Ανάπτυξη πολυλειτουργικών νανοκαψακίων φορτωμένα με αντικαρκινικά φάρμακα για τη στοχευμένη φαρμακοθεραπεία καρκινικών όγκων

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Ανάπτυξη πολυλειτουργικών νανοκαψακίων φορτωμένα με αντικαρκινικά φάρμακα για τη στοχευμένη φαρμακοθεραπεία καρκινικών όγκων"

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ Ανάπτυξη πολυλειτουργικών νανοκαψακίων φορτωμένα με αντικαρκινικά φάρμακα για τη στοχευμένη φαρμακοθεραπεία καρκινικών όγκων ΚΟΥΤΣΙΟΥΚΗ ΚΑΛΛΙΟΠΗ ΧΗΜΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΚΟΣ Επιβλέπων Καθηγητής : Δρ. Κωνσταντίνος Αυγουστάκης Πάτρα, Ιούνιος 2015

2

3 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ «Ανάπτυξη πολυλειτουργικών νανοκαψακίων φορτωμένα με αντικαρκινικά φάρμακα για τη στοχευμένη φαρμακοθεραπεία καρκινικών όγκων» Κουτσιούκη Καλλιόπη Επιβλέπων : κ. Κωνσταντίνος Αυγουστάκης (Καθηγητής του τμήματος Φαρμακευτικής) Πάτρα, 2015

4 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η παρούσα μεταπτυχιακή διατριβή εκπονήθηκε στο εργαστήριο Φαρμακευτικής Τεχνολογίας του τμήματος της Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, στα πλαίσια του Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης με κατεύθυνση «Βιομηχανική Φαρμακευτική - Φαρμακευτική Ανάλυση» κατά τα έτη Φτάνοντας στο τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους όσους συνέβαλαν με οποιοδήποτε τρόπο στην επιτυχή διεκπεραίωση της παρούσας εργασίας. Θα ήθελα πρωτίστως να ευχαριστήσω τον επιβλέποντα καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Αυγουστάκη, Καθηγητή του τμήματος Φαρμακευτικής, αρχικά για την ευκαιρία, που μου έδωσε να ενταχθώ στην ερευνητική του ομάδα, για τη βοήθεια και την καθοδήγηση, που μου προσέφερε, καθώς και για την άψογη συνεργασία, που είχαμε. Τον ευχαριστώ θερμά για την υποστήριξή του και για την συμβολή του στην ολοκλήρωση της πειραματικής διαδικασίας και στην συγγραφή του μεταπτυχιακού μου. Θα ήθελα να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες στον κ. Αριστείδη Μπακανδρίτσο, Λέκτορα του τμήματος Επιστήμης των Υλικών, για την σημαντική βοήθειά του σε ερευνητικό και εκπαιδευτικό επίπεδο, καθώς και στον κ. Παύλο Κλεπετσάνη, Επίκουρο Καθηγητή του τμήματος Φαρμακευτικής, για την τεχνική υποστήριξη και τις πολύτιμες συμβουλές του καθ όλη τη διάρκεια των σπουδών μου. Επιπλέον, θα ήθελα να ευχαριστήσω τη διδακτορική φοιτήτρια Ευσταθία Βούλγαρη για τη βοήθειά της κατά τη διεξαγωγή των κυτταρικών μελετών, το μεταπτυχιακό φοιτητή Ανδρέα Σεργίδη για την συμβολή του στην σύνθεση των μαγνητικών νανοσωματιδίων, καθώς και την υπόλοιπη ερευνητική ομάδα Μύρια Παπαχριστοδούλου, Νεφέλη Κουτσοσπύρου, Αθηνά Λιασκώνη και Αθηνά Αγγελοπούλου για το ευχάριστο κλίμα συνεργασίας. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένειά μου για την ηθική στήριξη και την κατανόηση, που έδειξαν όλο αυτόν τον καιρό, καθώς επίσης και όλους αυτούς, που με βοήθησαν και εξακολουθούν να με βοηθούν στην προσπάθεια πραγματοποίησης των στόχων μου.

5 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η Πακλιταξέλη αποτελεί ένα από τα πιο ευρέως διαδεδομένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα και ενδείκνυται κυρίως σε καρκίνο του πνεύμονα, του μαστού, των ωοθηκών, καθώς και σε σάρκωμα Kaposi ασθενών με AIDS. Ωστόσο, η χρήση της συνδέεται με αρκετές παρενέργειες, γεγονός που επέβαλε την τροποποίησή της σε Συστήματα Ελεγχόμενης Χορήγησης (DDS). Τα συγκεκριμένα συστήματα επιτρέπουν την εκλεκτική μεταφορά του φαρμάκου στον καρκινικό ιστό με μηχανισμούς παθητικής ή ενεργητικής στόχευσης, καθώς και τον έλεγχο του φαρμακοκινητικού προφίλ. Ιδιαίτερα ελπιδοφόρα φαίνεται να είναι η ενσωμάτωση της PTX σε πολυμερικές νανοκάψουλες. Η δομή πυρήνα - κελύφους των νανοκαψακίων καλύπτει τη χορήγηση μίας μεγάλης ποικιλίας ενεργών συστατικών, με το ενδιαφέρον να εστιάζεται σε αντινεοπλασματικά, αντιφλεγμονώδη, αντιικά και ανοσοκατασταλτικά. Η εισαγωγή των φαρμάκων στα νανοκαψάκια μπορεί να οδηγεί σε αύξηση της αποτελεσματικότητας και σταθερότητας των δραστικών ουσιών, καλύτερη in vivo συμπεριφορά και υψηλότερη ενδοκυτταρική πρόσληψη. Ορισμένες μελέτες προτείνουν την εγκαψακίωση νανοσωματιδίων οξειδίου του σιδήρου (SPIONs) σε συστήματα χορήγησης φαρμάκων, τα οποία έχουν αποδειχθεί πολύτιμα εργαλεία τόσο στον τομέα της διάγνωσης (μαγνητική τομογραφία πυρηνικού συντονισμού), όσο και της θεραπείας. Με εφαρμογή εξωτερικού εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου καθίσταται εφικτή η συσσώρευση των μαγνητικών νανοφορέων στον ιστό - στόχο (μαγνητική στόχευση), ενώ η θεραπεία επέρχεται μέσω επαγωγής μαγνητικής υπερθερμίας. Η εν λόγω μεταπτυχιακή διατριβή πραγματεύεται την εγκαψακίωση της ΡΤΧ και των SPIONs σε πολυμερικές νανοκάψουλες, παρασκευασμένες από το συμπολυμερές πολυ(γαλακτικού οξέος) πολυ(αιθυλενογλυκόλης) (PLA-PEG). Το PLA αποτελεί ένα βιοαποικοδομήσιμο πολυμερές, το οποίο δημιουργεί έναν πυρήνα, ικανό να εγκαψακιώσει και να προστατέψει υδρόφοβες ουσίες. Από την άλλη μεριά, το PEG είναι ένα υδρόφιλο, βιοσυμβατό πολυμερές, το οποίο προσδίδει στερεοχημική σταθεροποίηση στα συστήματα και παρατείνει το χρόνο κυκλοφορίας τους. Πιο συγκεκριμένα, παρασκευάστηκαν μαγνητικά νανοκαψάκια με συμπολυμερή PLA-PEG, διαφορετικού μοριακού βάρους, με τη μέθοδο της καθίζησης (nanoprecipitation). Οι μαγνητικοί νανοκρυσταλλίτες συντέθηκαν με την τεχνική της θερμικής αποικοδόμησης, ενώ ως πρόδρομη ένωση χρησιμοποιήθηκε ελαϊκός σίδηρος [Fe(Olate) 3]. Διερευνήθηκαν διάφορες παράμετροι σχετικά με την σύνθεση (ποσότητα SPIONs, αναλογία πολυμερούς/ελαίου, ποσότητα φαρμάκου), έτσι ώστε να δημιουργηθούν βέλτιστοι νανοφορείς. Επιπλέον,

6 εξετάστηκε η σταθερότητα των διασπορών τόσο στο χρόνο, όσο και στην παρουσία ηλεκτρολυτών (NaCl) με μέτρηση της υδροδυναμικής διαμέτρου και του επιφανειακού φορτίου, χρησιμοποιώντας την τεχνική της δυναμικής σκέδασης φωτός (DLS). Ακολούθησε μορφολογική εκτίμηση των νανοκαψακίων με τη βοήθεια ηλεκτρονικής μικροσκοπίας διάδοσης (ΤΕΜ) και δομικός χαρακτηρισμός τους μέσω φασματοσκοπίας FTIR. Σε επόμενο στάδιο, μετρήθηκε το ποσοστό φόρτωσης της ΡΤΧ με χρήση υγρής χρωματογραφίας (HPLC) και πραγματοποιήθηκαν μελέτες αποδέσμευσης, παρουσία και μη εξωτερικού εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου, σε διάλυμα φωσφορικών (ph =7.4) στους 37 o C για 24 h. Τέλος, εξετάστηκε η κυτταροτοξικότητα των «φορτωμένων» (με ΡΤΧ) μαγνητικών νανοκαψακίων και συγκρίθηκε με εκείνη των «κενών» νανοφορέων, αλλά και του φαρμάκου. Ο έλεγχος αυτός πραγματοποιήθηκε με χρώση καρκινικών κυττάρων (σειρά Α549) από ιωδιούχο προπίδιο (ΡΙ) και μέτρηση του φθορισμού των νεκρών κυττάρων από κυτταρομετρία ροής. Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαιτέρως ικανοποιητικά, καθώς οι νανοφορείς παρουσιάζουν σταθερότητα στο χρόνο (έλεγχος περιόδου ενός μηνός), αλλά και παρουσία ηλεκτρολυτών. Το ποσοστό φόρτωσης της ΡΤΧ υπολογίστηκε ~1.2 %, ενώ η απόδοση εγκαψακίωσης κυμαινόταν από %. Επίσης, παρουσίασαν υψηλή απόδοση εγκαψακίωσης SPIONs (~65 %), εξαρτώμενη από την πολυμερική σύνθεση των νανοφορέων. Οι μελέτες απελευθέρωσης παρουσίασαν παρατεταμένη αποδέσμευση της πακλιταξέλης, η οποία αποκρίνεται σε παρουσία εξωτερικού μαγνητικού πεδίου. Τέλος, τα «κενά» (χωρίς φάρμακο) μαγνητικά νανοκαψάκια δεν παρουσίασαν κυτταροτοξικότητα, σε αντίθεση με τα «φορτωμένα» με φάρμακο, τα οποία προκάλεσαν μεγαλύτερη τοξικότητα σε καρκινικά κύτταρα και από το ελεύθερο φάρμακο. Τα παραπάνω αποτελέσματα δικαιολογούν την περαιτέρω διερεύνηση της πιθανής χρησιμοποίησης των PLA-PEG μαγνητικών νανοκαψακίων ως φορείς στοχευμένης χορήγησης της Πακλιταξέλης.

7 ABSTRACT Paclitaxel is one of the most widely used chemotherapeutic drugs and is particularly suitable to lung, breast, ovarian cancer and AIDS - related Kaposi sarcoma. However, its use is associated with several side effects, certain of them attributable to the formulation used clinically today, which imposed its formulation in Targetable Drug Delivery Systems (TDDS). These systems allow selective delivery of drug in the tumor tissue by passive or active targeting mechanisms and control of the pharmacokinetic profile. Particularly promising appears to be the encapsulation of PTX in polymeric nanocapsules. The core - shell structure of the nanocapsules covers the delivery of a wide variety of active ingredients, with interest focused on anti-neoplastic, anti-inflammatory, antiviral and immunosuppressive. The nanoencapsulation of drugs can increase the efficiency and the stability of active substances, while allowing better in vivo behavior and higher intracellular uptake. Some studies suggest the encapsulation of iron oxide nanoparticles (SPIONs) in such systems, which have been proven valuable tools in both diagnosis (through nuclear magnetic resonance imaging) and therapy. The application of an external alternating magnetic field permits the accumulation of magnetic nanocarrier in target-tissue (magnetic targeting), while the treatment occurs by inducing magnetic hyperthermia. This thesis discusses the encapsulation of PTX and SPIONs in polymeric nanocapsules, prepared from biocompatible poly (lactic acid) - poly (ethylene glycol) (PLA-PEG) copolymers. The PLA is a biodegradable polymer, which generates a core capable to encapsulate and protect hydrophobic substances. On the other hand, the PEG is a hydrophilic, biocompatible polymer, which gives steric stabilization systems and prolong their circulation time after intravenous administration. Specifically, magnetic nanocapsules were synthesized with varying molecular weight of copolymers PLA-PEG through the nanoprecipitation method, while the magnetic nanoparticles were composed through thermal decomposition and oleate iron [Fe (Olate) 3] was used as a precursor. The optimum parameters were determined, conferring to the nanocapsules high stability. In addition, they were characterized with regard to their size and zeta potential at different salt concentrations (up to 2M NaCl) using dynamic light scattering (DLS). Then, the morphological characteristics of nanocapsules were evaluated by transmission electron microscopy (TEM) and their structural characterization by spectroscopy FTIR. In the next step, the Paclitaxel loading was determined with liquid chromatography (HPLC) and release studies were conducted in phosphate buffer (ph = 7.4) at 37 o C for 24 h, including triggered drugrelease by application of AC magnetic field. Finally, the cytotoxicity of drug-loaded (with PTX)

8 magnetic nanocapsules was tested and compared to that of blank (without drug) nanocarriers and free drug. For these studies the cancer cell line A549 was used and after their incubation with the nanocapsules or the free drug, the dead cells were stained by propidium iodide (PI) and measured by flow cytometry. The obtained results were particularly satisfactory, as nanocarriers show stability over time (up to one month) and at high salt concentrations, much higher than the physiologic one. The loading of PTX was measured to be 1.2%, for a theoretical loading of 1.9 %, and the yield of encapsulation ranged from 15-25%. The nanocapsules also showed high encapsulation efficiency for SPIONs (~ 65%), depending on the polymeric composition of nanocarriers. Drug release studies showed that the nanocapsules exhibited controlled release properties. Furthermore, the release appeared to respond to the presence of external magnetic field. Finally, the «blank» magnetic nanocapsules did not exhibit cytotoxicity, whereas the «loaded» nanocarriers caused higher toxicity than the free drug. These results justify further investigation of the PLA-PEG magnetic nanocapsules as drug delivery systems of Paclitaxel.

