζουν το γεύμα, ρυθμίζουν την πρόσληψη του επόμενου γεύματος, και διαμορφώνουν την όρεξη. Αυτά τα σήματα μπορούν να ενσωματωθούν στο εγκεφαλικό στέλεχος (δηλαδή, προσαγωγές ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου που σηματοδοτούν τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας) ή μέσω νευρώνων στον υποθάλαμο (δηλαδή, νευρώνες ευαίσθητοι στη γλυκόζη στον υποθάλαμο που έχουν την ικανότητα να ανταποκρίνονται σε 13

14 αυξήσεις ή μειώσεις των συγκεντρώσεων της γλυκόζης και να τερματίζουν ή να εκκινούν ένα γεύμα, αντίστοιχα). Από την άλλη, η μακροπρόθεσμη ρύθμιση, εμπλέκει σήματα από την περιφέρεια (για παράδειγμα, λεπτίνη και ινσουλίνη [Grill et al., 2002; Huo et al., 2007]) αλλά και πεπτίδια του εντέρου που δρουν για να επηρεάσουν τόσο τον μακροπρόθεσμο όσο και το βραχυπρόθεσμο έλεγχο της πρόσληψης τροφής. Όπως η λεπτίνη, η ινσουλίνη κυκλοφορεί σε αναλογία με το σωματικό λίπος [Bagdade et al., 1967] και δρα στον εγκέφαλο για να μειώσει την πρόσληψη τροφής [Woods et al., 1979]. Αντίστροφα, η μειωμένη νευρωνική σηματοδότηση της ινσουλίνης προκαλεί μια ήπια αύξηση του σωματικού λίπους [Bruning et al., 2000]. Παρά το γεγονός ότι και οι δύο ορμόνες εμπλέκονται στο σύστημα ελέγχου της αρνητικής ανατροφοδότηση του λιπώδους ιστού, η επίδραση της λεπτίνης στη σίτιση, είναι ποσοτικά πολύ μεγαλύτερη από εκείνη της ινσουλίνης. Πολλά από αυτά τα μακροπρόθεσμα σήματα, ενδεικτικά της μεταβολικής κατάστασης, προέρχονται από το λιπώδη ιστό. Στο παρελθόν, ο λιπώδης ιστός θεωρούνταν ως αποθήκη ενέργειας. Ωστόσο, σήμερα ο λιπώδης ιστός θεωρείται ότι είναι ένας σημαντικός ενδοκρινικός ιστός, ικανός να εκκρίνει μια ποικιλία από μεταβολικά δραστικές πρωτεΐνες, τις αντιποκίνες, που ελέγχουν τη διατροφή, τη θερμογένεση, το ανοσοποιητικό, τη νευροενδοκρινική λειτουργία και το μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων. 14

15 Εικόνα 2. Ενσωμάτωση των μακροπρόθεσμων και βραχυπρόθεσμων σημάτων κορεσμού. [Morton et al., 2014] Ένα μοντέλο που περιγράφει τον έλεγχο της ομοιόστασης της ενέργειας προτείνει τη ρύθμιση της πρόσληψης τροφής με βάση το γεύμα ανάλογα με τις μεταβολές του σωματικού λίπους. Μέσω δράσεων τόσο στο πρόσθιο όσο και στον οπίσθιο εγκέφαλο, το σήμα της αρνητικής ανατροφοδότησης του λιπώδους ιστού από τη λεπτίνη ενισχύει την ανταπόκριση στα σήματα κορεσμού που προέρχονται από το γαστρεντερικό σωλήνα όπως η χολοκυστοκινίνη (CCK), τα οποία απελευθερώνονται κατά την κατανάλωση τροφής. Εκτός από τις άμεσες επιδράσεις σε περιοχές του οπίσθιου εγκέφαλου, όπως στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (NTS), η λεπτίνη διεγείρει νευρώνες της προοπιομελανοκορτίνης (POMC) αλλά αναστέλλει τους νευρώνες που εκφράζουν την πρωτεΐνη που σχετίζεται με το πεπτίδιο Agouti (AgRp) και το νευροπεπτίδιο Υ στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου (ARC). Αυτοί προβάλλουν σε νευρώνες σε παρακείμενους πυρήνες του υποθαλάμου, συμπεριλαμβανομένου του παρακοιλιακού πυρήνα (PVN) και της πλευρικής υποθαλαμικής περιοχής, η οποία, με τη σειρά της, προβάλλει στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (NTS), όπου επεξεργάζονται τα σήματα κορεσμού. Τα σήματα κορεσμού ενεργοποιούν τις προσαγωγές ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου που καταλήγουν στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας για να προωθήσουν τον τερματισμό ενός γεύματος. Η απόκριση του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας στην ανταπόκριση κορεσμού ενισχύεται τόσο από την άμεση είσοδο της λεπτίνης στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας όσο και έμμεσα μέσω της δράσης της λεπτίνης στον υποθάλαμο. Επομένως, μειωμένη δράση της λεπτίνης (για παράδειγμα, μετά από απώλεια βάρους) προκαλεί αύξηση στο μέγεθος του γεύματος μειώνοντας την απόκριση του οπίσθιου εγκέφαλου στα σήματα κορεσμού [Schwartz et al., 2000; Morton et al., 2014]. 15

16 2.1. ΤΟ ΚΝΣ ΣΤΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΠΕΙΝΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΚΟΡΕΣΜΟΥ Ο Kennedy, περίπου πριν από 60 χρόνια [Kennedy, 1953], διατύπωσε ότι η ενεργειακή ομοιόσταση, επιτυγχάνεται με ένα σύστημα με το οποίο, διάφορα σήματα που κυκλοφορούν, ενημερώνουν τον εγκέφαλο για τα διαθέσιμα ενεργειακά αποθέματα (μια διαδικασία που αναφέρεται ως «αρνητική ανατροφοδότηση λιπώδους ιστού») και, σε απάντηση, ο εγκέφαλος κάνει διορθωτικές κινήσεις στην πρόσληψη τροφής. Έτσι λοιπόν, το ΚΝΣ το οποίο επηρεάζει την πρόσληψη και την κατανάλωση ενέργειας, είναι ευαίσθητο σε αρνητικά σήματα ανατροφοδότησης που παράγονται ανάλογα με το σωματικό λίπος και μεταφέρουν πληροφορίες των συνολικών αποθεμάτων ενέργειας στον εγκέφαλο. Υποψήφιοι για αρνητικά σήματα αρνητικής ανατροφοδότησης είναι η λεπτίνη και η ινσουλίνη, οι οποίες φαίνεται να δρουν στο ΚΝΣ και να προκαλούν μείωση στην πρόσληψη τροφής. Έτσι, ενώ ως απάντηση σε μια εξαιρετικά εύγευστη τροφή, το λίπος του σώματος αναμένεται να αυξηθεί λόγω της αύξησης της θερμιδικής πρόσληψης, αυξάνονται όμως παράλληλα και τα αρνητικά σήματα ανατροφοδότησης, μέχρι να είναι επαρκή για να αντισταθμίσουν την αυξημένη κατανάλωση [Schwartz et al., 1997]. 16