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 5 ABSTRACT... 7 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο : ΘΕΩΡΙΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΚΑΙ ΣΤΟΧΕΥΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΣΤΟΧΕΥΣΗ ΝΑΝΟΦΟΡΕΙΣ ΤΥΠΟΙ ΝΑΝΟΦΟΡΕΩΝ ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΑΝΟΦΟΡΕΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΕΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΠΟΛΥΜΕΡΙΚΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΩΝ ΥΠΕΡΠΑΡΑΜΑΓΝΗΤΙΚΑ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑ ΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ (SPIONs) ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΥΡΙΑ ΟΞΕΙΔΙΑ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ ΜΑΓΝΗΤΙΣΜΟΣ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΥΠΕΡΘΕΡΜΙΑ (MAGNETIC FLUID HYPERTHERMIA) ΠΑΚΛΙΤΑΞΕΛΗ (PACLITAXEL, PCT) ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο : ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΧΑΡΑΣΚΤΗΡΙΣΜΟΥ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΑΚΩΝ ΦΟΡΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΣΚΕΔΑΣΗ ΦΩΤΟΣ (DYNAMIC LIGHT SCATTERING, DLS) ΦΑΣΜΑΤΟΦΩΤΟΜΕΤΡΙΑ ΥΠΕΡΙΩΔΟΥΣ - ΟΡΑΤΟΥ (UV-VIS) ΥΓΡΗ ΧΡΩΜΑΤΟΓΡΑΦΙΑ ΥΨΗΛΗΣ ΑΠΟΔΟΣΗΣ (HIGH PERFORMANNCE LIQUID CHROMATOGRAPHY, ΗPLC) ΘΕΡΜΟΣΤΑΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ (THERMOGRAVIMETRIC ANALYSIS, TGA)... 62

10 2.6. ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΑ ΔΙΕΛΕΥΣΗΣ (ΤΕΜ) ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΥΠΕΡΥΘΡΟΥ (FTIR) KAI (ATR) ΚΥΤΤΑΡΟΜΕΤΡΙΑ ΡΟΗΣ (FLOW CYTOMETRY) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ο : ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΑ ΟΡΓΑΝΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΩΝ ΝΑΝΟΚΡΥΣΤΑΛΛΩΝ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΝΑΝΟΚΑΨΑΚΙΩΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΦΟΡΤΩΣΗΣ ΤΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΑΚΙΩΝ ΜΕ ΣΙΔΗΡΟ ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑΣ ΜΑΓΝΗΤΙΚΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΝΑΝΟΚΑΨΑΚΙΩΝ ΜΕ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΑ ΔΙΕΛΕΥΣΗΣ (TEM) ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΦΟΡΤΩΣΗΣ ΤΗΣ ΠΑΚΛΙΤΑΞΕΛΗΣ ΣΕ ΜΑΓΝΗΤΙΚΕΣ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΕΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΑΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΑ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΜΕΤΡΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΜΕ ΑΙΜΟΚΥΤΤΑΡΟΜΕΤΡΟ ΨΥΞΗ - ΑΠΟΨΥΞΗ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΜΑΓΝΗΤΙΚΩΝ ΝΑΝΟΦΟΡΕΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΦΟΡΤΩΜΕΝΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΩΝ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4ο : ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΑΚΙΩΝ ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑΣ ΜΑΓΝΗΤΙΚΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΩΝ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΩΝ ΝΑΝΟΦΟΡΕΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΩΝ ΜΕ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΑ FTIR ΦΟΡΤΩΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΙΣ ΜΑΓΝΗΤΙΚΕΣ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΤΗΣ ΠΑΚΛΙΤΑΧΕΛΗΣ ΑΠΟ ΤΙΣ ΜΑΓΝΗΤΙΚΕΣ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΕΣ

11 4.7. ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΜΑΓΝΗΤΙΚΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΩΝ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

12 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο : ΘΕΩΡΙΑ 1.1.ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΚΑΙ ΣΤΟΧΕΥΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η νανοτεχνολογία θεωρείται ότι είναι η τεχνολογία του μέλλοντος, δίνοντας τη δυνατότητα στους επιστήμονες να κατανοήσουν και να χειριστούν υλικά σε κλίμακα ατόμων και μορίων [1]. Η εφαρμογή της στον τομέα της ιατρικής έχει δημιουργήσει ένα νέο επιστημονικό πεδίο, που συχνά αναφέρεται με τον όρο νανοϊατρική. Ο κλάδος της νανοϊατρικής υπόσχεται να ανοίξει νέους δρόμους στη διάγνωση, πρόληψη, αλλά και θεραπεία ασθενειών, που μέχρι σήμερα παραμένουν ανίατες [2]. Σήμερα χρησιμοποιούνται συνήθως συμβατικά φαρμακευτικά σκευάσματα (όπως δισκία, καψάκια, διαλύματα κλπ) για τη χορήγηση των φαρμάκων, τα οποία παρουσιάζουν αρκετά μειονεκτήματα. Με τις συμβατικές (συνήθεις) φαρμακομορφές το φάρμακο απελευθερώνεται ταχέως, διαλύεται στα υδατικά υγρά του γαστρεντερικού σωλήνα, απορροφάται και εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος [3]. Τα συμβατικά συστήματα χορήγησης χαρακτηρίζονται από ταχεία και ανεξέλεγκτη κινητική απελευθέρωσης του φαρμάκου, η οποία συνήθως οδηγεί σε απότομη αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στους ιστούς του σώματος και ακολουθείται από μια παρόμοια μείωση (Σχήμα 1.1.). Μόνο ένα μικρό μέρος του φαρμάκου καταφέρνει να φθάσει στην πάσχουσα περιοχή [4]. Συνεπώς για να επιτευχθεί η απαιτούμενη θεραπευτική συγκέντρωση του φαρμάκου στην επιθυμητή περιοχή χορηγούνται υψηλότερες δόσεις, οι οποίες ωστόσο προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες ή τοξικά φαινόμενα [5]. Τα παραπάνω δημιούργησαν την ανάγκη ανάπτυξης συστημάτων ελεγχόμενης χορήγησης φαρμάκων, τα οποία στοχεύουν στη βελτιστοποίηση της φαρμακοθεραπείας και της ποιότητας ζωής των ασθενών. Στις αρχές του 1970 κάνουν την εμφάνισή τους τα συστήματα ελεγχόμενης χορήγησης φαρμάκου (CDDS), τα οποία είναι ικανά να ελέγχουν το ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου (Controlled Release Systems), διατηρώντας τη διάρκεια της θεραπευτικής δράσης για παρατεταμένο χρόνο, ή/και να καθορίζουν το τόπο διάθεσης του φαρμάκου (Targeted Drug Delivery) [6,7]. Τα τελευταία επιδιώκουν να συγκεντρώσουν το φάρμακο σε θέσεις ενδιαφέροντος (όπως όγκοι, προσβεβλημένοι ιστοί κ.α.), ελαττώνοντας έτσι την σχετική συγκέντρωσή του στις μη πάσχουσες περιοχές [8]. Τα συστήματα ελεγχόμενης χορήγησης

13 ελαττώνουν τις ανεπιθύμητες παρενέργειες και αυξάνουν την συμμόρφωση, βελτιώνοντας έτσι την ποιότητα ζωής του ασθενούς [9]. Η δημιουργία των CDDS προϋποθέτει τον εγκλεισμό μίας φαρμακευτικής ουσίας σε ένα μη τοξικό, βιοσυμβατό και βιοαποικοδομήσιμο φορέα, ο οποίος θα χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη παραμονή στη γενική κυκλοφορία (stealth system) και εκλεκτική συσσώρευση στο όργανο - στόχο με σκοπό την εκλεκτική αποδέσμευση του φαρμάκου στην πάσχουσα περιοχή. Στα συστήματα αυτά, εκτός από το φάρμακο, μπορούν να ενσωματωθούν και άλλα συστατικά, τα οποία είτε θα συμβάλλουν στη στοχευμένη χορήγηση, είτε θα επιτρέψουν την ανίχνευσή τους από διάφορες φασματοσκοπικές ή άλλες μεθόδους. Ένα τέτοιο σύστημα παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.1. Διαθέτει ένα αδρανές και υδρόφιλο κέλυφος, το οποίο θα το προστατεύει, αλλά συγχρόνως θα προσφέρει σταθερότητα σε βιολογικά συστήματα και μακρούς χρόνους κυκλοφορίας στο καρδιαγγειακό σύστημα. Επιπλέον, μπορούν να χρησιμοποιηθούν κάποιες φθορίζουσες ουσίες, καθιστώντας εφικτή την ανίχνευση των συστημάτων στο σώμα, καθώς και κάποια βιοαποκρινόμενα στοιχεία, προκειμένου η αποδέσμευση του φαρμάκου να μπορεί να αποκρίνεται σε βιολογικά ερεθίσματα. Τέλος, το συγκεκριμένο σύστημα περιλαμβάνει ομάδα στόχευσης (targeting ligand), π.χ. ένα αντίσωμα, η οποία βοηθά στην εκλεκτική συσσώρευση του συστήματος στον ιστό στόχο και διευκολύνει την ενδοκυττάρωση του από τα κύτταρα στόχο. Μπορεί όμως το σύστημα να διαθέτει και μαγνητικό υλικό για μαγνητική στόχευση [10]. Εικόνα 1.1. : Απεικόνιση ενός πολυλειτουργικού μαγνητικού νανοφορέα [10]. Στο Σχήμα 1.1. συγκρίνεται το προφίλ της συμβατικής χορήγησης με το αντίστοιχο της ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Όπως παρατηρείται η περιοδική χορήγηση ενός φαρμάκου με συμβατικά μέσα (π.χ. λήψη ενός δισκίου κάθε έξι ώρες) μπορεί να οδηγήσει σε συνεχώς

14 μεταβαλλόμενες συγκεντρώσεις του φαρμάκου από υπο-θεραπευτικά επίπεδα σε τοξικά επίπεδα. Η συγκέντρωση φθάνει µία μέγιστη τιμή και μετά ελαττώνεται μέχρι µία ελάχιστη, όπου είναι απαραίτητη η χορήγηση και άλλης δόσης του φαρμάκου. Στο διάγραμμα παρατηρούνται δύο χαρακτηριστικές συγκεντρώσεις, μία ελάχιστη δυνατή συγκέντρωση, ώστε το φάρμακο να έχει θεραπευτική δράση, και μία μέγιστη, πάνω από την οποία το φάρμακο έχει τοξική δράση στον οργανισμό. Η βέλτιστη συγκέντρωση πρέπει να βρίσκεται μεταξύ των δύο αυτών συγκεντρώσεων [11]. Κάτι τέτοιο επιτυγχάνεται μόνο με τα ελεγχόμενα συστήματα αποδέσμευσης, τα οποία επιδιώκουν τη διατήρηση θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα, ελέγχοντας το ρυθμό διάθεσης του φαρμάκου [3]. Σχήμα 1.1. : Διάγραμμα μεταβολής της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος με το χρόνο για (α) Συμβατική μέθοδο χορήγησης φαρμάκων και (β) Ελεγχόμενη μέθοδο χορήγησης φαρμάκων [3]. Η χρήση αυτών των εξελιγμένων μορφών είναι απαραίτητη σε περιπτώσεις που δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα συμβατικά φαρμακευτικά σκευάσματα. Αυτές περιλαμβάνουν καταστάσεις, όπου απαιτείται βραδεία απελευθέρωση υδατοδιαλυτών φαρμάκων, ταχεία απελευθέρωση φαρμάκων χαμηλής διαλυτότητας, χορήγηση φαρμάκων σε ειδικές θέσεις και μεταφορά δύο ή περισσότερων παραγόντων στον ίδιο σχηματισμό. Τα πλεονεκτήματα, που παρουσιάζει η χρήση ενός τέτοιου συστήματος μεταφοράς φαρμάκου (controlled drug delivery system) περιγράφονται παρακάτω : 1. Αύξηση της διάρκειας δράσης του φαρμάκου και καλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς, καθώς αποφεύγονται οι συχνές λήψεις.

15 2. Χορήγηση μικρότερης ποσότητας φαρμάκου, με αποτέλεσμα την ελαχιστοποίηση δυσάρεστων παρενεργειών από ενδεχόμενη υπερβολική δόση. Το γεγονός αυτό είναι πολύ σημαντικό στις χρόνιες παθήσεις, καθώς αποφεύγεται η συσσώρευση του φαρμάκου στον οργανισμό. 3. Διατήρηση της δραστικής ουσίας σε επιθυμητά επίπεδα, αποφεύγοντας τις αυξομειώσεις της συγκέντρωσης του φαρμάκου, η οποία προκαλείται από πολλαπλές χορηγήσεις των συμβατικών μορφών. 4. Μείωση της τοξικότητας του φαρμάκου. 5. Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας αρκετών φαρμακευτικών ουσιών. 6. Παρατεταμένη αποτελεσματικότητα δραστικών ουσιών με μικρό χρόνο ημιζωής (όπως πεπτίδια και πρωτεΐνες). 7. Αποφυγή ερεθισμού είτε του γαστρεντερικού συστήματος από προϊόντα εσωτερικής λήψης, είτε του δέρματος από προϊόντα εξωτερικής χρήσης. 8. Αύξηση της σταθερότητας του φαρμάκου. 9. Αντιμετώπιση προβλημάτων ασυμβατότητας μεταξύ ενεργών συστατικών και διαχωρισμός ουσιών με ασύμβατες ιδιότητες. 10. Ευκολία στην αποθήκευση [12, 13]. Αν και τα πλεονεκτήματα, που παρουσιάζουν τα συστήματα ελεγχόμενης χορήγησης, είναι σημαντικά, τα μειονεκτήματα ωστόσο δεν μπορούν να αγνοηθούν : 1. Πιθανή τοξικότητα και μη βιοσυμβατότητα του φορέα. Ύπαρξη παραπροϊόντων από τη χημική αποικοδόμηση. 2. Κίνδυνος τοξικότητας σε περίπτωση απότομης αποδέσμευσης του φαρμάκου 3. Υψηλό κόστος σε σχέση με τα παραδοσιακά σκευάσματα. 4. Πιθανότητα μειωμένης βιοδιαθεσιμότητας σε ορισμένα προϊόντα (όπως στα per os σκευάσματα). 5. Η καθυστερημένη αποδέσμευση μπορεί να επιβραδύνει το θεραπευτικό αποτέλεσμα και να επιμηκύνει τη διάρκεια τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών [13, 14]. 6. Πιθανή δυσφορία του ασθενή από τη χορήγησή τους [3]. Συνοψίζοντας, ένα ιδανικό σύστημα χορήγησης φαρμάκων θα πρέπει να είναι αδρανές, βιοσυμβατό, μηχανικά ισχυρό, εύληπτο για τον ασθενή, ασφαλές σε περίπτωση τυχαίας άμεσης απελευθέρωσης, απλό στη χορήγηση, να επιτυγχάνει υψηλή βιοδιαθεσιμότητα, να κατασκευάζεται και (αν χρειάζεται) να αποστειρώνεται εύκολα [3].

16 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Τα συστήματα ελεγχόμενης χορήγησης ή τα τροποποιημένα συστήματα μεταφοράς φαρμάκου, ανάλογα με την πολυπλοκότητα της τεχνολογίας τους, χωρίζονται σε τέσσερις κατηγορίες (Εικόνα 1.2.): 1. Συστήματα προκαθορισμένου ρυθμού αποδέσμευσης (rate preprogrammed DDS). 2. Συστήματα ενεργοποιούμενης αποδέσμευσης (activation modulated DDS). 3. Συστήματα όπου η αποδέσμευση καθορίζεται από το μηχανισμό ανάδρασης (feedback regulated DDS). 4. Συστήματα στόχευσης (site targeting DDS) [6]. Εικόνα 1.2. : Οι τέσσερις κατηγορίες των συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης (Α) Rate preprogrammed DDS, (B) Activation - modulated DDS, (C) Feedback - regulated DDS, (D) Site - targeting DDS [15].

17 Τα συστήματα προκαθορισμένου ρυθμού ονομάστηκαν κατ αυτό τον τρόπο, διότι η απελευθέρωση της δραστικής ουσίας είναι προγραμματισμένη με βάση τον σχεδιασμό του συστήματος. Ο ρυθμός αποδέσμευσης ελέγχεται από τη διάχυση της δραστικής ουσίας ή/και τη διείσδυση του διαλύτη (νερού) στο σύστημα. Τα ελεγχόμενα μέσω διάχυσης συστήματα διακρίνονται σε συστήματα δεξαμενής (reservoir systems) και σε συστήματα μήτρας (matrix systems) [15]. Τα συστήματα δεξαμενής αποτελούν τα πιο κοινά συστήματα ελεγχόμενης απελευθέρωσης του φαρμάκου μέχρι σήμερα. Στα συστήματα αυτά, η δραστική ουσία περικλείεται από ένα πολυμερικό φιλμ (μεμβράνη) (Εικόνα 1.3.α) και μπορεί να είναι είτε σε στερεή είτε σε υγρή μορφή, ενώ η μεμβράνη χαρακτηρίζεται από καθόλου έως και υψηλό πορώδες [15]. Ο ρυθμός απελευθέρωσης του ενεργού συστατικού εξαρτάται από τις ιδιότητες του πολυμερούς (π.χ. μοριακό βάρος, σύνθεση πολυμερούς), το πάχος της μεμβράνης και τις φυσικοχημικές ιδιότητες του εγκλωβισμένου φαρμάκου (όπως διαλυτότητα, μέγεθος σωματιδίων του φαρμάκου, μοριακό βάρος) [16]. Όταν το σύστημα τοποθετηθεί σε ένα μέσο εμβάπτισης απαιτείται κάποιο χρονικό διάστημα προκειμένου να επέλθει ισορροπία και μπορεί να παρατηρηθεί ένας χρόνος καθυστέρησης (Lag time) ή αντίθετα μία ξαφνική απελευθέρωση μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου (Burst effect). Συνεχή μεταφορά κατά μήκος της μεμβράνης συμβαίνει μόνο στην περίπτωση που η ποσότητα της δραστικής ουσίας στον πυρήνα διατηρείται σε επίπεδα κορεσμού [17]. Τα συγκεκριμένα συστήματα χρησιμοποιούνται κυρίως όταν χορηγούνται τοξικά φάρμακα και απαιτούν μακροπρόθεσμη πορεία της δοσολογίας (όπως θεραπείες για καρκίνο) ή όταν η περιοχή στόχευσης είναι δύσκολο να επιτευχθεί μέσω συστημικής χορήγησης (π.χ. μάτι, αυτί) [16]. Απλούστερη διάταξη θεωρούνται τα συστήματα μήτρας, όπου το φάρμακο διασπείρεται ομοιογενώς, είτε σε μοριακό επίπεδο (διάλυση), είτε ως στερεά σωματίδια εντός του πολυμερούς [18] (Εικόνα 1.3.β.). Χαρακτηριστικό των συγκεκριμένων συστημάτων είναι ότι ο ρυθμός αποδέσμευσης μειώνεται με το χρόνο ως αποτέλεσμα της αύξησης της απόστασης διάχυσης, που απαιτείται να διανύσουν τα μόρια του φαρμάκου από τον πυρήνα προς την επιφάνεια του συστήματος. Εκτός από τη διαπέραση μέσω της μεμβράνης, τα μόρια της εγκλωβισμένης ουσίας μπορούν να βρουν διέξοδο μέσω των καναλιών, που σχηματίζονται από τη διαλυτοποίηση και απομάκρυνση της ποσότητας της δραστικής ουσίας, που έχει ήδη αποδεσμευτεί. Μάλιστα στην περίπτωση των μακρομορίων, η αποδέσμευσή τους επιτυγχάνεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω αυτών των πόρων, καθώς ο όγκος τους δεν επιτρέπει τη διαπέραση από το πολυμερικό πλέγμα. Όπως και στα συστήματα δεξαμενής, η κινητική αποδέσμευσης εξαρτάται, εκτός από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του ενεργού συστατικού, και από το σχήμα του πολυμερικού συστήματος, το οποίο φαίνεται πως έχει μεγάλη επίδραση στην ταχύτητα αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας [17].

18 (α) (β) Εικόνα 1.3. : Σχηματική απεικόνιση των συστημάτων (α) δεξαμενής (reservoir systems) και (β) μήτρας (matrix systems) [19]. Στα συστήματα ενεργοποιούμενης αποδέσμευσης η απελευθέρωση των μορίων του φαρμάκου ενεργοποιείται μέσω κάποιων φυσικών, χημικών ή βιοχημικών διεργασιών ή/και με την επίδραση εξωτερικής παρεχόμενης ενέργειας. Με βάση τη φύση της εφαρμοζόμενης διαδικασίας ή το είδος της χρησιμοποιούμενης ενέργειας τα συστήματα ενεργοποιούμενης αποδέσμευσης μπορούν να ταξινομηθούν στις ακόλουθες κατηγορίες [15] : 1. Φυσικές μέθοδοι : Ωσμωτική πίεση Υδροδυναμική πίεση Πίεση ατμών Μηχανική δύναμη

19 Μαγνητική ενέργεια Υπέρηχοι Ιοντοφόρηση Ενυδάτωση 2. Χημικές μέθοδοι : Μεταβολή ph Μεταβολή συγκέντρωσης ιόντων Υδρόλυση 3. Βιοχημικές μέθοδοι : Ένζυμα Βιοχημικές αντιδράσεις Στα συστήματα ενεργοποιούμενης αποδέσμευσης από την οσμωτική πίεση, το σύστημα του φαρμάκου, που μπορεί να είναι είτε σε υγρή είτε σε στερεή μορφή, περικλείεται από ένα ημιπερατό περίβλημα με ελεγχόμενη διαπερατότητα νερού. Η αποδέσμευση των μορίων του φαρμάκου πραγματοποιείται με σταθερό ρυθμό, ο οποίος καθορίζεται από τη διαπερατότητα του περιβλήματος, την αποτελεσματική περιοχή της επιφάνειας του ημιπερατού περιβλήματος, καθώς και από τη διαφορά της οσμωτικής πίεσης (Εικόνα 1.4.α.) [15]. Όσο αφορά τα συστήματα όπου η αποδέσμευση ενεργοποιείται από υδροδυναμική πίεση, μπορούν να κατασκευαστούν με τοποθέτηση του φαρμάκου σε μία δεξαμενή, η οποία περικλείεται από ένα διογκούμενο πολυμερικό στρώμα. Καθώς το στρώμα αυτό απορροφά υγρό από το γαστρεντερικό σωλήνα, διογκώνεται ασκώντας υδροδυναμική πίεση στη δεξαμενή. Η πίεση αυτή απαιτεί μείωση του όγκου της δεξαμενής, με αποτέλεσμα να προκαλεί αποδέσμευση του φαρμάκου [20]. Επίσης, υπάρχουν συστήματα φαρμάκου περικλειόμενα από ειδικό υγρό, το οποίο στη θερμοκρασία του σώματος εξατμίζεται. Κατά αυτόν τον τρόπο δημιουργείται τάση ατμών, η οποία με την σειρά της ενεργοποιεί την αποδέσμευση του φαρμάκου. Στην ίδια κατηγορία ανήκουν και συστήματα, όπου το φάρμακο υπό μορφή διαλύματος τοποθετείται σε ένα δοχείο εξοπλισμένο με μηχανικό σύστημα άντλησης. Η μετρούμενη δόση μπορεί να μεταφερθεί στις διάφορες κοιλότητες του σώματος μέσω της κεφαλής ψεκασμού με χειροκίνητη ενεργοποίηση του συστήματος άντλησης. Ο όγκος του διαλύματος, που ψεκάζεται, είναι προκαθορισμένος και ανεξάρτητος από τη δύναμη και τη διάρκεια ενεργοποίησης. Επιπλέον, έχουν δημιουργηθεί και συστήματα, όπου στον πυρήνα μίας πολυμερικής μήτρας, εκτός από το φάρμακο, έχουν ενσωματωθεί και μαγνητικά σωματίδια. Εφαρμόζοντας εξωτερικό εναλλασσόμενο μαγνητικό πεδίο προκαλείται ταλάντωση των σωματιδίων αυτών, η οποία οδηγεί σε αύξηση του ρυθμού αποδέσμευσης της ενεργούς ουσίας [15]. Έχουν αναφερθεί ακόμη και συστήματα, όπου χρησιμοποιείται υπερηχητική ενέργεια, προκειμένου να ενεργοποιηθεί η απελευθέρωση του

20 φαρμάκου, ωστόσο η δράση των υπερήχων αναθεωρήθηκε πρόσφατα [21]. Στις φυσικές μεθόδους υπάγονται και συστήματα, όπου ηλεκτρικό ρεύμα (ιοντοφόρεση) ενεργοποιεί και ελέγχει τη διάχυση των μορίων του φαρμάκου διαμέσου βιολογικών μεμβρανών. Τελευταία στην κατηγορία αυτή είναι τα συστήματα ενεργοποιούμενα από το φαινόμενο της ενυδάτωσης. Στην συγκεκριμένη περίπτωση το φάρμακο είναι ομοιογενώς διασκορπισμένο σε διογκωμένη, υδρόφιλη πολυμερική μήτρα. Όταν ένα υγρό εισέλθει στη μήτρα, το πολυμερές διογκώνεται, μετατρέπεται σε πηκτή (gel) και επιτρέπει τη διάχυση του φαρμάκου προς τα έξω [15] (Εικόνα 1.4.β.). (α) (β) Εικόνα 1.4. : Συστήμα ενεργοποιούμενη αποδέσμευσης από (α) οσμωτική πίεση και (β) διόγκωση πολυμερούς. Στους χημικούς τρόπους ενεργοποίησης της αποδέσμευσης περιλαμβάνεται η μεταβολή του ph, η οποία οδηγεί σε διάλυση του φραγμού που περιβάλει το φάρμακο, δηλαδή το φάρμακο αποδεσμεύεται όταν το σύστημα χορήγησης βρεθεί σε περιβάλλον με συγκεκριμένο ph. Η συγκεκριμένη μέθοδος χρησιμοποιείται συχνά για την παρασκευή εντεροδιαλυτών μορφών. Ένας άλλος χημικός τρόπος ενεργοποίησης είναι η υδρόλυση. Προκαλεί σταδιακή in vivo διάλυση του φραγμού (μήτρας ή δεξαμενής), η οποία καθορίζει την αποδέσμευση του φαρμάκου. Τέλος, αναφέρονται συστήματα για μεταφορά ιονικού ή ιοντιζόμενου φαρμάκου, τα οποία κατασκευάζονται με συμπλοκοποίηση ενός τέτοιου φαρμάκου και μίας ρητίνης ανταλλαγής ιόντων. Το σχηματισμένο σύμπλοκο διασπάται όταν έρχεται σε επαφή με άλλα ιόντα, με αποτέλεσμα να αποδεσμεύεται το φάρμακο. Δεδομένου ότι το γαστρεντερικό υγρό διατηρεί σε σχετικά σταθερά επίπεδα την συγκέντρωση των ιόντων, μπορεί να διαμορφώσει, θεωρητικά, και σταθερό ρυθμό απελευθέρωσης του φαρμάκου [15].

21 Στα συστήματα παρασκευασμένα με βιοχημικές μεθόδους, το φάρμακο είναι είτε φυσικά παγιδευμένο σε μικροσφαίρες είτε χημικά δεσμευμένο στις αλυσίδες βιοπολυμερών (π.χ. πολυπεπτίδια). Η απελευθέρωση του φαρμάκου καθίσταται εφικτή μετά από ενζυματική υδρόλυση των βιοπολυμερών από ειδικό ένζυμο στη στοχευμένη περιοχή [22]. Ιδανικά συστήματα θεωρούνται εκείνα στα οποία η αποδέσμευση ελέγχεται από μηχανισμό ανάδρασης (feedback DDS). Στα εν λόγω συστήματα η αποδέσμευση του φαρμάκου ρυθμίζεται από ένα βιοχημικά αποκρινόμενο αισθητήρα. Ο αισθητήρας αυτός συνήθως ανιχνεύει μια βιολογική ουσία μέσα στο σώμα, η οποία δρα ως ενεργοποιητής για το σύστημα. Ανάλογα με την συγκέντρωση αυτής της ουσίας ρυθμίζεται ο ρυθμός αποδέσμευσης του εγκλωβισμένου συστατικού. Στα συστήματα αυτής της κατηγορίας ανήκουν τα αυτόρυθμιζόμενα (self-regulated) συστήματα. Στα συστήματα αυτά η αποδέσμευση του φαρμάκου ρυθμίζεται από τα επίπεδα φυσιολογικής ουσίας. Κατασκευάζονται με ενθυλάκωση του φαρμάκου σε ημιπερατή πολυμερική μεμβράνη. Ένα τέτοιο σύστημα αποτελεί η ενθυλάκωση συμπλόκου γλυκοσυλιωμένης ινσουλίνης - κονκαναβαλίνης Α σε μία πολυμερική μεμβράνη. Καθώς η γλυκόζη του αίματος διεισδύει στο σύστημα, ενεργοποιεί την απελευθέρωση της γλυκοσυλιωμένης ινσουλίνης από το σύμπλοκο. Η ποσότητα της ινσουλίνης, που αποδεσμεύεται, ρυθμίζεται από την συγκέντρωση της γλυκόζης, που έχει εισέλθει στο σύστημα χορήγησης (Εικόνα 1.5.) [15]. Εικόνα 1.5. : Αυτορρυθμιζόμενο σύστημα χορήγησης ινσουλίνης [15]. Η κατάταξη των DDS ολοκληρώνεται με τα συστήματα στόχευσης, τα οποία αποσκοπούν στη μεταφορά και αποδέσμευση του φαρμάκου εκλεκτικά στη θέση δράσης του φαρμάκου. Ο λόγος δημιουργίας των μέσων αυτών ήταν η βελτιστοποίηση της θεραπείας, αλλά και η μέγιστη ασφάλεια [15]. Τα μέρη (Εικόνα 1.6.), που συνιστούν ένα ιδανικό σύστημα στόχευσης, περιγράφονται παρακάτω:

22 1. Μη - ανοσογονική βιοδιασπώμενη πολυμερική αλυσίδα: στην οποία είναι προσδεμένη μια κατευθυντήρια ομάδα (targeting moiety) για να βοηθά στην συσσώρευση του φαρμάκου στον στόχο. 2. Δραστική ουσία: συνήθως χρησιμοποιούνται ισχυρά φάρμακα με αυξημένη τοξικότητα, όπως τα αντικαρκινικά. 3. Διαλυτοποιητής (solubiliser): ενισχύει τη διαλυτότητα του συστήματος στα βιολογικά υγρά. 4. Βραχίονας (spacer): φέρει χημικούς δεσμούς, με τους οποίους συνδέονται τα μόρια του φαρμάκου και μπορούν να διασπαστούν μόνο από ένζυμα, τα οποία βρίσκονται στα κύτταρα στόχους [23]. Εικόνα 1.6. : Ιδανικό Σύστημα Ελεγχόμενης Χορήγησης και στόχευσης φαρμακευτικών ουσιών [24]. Στον πίνακα, που ακολουθεί, εμφανίζονται μερικές από τις εφαρμογές των συστημάτων ελεγχόμενης χορήγησης στους τομείς υγείας.

23 Πίνακας 1.1.: Περιοχές εφαρμογών των νανοσυστημάτων χορήγησης στον τομέα της φαρμακευτικής και της ιατρικής [25].

24 ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΣΤΟΧΕΥΣΗ Η στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων είναι μία μέθοδος παροχής φαρμάκου σε ασθενή με τρόπο τέτοιο ώστε να αυξάνει την συγκέντρωση του φαρμάκου σε ειδικές θέσεις δράσης στο σώμα, ενώ παράλληλα να διατηρεί τα απαιτούμενα επίπεδα φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος και στους ιστούς του σώματος, εμποδίζοντας έτσι πιθανή βλάβη σε υγιείς περιοχές [26]. Η εκλεκτική διάθεση των συστημάτων στις περιοχές - στόχους μπορεί να επιτευχθεί είτε παθητικά είτε ενεργητικά [27]. Η παθητική στόχευση (passive targeting) βρίσκει ευρεία εφαρμογή στην περίπτωση των καρκινικών όγκων. Εκμεταλλευόμενη τα μοναδικά παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά τους επιτρέπει στους νανοφορείς να συγκεντρωθούν στους όγκους. Πιο συγκεκριμένα, τα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται πολύ πιο γρήγορα από τα υγιή, με αποτέλεσμα να απαιτείται γρήγορος σχηματισμός νέων αιμοφόρων αγγείων. Μη μπορώντας να καλυφθούν οι ανάγκες αγγείωσης, δημιουργούνται ατελή και διάτρητα με μικρούς πόρους αγγεία, τα οποία επιτρέπουν την είσοδο μακρομορίων και νανοσωματιδίων στο εσωτερικό των όγκων [28]. Ταυτόχρονα, η λεμφική παροχέτευση δεν έχει αναπτυχθεί πλήρως με αποτέλεσμα μεγάλα μόρια να μην μπορούν να απομακρυνθούν και να παραμένουν στους όγκους. Αυτή η ιδιαιτερότητα ονομάζεται φαινόμενο ενισχυμένης διαπερατότητας και κατακράτησης (Enhanced Permeability and Retention, EPR) [29,30]. Άλλο χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων αποτελεί ο υψηλός μεταβολικός ρυθμός τους, ο οποίος δημιουργεί την ανάγκη για περισσότερο οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά, ενώ οδηγεί σε όξινο ph [31]. Ένα από τα πρώτα επιτεύγματα της νανοτεχνολογίας για στοχευμένη παθητική χορήγηση αποτελεί η δημιουργία λιποσωμάτων. Αρχικά, κατασκευάστηκαν μορφές, επικαλυμμένες με συνθετικό πολυμερές, το οποίο προστατεύει τις ενεργές ουσίες από την ανοσοκαταστροφή [32]. Αργότερα, σχεδιάστηκαν και λιποσώματα ευαίσθητα σε ph, τα οποία είναι σταθερά σε ουδέτερο περιβάλλον, ενώ αρχίζουν να αποικοδομούνται και να ελευθερώνουν τα μόρια του φαρμάκου σε όξινο ph [33]. Απαραίτητη προϋπόθεση για βέλτιστη επίδραση του EPR είναι οι νανοφορείς να μπορέσουν να ξεφύγουν από το ανοσοποιητικό σύστημα και να παρατείνουν την κυκλοφορία τους στο αίμα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Πολύ υψηλές τοπικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου μπορεί να επιτευχθούν στη θέση του όγκου, για παράδειγμα 10 έως 50 φορές υψηλότερη από ότι σε κανονικό ιστό εντός 1-2 ημερών [29]. Για να συμβεί κάτι τέτοιο καθοριστικό ρόλο παίζουν οι ακόλουθες ιδιότητες των νανοφορέων : (i) Το ιδανικό μέγεθος των φορέων θα πρέπει να κυμαίνεται από 10 έως 100 nm. Παρόλο που το μέγεθος των πόρων στους συμπαγείς όγκους είναι μεταξύ nm, μελέτες έδειξαν ότι σωματίδια με διάμετρο μικρότερη από 100 nm είναι

25 (ii) (iii) πιο αποτελεσματικά [34]. Επίσης, η διάμετρος των φορέων θα πρέπει να είναι μεγαλύτερη από 10 nm, έτσι ώστε να αποφευχθεί το φιλτράρισμά τους από τα νεφρά και μικρότερη από 100 nm για να μη δεσμευτούν εκλεκτικά από το ήπαρ. Το φορτίο των φορέων θα πρέπει να είναι είτε ουδέτερο είτε ανιονικό για αποτελεσματική διαφυγή τους από τη νεφρική αποβολή. Τέλος, η φύση της επιφάνειας του φορέα θα πρέπει είναι τέτοια ώστε να αποφευχθεί η εντόπισή τους από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (RES) και η απομάκρυνσή τους από το φαγοκυτταρικό σύστημα (stealth system, Εικόνα 1.7.). Πιο αναλυτικά, όταν υδρόφοβα συστήματα εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος, μαρκάρονται από τις οψωνίνες (πρωτεΐνες του πλάσματος) και στην συνέχεια απομακρύνονται από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα με φαγοκυττάρωση από τα μακροφάγα του ήπατος και του σπληνός. Λύση στο πρόβλημα αυτό δίνει η τροποποίηση της επιφάνειας του νανοφορέων με πολυ(αιθυλενογλυκόλη), δημιουργώντας μία υδρόφιλη επιφάνεια, μη αναγνωρίσιμη από το RES [35]. Η παθητική στόχευση παρουσιάζει αρκετούς περιορισμούς. Πιο αναλυτικά, η μεταφορά των συστημάτων στο εσωτερικό ενός όγκου δεν είναι πάντα εφικτή, καθώς υπάρχουν και φάρμακα, τα οποία δεν μπορούν να διαχυθούν αποτελεσματικά. Επιπλέον, η τυχαία φύση της προσέγγισης καθιστά δύσκολο τον έλεγχο της διαδικασίας. Ένας άλλος λόγος, που η παθητική στόχευση είναι περιορισμένη, είναι ότι ορισμένοι όγκοι δεν επιδεικνύουν το φαινόμενο EPR [36]. Τέλος, έχει παρατηρηθεί ότι μέρος της χορηγούμενης δόσης του φαρμάκου καταλήγει σε άλλα σημεία του σώματος, με αποτέλεσμα η παθητική μέθοδος να μην μπορεί να θεωρηθεί ως πλήρως εκλεκτική στόχευση [37]. Εικόνα 1.7. : Δυνατότητες τροποποίησης της επιφάνειας, έτσι ώστε να αυξηθεί η ικανότητα στόχευσης των νανοφορέων και η παραμονή τους στην κυκλοφορία του αίματος [38].