17 Εικόνα 3. Ρύθμιση της ομοιόστασης της ενέργειας από το ΚΝΣ [Marx et al., 2003]. Το ΚΝΣ ενσωματώνει μακροπρόθεσμα σήματα (λεπτίνη) και βραχυπρόθεσμα (θρεπτικές ουσίες και σήματα κορεσμού από το έντερο) για να ρυθμίσει την πρόσληψη τροφής και την κατανάλωση ενέργειας, με έναν τρόπο που να διατηρεί σταθερά τα σωματικά αποθέματα λίπους σε βάθος χρόνου. (Εικόνα 3). Ένα θετικό ισοζύγιο ενέργειας, ως επακόλουθο υπερβολικής κατανάλωσης φαγητού, ελαττώνει το αίσθημα επιβράβευσης από την κατανάλωση τροφής, καταστέλλει την πρόσληψη τροφής και προκαλεί αύξηση στο αίσθημα του κορεσμού. Σε έλλειψη ενέργειας, ως απάντηση, οι προσαρμοστικές αντιδράσεις του ΚΝΣ, από κοινού καταλήγουν σε αυξημένη κατανάλωση τροφής μέχρι να αναπληρωθούν τα αποθέματα λίπους. CCK (χολοκυστοκινίνη), FFA (ελεύθερα λιπαρά οξέα), GLP-1 [Marx et al., 2003]. Το ομοιοστατικό σύστημα της ενέργειας περιλαμβάνει νευρώνες του μεσοβασικού υποθαλάμου και άλλων περιοχών του εγκεφάλου [Schwartz et al., 2000] που αποτελούν μέρος ενός νευροκυκλώματος, που ρυθμίζει την πρόσληψη τροφής σε απόκριση της εισόδου χυμικών 17

18 σημάτων, τα οποία κυκλοφορούν σε συγκεντρώσεις ανάλογες με το σωματικό λίπος [Schwartz et al., 2000; Morton et al., 2006; Saper et al., 2002]. Προκειμένου το ΚΝΣ να ρυθμίσει την πρόσληψη τροφής, περιφερικά σήματα που αντανακλούν τόσο την άμεση όσο και τη μακροπρόθεσμη ενεργειακή κατάσταση του ατόμου, πρέπει να αποκτήσουν πρόσβαση στο ΚΝΣ. Ο εγκέφαλος προστατεύεται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (ΒΒΒ) που εμποδίζει τη μεταφορά και τη παθητική διάχυση υδρόφιλων συστατικών, που μεταδίδονται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος στο ΚΝΣ. Η παρουσία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, θέτει το ερώτημα, για το πώς ο εγκέφαλος μπορεί να ανιχνεύσει περιφερικά σήματα κορεσμού που δείχνουν την ενεργειακή κατάσταση. Έχει διατυπωθεί ότι ο τοξοειδής πυρήνας παίζει σημαντικό ρόλο σ' αυτή τη διεργασία, ενώ δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν την έλλειψη αιματοεγκεφαλικού φραγμού στα τοξοειδή τριχοειδή, αν και φαίνεται ότι το ένζυμο υπεροξειδάση του χρένου (HRP) διεισδύει σ αυτή την περιοχή, μετά από συστηματική χορήγηση [Krisch et al., 1978; Armstrong and Hatton, 1980]. Παρότι τo σύστημα του μεταφορέα πεπτιδίων [Banks et al., 1996] και η ενδοθηλιακή σηματοδότηση [Paton et al., 2007] αποτελούν εναλλακτικούς μηχανισμούς μέσω των οποίων τα σήματα αυτά μπορεί να φθάσουν στους τοξοειδείς νευρώνες πίσω από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (ΒΒΒ), παρ όλα αυτά απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση. Τα αισθητηριακά περικοιλιακά όργανα (CVO) είναι μια ομάδα δομών του ΚΝΣ, που δεν έχουν κανονικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Αυτές οι εξειδικευμένες περιοχές έχουν αποδειχθεί ότι περιέχουν μια πυκνή αγγείωση, με θυριδωτό επιθήλιο, και μια μεγάλη ποικιλία πεπτιδενεργών υποδοχέων. Έτσι, τα CVOs είναι κατάλληλα για την ανίχνευση της παρουσίας (ή απουσίας) σημάτων και αναμεταδίδουν αυτές τις πληροφορίες μέσω απαγωγών οδών σε υποθαλαμικούς αυτόνομους πυρήνες [Fry et al., 2007] χωρίς να χρειάζεται να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ξεκινώντας, λοιπόν την κατανόηση του ρόλου του 18

19 κεντρικού νευρικού συστήματος και συγκεκριμένα του εγκεφάλου θα αναφερθεί πρώτα ο υποθάλαμος και οι πυρήνες του υποθαλάμου που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση της ενέργειας Υποθάλαμος-Πυρήνες Υποθαλάμου Ο ρόλος του υποθαλάμου στον έλεγχο της τροφής, διατυπώθηκε ήδη από το 1940, όταν ο Hetherington έδειξε ότι βλάβες του υποθαλάμου επηρεάζουν την πείνα και τον κορεσμό [Hetherington et al., 1940]. Οι μελέτες αυτές οδήγησαν στην ανάπτυξη ενός μοντέλου, σύμφωνα με το οποίο η πλευρική περιοχή του υποθαλάμου ήταν το ''κέντρο σίτισης'' του εγκεφάλου, ενώ το κοιλιακό έσω τμήμα του υποθαλάμου ήταν το ''κέντρο κορεσμού''. Αν και ακολούθησε διαμάχη γύρω από αυτό το μοντέλο στα επόμενα χρόνια [King, 2006], ο υποθάλαμος εξακολουθεί να θεωρείται ο πιο σημαντικός κεντρικός ρυθμιστής της πρόσληψης τροφής. Επιπλέον μελέτες έχουν δείξει ότι ο έλεγχος νευροπεπτιδίων του υποθαλάμου από το κεντρικό σύστημα επηρεάζει την πρόσληψη τροφής και προκαλεί αύξηση στο σωματικό βάρος στα ζώα. Επίσης, η χρήση γενετικών μοντέλων στα οποία αυθόρμητες γενετικές μεταλλάξεις ή στοχευμένη απαλοιφή γονιδίων επηρεάζουν τη λειτουργία των νευροπεπτιδίων του υποθαλάμου, και τη διατροφική συμπεριφορά. Έτσι, έχει γίνει κατανοητό ότι η ρύθμιση του σωματικού βάρους εμπλέκει νευρωνικά κυκλώματα του υποθαλάμου, ενώ περιφερειακά σήματα που μεταφέρουν πληροφορίες σχετικά με τη διατροφική και τη μεταβολική κατάσταση του ατόμου πρέπει να ενσωματωθούν σ' αυτά τα νευρωνικά κυκλώματα προκειμένου να ρυθμίσουν τόσο την πρόσληψη τροφής όσο και την κατανάλωση ενέργειας. Ο υποθάλαμος περιέχει κυτταρικά σώματα ή άξονες διέλευσης που ενσωματώνουν στοιχεία από διάφορες περιφερειακές, ορμονικές, και κεντρικές πηγές και ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής. Ο υποθάλαμος αποτελείται από διάφορους πυρήνες που θεωρούνται 19