26 Τρόπο να ξεπεραστούν οι περιορισμοί της παθητικής στόχευσης προσφέρει η ενεργητική στόχευση (active targeting), η οποία βασίζεται στη μοριακή τροποποίηση της επιφάνειας των νανοφορέων. Στη μέθοδο αυτή παράγοντες στόχευσης (αντισώματα, πεπτίδια, πρωτεΐνες ή μικρά μόρια) συνδέονται με την επιφάνεια των νανοφορέων μέσω μίας ποικιλίας χημικών συζεύξεων. Οι παράγοντες αυτοί έχουν την ικανότητα να δεσμεύονται εκλεκτικά με ειδικούς υποδοχείς ή αντιγόνα στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων. Έτσι, οι νανοφορείς θα αναγνωρίζουν και θα δεσμεύονται με κύτταρα στόχους μέσω αλληλεπιδράσεων συνδέτη - υποδοχέα. Προκειμένου να επιτευχθεί υψηλή εξειδίκευση, οι εν λόγω υποδοχείς θα πρέπει να εκφράζονται αποκλειστικά στα κύτταρα-στόχο και όχι στα υγιή [39]. Μετά την πρόσδεση των νανοφορέων στην επιφάνεια των κυττάρων - στόχων ακολουθεί είτε ενδοκυττάρωσή τους, είτε προσκόλλησή τους στην επιφάνεια, ανάλογα με το είδος του συνδέτη, που επιλέγεται. Η ενδοκυττάρωση πλεονεκτεί στις περιπτώσεις που η αποδέσμευση του φαρμάκου πρέπει να γίνει εντός του κυττάρου, ενώ η προσκόλληση στην επιφάνεια κρίνεται αναγκαία σε συμπαγείς όγκους, όπου χρειάζεται να σκοτωθούν και γειτονικά καρκινικά κύτταρα, τα οποία μπορεί να μην εκφράζουν τον υποδοχέα με το οποίο έχουν προσδεθεί οι νανοφορείς [40]. Παρά το γεγονός ότι η ενεργητική στόχευση φαίνεται ενδιαφέρουσα, οι νανοφορείς, που έχουν εγκριθεί σήμερα για κλινική εφαρμογή, υστερούν ειδικής στόχευσης, καθώς και συστατικών που ενεργοποιούν την αποδέσμευση. Όπως έχει ήδη αναφερθεί η διαδικασία της ενεργητικής στόχευσης προϋποθέτει την παραμονή των φορέων για ικανοποιητικό χρονικό διάστημα στην κυκλοφορία του αίματος, έτσι ώστε να εξασφαλιστεί η μεταφορά τους στο εσωτερικό των όγκων μέσω του φαινομένου EPR [40]. Μελέτες έχουν δείξει ότι κάτι τέτοιο δεν είναι, όμως, πάντοτε εφικτό, καθώς διαπιστώθηκε ότι ορισμένα συστήματα, που φέρουν στην επιφάνειά τους παράγοντες στόχευσης, αναγνωρίζονται και απομακρύνονται από το RES, με αποτέλεσμα οι νανοφορείς να μην προλαβαίνουν να συγκεντρωθούν και να αποδεσμεύσουν το φάρμακο στην περιοχή δράσης του φαρμάκου. Τέλος, εμπόδιο στην ανάπτυξη και χρήση των συστημάτων ενεργητικής στόχευσης αποτελεί το υψηλό κόστος παρασκευής τους [41]. Συνοψίζοντας, για να διερευνηθεί πλήρως η εφαρμογή των συστημάτων στοχευμένης χορήγησης θα πρέπει αρχικά να εξεταστεί αν οι συγκεκριμένες ασθένειες αποτελούν σωστή επιλογή για στοχευμένη διάθεση του φαρμάκου, αν οι ιδιότητες των φαρμάκων, η θέση αλλά και ο τρόπος δράσης είναι κατάλληλα για τον σκοπό αυτό και τέλος αν τα συστήματα μεταφοράς έχουν βελτιστοποιηθεί πριν χρησιμοποιηθούν [40].

27 Εικόνα 1.8. : Σχηματική απεικόνιση του μηχανισμού (Α) παθητικής στόχευσης και (Β) ενεργητικής στόχευσης [42]. Στην Εικόνα (1.8.) φαίνεται ότι νανοσωματίδα, που περιέχουν θεραπευτικά φάρμακα εναντίον όγκων, μπορούν να φτάσουν στον στόχο τους είτε με παθητική στόχευση (μέσω του φαινομένου EPR) είτε με ενεργητική στόχευση (μέσω πρόσδεσης με συνδέτη). Όπως παρατηρείται στην πρώτη περίπτωση η συσσώρευση των φορέων πραγματοποιείται στο εξωκυτταρικό περιβάλλον, ενώ στη δεύτερη στις κυτταρικές μεμβράνες και ενσωματώνονται στα κύτταρα του όγκου ΝΑΝΟΦΟΡΕΙΣ ΤΥΠΟΙ ΝΑΝΟΦΟΡΕΩΝ Το πρόθεμα «νάνο» ξεκίνησε να χρησιμοποιείται την προηγούμενη δεκαετία σε διάφορους κλάδους. Ένα πεδίο, που γνώρισε ιδιαίτερη άνθιση, αποτελεί εκείνο της νανοτεχνολογίας. Πραγματεύεται κυρίως τον σχεδιασμό, την παραγωγή και εφαρμογή υλικών σε ατομική, μοριακή και μακρομοριακή κλίμακα, με σκοπό τη δημιουργία καινούργιων συστημάτων με διαστάσεις νανομέτρων. Σε αυτό το μέγεθος, τα άτομα και τα μόρια λειτουργούν διαφορετικά, παρέχοντας ενδιαφέρουσες ιδιότητες [43]. Ένα τέτοιο σύστημα αποτελούν και οι νανοφορείς. Πρόκειται για υπερμοριακά συστήματα με τη χρήση των οποίων μπορεί να επιτευχθεί στόχευση καρκινικών όγκων, μεταφορά θεραπευτικών ενώσεων, γονιδίων, ή σκιαγραφικών παραγόντων [44]. Δραστικές ουσίες μπορούν να διαλυθούν, να παγιδευτούν, να εγκαψακιωθούν

28 ή να συνδεθούν με τους νανοφορείς και κατά συνέπεια να προστατευτούν από κρίσιμες συνθήκες του περιβάλλοντος ή να καλυφθούν ανεπιθύμητες ιδιότητές τους. Επιπλέον, οι δομές αυτές, εκμεταλλευόμενες το μικρό τους μέγεθος, μπορούν να μεταφέρουν φάρμακα σε απομακρυσμένες και δυσπρόσιτες περιοχές του σώματος. Ωστόσο, το χαρακτηριστικό τους αυτό αποτελεί εμπόδιο στη μεταφορά μεγάλων δόσεων του φαρμάκου [45]. Φορείς, με βάση τη νανο-κλίμακα, μπορούν να συντεθούν από ποικίλα υλικά και με διαφορετικές μεθόδους, παρουσιάζοντας έτσι διαφορετικά χαρακτηριστικά. Μπορούν να ταξινομηθούν σε τρεις κύριες κατηγορίες : πολυμερικοί, λιπιδικοί, μεταλλικοί και ανόργανοι νανοφορείς. Μεταξύ των κατηγοριών αυτών περιλαμβάνονται τα λιποσώματα, τα πολυμερικά μικύλλια, τα δενδριμερή, συζευγμένα με φάρμακο πολυμερή (Polymer Drug conjugate), οι νανοκάψουλες, οι νανοσφαίρες και οι νανοσωλήνες άνθρακα. (Εικόνα 1.9.) [38]. Εικόνα 1.9. : Σχηματική απεικόνιση των σημαντικότερων τύπων νανοφορεών [38]. Τα λιποσώματα είναι σταθερά, τεχνητά μικροσκοπικά κυστίδια, που σχηματίζονται από φωσφολιπίδια και χοληστερόλη, περικλείοντας έναν υδατικό πυρήνα. Δεδομένου ότι τα φωσφολιπίδια αποτελούνται από υδρόφιλες κεφαλές και υδρόφοβες μακρές αλυσίδες, καθίσταται εφικτή τόσο η ενσωμάτωση υδρόφιλων φαρμάκων στην εσωτερική υδατική φάση όσο και η παγίδευση των υδρόφοβων εντός της υδρόφοβης διπλοστοιβάδας [46]. Οι ιδιότητές

29 τους εξαρτώνται από το μέγεθος, το επιφανειακό φορτίο, τη μέθοδο παρασκευής τους, αλλά και από τα συστατικά, που χρησιμοποιούνται. Ανάλογα με το μέγεθος και τον αριθμό των διπλοστοιβάδων τους χωρίζονται σε τρεις κατηγορίες (Εικόνα 1.10.) : 1. Μικρά μονοστοιβαδιακά κυστίδια (Small Unilamellar Vesicle, SUV) : περιβάλλονται από ένα στρώμα (στοιβάδα) λιπιδίων και είναι nm σε διάμετρο. 2. Μεγάλα μονοστοιβαδιακά κυστίδια (Large Unilamellar Vesicle, LUV): είναι ίδια αλλά μεγαλύτερα από τα SUV. 3. Πολυστοιβαδικά κυστίδια (ΜultiLamellar Vesicle, MLV): αποτελούνται από πολλές λιπιδικές στοιβάδες, οι οποίες διαχωρίζονται από ένα στρώμα υδατικής φάσης [47]. Εικόνα : Απεικόνιση της στοιβάδας των λιποσωμάτων και οι βασικοί τύποι λιποσωμάτων [38]. Η πιθανή χρήση των λιποσωμάτων σαν συστήματα χορήγησης έγκειται στο γεγονός ότι παρέχουν μια αργή και παρατεταμένη απελευθέρωση, βελτιώνοντας την συσσώρευση των παγιδευμένων σε αυτά φαρμακομορίων σε επιθυμητές θέσεις στο σώμα. Επίσης, είναι ικανά να μειώνουν την κυτταροτοξικότητα των μορίων του φαρμάκου, που φέρουν, καθώς μπορούν να ρυθμίσουν τη βιοκατανομή και τη φαρμακοκινητική του [48]. Λαμβάνοντας υπόψη τη βιοσυμβατότητα, τη βιοαποικοδομησιμότητα και την ικανότητα τους να διασχίζουν λιπιδικές διπλοστοιβάδες και κυτταρικές μεμβράνες, τα λιποσώματα έχουν προταθεί ως μορφές χορήγησης για εμβόλια, αντικαρκινικά φάρμακα και γονιδιακή θεραπεία [49]. Επίσης, τα λιποσώματα έχουν μελετηθεί ως φορείς για εναλλακτικούς βιο-οργανικούς και βιοδιασπώμενους παράγοντες αντίθεσης, όπως το γλυκογόνο και η poly-l-lysine, προσφέροντας τη δυνατότητα ανάπτυξης πολυχρωματικής μαγνητικής τομογραφίας για χαρτογράφηση λεμφαδένων [50]. Τα λιποσώματα ως φορείς φαρμάκων παρουσιάζουν μειονεκτήματα, που σχετίζονται με την σταθερότητα, την αδυναμία να παραδώσουν το φάρμακο στον ιστό-στόχο, αλλά και να το απελευθερώσουν όταν τελικά φτάσουν στον στόχο. Επιπλέον, χαρακτηρίζονται από σύντομο

30 χρόνο κυκλοφορίας, καθώς απομακρύνονται ταχέως από τα φαγοκύτταρα του ενδοθηλιακού συστήματος (RES). Για να ξεπεραστεί το τελευταίο πρόβλημα αναπτύχθηκαν μακριάς κυκλοφορίας λιποσώματα, τροποποιώντας τις επιφάνειες των λιποσωμάτων με προσθήκη μονάδων πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG) στην διπλοστοιβάδα (stealth liposomes), με αποτέλεσμα να παρουσιάζουν παρατεταμένο χρόνο ημιζωής [51]. Τα πολυμερικά μικύλλλια είναι αυτο-συναρμολογούμενοι σφαιρικοί νανοφορείς, καθώς σχηματίζονται αυθόρμητα όταν αμφίφιλα συμπολυμερή βρεθούν σε υδατικό περιβάλλον. Ένας υδρόφοβος πυρήνας και μία υδρόφιλη επιφάνεια συνθέτουν τις δομές αυτές, των οποίων το μέγεθος κυμαίνεται συνήθως από nm [52] (Εικόνα 1.11). Τα συστήματα αυτά έχουν ερευνηθεί ως συστήματα χορήγησης για υδρόφοβα ή χαμηλής υδατοδιαδιαλυτότητας φάρμακα, τα οποία εγκλείονται στον υδρόφοβο πυρήνα. Έχει δειχθεί ότι μπορούν να ενισχύσουν τη βιοδιαθεσιμότητα των υδρόφοβων φαρμακομορίων, προστατεύοντας τα από in vivo αποικοδόμηση [53]. Άλλα πλεονεκτήματα των πολυμερικών μικυλλίων είναι η χαμηλή τοξικότητα, ο παρατεταμένος χρόνος κυκλοφορίας και καλά επίπεδα συσσώρευσης του φαρμάκου στις περιοχές του όγκου [54]. Εικόνα : Σχηματική απεικόνιση πολυμερικών μικυλλίων [38]. Τα δενδριμερή είναι συνθετικά πολυμερικά μακρομόρια, αποτελούμενα από πολλαπλά διακλαδισμένα μονομερή, τα οποία «αναδύονται» ακτινωτά από τον κεντρικό πυρήνα. Η ονομασία τους οφείλεται στη δομή τους, η οποία θυμίζει δένδρο, ενώ το μέγεθός τους δεν ξεπερνά τα 10 nm. Όμοια με τα μικύλλια, αποτελούνται από μία υδρόφιλη επιφάνεια και έναν υδρόφοβο πυρήνα (Εικόνα 1.12.). Τα κύρια φυσικοχημικά χαρακτηριστικά τους είναι το χαμηλό ιξώδες, η υπερδιακλαδισμένη μορφολογία, το νανο-μέγεθος και η υψηλή πυκνότητα των πολυλειτουργικών και πολλαπλών αλυσίδων του [55]. Αν και θα περίμενε κανείς το μικρό τους μέγεθος να αποτελεί εμπόδιο για υψηλό ποσοστό εγκλεισμού φαρμάκου, η ύπαρξη των διακλαδώσεων αυξάνει την επιφάνεια και κατά επέκταση τη φόρτωση, καθώς ποσότητα φαρμάκου μπορεί να δεσμευτεί στην εξωτερική επιφάνεια των δενδριμερών, μέσω