20 σημαντικοί στην πρόσληψη τροφής. Αυτοί οι πυρήνες είναι: o τοξοειδής πυρήνας (ARC), ο παρακοιλιακός πυρήνας (PVN), ο έσω ραχιαίος (DMN), ο έσω κοιλιακός (VMΝ) και η πλευρική υποθαλαμική περιοχή (LHA). (Εικόνα 4) Αυτοί οι πυρήνες επικοινωνούν μεταξύ τους και προβάλουν σε περιοχές του εγκεφαλικού στελέχους, εμπλέκονται στον έλεγχο νευρικών σημάτων από το γαστρεντερικό σύστημα που αντικατοπτρίζουν το μέγεθος και τη σύσταση των γευμάτων και ανιχνεύουν πληροφορίες σχετικά με τη διατροφική κατάσταση του γεύματος και τον μεταβολισμό του ατόμου. Επίσης προβάλλουν σε περιοχές του μεταιχμιακού συστήματος που σχετίζονται με το κίνητρο και την ανταμοιβή (αναλύεται στην ενότητα ). Εικόνα 4. Οι πυρήνες του υποθαλάμου που συμμετέχουν στην ρύθμιση της πρόσληψης τροφής [Simpson KA. et al., 2009]. Ο τοξοειδής πυρήνας (ARC) Ο τοξοειδής πυρήνας (ARC) του υποθαλάμου, παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της πρόσληψης τροφής. Δύο ευδιάκριτοι πληθυσμοί νευρώνων του τοξοειδή πυρήνα, παίζουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της ομοιόστασης της ενέργειας. Ο ένας πληθυσμός νευρώνων συνεκφράζει mrna για τα ορεξιογόνα νευροπεπτίδια AgRp (πεπτίδιο που σχετίζεται με το 20

21 γονίδιο Agouti) και NPY (νευροπεπτίδιο Y). (αναλύονται εκτενέστερα στην ενότητα ). Eνδοεγκεφαλοκοιλιακή (ICV) έγχυση είτε AgRp ή NPY έδειξαν ισχυρή δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην πρόσληψη τροφής [Clark et al., 1984; Levine and Morley, 1984; Rossi et al., 1998]. Ένας δεύτερος πληθυσμός νευρώνων εντός του τοξοειδή πυρήνα, εκφράζει mrna για τo ανορεξιογόνo νευροπεπτίδιo διέγερσης μελανοκυττάρων (α-msh), παράγωγο της προοπιομελανοκορτίνης (POMC), και τα ρυθμιζόμενα από την κοκαΐνη και την αμφεταμίνη μετάγραφα (CART). Αυτά τα πεπτίδια προκαλούν μείωση στη πρόσληψη τροφής όταν χορηγούνται ενδοεγκεφαλοκοιλιακά (ICV) [Tsujii et al., 1989; Edwards et al., 2000]. Οι μελανοκορτίνες επάγουν τη δράση τους σε έναν (ή περισσότερους) από τους πέντε συζευγμένους υποδοχείς μελανοκορτινών της G πρωτεΐνης, οι οποίοι δείχνουν μια διακριτή κατανομή σε έναν αριθμό διαφορετικών πυρήνων του ΚΝΣ που εμπλέκονται στον έλεγχο του μεταβολισμού. Οι ενδογενείς ανταγωνιστές, agouti, και το agouti πεπτίδιο (AgRp) επάγουν επίσης τη δράση τους στους υποδοχείς της μελανοκορτίνης. Η διατάραξη αυτού του συστήματος σε πολλαπλά επίπεδα μπορεί να οδηγήσει σε παχυσαρκία τόσο στους ανθρώπους όσο και στα ζώα [Ellacott KL. and Cone, 2004, 2006; Adan and Van, 2006; Lee and Wardlaw, 2007]. Οι νευρώνες εντός του τοξοειδή πυρήνα είναι ευαίσθητοι σε πεπτίδια που εμπλέκονται στον έλεγχο της συμπεριφοράς σε σχέση με το φαγητό, όπως η λεπτίνη [Van den Top et al., 2004] και η ινσουλίνη [Wang et al., 2004]. Σήματα δηλαδή, που ενεργοποιούν τους AgRp/ΝΡΥ νευρώνες έχει δειχθεί ότι αυξάνουν τη διάθεση για φαγητό όπως κάνουν τα σήματα που αναστέλλουν τους MSH/CART, ενώ σήματα που αναστέλλουν τους AgRp/ΝΡΥ ή ενεργοποιούν τους MSH/CART νευρώνες, αναστέλλουν τη διάθεση για φαγητό [Jobst et al., 2004; Lee and Wardlaw, 2007; Millington, 2007]. Οι ορεξιογόνοι (AgRp και NPY) και οι ανορεξιογόνοι (α- MSH και CART) νευρώνες του τοξοειδή πυρήνα προβάλλουν σε νευρώνες στον παρακοιλιακό (PVN), στο έσω κοιλιακό (VMΝ), στον έσω ραχιαίο πυρήνα (DMΝ) και στην πλευρική 21

22 υποθαλαμική περιοχή (LHA) που επεξεργάζονται πληροφορίες σχετικά με την ενέργεια και τη μεταβολική κατάσταση. Με τη σειρά τους, αυτοί οι νευρώνες του υποθαλάμου προεξέχουν στο ραχιαίο πνευμονογαστρικό σύμπλεγμα (DVC), το οποίο περιλαμβάνει τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (NTS) και το ραχιαίο κινητικό πυρήνα του πνευμονογαστρικού (DMV) παρέχοντας μια οδό μέσω της οποίας τα σήματα κορεσμού και η μακροχρόνια ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης μπορούν να ελεγχθούν. Ο παρακοιλιακός πυρήνας (PVN) Ο παρακοιλιακός πυρήνας (PVN) βρίσκεται παράπλευρα της ραχιαίας άκρης της τρίτης κοιλίας του εγκεφάλου και έχει συσχετιστεί με πολυάριθμες αυτόνομες λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένου της ενεργειακής ισορροπίας. Μελέτες δείχνουν ότι βλάβες του οδηγούν σε παχυσαρκία [Sims and Lorden, 1986] και ότι μικροέγχυση ορεξιογόνων πεπτιδίων όπως του ΝΡΥ [Stanley and Leibowitz, 1985] και της γκρελίνης [Szentirmai et al., 2007] απευθείας στον PVN ασκούν μια ισχυρή διεγερτική δράση για κατανάλωση τροφής, ενώ μικροέγχυση άλλων πεπτιδίων ή αγωνιστών τους, που είναι γνωστό ότι έχουν ανορεξιογόνο δράση, όπως η α-msh [Wirth et al., 2001] και τα CART [Wang et al., 2000a] μειώνουν την επαγόμενη από το NPY δράση για κατανάλωση τροφής, δείχνοντας ότι αυτός ο πυρήνας αποτελεί μια σημαντική περιοχή που συμβάλλει στον έλεγχο της διατροφικής συμπεριφοράς. Επίσης, ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι νευρώνες εντός του παρακοιλιακού πυρήνα (PVN) επηρεάζονται από διάφορα κεντρικά και περιφερικά πεπτίδια που συμμετέχουν στην ρύθμιση της πρόσληψης τροφής, συμπεριλαμβανομένων της λεπτίνης [Powis et al., 1997], της ορεξίνης [Follwell and Ferguson, 2002], της χολοκυστοκινίνης (CCK) [Ueta et al., 1993] και του GLP-1 [Acuna-Goycolea and Van den Pol, 2004]. 22

23 Νευροανατομικές μελέτες εξάλλου, έχουν δείξει ότι παρακοιλιακός πυρήνας δέχεται νευρώνες ΝΡΥ και α-msh από τον τοξοειδή πυρήνα (ARC), καθώς και νευρώνες από την πλευρική υποθαλαμική περιοχή (LHA) που διεγείρουν τις ορεξίνες [Nambu et al., 1999]. Επιπλέον, ο PVN περιέχει νευρώνες που εκφράζουν την ορμόνη απελευθέρωσης της κορτικοτροπίνης και την ορμόνη απελευθέρωσης της θυρεοτροπίνης (TRH). Έτσι ο PVN παίζει σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση των σημάτων με τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης [Richard and Baraboi, 2004] και το θυρεοειδή. Ο παρακοιλιακός πυρήνας συνδέεται αμοιβαία με περιοχές του εγκεφαλικού στελέχους όπως τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (NTS). Ο NTS περιέχει νευρώνες ΝΡΥ που προβάλλουν στον παρακοιλιακό πυρήνα. Επιπλέον, ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας δέχεται τις προσαγωγές ίνες του πνευμονογαστρικού από το γαστρεντερικό (GI) σωλήνα [Chernicky et al., 1984]. Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας βρίσκεται δίπλα και συνδέεται με την έσχατη πτέρυγα ή μετατρηματική περιοχή Area Postrema (AP), μια περικοιλιακή δομή χωρίς αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η έσχατη πτέρυγα (AP) είναι τοποθετημένη έτσι ώστε να ελέγχει τα συστατικά της περιφερικής κυκλοφορίας, και με αυτό τον τρόπο αυτό να ανιχνεύει τα σήματα κορεσμού [Fry et al., 2007]. Η έσχατη πτέρυγα περιέχει πεπτιδενεργούς υποδοχείς, και ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες δείχνουν ότι οι νευρώνες εντός της πτέρυγας, ανταποκρίνονται σε αυτά τα μόρια. Έτσι, ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας (NTS) μέσω της έσχατης πτέρυγας (AP), είναι σε θέση να μεταδίδει πληροφορίες που λαμβάνει σχετικά με τη μεταβολική κατάσταση από την περιφέρεια στον παρακοιλιακό πυρήνα (PVN). Ο έσω κοιλιακός πυρήνας (VMN) Στοιχεία για το ρόλο του έσω κοιλιακού πυρήνα (VMN) στον έλεγχο της διατροφικής συμπεριφοράς υπάρχουν από μελέτες που δείχνουν ότι η καταστροφή του VMN προκαλεί 23

24 αύξηση στην πρόσληψη τροφής και οδηγεί σε παχυσαρκία καθώς και από πειράματα με ηλεκτρική διέγερση που δείχνουν ότι η ενεργοποίηση των νευρώνων του VMN σταματά τα πεινασμένα ζώα να καταναλώνουν [King, 2006]. Επίσης, ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο ρυθμός πυροδότησης των νευρώνων του VMN επηρεάζεται από τη διάταση του στομάχου [Sun et al., 2006], ένα αποτέλεσμα που επιτυγχάνεται μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου. Νευρώνες ανίχνευσης γλυκόζης στο VMN πυρήνα, εμπλέκονται στη ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης και μεταβάλλουν τη συχνότητα του δυναμικού δράσης τους σε απάντηση σε αλλαγές στην εξωκυτταρική γλυκόζη, στην ινσουλίνη και τη λεπτίνη. Επίσης, έχει ανιχνευθεί έντονη ανοσοαντιδραστικότητα για τον υποδοχέα της λεπτίνης στον έσω κοιλιακό πυρήνα [Funahashi et al., 1999], και έχει προταθεί ότι είναι βασικός στόχος των δράσεων της λεπτίνης [Jacob et al., 1997]. Ο έσω ραχιαίος πυρήνας (DMN) Ο έσω ραχιαίος πυρήνας (DMN) έχει εκτενείς συνδέσεις με άλλα μονοπάτια του υποθαλάμου, σημαντικά για τη ρύθμιση της τροφής, του σωματικού βάρους και την κατανάλωση ενέργειας [Bellinger and Bernardis, 2002], καθώς και με άμεσες αλλά και έμμεσες εισόδους νευρώνων από τον υπερχιασματικό πυρήνα, γεγονός που φανερώνει ότι ο DMN μπορεί να επηρεάσει ένα ευρύ φάσμα παραγόντων που εξαρτώνται από τη συμπεριφορά των κιρκάδιων ρυθμών συμπεριλαμβανομένης της σίτισης [Chou et al., 2003]. Επίσης, μελέτες έχουν δείξει ότι οι νευρώνες του DMN παίζουν ρόλο στην έκφραση του ρυθμού εισαγωγής των τροφών [Gooley et al., 2006; Mieda et al., 2006]. Επιτόπια (in situ) υβριδοποίηση δείχνει ότι οι νευρώνες που εκφράζουν το NPY εντοπίζονται στον έσω ραχιαίο πυρήνα του υποθαλάμου [Gehlert et al., 1987], και ότι η χρόνια έλλειψη τροφής συντελεί σε αύξηση έκφρασης του mrna του NPY στο DMN πυρήνα, 24