31 [56] ομοιοπολικής σύνδεσης ή ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων. Οι φαρμακευτικές εφαρμογές των δενδριμερών περιλαμβάνουν τη μεταφορά μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, αντιμικροβιακών, αντιικών φαρμάκων και αντικαρκινικών παραγόντων [57]. Ωστόσο, η χρήση τους είναι περιορισμένη, καθώς οι φορείς αυτοί εμφανίζουν τοξικότητα, λόγω της ικανότητάς του να διασπούν κυτταρικές μεμβράνες, κάτι το οποίο αποδίδεται στο θετικό φορτίο της επιφάνειάς τους [58]. Εικόνα : Σχηματική απεικόνιση των δενδριμερών [38]. Μία άλλη κατηγορία αποτελούν τα συζεύγματα πολυμερών και φαρμάκων. Ιδιαίτερη βάση δίνεται στα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά των πολυμερών, τα οποία κατασκευάζονται έτσι ώστε να μπορούν να διέλθουν μέσω των νεφρών και του ήπατος, αποφεύγοντας το φιλτράρισμά τους. Επιπλέον είναι δυνατόν να χρησιμοποιούνται και πολυμερή ευαίσθητα σε ειδικά ένζυμα, τα οποία βρίσκονται στο νοσούντα ιστό. Τα φάρμακα μένουν προσκολλημένα στο πολυμερές και δεν ενεργοποιούνται αν δεν έρθουν σε επαφή με τα συγκεκριμένα ένζυμα, μειώνοντας τις παρενέργειες σε υγιή ιστούς [59]. Η σύζευξη φαρμάκου με πολυμερές εμφάνισε παράταση του χρόνου κυκλοφορίας, αλλά και μείωση της κυτταρικής πρόσληψης. Συνήθως, τα πολυμερή, που χρησιμοποιούνται, είναι το πολυ-γαλακτικό οξύ (PLA), το πολύ-γλυκολικό οξύ (PLGA), το πολυγλουταμινικό οξύ (PGA) και το μεθυλακρυλαμίδιο (HPMA) [60]. Τέλος, τα μειονεκτήματα, που παρουσιάζουν τα συστήματα αυτά, σχετίζονται με την σταθερότητα, την τοξικότητα, τη χαμηλή ικανότητα φόρτωσης φαρμάκου και το ρυθμό αποδέσμευσης του. Ένα μέρος των προβλημάτων, που αναφέρθηκαν, λύθηκε με σύζευξη του φαρμάκου με πολυ(αιθυλενογλυκόλη), κάτι το οποίο οδήγησε σε αύξηση της διαλυτότητας και της σταθερότητας του φαρμάκου στο αίμα [47]. Ανάλογα με τη μέθοδο παρασκευής των νανοσωματιδίων, μπορούν να ληφθούν νανοσφαίρες ή νανοκάψουλες. Οι νανοσφαίρες είναι σφαιρικές δομές, στις οποίες το φάρμακο είναι ομοιόμορφα διασπαρμένο σε μία μήτρα, ενώ οι νανοκάψουλες είναι κυστικά συστήματα, στα οποία το φάρμακο περιορίζεται σε μια κοιλότητα, που περιβάλλεται από μία μεμβράνη πολυμερούς. Η κοιλότητα αυτή μπορεί να περιέχει τη δραστική ουσία σε στερεή ή υγρή μορφή

32 ή σαν μοριακή διασπορά. Και τα δύο συστήματα προσφέρουν τη δυνατότητα τροποποίησης της επιφάνειάς τους με πρόσδεση αντισωμάτων και παραγόντων στόχευσης [61]. Εικόνα : Σχηματική απεικόνιση των νανοσφαιρών και των νανοκαψουλών [62]. Οι νανοσωλήνες άνθρακα ανακαλύφθηκαν το 1991 και έκτοτε έχουν προκαλέσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον λόγω των εξαιρετικών μηχανικών, ηλεκτρικών και επιφανειακών τους ιδιοτήτων [63]. Αποτελούνται από κυλίνδρους άνθρακα, οι οποίοι αποτελούνται από δακτύλιους βενζολίου. Πρόσφατα ξεκίνησαν να χρησιμοποιούνται ευρέως στη βιοτεχνολογία λόγω των πλεονεκτημάτων, που παρουσιάζουν σε βιοιατρικές συσκευές και σε συστήματα μεταφοράς φαρμάκων [64]. Σε αυτά ανήκουν η ελεγχόμενη εσωτερική διάμετρος από nm, η δομική σταθερότητα, οι υψηλές εσωτερικές και εξωτερικές διαστάσεις και η μηχανική αντοχή [63]. Ωστόσο, οι νανοσωλήνες άνθρακα έχουν την τάση να συσσωρεύονται και να μένουν αδιάλυτοι στους περισσότερους διαλύτες, καθιστώντας δύσκολη τη χρήση τους σε βιολογικά συστήματα, [65] ενώ παράλληλα εμφανίζουν και κυτταροτοξικότητα. Τα προβλήματα αυτά αντιμετωπίζονται με ομοιοπολικές τροποποιήσεις στο πλευρικό τοίχωμα ή στις άκρες των νανοσωλήνων, οι οποίες αυξάνουν τη διαλυτότητά τους και βελτιώνουν τις ιδιότητες της βιοσυμβατότητά τους [8] ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΑΝΟΦΟΡΕΩΝ Οι φυσικοχημικοί παράμετροι των κολλοειδών επιδρούν στην εξαγγείωση, επηρεάζοντας, μεταξύ άλλων, τη διάχυσή τους, τη διαπερατότητά τους μέσω του αγγειακού τοιχώματος και τις αλληλεπιδράσεις τους με τα κύτταρα του όγκου. Επιπλέον, τα χαρακτηριστικά των εξωγενών υλικών, που χρησιμοποιούνται για θεραπευτικούς ή διαγνωστικούς λόγους, έχουν επίδραση και στον τρόπο που οι αμυντικοί μηχανισμοί τα απομακρύνουν από την κυκλοφορία του αίματος [4,66]. Στα χαρακτηριστικά αυτά συμπεριλαμβάνεται το μέγεθος, το επιφανειακό

33 φορτίο, το σχήμα, η υδροφιλικότητα/υδροφοβικότητα, η δυνατότητα φόρτωσης φαρμάκου αλλά και αποδέσμευσής του και η in vivo αποικοδόμηση των φορέων. Το μέγεθος των σωματιδίων και η κατανομή του μεγέθους αποτελούν τα πιο σημαντικά χαρακτηριστικά των νανοσυστημάτων. Καθορίζουν την in vivo κατανομή, τη βιολογική πορεία, το χρόνο ημιζωής, την τοξικότητα και την ικανότητα στόχευσης των φορέων. Επιπλέον, μπορούν να επηρεάσουν τη φόρτωση του φαρμάκου, όπως και το προφίλ της αποδέσμευσής του, αλλά και την σταθερότητα των νανοκαψακίων [44]. Για να είναι εφικτή η κυκλοφορία των νανοσωµατιδίων, που ενίονται ενδοφλέβια, μέσα ακόμη και στα μικρότερα τριχοειδή αγγεία θα πρέπει το μέγεθός τους να µην υπερβαίνει τα 5 µm. Σε παθολογικές καταστάσεις (φλεγμονή, συμπαγείς καρκινικοί όγκοι) το μέγεθος των πόρων των τριχοειδών αγγείων της πάσχουσας περιοχής αυξάνεται σημαντικά, επιτρέποντας τη διαπέραση νανοσωματιδίων μέχρι και 780 nm. Ωστόσο, μελέτες έδειξαν ότι είναι καλύτερα να χρησιμοποιούνται σωματίδια με διάμετρο μικρότερη από 200 nm ώστε να αποφευχθεί η διήθησή τους από τον σπλήνα και η αναγνώρισή τους από το δικτυοενδοθυλιακό σύστημα RES [67]. Ακόμα, έχει αναφερθεί ότι το σχήμα των σωματιδίων μπορεί να επηρεάσει την κυτταρική πρόσληψη και τη βιοκατανομή. Έχει αποδειχθεί ότι μη-σφαιρικά σωματίδια παρουσιάζουν αυξημένο χρόνο κυκλοφορίας στο αίμα, λόγω μειωμένης φαγοκυττάρωσης, αλλά ταυτόχρονα χαρακτηρίζονται και από μειωμένη κυτταρική πρόσληψη, σε σύγκριση με σφαιρικά σωματίδια [38]. Σύμφωνα με τους Gratton et al., μεγαλύτερη απόδοση πρόσληψης παρουσιάζουν τα ραβδοειδή σωματίδια, ακολουθούν τα σφαιρικά, τα κυλινδρικά και τέλος τα κυβικά [68]. Επιπλέον, οι Geng et al. αναφέρουν ότι αύξηση του λόγου μήκος/πλάτος των νανοφορέων οδηγεί σε αύξηση του χρόνου παραμονής τους στη γενική κυκλοφορία [69]. Η εμφάνιση επιφανειακού φορτίου στα περισσότερα εναιωρήματα σωματιδίων σε υδατικά μέσα οφείλεται στην ύπαρξη φορτισμένων ομάδων στα σωματίδια ή/και στην προσρόφηση ιόντων από το μέσο διασποράς. Το είδος και η ένταση του φορτίου είναι από τα πιο σημαντικά χαρακτηριστικά των νανοσωματιδίων, καθώς καθορίζουν την αλληλεπίδρασή τους με το βιολογικό περιβάλλον, αλλά και την ηλεκτροστατική αλληλεπίδρασή τους με βιοενεργά συστατικά. Η κολλοειδής σταθερότητα των συστημάτων σχετίζεται με το ζήτα δυναμικό, το οποίο αποτελεί έμμεση εκτίμηση του επιφανειακού φορτίου. Απαιτούνται υψηλές τιμές του ζήτα δυναμικού, θετικές ή αρνητικές, προκειμένου να εξασφαλιστεί η σταθερότητα των διασπορών και να αποφευχθεί η συσσωμάτωσή τους [43]. Από την άλλη πλευρά όμως, το υψηλό επιφανειακό φορτίο οδηγεί σε φαγοκυττάρωση μεγαλύτερης έκτασης, που έχει ως επακόλουθο τη μείωση του χρόνου παραμονής των νανοφορέων στη γενική κυκλοφορία. Επιπλέον, μελέτες δείχνουν ότι νανοφορείς αρνητικά φορτισμένοι παρουσιάζουν μικρότερη κυτταρική

34 πρόσληψη, λόγω ηλεκτροστατικής άπωσης από τις αρνητικά φορτισμένες κυτταρικές μεμβράνες του οργανισμού [70]. Αντιθέτως, το θετικό επιφανειακό φορτίο προάγει τη μη ειδική προσκόλληση των νανοφορέων στις βιολογικές μεμβράνες μέσω ηλεκτροστατικής έλξης, ενώ παράλληλα εμποδίζει τη βαθύτερη διάχυσή τους στους όγκους και την ανακατανομή τους στην συστηματική κυκλοφορία. Όλοι αυτοί οι λόγοι εξηγούν τη μεγαλύτερη τοξικότητα, που παρουσιάζουν τα κατιονικά νανοσωματίδια σε σχέση με τα ανιονικά [71]. Ωστόσο, η αλληλεπίδραση των νανοφέων με τα κύτταρα εξαρτάται από πολλούς παράγοντες και μερικές μελέτες έχουν αναφέρει την παρουσία ουδέτερων νανοσωματιδίων στο ενδοπλασματικό δίκτυο, γεγονός που υποδηλώνει την ικανότητά τους να αποφύγουν την διάσπαση στο λυσοσωμικό-ενδοσωμικό διαμέρισμα [72]. Εκτός από το φορτίο, άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό της επιφάνειας των σωματιδίων αποτελεί η υδρόφιλη ή υδρόφοβη φύση της. Με βάση αυτή μπορούν να καθοριστούν σε σημαντικό βαθμό φαινόμενα, όπως η διαδικασία αλληλεπίδρασης των νανοσωµατιδίων µε τα συστατικά του αίματος, η διαδικασία οψωνίωσης και η κάθαρση τους από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η διαδικασία απομάκρυνσης των νανοσωµατιδίων από το αίμα µετά από ενδοφλέβια χορήγησή τους επιβραδύνεται όταν η επιφάνειά τους είναι υδρόφιλη [73]. Ιδανικά ένα επιτυχημένο νανοσωματιδιακό σύστημα θα πρέπει να έχει υψηλή ικανότητα φόρτωσης φαρμάκου και κατ επέκταση να μειώνει την ποσότητα των συστατικών της μήτρας. Η φόρτωση του φαρμάκου μπορεί να γίνει με δύο τρόπους: είτε με ενσωμάτωση της δραστικής ουσίας κατά την σύνθεση των νανοσυστημάτων (μέθοδος ενσωμάτωσης), είτε με απορρόφηση του φαρμάκου από ήδη σχηματισμένους φορείς, επωάζοντάς τους σε πυκνό διάλυμα του φαρμάκου (μέθοδος προσρόφησης/ απορρόφησης). Η φόρτωση και η αποτελεσματικότητα εγκλωβισμού του φαρμάκου εξαρτώνται από τη διαλυτότητα της δραστικής ουσίας στα υλικά της μήτρας ή στο πολυμερές, την σύνθεση του πολυμερούς, το μοριακό βάρος του φαρμάκου και την αλληλεπίδρασή του με το πολυμερές, αλλά και από την ύπαρξη τελικών λειτουργικών ομάδων όπως εστέρες και καρβοξύλια [74,75]. Μελέτες δείχνουν ότι για μικρά μόρια, η ιοντική αλληλεπίδραση μεταξύ του φαρμάκου και των υλικών της μήτρας μπορεί να είναι ένας πολύ αποτελεσματικός τρόπος για αύξηση της φόρτωσης του φαρμάκου [76]. Ακολουθούν τα χαρακτηριστικά της αποδέσμευσης του φαρμάκου και της in vivo αποικοδόμησης του φορέα, τα οποία είναι άμεσα συνδεδεμένα. Πιο συγκεκριμένα, ο ρυθμός απελευθέρωσης εξαρτάται από τη διαλυτότητα του φαρμάκου, τη διάχυση του στη μήτρα των νανοσωματιδίων και τη διάβρωση της μήτρας [44]. Στην περίπτωση των νανοσφαιρών, όπου το φάρμακο είναι ομοιόμορφα κατανεμημένο εντός του συστήματος, η απελευθέρωση λαμβάνει χώρα με διάχυση ή διάβρωση της μήτρας υπό συνθήκες δεξαμενής. Εάν η διάχυση του

35 φαρμάκου είναι ταχύτερη από τη διάβρωση της μήτρας, ο μηχανισμός απελευθέρωσης ελέγχεται σε μεγάλο βαθμό από τη διαδικασία διάχυσης. Η ταχεία αρχική απελευθέρωση (burst effect) οφείλεται κατά κύριο λόγο σε ασθενώς συνδεδεμένο ή προσροφημένο φάρμακο στην επιφάνεια των νανοσωματιδίων [77]. Επιπλέον, η μέθοδος φόρτωσης του φαρμάκου μπορεί να επηρεάσει το προφίλ της απελευθέρωσης. Όταν το φάρμακο φορτωθεί με τη μέθοδο ενσωμάτωσης, τότε το σύστημα δεν παρουσιάζει «burst effect», αλλά χαρακτηριστικά παρατεταμένης αποδέσμευσης [78]. Ακόμη αν το νανοσωματίδιο είναι επικαλυμμένο με πολυμερές, η απελευθέρωση μπορεί να ελέγχεται από τη διάχυση του φαρμάκου μέσω της πολυμερικής μεμβράνης. Η επικάλυψη αυτή ενεργεί ως ένα εμπόδιο για την απελευθέρωση, ως εκ τούτου, η διαλυτότητα και ικανότητα διάχυσης του φαρμάκου στην πολυμερική μεμβράνη αποτελεί καθοριστικός παράγοντας στην απελευθέρωση του φαρμάκου [44] ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΕΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι νανοκάψουλες (νανοκαψάκια) μπορούν να οριστούν ως στερεά κολλοειδή συστήματα, που παρουσιάζουν μία τυπική δομή πυρήνα - κελύφους, όπου το φάρμακο περιορίζεται σε μία δεξαμενή ή μέσα σε μία κοιλότητα, που περιβάλλεται από μία πολυμερική μεμβράνη [79]. Χαρακτηριστικό αποτελεί το μέγεθός τους με το εύρος του να κυμαίνεται από nm, ανάλογα με την σύνθεση του πολυμερούς, τις πειραματικές συνθήκες και την επιλεγόμενη μέθοδο παρασκευής [80]. Στην πρώτη περίπτωση η δεξαμενή μπορεί να έχει υδρόφιλο ή υδρόφοβο χαρακτήρα, ανάλογα με τη μέθοδο παρασκευής και τις πρώτες ύλες, που χρησιμοποιήθηκαν, ενώ στη δεύτερη η κοιλότητα δίνει τη δυνατότητα εγκλεισμού της δραστικής ουσίας σε υγρή ή στερεή μορφή, αλλά και σε μοριακή διασπορά [81,82] (Εικόνα 1.13.). Τέλος, λαμβάνοντας υπόψη τους λειτουργικούς περιορισμούς των μεθόδων παρασκευής, οι νανοκάψουλες μπορούν είτε να φέρουν το ενεργό συστατικό στην επιφάνειά τους είτε να το εγκλωβίσουν εντός πολυμερικής μεμβράνης [82].