25 ανεξάρτητα από τις μεταβολές στη συγκέντρωση της λεπτίνης [Bi et al., 2003]. Η γονιδιακή έκφραση του ΝΡΥ επηρεάζεται επίσης από τη χολοκυστοκινίνη (CCK). Όταν απουσιάζει η ανασταλτική δράση της CCK, αυξάνεται η έκφραση του γονιδίου ΝΡΥ, με αποτέλεσμα να αυξάνεται επίσης η πρόσληψη τροφής και το σωματικό βάρος [Bi et al., 2001]. Η πλευρική υποθαλαμική περιοχή (LHA) Η πλευρική υποθαλαμική περιοχή (LHA) είναι η εξωτερική περιοχή του υποθαλάμου. Διμερείς βλάβες στη LHA μπορεί να προκαλέσουν ασιτία, ενώ διέγερση αυτής της περιοχής οδηγεί σε αύξηση της κατανάλωσης τροφής, ακόμη και σε κορεσμένα ζώα. Η πλευρική υποθαλαμική περιοχή περιέχει ειδικούς πληθυσμούς νευρώνων, που επηρεάζουν την πρόσληψη τροφής με διάφορους τρόπους, τόσο μακροπρόθεσμα όσο και βραχυπρόθεσμα. Η LHA περιέχει ευαίσθητους νευρώνες στη γλυκόζη [Burdakov et al., 2005], οι οποίοι ενεργοποιούνται, όταν μειώνεται η συγκέντρωση της γλυκόζης [Silver and Erecinska, 1998]. Είναι ενδιαφέρον, ότι οι ευαίσθητοι νευρώνες στη γλυκόζη στη LHA αναστέλλονται από τη λεπτίνη [Shiraishi et al., 2000], ενώ η ορεξίνη, τους διεγείρει [Liu et al., 2001]. Η πλευρική υποθαλαμική περιοχή είναι η αρχή του υποθαλάμου όπου απαντώνται ορεξίνες και ορεξιογόνες ίνες που διανέμονται ευρέως σε όλο τον εγκέφαλο σε περιοχές που εμπλέκονται στον έλεγχο της διατροφικής συμπεριφοράς, στην προσοχή, την εγρήγορση και στην αυτόνομη ρύθμιση [Nambu et al., 1999]. Οι νευρώνες που εκφράζουν το πεπτίδιο ορεξίνη Α που διεγείρει την όρεξη, διεγείρονται από την πείνα και από την υπογλυκαιμία λόγω απουσίας τροφής [Cai et al., 1999]. Οι νευρώνες ορεξίνης, ενεργοποιούνται από τα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης, αλλά αναστέλλονται από σήματα του γαστρεντερικού πιθανώς με τη μεσολάβηση των πνευμονογαστρικών αισθητήριων οδών [Cai et al., 2001]. Έτσι, η πλευρική υποθαλαμική περιοχή (LHA) εμπλέκεται στο βραχυπρόθεσμο έλεγχο της διατροφικής συμπεριφοράς εκκινώντας την κατανάλωση τροφής. 25

26 Νευρωνικά κυκλώματα του υποθαλάμου Η γνώση για τα νευρωνικά κυκλώματα της ενεργειακής ομοιόστασης έχει αυξηθεί ραγδαία την τελευταία δεκαετία. Μεταξύ των πιο μελετημένων και καλύτερα κατανοητών νευρωνικών υποπληθυσμών είναι εκείνοι που συν-εκφράζουν το νευροπεπτίδιο Υ (NPY), η πρωτεΐνη που σχετίζεται με το πεπτίδιο agouti (AgRp, ανταγωνιστής της σηματοδότησης μελανοκορτίνης) και το GABA [Baskin et al., 1999; Hahn et al., 1998]. Αυτοί οι νευρώνες αναφέρονται εφεξής ως AgRp νευρώνες. Οι νευρώνες AgRp βρίσκονται, όπως έχει αναφερθεί παραπάνω, στον τοξοειδή πυρήνα (ARC) και διεγείρουν την κατανάλωση τροφής, όταν ενεργοποιούνται [Hagan et al., 2000]. Σύμφωνα με το ρόλο που διαδραματίζουν στην ενεργειακή ομοιόσταση, οι AgRp νευρώνες αναστέλλονται από την ινσουλίνη και τη λεπτίνη [Cowley et al., 2001; Spanswick et al., 1997; Spanswick et al., 2000], ενώ ενεργοποιούνται από τη γκρελίνη [Cowley et al., 2003]. Σε ob/ob ποντικούς (έλλειψη του υποδοχέα της λεπτίνης, με πλήρη έλλειψη λεπτίνης), οι νευρώνες AgRp είναι ενεργοποιημένοι, και αυτό συνδέεται λειτουργικά με έντονη υπερφαγία [Hahn et al., 1998; Schwartz et al., 1996]. Η νηστεία οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής του NPY και άλλων πεπτιδίων του υποθαλάμου που διεγείρουν την πρόσληψη τροφής, και αναστέλλει τη σηματοδότηση πεπτιδίων που εμποδίζουν την πρόσληψη τροφής όπως οι μελανοκορτίνες [Schwartz et al., 1997; Flier et al., 1998]. Τα πεπτίδια AgRp και NPY ενεργοποιούν νευρωνικές οδούς σίτισης και ταυτόχρονα αναστέλλουν μονοπάτια που διεγείρουν το αίσθημα της πείνας. Κατά τη διάρκεια της νηστείας, το πεπτίδιο NPY απελευθερώνεται από NPY/AgRp νευρώνες, δεσμεύεται και ενεργοποιεί τους μετασυναπτικούς υποδοχείς NPY Y1 και Y5 σε περιοχές του εγκεφάλου που ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής όπως ο παρακοιλιακός πυρήνας (PVN). Ταυτόχρονα, η απελευθέρωση του AgRp ανταγωνίζεται τους MC 3 και MC 4 υποδοχείς της μελανοκορτίνης καταστέλλοντας την ανορεξιογόνιο δράση τους [Hahn et al., 1998]. (Εικόνα 8) 26

27 Σε AgRp κύτταρα στον τοξοειδή πυρήνα (ARC) γειτνιάζουν νευρώνες που εκφράζουν προοπιομελανοκορτίνη (POMC) και απελευθερώνουν α-ορμόνη διέγερσης μελανοκυττάρων (α- MSH), η οποία αναστέλλει την πρόσληψη τροφής με τη σύνδεσή της και την ενεργοποίηση των υποδοχέων της μελανοκορτίνης. Σε αντίθεση με τους νευρώνες AgRp, οι νευρώνες POMC διεγείρονται από τη λεπτίνη [Schwartz et al., 1997; Fan et al., 1997] και αναστέλλονται σε περιπτώσεις με ανεπάρκεια σε λεπτίνη [Schwartz et al., 1997]. Η απώλεια βάρους ενεργοποιεί τους AgRp νευρώνες, οι οποίοι αναστέλλουν τους POMC νευρώνες, και αυτά τα αποτελέσματα προκαλούνται εν μέρει από μειωμένη σηματοδότηση λεπτίνης.aν και η λεπτίνη μπορεί να δράσει άμεσα στους υποδοχείς της που εκφράζονται από POMC και AgRp νευρώνες, αυτοί οι νευρώνες μπορούν να ρυθμιστούν μέσω έμμεσων επιδράσεων, από νευρώνες που απαντούν στη λεπτίνη και βρίσκονται ανοδικά. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή όταν γενικεύουμε το ρόλο των POMC νευρώνων, καθώς αρκετές υποομάδες ανταποκρίνονται στη δράση της λεπτίνη [Williams et al., 2010], ενώ άλλες ανταποκρίνονται στην ινσουλίνη. Ωστόσο, η ινσουλίνη και η λεπτίνη ενεργοποιούν την επικαλυπτόμενη μεταγωγή σήματος και τους μεταγραφικούς καταρράκτες σε νευρώνες POMC [Hill et al., 2010], με τη λειτουργική σημασία αυτών των ορμονών στο δυναμικό της μεμβράνης, να είναι άγνωστη. Επίσης άλλα νευρωνικά υποσύνολα POMC ενεργοποιούνται από την αυξημένη είσοδο σεροτονεργικών [Sohn et al., 2011] ή γλουταμινεργικών νευρώνων που βρίσκονται στο VMN [Sohn et al., 2013], ενώ αναστέλλονται από την είσοδο νευρώνων ενεργοποίησης GABA [Cowley et al., 2001]. 27

28 Εικόνα 5. Αλληλεπίδραση ορεξιογόνων και ανορεξιογόνων νευρώνων στον τοξοειδή πυρήνα. Α. Μαργιωρής. Νευροενδοκρινολογία της ενεργειακής ομοιοστασίας, σελ. 47, Εντατική Εκπαίδευση στην Ενδοκρινολογία, 15 ος κύκλος, Νευροενδοκρινολογία, Αθήνα 2012 Εικόνα 6. Νευρικά κυκλώματα που εμπλέκονται στην ομοιοστατική ρύθμιση της κατανάλωσης τροφής [Morton et al., 2014]. 28

29 Νευρώνες του τοξοειδή πυρήνα (ARC) και του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (NTS) διεγείρονται από και ανταποκρίνονται σε περιφερειακά ενεργειακά σήματα για να προωθήσουν την ενεργειακή ομοιόσταση. Νευροπεπτίδια όπως το νευροπεπτίδιο Υ (ΝΡΥ) και νευροδιαβιβαστές όπως το GABA, μεταξύ άλλων, διοχετεύουν καθοδικά νευρώνες συμπεριλαμβανομένων εκείνων του PVN. Στον PVN, νευρώνες αναστέλλουν την πρόσληψη τροφής και, κατά τη διάρκεια έλλειψης ενέργειας, αναστέλλονται από ορεξιογόνα σήματα από τον τοξοειδή πυρήνα (ARC), διεγείροντας έτσι την κατανάλωση τροφής. Οι ίδιοι νευρώνες της σχετιζόμενης με το agouti πρωτεΐνης (AgRp) (οι οποίοι συν-εκφράζουν GABA και NPY) που εμπλέκονται στη βραχυπρόθεσμη ρύθμιση τροφής επίσης συμβάλλουν στην μακροπρόθεσμη ενεργειακή ισορροπία μέσα από την απελευθέρωση της AgRp, ενός αντίστροφου αγωνιστή του υποδοχέα της μελανοκορτίνης 4 (MC4R) και μέσα από την απελευθέρωση GABA, αναστέλλουν τους γειτονικούς νευρώνες της προοπιομελανοκορτίνης (POMC). Οι νευρώνες POMC διεγείρονται από την είσοδο της λεπτίνης, και η απελευθέρωση της α-ορμόνης διέγερσης μελανοκυττάρων (α-msh) ενεργοποιεί τον MC4R, αναστέλλοντας έτσι την πρόσληψη τροφής. (Εικόνα 7) Επιπλέον, πρόσφατες έρευνες εμπλέκουν νευρώνες ενεργοποίησης GABA που απαντούν στη λεπτίνη και εκφράζουν συνθάση του νιτρικού οξειδίου (nnos) στη ρύθμιση της ομοιόστασης της ενέργειας. Αυτοί οι νευρώνες βρίσκονται στον τοξοειδή πυρήνα (ARC) και στον έσω ραχιαίο πυρήνα και πιθανολογείται ότι αναστέλλουν καθοδικά νευρωνικά κυκλώματα που οδηγούν την πρόσληψη τροφής. Συλλογικά, η είσοδος της λεπτίνης συνδέεται με τον PVN και την πλευρική υποθαλαμική και επίσης διαμορφώνει την ανταμοιβή από τη λήψη τροφής και την απάντηση σε σήματα κορεσμού. GABA A R, (υποδοχέας GABA τύπου A), GHSR, (υποδοχέας έκκρισης αυξητικής ορμόνης ή υποδοχέας γκρελίνης), LRb, (υποδοχέας λεπτίνης), NPY1R, (υποδοχέας NPY τύπου 1) [Morton et al., 2014] 29