36 Εικόνα : Διαφορετικές δομές των νανοκαψουλών (a) υγρός πυρήνας, (b) πολυμερική μήτρα (c) φάρμακο σε μοριακή διασπορά [83]. Η χρήση των νανοκαψακίων καλύπτει τη μεταφορά μίας μεγάλης ποικιλίας ενεργών συστατικών, με το ενδιαφέρον να εστιάζεται σε αντινεοπλασματικά, αντιφλεγμονώδη, αντιικά, ανοσοκατασταλτικά, αντιβακτηριακά, αντιμυκητιακά, διουρητικά και βιταμίνες [83]. Σύμφωνα με διάφορους συγγραφείς, οι νανοκάψουλες χρησιμοποιούνται σαν φορείς, καθώς μπορούν να καλύψουν δυσάρεστες γεύσεις και παρέχουν ιδιότητες ελεγχόμενης αποδέσμευσης και προστασίας ευαίσθητων μορίων από αποικοδόμηση λόγω εξωτερικών παραγόντων, όπως το φως ή η ενζυμική επίθεση καθώς διασχίζουν την πεπτική οδό [84]. Η βιοκατανομή τους επιτρέπει την αύξηση της αποτελεσματικότητας των δραστικών ουσιών, η οποία καθορίζεται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φορέα και όχι του φαρμάκου [85]. Επίσης, αναφέρεται ότι παρουσιάζουν αυξημένη σταθερότητα των ενεργών συστατικών, καλύτερη in vivo συμπεριφορά και υψηλότερη ενδοκυτταρική πρόσληψη. Η τελευταία μπορεί να τροποποιηθεί ανάλογα με το επιφανειακό φορτίο των νανοκαψακίων και τον υδρόφιλο ή λιπόφιλο χαρακτήρα του πολυμερούς, που χρησιμοποιείται στον σχηματισμό κελύφους [86]. Ακόμη, υπάρχουν ενδείξεις μείωσης της συστηματικής τοξικότητας δραστικών ουσιών, όταν εγκαψακιωθούν σε τέτοιες δομές [87]. Το μικρό μέγεθος των νανοκαψακίων, που λαμβάνονται από όλες τις μεθόδους παρασκευής, επιτρέπει τη χορήγησή τους από διαφορετικούς οδούς, όπως στοματική, πρωκτική, διαδερμική, οφθαλμική, ρινική, υποδόρια, ενδοπεριτοναϊκή και ενδομυϊκή. Μπορούν, επιπλέον, να εγχυθούν κατευθείαν στην συστηματική κυκλοφορία, χωρίς τον κίνδυνο αποκλεισμού των αιμοφόρων αγγείων [85,88,89].

37 ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΠΟΛΥΜΕΡΙΚΩΝ ΝΑΝΟΚΑΨΟΥΛΩΝ Η μέθοδος παρασκευής νανοκαψακίων εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου και του πολυμερούς, κυρίως τη διαλυτότητα του φαρμάκου σε υδατικούς και μη διαλύτες, και τα χαρακτηριστικά της χορήγησης (χορηγούμενη οδός και προφίλ αποδέσμευσης). Ωστόσο, θα πρέπει να καλύπτει και άλλες πτυχές, όπως η σταθερότητα του ενεργού συστατικού σε συνθήκες λειτουργίας, η απόδοση ενθυλάκωσης (εγκαψακίωσης), ο καθαρισμός από πιθανά παραπροϊόντα, ενώ θα πρέπει να συνυπολογίζεται και το κόστος [83]. Γενικά, υπάρχουν έξι κλασικές τεχνικές σύνθεσης: η νανοκαθίζηση, η διπλή γαλακτωματοποίηση, η επικάλυψη με πολυμερές, η μέθοδος στρώμα με στρώμα, η τεχνική γαλακτώματος- διάχυσης και γαλακτώματος-συσσωμάτωσης. Η μέθοδος νανοκαθίζησης (nanoprecipitation) ονομάζεται επίσης και εκτόπιση διαλύτη ή διεπιφανειακή εναπόθεση. Η διαδικασία απαιτεί την ύπαρξη δύο φάσεων, μίας διαλυτής και μίας μη-διαλυτής. Η διαλυτή φάση ουσιαστικά αποτελείται από ένα διάλυμα μιας ουσίας, που σχηματίζει μεμβράνη, όπως ένα πολυμερές (συνθετικό, ημι-συνθετικό ή φυσικό πολυμερές), σε ένα οργανικό διαλύτη ή σε ένα μίγμα διαλυτών (π.χ. αιθανόλη, ακετόνη, εξάνιο ή μεθυλενοχλωρίδιο), τη δραστική ουσία, το έλαιο και ένα λιπόφιλο τασενεργό. Από την άλλη πλευρά, η μη-διαλυτή φάση είναι υδατικό σύστημα στο οποίο δεν είναι διαλυτό το πολυμερές, που συμπεριλαμβάνει ένα ή περισσότερα φυσικά ή συνθετικά τασενεργά. Συνήθως, η διαλυτή φάση ονομάζεται οργανική (χρησιμοποιείται οργανικό μέσο), ενώ η μη διαλυτή ορίζεται ως υδατική φάση. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν ακόμη δύο οργανικές ή υδατικές φάσεις, μέχρι να ικανοποιηθούν οι συνθήκες διαλυτότητας και αναμειξιμότητας [83]. Με την συγκεκριμένη μέθοδο οι νανοκάψουλες λαμβάνονται ως ένα κολλοειδές εναιώρημα, το οποίο σχηματίζεται όταν η οργανική φάση προστίθεται αργά και υπό μέτρια ανάδευση στην υδατική φάση [90,91]. Το μέγεθος των νανοκαψακίων, που προκύπτουν κατά αυτόν τον τρόπο, είναι μεταξύ nm. Οι βασικές μεταβλητές της διαδικασίας είναι εκείνες, που σχετίζονται με τις συνθήκες της προσθήκης της οργανικής φάσης στην υδατική φάση, όπως η ταχύτητα έγχυσης της οργανικής φάσης, η ταχύτητα ανάδευσης της υδατικής φάσης και η αναλογία οργανικής/υδατικής φάσης. Ομοίως, τα χαρακτηριστικά των νανοκαψουλών επηρεάζονται από τη φύση και την συγκέντρωση των συστατικών τους [92]. Τα πολυμερή, που χρησιμοποιούνται συνήθως, είναι βιοδιασπώμενοι πολυεστέρες, όπως το πολυ(γαλακτικό) οξύ (PLA), πολυ(γαλακτικό-συν-γλυκολικό) οξύ (PLGA) και η πολυκαπρολακτόνη (PCL) [82]. Η προετοιμασία των νανοκαψουλών με τη μέθοδο γαλακτωματοποίησης-διάχυσης (emulsification diffusion) επιτρέπει την εγκαψακίωση τόσο λιπόφιλων, όσο και υδρόφιλων δραστικών ουσιών. Η συγκεκριμένη πειραματική διαδικασία απαιτεί τρεις φάσεις: την

38 οργανική, την υδατική και τη φάση αραίωσης [93]. Όταν ο στόχος είναι η νανο-εγκαψακίωση μιας λιπόφιλης δραστικής ουσίας, η οργανική φάση περιέχει το πολυμερές, τη δραστική ουσία, το έλαιο και έναν οργανικό διαλύτη μερικώς αναμίξιμο με νερό. Μπορεί επίσης να περιλαμβάνει μία διαλυτή δραστική ουσία ή διαλυτό έλαιο. Η υδατική φάση περιλαμβάνει την υδατική διασπορά ενός παράγοντα σταθεροποίησης, που παρασκευάζεται χρησιμοποιώντας κορεσμένο υδατικό διαλύτη, ενώ η φάση αραίωσης είναι συνήθως νερό [80]. Η παρασκευή των νανοκαψουλών επιτυγχάνεται με τη γαλακτωματοποίηση της οργανικής φάσης υπό έντονη ανάδευση στην υδατική φάση. Η μετέπειτα προσθήκη ύδατος στο σύστημα προκαλεί τη διάχυση του διαλύτη στην εξωτερική φάση, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό νανοκαψουλών. Το μέγεθος της νανοκάψουλας κυμαίνεται και εδώ από nm και σχετίζεται με το ρυθμό διάτμησης, που χρησιμοποιείται στη διαδικασία γαλακτωματοποίησης, τη χημική σύνθεση της οργανικής φάσης και την συγκέντρωση του πολυμερούς [94]. Επόμενη είναι η τεχνική της διπλής γαλακτωματοποίησης (double emulsification). Τα διπλά γαλακτώματα είναι πολύπλοκα συστήματα ετεροδιασποράς, τα οποία μπορούν να ταξινομηθούν σε δύο μεγάλες κατηγορίες: γαλάκτωμα ύδατος-ελαίου-ύδατος (w/o/w) και γαλάκτωμα ελαίου-ύδατος-ελαίου (ο/w/o). Τα διπλά γαλακτώματα συνήθως παρασκευάζονται σε μία διαδικασία γαλακτωματοποίησης δύο σταδίων, χρησιμοποιώντας δύο επιφανειοδραστικά : ένα υδρόφοβο, προκειμένου να σταθεροποιηθεί η διαχωριστική επιφάνεια του w/o εσωτερικού γαλακτώματος και ενός υδρόφιλου για να σταθεροποιηθεί η εξωτερική επιφάνεια των σφαιριδίων ελαίου για w/o/w γαλακτώματα [95]. Η αρχή του σχηματισμού διπλού γαλακτώματος, συγκεκριμένα του τύπου w/ο/w, συνδέεται με τις αρχές των μεθόδων νανοκαθίζησης και γαλακτώματος-διάχυσης. Πιο συγκεκριμένα, στο πρωτογενή w/o γαλάκτωμα το έλαιο περιβάλλεται από μία οργανική φάση, που περιέχει ένα διαλύτη εντελώς ή μερικώς αναμίξιμο σε νερό, ένα φιλμ σχηματιζόμενο από το πολυμερές και ένα w/o επιφανειοδραστικό, το οποίο σταθεροποιεί τη διεπαφή του εσωτερικού γαλακτώματος. Το δεύτερο γαλάκτωμα σχηματίζεται επίσης με προσθήκη νερού, ενώ η διασπορά των νανοκαψουλών σταθεροποιείται με προσθήκη ενός παράγοντα σταθεροποίησης. Τέλος, σκλήρυνση των σωματιδίων επιτυγχάνεται με απομάκρυνση των οργανικών διαλυτών είτε με εξάτμιση είτε με εκχύλιση υπό κενό [82]. Ακολουθεί η διαδικασία γαλακτωματοποίησης - συνάθροισης (emulsification coacervation), η οποία παρουσιάζεται κυρίως ως μία στρατηγική για την παρασκευή νανοκαψουλών από φυσικά πολυμερή υλικά. Η διαδικασία περιλαμβάνει την o/w γαλακτωματοποίηση μιας οργανικής φάσης (έλαιο, δραστική ουσία) με μία υδατική φάση (νερό, πολυμερές, σταθεροποιητικό παράγοντα) με μηχανική ανάδευση ή με υπερήχους. Στην συνέχεια, μια απλή διαδικασία συσσωμάτωσης εκτελείται χρησιμοποιώντας είτε ηλεκτρολύτες

39 (salting - out method), όπως ένα σύστημα αλγινικού ασβεστίου/χλωριούχου νατρίου [96], είτε με την προσθήκη ενός μη-διαλύτη αναμίξιμου με το νερό ή ενός παράγοντα αφυδάτωσης [97], με σκοπό την κατακρήμνιση του πολυμερούς και τη δημιουργία ενός φιλμ. Τέλος, οι νανοκάψουλες μπορούν να σταθεροποιηθούν με φυσικές διαμοριακές ή ομοιοπολικές συνδέσεις, οι οποίες μπορούν να επιτευχθούν με μεταβολή του ph ή της θερμοκρασίας ή με την προσθήκη ενός παράγοντα διασταυρούμενης σύνδεσης [83]. Άλλη τεχνική αποτελεί η εναπόθεση ενός λεπτού στρώματος πολυμερούς (polymer coating) στην επιφάνεια των νανοσωματιδίων, κατά την οποία πραγματοποιείται προσρόφηση του πολυμερούς επί των μη επικαλυμμένων προσχηματισμένων νανοκαψουλών, όταν αυτές επωάζονται σε διασπορά του πρώτου σε προκαθορισμένες συνθήκες ανάδευσης και χρόνου [98]. Πιο αναλυτικά, η διαδικασία ξεκινάει από μία οργανική φάση, που αποτελείται από τη δραστική ουσία, το έλαιο, το επιφανειοδραστικό και την ακετόνη ως διαλύτη, μια υδατική φάση, που περιέχει τον σταθεροποιητικό παράγοντα και ένα υδατικό διάλυμα με το πολυμερές. Στην συνέχεια οι οργανικές και υδατικές φάσεις αναμιγνύονται υπό μέτρια ανάδευση και το o/w νανογαλάκτωμα σχηματίζεται. Ακολουθεί η εξάτμιση των διαλυτών υπό κενό και το νανογαλάκτωμα τελικά επικαλύπτεται με το πολυμερές με απλή επώαση στο διάλυμα του πολυμερούς [99]. Επίσης, υπάρχει δυνατότητα συνδυασμού των μεθόδων παρασκευής νανοκαψακίων, καθώς η επικάλυψη με το πολυμερές μπορεί να πραγματοποιηθεί στο τελικό στάδιο των συμβατικών μεθόδων, όπως είναι η νανοκαθίζηση και η διπλή γαλακτωματοποίηση [98]. Τέλος, η διαδικασία διαδοχικής επικάλυψης με διαφορετικές στοιβάδες (layer by layer) καθιστά εφικτό τον σχηματισμό σωματιδίων, που ονομάζονται κάψουλες πολυηλεκτρολυτών, με καλά καθορισμένες χημικές και δομικές ιδιότητες [100]. Αυτή η μέθοδος απαιτεί έναν κολλοειδές υλικό, πάνω στον οποίο προσροφάται ένα στρώμα πολυμερούς, είτε με επώαση σε διάλυμα του πολυμερούς και στην συνέχεια πλύση, είτε με μείωση της διαλυτότητας του πολυμερούς με την προσθήκη ενός αναμίξιμου διαλύτη στάγδην. Αυτή η διαδικασία επαναλαμβάνεται με ένα δεύτερο πολυμερές και πολλαπλά στρώματα πολυμερούς εναποτίθενται διαδοχικά, το ένα μετά το άλλο [101]. Στην συνέχεια, αντίθετα φορτισμένοι ηλεκτρολύτες μπορούν να προσροφηθούν στην επιφάνεια των κολλοειδών σωματιδίων, προκαλώντας διάλυση του πυρήνα. Τέλος, τα «κενά» πλέον νανοκαψάκια μπορούν να φορτωθούν με μία δραστική ουσία [102,103]. Καμία μέθοδος δεν είναι ιδανική, καθώς όλες παρουσιάζουν περιορισμούς. Σε γενικές γραμμές, όμως, όλες οι τεχνικές επιτρέπουν ενθυλάκωση λιπόφιλων δραστικών ουσιών, εκτός από τη μέθοδο διπλής γαλακτοματοποίησης, η οποία αναπτύχθηκε για υδρόφιλες ουσίες, όπως οι πρωτεΐνες [83]. Η τεχνική γαλακτωματοποίησης-συνάθροισης ήταν ιστορικά η πρώτη

40 μεθοδολογική προσέγγιση της σύνθεσης των νανοκαψουλών ύστερα από έρευνα των Krause και Rohdewald το 1985, οι οποίοι προσπάθησαν να εγκαψακιώσουν τριαμκινολόνη (triamcinolone acetonide), χρησιμοποιώντας ζελατίνη ως πολυμερές. Με την πάροδο των χρόνων η μέθοδος αυτή εγκαταλείφθηκε, καθώς απαιτεί μία εξαντλητική διαδικασία καθαρισμού των νανοκαψακίων από προσμίξεις, που δημιουργούνται [83]. Η μέθοδος, που εφαρμόζεται περισσότερο για την σύνθεση των νανοκαψακίων, είναι εκείνη της νανοκαθίζησης. Η απλότητα της διαδικασίας, το χαμηλό κόστος, το επαναλαμβανόμενο μέγεθος των νανοκαψουλών και η υψηλή απόδοση ενθυλάκωσης την καθιστούν ως την πιο χρησιμοποιούμενη τεχνική [86,90,104]. Για βέλτιστα αποτελέσματα οι προαναφερθείσες τεχνικές μπορούν είτε να τροποποιηθούν είτε να συνδυαστούν. Στο Σχήμα 1.1. παρουσιάζεται η επίδραση των μεθόδων παρασκευής στο τελικό μέγεθος των νανοκαψουλών. Σχήμα 1.1. : Μεγέθη νανοκαψουλών ανάλογα με την μέθοδο παρασκευής τους [83].