30 Εικόνα 7. Αλληλεπίδραση μεταξύ των νευρώνων NPY/AgRP και POMC/CART και ορισμένων πεπτιδίων και ορμονών.[murphy and Bloom, 2004] Αν και οι έρευνες επικεντρώνονται περισσότερο στον τοξοειδή πυρήνα (ARC), η λεπτίνη επηρεάζει σαφώς το ενεργειακό ισοζύγιο μέσω της δράσης της και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου τόσο εντός του υποθαλάμου (για παράδειγμα, στον μεσοκοιλιακό πυρήνα [Dhillon et al., 2006]) όσο και εκτός υποθάλαμου (για παράδειγμα, στο κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο [Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006] αλλά και στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας [Morton et al., 2005; Hayes et al., 2010]). Όσον αφορά στην υποκατηγορία νευρώνων που είναι σημαντικοί στη δράση της λεπτίνης, αυτοί είναι οι υποθαλαμικοί νευρώνες ενεργοποίησης GABA (οι οποίοι ανιχνεύονται από την έκφραση των μεταφορέων GABA). Η διαγραφή των υποδοχέων λεπτίνης από νευρώνες ενεργοποίησης GABA δημιουργεί ένα πιο έντονο φαινότυπο παχυσαρκίας [Vong et al., 2011] από εκείνον που προκαλείται από τη διαγραφή των υποδοχέων της λεπτίνης από AgRp ή/και POMC κύτταρα [Van de Wall et al., 2008; Balthasar et al., 2004]. Ένας περιοριστικός παράγοντας σε αυτές τις παρατηρήσεις, είναι ότι οι νευρώνες ενεργοποίησης GABA αποτελούν την πλειοψηφία των κυτταρικών τύπων του υποθαλάμου που απαντούν στη 30

31 λεπτίνη (συμπεριλαμβανομένου, για παράδειγμα, τους AgRp νευρώνες) και ως εκ τούτου η διαγραφή του υποδοχέα της λεπτίνης από αυτά τα κύτταρα, έχει μεγαλύτερη επίδραση από αυτή που θα περιμέναμε σε έναν πιο επιλεκτικό νευρωνικό υποπληθυσμό. Σε αυτό το πλαίσιο, είναι ενδιαφέρον ότι ορισμένοι νευρώνες ενεργοποίησης GABA συνθέτουν επίσης μονοξείδιο του αζώτου, και η διαγραφή του υποδοχέα της λεπτίνης από νευρώνες που εκφράζουν νευρωνική συνθάση του νιτρικού οξειδίου (nnos) προκαλεί σοβαρή υπερφαγία και παχυσαρκία [Leshan et al., 2012]. Αυτοί οι νευρώνες ενεργοποίησης GABA που απαντούν στη λεπτίνη βρέθηκαν τόσο στον τοξοειδή πυρήνα (ARC) όσο και στο DMN, και σε απόκριση στη λεπτίνη, δείχνουν να αναστέλλουν καθοδικά νευρωκυκλώματα που «ενσύρματα» οδηγούν στην κατανάλωση τροφής (ίσως συμπεριλαμβανομένου των AgRp νευρώνων) Το εγκεφαλικό στέλεχος-ο πυρήνας μονήρους δεσμίδας Το εγκεφαλικό στέλεχος περιέχει εκτενείς συνδέσεις με περιοχές του υποθαλάμου, συμπεριλαμβανομένου του τοξοειδή πυρήνα, του παρακοιλιακού και της πλευρικής υποθαλαμικής περιοχής, και συνεπώς είναι σε θέση να διαδραματίσει κεντρικό ρόλο στην ομοιόσταση της ενέργειας. Το γαστρεντερικό σύστημα και η ανατροφοδότηση που λαμβάνει χώρα στην αίσθηση της γεύσης ειδικότερα, ελέγχει βραχυπρόθεσμα την καταναλωτική συμπεριφορά, και το εγκεφαλικό στέλεχος φαίνεται ότι είναι ένα σημαντικό κέντρο για αυτήν την ανατροφοδότηση. Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας (NTS) λαμβάνει πνευμονογαστρικές προσαγωγές ίνες και έτσι συμμετέχει στις πληροφορίες για το αίσθημα του κορεσμού που προέρχονται από περιφερικά σήματα. Επίσης, ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας είναι ο αρχικός γευστικός αναμεταδότης στον οπίσθιο εγκέφαλο και απεχθείς γεύσεις φαίνεται να τροποποιούν τις νευρωνικές απαντήσεις στο NTS ενισχύοντας την συμμετοχή του οπίσθιου εγκεφάλου σε ηδονιστικές και εκλεπτυσμένες διεργασίες που σχετίζονται με τη γεύση [Chang and Scott, 1984]. Επίσης, ο πυρήνας μονήρους δεσμίδας είναι η περιοχή έναρξης πολλών αυτόνοµων 31

32 αντανακλαστικών και τροφοδοτεί με απαγωγές ίνες όλες τις δοµές του ΚΝΣ που ασκούν έλεγχο στο αυτόνοµο νευρικό σύστηµα, ειδικότερα δε στον υποθάλαµο [Benarroch et al., 1999]. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι ο NTS περιέχει ένα σύστημα μελανοκορτίνης, διαφορετικό από ότι ο τοξοειδής πυρήνας. Οι νευρώνες POMC στο NTS ενεργοποιούνται από τη CCK [Appleyard et al., 2005], ενώ η υπέρ-έκφραση POMC σ αυτό τον πυρήνα προκαλεί παρατεταμένη υποφαγία και μείωση του σωματικού βάρους [Li et al., 2007]. Ο πυρήνας της µονήρους δεσµίδας επιπλέον, έχει υψηλή πυκνότητα θέσεων πρόσδεσης του ΝΡΥ, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων Υ1 και Υ5. Τα εξωκυττάρια επίπεδα του ΝΡΥ εντός του πυρήνα μεταβάλλονται ανάλογα µε την πρόσληψη τροφής και νευρώνες οι οποίοι εκφράζουν το νευροπεπτίδιο Υ προβάλλουν απευθείας στον παρακοιλιακό πυρήνα [Wynne et al., 2005]. Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας βρίσκεται ακριβώς δίπλα και συνδέεται αμοιβαία με την έσχατη πτέρυγα (Area Postrema), ένα αισθητηριακό περικοιλιακό όργανο χωρίς αιματοεγκεφαλικό φραγμό που περιέχει μια ποικιλία από πεπτιδενεργούς υποδοχείς και έτσι έχει ένα πυκνό αγγειακό σύστημα [Ferguson and Bains, 1996; Cottrell and Ferguson, 2004]. Αυτή η ανατοµική «ιδιαιτερότητα» του πυρήνα της µονήρους δεσµίδας τον καθιστά κατάλληλο στο να ανιχνεύει περιφερικά κυκλοφορούντα σήµατα, ενώ παράλληλα λαµβάνει προσαγωγές πνευµονογαστρικές ίνες από το γαστρεντερικό σωλήνα [Wynne et al., 2005]. Η έσχατη πτέρυγα (AP) περιέχει υποδοχείς για περιφερικά πεπτίδια σηματοδότησης της ενεργειακής κατάστασης και ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι μεμονωμένοι νευρώνες εντός της AP ανταποκρίνονται σε αυτά τα μόρια. Πληθυσμοί νευρώνων εντός της AP ανταποκρίνονται στην αδιπονεκτίνη (ADP) [Fry et al., 2006], τη CCK [Sun et al., 1995], και την ορεξίνη Α [Yang and Ferguson, 2002]. Έχει προταθεί ότι το ορεξιογόνο αποτέλεσμα της περιφερικής γκρελίνης επιτυγχάνεται με τη μεσολάβηση της έσχατης πτέρυγας [Gilg and Lutz, 2006]. Επίσης, η δραστηριότητα του cfos είναι αυξημένη στην έσχατη πτέρυγα και στον πυρήνα 32

33 της μονήρους δεσμίδας από τα ανορεξιογόνα πεπτίδια GLP-1 και αμυλίνη [Rowland et al., 1997], ενώ η εξωγενής χορήγηση CCK προκαλεί αύξηση στην έκφραση του cfos σε περιοχές όπου τερματίζουν πνευμονογαστρικές προσαγωγές ίνες [Fraser and Davison, 1992]. Οι υποδοχείς για τη CCK και το πεπτίδιο ΥΥ (ΡΥΥ) έχουν εντοπιστεί στην έσχατη πτέρυγα (AP) [Leslie et al., 1988; Niehoff, 1989; Dumont et al., 1996] και στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (NTS) [Harfstrand et al, 1986; Niehoff, 1989]. Η ανορεξιογόνος δράση του ΡΥΥ δεν εξαρτάται από παρασυμπαθητικές προσαγωγές ίνες αλλά μάλλον ενεργοποιεί ΡΥΥ νευρώνες στην έσχατη πτέρυγα και στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας να προκαλέσουν απεχθείς γεύσεις [Halatchev and Cone, 2005]. Η παρουσία των ανοσοαντιδραστικών νευρώνων ορεξίνης στην έσχατη πτέρυγα και στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας [Nambu et al., 1999] και ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες δείχνουν ότι νευρώνες στη AP [Yang and Ferguson, 2002] και στον NTS [Yang and Ferguson, 2003] είναι ευαίσθητοι στην ορεξίνη, γεγονός που φανερώνει ότι οι περιοχές αυτές μπορεί να είναι ένα κεντρικό σημείο δράσης της ορεξίνης. τη λήψη τροφής Σήματα που διαμορφώνουν την αντίληψη του αισθήματος ανταμοιβής από H γεύση αποτελεί έναν καθοριστικό παράγοντα για την πρόσληψη τροφής και γευστικά τρόφιμα μπορούν να ενεργοποιήσουν τη διάθεση για φαγητό, σε ώρες που κανονικά δεν θα έπρεπε να συμβαίνει. Αυτό το είδος της διατροφής έχει περιγραφεί ως «μη ομοιοστατική» [Berthoud, 2006], γιατί μπορεί να συμβεί χωρίς να υπάρχει ανάγκη αναπλήρωσης των αποθεμάτων ενέργειας. Ωστόσο, το αίσθημα ανταμοιβής από τη λήψη τροφής είναι στην πραγματικότητα αναπόσπαστο από τη ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης [Figlewicz, 2003]. Καταρχάς, η μειωμένη αντίληψη της ανταμοιβής φαίνεται να είναι έμφυτο στοιχείο κορεσμού, μια έννοια που έχει πρόσφατα αναπτυχθεί με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε τρωκτικά [Dossat et al., 2011] και που υποστηρίζεται από μελέτες απεικόνισης του ανθρώπινου 33

34 εγκεφάλου [Mehta et al., 2012; Nijs et al., 2010]. Δεύτερον, η αύξηση στην κατανάλωση τροφής που προκαλείται μετά από νηστεία («επανα-διατροφική υπέρ-φαγία») συνδέεται με την αύξηση της εργασίας που πρέπει κάνει ένα ζώο για να αποκτήσει τροφή (ένα μέτρο του κινήτρου να καταναλώσει) και την ικανότητα του τροφίμου να αποκτήσει μια θέση προτίμησης (ένα μέτρο μάθησης που οδηγείται από τις ενισχυτικές ιδιότητες των τροφών). Αυτές οι δύο αποκρίσεις αμβλύνονται από την ενδοεγκεφαλοκοιλιακή χορήγηση λεπτίνης ή ινσουλίνης [Figlewicz et al., 2010; Fulton et al., 2000]. Tα κυκλώματα ανταμοιβής του εγκεφάλου επεξεργάζονται πληροφορίες που σχετίζονται με την ανταμοιβή από τη λήψη τροφής (ηδονή και κίνητρο για τροφή) επηρεάζονται από μεταβολικά και ορμονικά σήματα που μεταφέρουν πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση των ενεργειακών αποθεμάτων στο ΚΝΣ [Berthoud et al., 2011; Stice et al., 2012]. Αυτά τα κυκλώματα ανταμοιβής περιλαμβάνουν μεσομεταιχμιακούς νευρώνες στο κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο (VTA) που προβάλλουν στον επικλινή πυρήνα (NAc) και σε άλλες περιοχές του πρόσθιου εγκεφάλου [Kelley et al., 2005]. Το μεσομεταιχμιακό μονοπάτι, το οποίο αναφέρεται και ως η μονοπάτι ανταμοιβής, είναι μια ντοπαμινεργική οδός [Dreyer 2010] που συνδέει το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο (VTA) με τον επικλινή πυρήνα Nucleus Accumbens (NAc). Απελευθερώνει ντοπαμίνη στον επικλινή πυρήνα που διεγείρει την επιβράβευση, την ευχαρίστηση, την ανταμοιβή που σχετίζεται με την εκμάθηση και οδηγεί σε αύξηση της επιθυμίας για λήψη τροφής [Malenka et al., 2009; Berridge et al., 2015]. Το σύστημα ντοπαμίνης είναι πολύ διαδεδομένο στο μεσεγκέφαλο και στον πρόσθιο εγκέφαλο, ενώ συμμετέχει και στον έλεγχο της κατανάλωσης τροφής [Wise et al., 2005]. Η ντοπαμίνη μεσολαβεί τόσο στο κίνητρο όσο και στην επιβράβευση της κατανάλωσης [Wise et al., 2006]. Για παράδειγμα, αναστέλλοντας τον ανταγωνιστή της ντοπαμίνης, το φαγητό χάνει την ιδιότητα για την οποία ανταποκρίνονται τα ζώα [Wise el al., 1978] τα οποία 34