41 1.4. ΥΠΕΡΠΑΡΑΜΑΓΝΗΤΙΚΑ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑ ΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ (SPIONs) ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα τελευταία χρόνια, ευρεία εφαρμογή στον τομέα της βιοιατρικής βρίσκουν τα υπερπαραμαγητικά νανοσωματίδια οξειδίου του σιδήρου (SPIONs), συμβάλλοντας τόσο στη θεραπεία όσο και στη διάγνωση. Η βιοσυμβατότητα και η ελάχιστη τοξικότητα, που παρουσιάζουν, σε συνδυασμό με την υπερπαραμαγνητική τους φύση λόγω του μεγέθους τους (< 20 nm), είναι ιδιότητες, που τα καθιστούν μοναδικά [105]. Ξεκίνησαν να χρησιμοποιούνται στα τέλη της δεκαετίας του 1970 ύστερα από πρωτοποριακή ιδέα του Freeman και των συνεργατών του [106] να συνδυάσουν τη χρήση ενός εξωτερικού μαγνητικού πεδίου με μαγνητικούς νανοφορείς. Έκτοτε μια ποικιλία μαγνητικών νανοσωματιδίων και φορέων έχουν αναπτυχθεί για τη μεταφορά φαρμάκων σε ειδικά σημεία - στόχους in vivo, χρησιμοποιώντας εξωτερικούς μαγνήτες (μαγνητική στόχευση) [107,108]. Μοναδική ιδιότητα των μορφών αυτών, όπως αναφέρθηκε και πιο πάνω, αποτελεί η υπερπαραμαγνητική φύση τους. Το φαινόμενο του υπερπαραμαγνητισμού εμφανίζεται σε νανοδομές, που είναι κατασκευασμένες από σιδηρομαγνητικό υλικό και βρίσκονται κάτω από ένα ορισμένο μέγεθος (10-20 nm). Η ονομασία του στηρίζεται στο γεγονός ότι η συμπεριφορά των σωματιδίων αυτών είναι παρόμοια με εκείνη των παραμαγνητικών υλικών, αλλά με πολύ μεγαλύτερες μαγνητικές ροπές [109]. Τα SPIONs μπορούν να διαμορφωθούν τυπικά σε δύο δομές: (i) σχηματισμός μαγνητικού πυρήνα (συνήθως από μαγνητίτη ή μαγγεμίτη), ο οποίος είναι επικαλυμμένος με ένα βιοσυμβατό πολυμερές, (ii) καθίζηση SPIONs μέσα στους πόρους ενός πορώδους βιοσυμβατού πολυμερούς. Η επικάλυψη και γενικά η παρουσία του πολυμερούς κρίνεται απαραίτητη, καθώς σταθεροποιεί τη διασπορά, ενώ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόσδεση φαρμακομορίων και μονάδων στόχευσης, προκειμένου να αυξηθεί η απόδοση στόχευσης [110]. Σε γενικές γραμμές, η μαγνητική στόχευση προέρχεται από τη μαγνητική δύναμη, που ασκείται στα SPIONs από ένα εξωτερικό μαγνητικό πεδίο. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας εξαρτάται από διάφορες φυσικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της έντασης του πεδίου, της ποσότητας και των μαγνητικών ιδιοτήτων των σωματιδίων. Η διαδικασία στοχευμένης μεταφοράς του φαρμάκου, χρησιμοποιώντας SPIONs, βασίζεται στον ανταγωνισμό μεταξύ των δυνάμεων, που ασκούνται επί των σωματιδίων από το διαμέρισμα

42 του αίματος, και των μαγνητικών δυνάμεων, που δημιουργούνται από το εφαρμοζόμενο μαγνητικό πεδίο. Στις περισσότερες περιπτώσεις, το μαγνητικό πεδίο παράγεται από έναν ισχυρό μόνιμο μαγνήτη, όπως Nd-Fe-B, ο οποίος τοποθετείται έξω από το σώμα και πάνω από τη θέση του στόχου (Εικόνα 1.14.). Μόλις το φάρμακο / φορέας συγκεντρωθεί στο σημείο - στόχο, το φάρμακο μπορεί να απελευθερωθεί είτε μέσω ενζυματικής δραστηριότητας είτε μέσω αλλαγών στις συνθήκες της περιοχής του στόχου (όπως pη, οσμωτικότητα, θερμοκρασία) [111], και μπορεί να ενδοκυτταρωθεί από τα ενδοθηλιακά κύτταρα του ιστού στόχου ή να προσληφθεί από τα κύτταρα του όγκου [112]. Η μαγνητική αλληλεπίδραση λαμβάνει χώρα μόνο παρουσία μαγνητικού πεδίου, ενώ με την αφαίρεσή του σταματάνε τα φαινόμενα μαγνήτισης [113]. Εικόνα : Απεικόνιση μαγνητικής στόχευσης [114]. Ένα τέτοιο σύστημα, θεωρητικά, έχει σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι των συμβατικών μηστοχευμένων μεθόδων. Το ερευνητικό ενδιαφέρον για την ανάπτυξη βέλτιστων συστημάτων ελεγχόμενης χορήγησης φαρμάκων, χρησιμοποιώντας νανοσωματίδια οξειδίων του σιδήρου, παραμένει αμείωτο την τελευταία δεκαετία [115]. Αυτή η βελτιστοποίηση στοχεύει κυρίως σε μείωση της ποσότητας του κυτταροτοξικού φαρμάκου, που κατανέμεται στην συστηματική κυκλοφορία, περιορίζοντας έτσι τις σχετικές παρενέργειες, και σε μείωση της δόσης που απαιτείται, καθώς προσφέρουν στοχευμένη και πιο αποτελεσματική χορήγηση του φαρμάκου [105]. Η παρουσία των νανοσωματιδίων οξειδίου του σιδήρου συναντάται σήμερα σε πολλές βιοϊατρικές εφαρμογές (Εικόνα 1.15). Στην περίπτωση του καρκίνου τα συγκεκριμένα σωματίδια μπορούν να χρησιμοποιηθούν τόσο για τη διάγνωση, όσο και για τη θεραπεία. Πιο συγκεκριμένα, η διάγνωση της ασθένειας μπορεί να επιτευχθεί με την τεχνική της απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI), ενώ η θεραπεία μέσω επαγόμενης μαγνητικής υπερθερμίας.

43 Στη δεύτερη περίπτωση η εφαρμογή μαγνητικού πεδίου επιτρέπει αρχικά την συσσώρευση των μαγνητικών νανοφορέων στην πάσχουσα περιοχή, μεταφέροντας στοχευμένα τις φαρμακευτικές ουσίες στην επιθυμητή περιοχή, και έπειτα με εφαρμογή εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου την πρόκληση του φαινομένου της υπερθερμίας [105]. Παρά την ελπιδοφόρα αρχική τους ιδέα ως φορείς φαρμάκων, οι εφαρμογές τους περιορίζονται κυρίως λόγω ανεπαρκούς μαγνητικής απόκρισης, η οποία οφείλεται κυρίως στη μεγάλη απόσταση του μαγνήτη από το σημείο - στόχο. Συνεπώς, η τεχνική αυτή χρησιμοποιείται σήμερα μόνο σε περιπτώσεις, που η περιοχή - στόχος βρίσκεται κοντά στην επιφάνεια του σώματος [116]. Εικόνα : Πρόσφατες διαγνωστικές και θεραπευτικές εφαρμογές των SPIONs [105] ΚΥΡΙΑ ΟΞΕΙΔΙΑ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ Τα οξείδια του σιδήρου υπάρχουν στη φύση με πολλές μορφές, με το μαγνητίτη (Fe 3O 4), το μαγγεμίτη (γ-fe 2O 3), τον αιματίτη (α-fe 2O 3) και το βουστίτη (FeO) να αποτελούν τις πιο κοινές. Ωστόσο το ενδιαφέρον των κλινικών μελετών επικεντρώνεται στις δύο πρώτες μορφές, λόγω ασθενών μαγνητικών ιδιοτήτων των τελευταίων [117].

44 Ο μαγνητίτης αποτελεί ορυκτό του σιδήρου και εμφανίζει τις εντονότερες μαγνητικές ιδιότητες από οποιοδήποτε άλλο οξείδιο του σιδήρου. Η ιδιότητά του να έλκει έντονα μικρά κομμάτια σιδήρου έκανε τον άνθρωπο από την αρχαιότητα να παρατηρήσει το φαινόμενο του μαγνητισμού. Έχει μαύρο χρώμα με μεταλλική λάμψη και περιέχει περίπου 72,4% σίδηρο (Fe) και 27,6% οξυγόνο (O 2) [118]. Ανήκει σε μια σημαντική κατηγορία μεταλλικών οξειδίων, που ονομάζονται φερρίτες. Το σημαντικότερο δομικό χαρακτηριστικό του μαγνητίτη είναι ότι διαθέτει ιόντα σιδήρου σε δισθενή και τρισθενή οξειδωτική βαθμίδα, με αποτέλεσμα να μπορεί να λειτουργήσει και ως οξειδωτικό και ως αναγωγικό μέσο [119]. Επιπλέον, είναι μέλος της ομάδα των σπινελίων ΑΒ 2Ο 4 και κρυσταλλώνεται κατά το κυβικό σύστημα, με μορφή συνήθως οκταεδρική και ρομβο-δωδεκαεδρική [117]. Είναι πολύ διαδεδομένος σε κοιτάσματα, συχνά αυτοτελή, ή βρίσκεται σε κοκκώδη και φλοιώδη συσσωματώματα υπό μορφή κόκκων μέσα σε άμμους (μαγνητίτης άμμος) [119]. Ο μαγγεμίτης έχει παρόμοια δομή με εκείνη του μαγνητίτη και εμφανίζεται με κίτρινο μεταλλικό χρώμα σε εδάφη ως προϊόν διάβρωσης του μαγνητίτη ή ως προϊόν θέρμανσης των άλλων οξειδίων του σιδήρου. Είναι μετασταθής και σχηματίζει συνεχή στερεά διαλύματα με μαγνητίτη [120]. Αποτελείται περίπου από 69.9% σίδηρο και 30.1 % οξυγόνο, ενώ μόνο τα 5/6 των συνολικών τετραεδρικών και οκταεδρικών θέσεων καταλαμβάνονται από άτομα σιδήρου [119] ΜΑΓΝΗΤΙΣΜΟΣ Στη φυσική, με τον όρο μαγνητισμός χαρακτηρίζεται το φαινόμενο στο οποίο κάποια υλικά ή κινούμενα φορτισμένα σωματίδια ασκούν ελκτικές ή απωστικές δυνάμεις σε άλλα υλικά ή σωματίδια, οφειλόμενες στην κίνηση ηλεκτρικών φορτίων, καθώς και το σύνολο των φαινομένων, που παράγονται από την ιδιότητα αυτή. Γενικά, ένα άτομο μπορεί να χαρακτηριστεί ως μαγνητικό, όταν έχει μη μηδενική μαγνητική ροπή. Κάποια γνωστά υλικά, που παρουσιάζουν εύκολα ανιχνεύσιμες μαγνητικές ιδιότητες, είναι το νικέλιο, ο σίδηρος, μερικά είδη ατσαλιού και το ορυκτό μαγνητίτης, αν και όλα τα υλικά επηρεάζονται σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό από την παρουσία ενός μαγνητικού πεδίου [121]. Μαγνητική ροπή ονομάζεται το διανυσματικό μέγεθος της έντασης του μαγνητικού πεδίου, που δημιουργεί η κίνηση του ηλεκτρονίου. Στα διάφορα άτομα, η συνισταμένη μαγνητική ροπή των ηλεκτρονίων μπορεί να είναι μηδενική ή διάφορη του μηδενός. Με βάση την ενεργειακή κατανομή των ηλεκτρονίων στα άτομα, σε κάθε τροχιακό συγκεκριμένου ενεργειακού επιπέδου υπάρχουν το πολύ δύο ηλεκτρόνια με αντίθετους κβαντικούς αριθμούς του spin (περιστρέφονται με αντίθετη φορά γύρω από τον άξονά τους) και κατ επέκταση αντίθετες

45 μαγνητικές ροπές. Έτσι, όταν τα τροχιακά είναι πλήρη η συνολική μαγνητική ροπή στο άτομο θα είναι ίση με μηδέν. Στηριζόμενοι στα παραπάνω, όταν ο αριθμός των ηλεκτρονίων σε ένα άτομο είναι μονός αναμένεται ότι η μαγνητική του ροπή θα είναι διάφορη του μηδενός, λόγω του μονήρους ασύζευκτου ηλεκτρονίου. Όμως, επειδή στα περισσότερα άτομα των στοιχείων, το μονήρες ηλεκτρόνιο είναι ηλεκτρόνιο της εξωτερικής ενεργειακής στάθμης (ηλεκτρόνιο σθένους), παρατηρείται αλληλεπίδραση των ηλεκτρονίων σθένους των διαφορετικών ατόμων, τα οποία συνδέονται μεταξύ τους και σχηματίζουν χημικούς δεσμούς, με αποτέλεσμα οι μαγνητικές τους ροπές να αλληλοεξουδετερώνονται και έτσι να μην παρουσιάζεται μαγνητική ροπή στα υλικά αυτά. Ωστόσο, ορισμένα στοιχεία έχουν εσωτερικά ενεργειακά επίπεδα ασυμπλήρωτα, όπως τα μεταβατικά στοιχεία, τα οποία παρουσιάζουν μερικώς συμπληρωμένα τα 3d τροχιακά τους ενώ διαθέτουν ηλεκτρόνια και στην τέταρτη κύρια ενεργειακή στάθμη [122]. Όταν μαγνητικό πεδίο, Η, εφαρμόζεται σε υλικό, η απόκριση του υλικού ονομάζεται μαγνητική επαγωγή, Β. Η σχέση μεταξύ των μεταβλητών Η και Β είναι ιδιότητα του ίδιου του υλικού. Η σχέση (Εξίσωση 1.1.), που συνδέει αυτές τις δύο ποσότητες σε μονάδες SI, είναι : (Εξίσωση 1.1.) Όπου μ ο είναι η μαγνητική διαπερατότητα του κενού και Μ είναι η μαγνήτιση του μέσου. Μαγνήτιση Μ ονομάζεται το πεδίο ενός υλικού παρουσία εξωτερικού μαγνητικού πεδίου. Αποτελεί ιδιότητα του υλικού και εξαρτάται τόσο από τις επιμέρους μαγνητικές ροπές των ιόντων, ατόμων ή μορίων, όσο και από τον τρόπο που οι ροπές αυτές αλληλοεπιδρούν μεταξύ τους. Ορίζεται ως η μαγνητική ροπή (m) ανά μονάδα όγκου V (εξίσωση 1.2.) : m (Εξίσωση 1.2.) V Όλα τα υλικά είναι μαγνητικά ως ένα βαθμό. Η απόκρισή τους εξαρτάται από την ατομική τους δομή, τη θερμοκρασία και το πεδίο. Παρουσία μαγνητικού πεδίου οι μαγνητικές ροπές των ατόμων τείνουν να διευθετηθούν παράλληλα με αυτό, όμως η τάση αυτή αντισταθμίζεται από τις θερμικές τους κινήσεις. Ο βαθμός απόκρισης ενός υλικού σε ένα εφαρμοζόμενο πεδίο ποσοτικοποιείται μέσα από τη μαγνητική επιδεκτικότητα (χ) και καθορίζεται από την εξίσωση 1.3 (νόμος Curie-Weiss) [123] : (Εξίσωση 1.3.)

46 Εικόνα : Σχηματική αναπαράσταση της κίνησης μαγνητικών νανοκρυσταλλιτών χαλαρής και πυκνής διάταξης σε μαγνητικό πεδίο [124] ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΥΠΕΡΘΕΡΜΙΑ (MAGNETIC FLUID HYPERTHERMIA) Η μαγνητική υπερθερμία είναι η πλέον σημαντική εφαρμογή των νανοσωματιδίων οξειδίου του σιδήρου. Αποτελεί μία υποσχόμενη θεραπεία κατά του καρκίνου, η οποία προς το παρόν εφαρμόζεται σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες, όπως η ακτινοθεραπεία, και περιλαμβάνει τη θέρμανση των καρκινικών κυττάρων στην περιοχή των o C [125]. Η βασική της ιδέα στηρίζεται στην εφαρμογή εναλλασσόμενων μαγνητικών πεδίων στην περιοχή του όγκου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της θερμοκρασίας των μαγνητικών νανοσωματιδίων λόγω φαινομένων υστέρησης και χαλάρωσης των μαγνητικών διπολικών ροπών (φαινόμενο Neel και Brown) [123]. Συνεπώς, τα ευρισκόμενα στην περιοχή-στόχο μαγνητικά νανοσωματίδια δημιουργούν τοπικά αυξημένη θερμοκρασία, η οποία όμως δεν θα πρέπει να ξεπερνά τους 56 o C, καθώς τότε επέρχεται εκτεταμένη κυτταρική νέκρωση (Thermo-ablation) [125]. Η ιδέα της καταπολέμησης των καρκινικών όγκων με τη βοήθεια της θερμότητας δεν είναι καινούργια. Με δεδομένο ότι τα καρκινικά κύτταρα, όπως ακριβώς και τα υγιή, αρχίζουν να πεθαίνουν σε θερμοκρασία πάνω από 43 ο C, οι επιστήμονες προσπάθησαν να χρησιμοποιήσουν τη θερμότητα ως μέσο καταπολέμησης των όγκων, χωρίς να προκαλέσουν βλάβες στα υγιή κύτταρα του σώματος. Η πιο ελπιδοφόρα ιδέα μέχρι στιγμής αποτελεί η χρήση μαγνητικού υλικού προς επίτευξη υπερθερμίας. Μετά τη χορήγησή τους, τα μαγνητικά νανοσωματίδια, εκμεταλλευόμενα το φαινόμενο EPR που εμφανίζουν οι καρκινικοί όγκοι, μπορούν να εισχωρήσουν στο εσωτερικό τους, μετατρέποντάς τους έτσι σε μαγνητικούς. Στην συνέχεια, ο

47 ασθενής τοποθετείται μέσα σε ένα μαγνητικό πεδίο, το οποίο μεταβάλλει την κατεύθυνσή του χιλιάδες φορές το δευτερόλεπτο. Τα μαγνητικά νανοσωματίδια αρχίζουν να διεγείρονται από το εφαρμοζόμενο μαγνητικό πεδίο, προκαλώντας αύξηση της θερμοκρασίας και κατ επέκταση καταστροφή των καρκινικών ιστών. Με τη διαδικασία αυτή, ένας υγιής ιστός δεν επηρεάζεται από το μαγνητικό πεδίο, δεν προκαλείται αύξηση στη θερμοκρασία του, άρα δεν προξενείται καμία βλάβη. Επίσης, μελέτες αναφέρουν ότι στις συγκεκριμένες θερμοκρασίες τα καρκινικά κύτταρα γίνονται πιο ευαίσθητα στη δράση των χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Συνεπώς, ο συνδυασμός της υπερθερμίας με τις παραδοσιακές θεραπευτικές μεθόδους δύναται να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της αντικαρκινικής θεραπείας. Οι πειραματικές έρευνες της μαγνητικής υπερθερμίας χρονολογούνται το 1957, όταν ο Gilchrist και οι συνεργάτες του προκάλεσαν υπερθερμία σε μία πληθώρα ιστών-δειγμάτων με νανοσωματίδια μαγγεμίτη διαμέτρου nm, τα οποία εκτέθηκαν σε μαγνητικό πεδίο συχνότητας 1.2MHz. [126]. Τέλος, αναφέρονται ότι τα βέλτιστα και συγχρόνως ασφαλή όρια για το εφαρμοζόμενο μαγνητικό πεδίο είναι η συχνότητα στο εύρος ,2 MHz, ενώ η διάρκεια εφαρμογής δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 30 λεπτά [127]. Εικόνα : (A) Φωτογραφία και θερμική εικόνα κατά την εφαρμογή υπερθερμίας, (B) Μέση θερμοκρασία, που αναπτύσσεται στην περιοχή του όγκου κατά τη διάρκεια AMF, μετά τη χορήγηση (κόκκινοι κύκλοι, μπλε τρίγωνα) και χωρίς τη χορήγηση (γκρι ρόμβοι) μαγνητικών νανοσωματιδίων, (Γ) Μείωση του όγκου σε διάρκεια 8 ημερών, ύστερα από εφαρμογή μαγνητικής υπερθερμίας [128].

48 1.5. ΠΑΚΛΙΤΑΞΕΛΗ (PACLITAXEL, PCT) Η πακλιταξέλη, γνωστή και ως ταξόλη, είναι ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο, που ανακαλύφθηκε το 1967 ως εκχύλισμα του φλοιού του έλατου Taxus brevifolia, που βρίσκεται στη Βόρεια Αμερική, σε μία προσπάθεια των βοτανολόγων να εξετάσουν την αντικαρκινική δράση διαφόρων φυτών [129]. Ενδείκνυται κυρίως σε καρκίνο του πνεύμονα, του μαστού, των ωοθηκών, καθώς και σε σάρκωμα Kaposi ασθενών με AIDS [130,131]. Η δράση της στηρίζεται στην εμπόδιση της ανάπτυξης των κυττάρων, διακόπτοντας την κυτταρική διαίρεση, με αποτέλεσμα να μπορεί να σκοτώσει καρκινικά κύτταρα. [132]. Ένα σημαντικό μειονέκτημα της συγκεκριμένης ουσίας είναι η χαμηλή διαλυτότητά της στο νερό (~ 0.4 μg/ml), γι αυτό το λόγο διαλύεται σε μείγμα πολυαιθόξυ-καστορέλαιου (Cremophor EL) και αιθανόλης και κυκλοφορεί στο εμπόριο με την ονομασία Taxol [133]. Εικόνα 1.8. : Χημική δομή της Πακλιταξέλης [134]. Ο μηχανισμός δράσης της πακλιταξέλης περιλαμβάνει την προώθηση και την σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων, καθώς και την αναστολή των φάσεων G 2/Μ του κυτταρικού κύκλου, προκαλώντας έτσι τον κυτταρικό θάνατο [135]. Έγινε ευρύτερα γνωστή το 1979, όταν μία ομάδα ερευνητών απέδειξαν ότι προκαλεί ένας είδος υπερβολικής σταθεροποίησης των κυτταρικών μικροσωληνίσκων (hyperstabilization of microtubes). Οι μικροσωληνίσκοι είναι σωληνοειδείς διατάξεις από ετεροδιμερή των πρωτεϊνών α- και β- τουμπουλίνης, που αποτελούν μία από τις κύριες δομές του κυτταροσκελετού και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε όλα τα ευκαρυωτικά κύτταρα [136]. Πιο συγκεκριμένα, η ταξόλη συνδέεται αναστρέψιμα με τη β- τουμπουλίνη, με αποτέλεσμα να προάγει τον σχηματισμό υπέρμετρα σταθερών μικροσωληνίσκων, καθιστώντας αδύνατο το «κόψιμό» τους κατά τη μίτωση και ειδικά κατά τη φάση διαχωρισμού των χρωμοσωμάτων (μπλοκάρισμα στα στάδια μετάφασης και

49 ανάφασης). Συνεπώς, εφόσον το κύτταρο δεν μπορεί να διαιρεθεί, επακολουθεί ο θάνατός του [137]. Εικόνα : Μηχανισμός δράσης της ΡΤΧ [138]. Ως δραστικότατο αντικαρκινικό φάρμακο προκαλεί σοβαρές και δυσάρεστες παρενέργειες, όμως παροδικού χαρακτήρα. Στα πιο συχνά συμπτώματα ανήκουν: ναυτία, αλωπεκία, θρομβοπενία, αναιμία, αιμορραγίες, πόνοι στους μυς και στις αρθρώσεις, διάρροια, έμετοι, βραδυκαρδία, ζαλάδα, δύσπνοια, υπόταση, αλλά και υπέρταση [139,140]. Κάποιες από τις παραπάνω παρενέργειες, όπως οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας, οφείλονται στην σύνδεση του [141] φαρμάκου με το καστορέλαιο (Cremophor). Προκειμένου να εξαλειφθούν τα συγκεκριμένα συμπτώματα έχουν προταθεί άλλοι βελτιωμένοι τρόποι χορήγησης της ταξόλης (περισσότερο ανεκτοί από τους ασθενείς, ταχύτερη διαδικασία χορήγησης), όπως υπό τη μορφή λιποσωμάτων ή νανοσωματιδίων. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι το σκεύασμα Abraxane, το οποίο πρόκειται για νανοσωματίδια αλβουμίνης, όπου έχει ενσωματωθεί η πακλιταξέλη (Εικόνα ). Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η χρήση του Abraxane μείωσε αρκετά τις ανεπιθύμητες ενέργειες της ΡΤΧ, ενώ ήταν δυνατή η αύξηση της δόσης του φαρμάκου [142]. (α)

50 (β) Εικόνα : (α) Πρόσδεση ΡΤΧ σε νανοσωματίδια αλβουμίνης [143], (β) Σε ένα μόριο αλβουμίνης μπορούν να δεθούν 6 ή 7 μόρια ΡΤΧ [144]. Στον πίνακα, που ακολουθεί, περιγράφονται τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά της πακλιταξέλης : ΕΜΦΑΝΙΣΗ Λευκή σκόνη (βελονοειδείς κρύσταλλοι από μεθανόλη) ΜΟΡΙΑΚΟ ΤΥΠΟΣ C 47H 51NO 14 ΣΧΕΤΙΚΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΑΖΑ 853,906 ΣΗΜΕΙΟ ΤΗΞΗΣ 214,5 O C ΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑ Αδιάλυτη στο νερό, διαλυτή σε αλκοόλες (μεθανόλη, αιθανόλη), χλωριωμένους διαλύτες, στο διμεθυλοσουλφοξείδιο έως και 50 mg/ml. Πίνακας 1.8. : Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά της Πακλιταξέλης [145] ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Όπως έχει ήδη αναφερθεί, η Πακλιταξέλη, αν και αποτελεί ένα από τα πιο αποτελεσματικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα, παρουσιάζει αρκετές παρενέργειες, πολλές από τις οποίες

51 οφείλονται στη μορφή χορήγησης, οι οποίες καθιστούν αναγκαία τη στοχευμένη χορήγησή της στους καρκινικούς όγκους με μία περισσότερο βιοσυμβατή μορφή χορήγησης. Μία τέτοια μορφή μπορεί να είναι η ενσωμάτωσή της σε πολυμερικές νανοκάψουλες, οι οποίες προστατεύουν το φάρμακο από την αποικοδόμησή του κατά τη διάρκεια της κυκλοφορίας στο αίμα. Γενικά, η χρήση συστημάτων ελεγχόμενης χορήγησης (CDDS) μπορούν να προσφέρουν αύξηση του χρόνο ημιζωής των φαρμάκων, παρατείνοντας το χρόνο κυκλοφορίας τους, μειώνουν την τοξικότητά τους, ενώ παράλληλα ελέγχουν το φαρμακοκινητικό προφίλ [135]. Τα οφέλη της εγκαψακίωσης της πακλιταξέλης στις νανοκάψουλες μπορεί να πολλαπλασιαστούν με την ταυτόχρονη εγκαψακίωση νανοσωματιδίων οξειδίου του σιδήρου (SPIONs) σε αυτές, καθώς δίνουν τη δυνατότητα εκλεκτικής διάθεσης της πακλιταξέλης στους καρκινικούς όγκους με μαγνητική στόχευση καθώς και επαγωγής υπερθερμίας για τη θεραπεία καρκινικών όγκων ( 1.4.). Με βάση τα παραπάνω, στην συγκεκριμένη μεταπτυχιακή διατριβή παρασκευάστηκαν πολυμερικές νανοκάψουλες πακλιταξέλης από το συμπολυμερές PLA-PEG, το οποίο συνδυάζει την ικανότητα βιοδιάσπασης του PLA τμήματος με την υψηλή βιοσυμβατότητα και την υδροφιλικότητα του PEG τμήματος, ενώ επιπλέον το υδρόφιλο περίβλημα (PEG) εξασφαλίζει μεγάλη σταθερότητα σε υδατικά μέσα και αυξάνει το χρόνο κυκλοφορίας των συστημάτων στο πλάσμα του αίματος, μειώνοντας την πρόσληψη τους από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα RES [146]. Στον υδρόφοβο πυρήνα (PLA) των νανοκαψουλών εγκλείστηκαν επίσης SPIONs για μαγνητική στόχευση. Πραγματοποιήθηκε πλήρης φυσικοχημικός χαρακτηρισμός των νανοφορέων και μελέτη της αποδέσμευσης του φαρμάκου, παρουσία και μη εξωτερικού εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου. Τέλος, η εργασία ολοκληρώθηκε με εξέταση της in vitro αντικαρκινικής δραστικότητας των μαγνητικών PLA- PEG νανοκαψακίων.

52 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο : ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΧΑΡΑΣΚΤΗΡΙΣΜΟΥ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΑΚΩΝ ΦΟΡΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 2.1. ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΣΚΕΔΑΣΗ ΦΩΤΟΣ (DYNAMIC LIGHT SCATTERING, DLS) Η δυναμική σκέδαση του φωτός αποτελεί μία διαδεδομένη τεχνική μέτρησης του μεγέθους των κολλοειδών νανοσωματιδίων, γνωστή και ως φασματοσκοπία συσχέτισης φωτονίων (photon correlation spectroscopy). Είναι γρήγορη, μη-καταστρεπτική τεχνική και απαιτεί ελάχιστη προετοιμασία του δείγματος. Στηρίζεται στο γεγονός ότι τα σωματίδια (μακρομόρια, νανοσωματίδια) βρίσκονται σε διαρκή τυχαία κίνηση μέσα στο μέσο διασποράς, λόγω θερμικής ενέργειας, που μεταβιβάζεται σε αυτά μέσω των συγκρούσεων με τα μόρια του διαλύτη (κίνηση Brown), με αποτέλεσμα η ένταση της σκεδαζόμενης ακτινοβολίας από το διάλυμα να συνδέεται ποσοτικά με την κίνηση των σωματιδίων. Η σκέδαση της μονοχρωματικής ακτινοβολίας από το διάλυμα οφείλεται κυρίως σε διακυμάνσεις, οι οποίες συνδέονται με την κίνηση Brown, ενώ η έντασή της μεταβάλλεται με το χρόνο [147,148]. Εικόνα 2.1. : Όργανο DLS (Nano Zeta Sizer) της εταιρείας Malvern [149]. Η μέθοδος DLS μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό της υδροδυναμικής διαμέτρου R h των μακρομορίων στο διάλυμα. Πιο συγκεκριμένα, στη δυναμική σκέδαση φωτός γίνεται χρήση μονοχρωματικής ακτινοβολίας και υπολογίζεται, υπό συγκεκριμένη γωνία, η χρονική διακύμανση της έντασης της σκεδαζόμενης ακτινοβολίας υπό γωνία θ [150]. Η χρονική αυτή

53 διακύμανση οφείλεται στο γεγονός ότι η ένταση του σκεδαζόμενου φωτός στον ανιχνευτή είναι αποτέλεσμα της συμβολής της ακτινοβολίας, που προέρχεται από τα διάφορα σωματίδια, τα οποία κινούνται άτακτα λόγω θερμικής κίνησης [151]. Η συγκεκριμένη κίνηση, εκτός από το μέγεθος των νανοσωματιδίων, εξαρτάται και από το ιξώδες του διαλύτη, το οποίο συσχετίζεται άμεσα με τη θερμοκρασία. Συνεπώς, για να μετρηθεί η κινητικότητα των σωματιδίων μέσα σε ένα διάλυμα είναι απαραίτητο οι μετρήσεις να διεξάγονται κάτω από μία γνωστή και σταθερή θερμοκρασία. Η ταχύτητα της θερμικής κίνησης των νανοσωματιδίων χαρακτηρίζεται από το μεταφορικό συντελεστή διάχυσης των σωματιδίων στο διάλυμα [152]. Η σχέση, που συσχετίζει την υδροδυναμική διάμετρο (R h) με το μεταφορικό συντελεστή διάχυσης (D), περιγράφεται με την εξίσωση Stokes-Einstein : kt D (Εξίσωση 2.1.) 6 R h Όπου k η σταθερά Boltzmann, T η απόλυτη θερμοκρασία (Κ) και η το ιξώδες του μέσου. Για σφαιρικά σωματίδια η υδροδυναμική διάμετρος ισοδυναμεί με τη γεωμετρική διάμετρο των σωματιδίων, ενώ για μη σφαιρικά ισοδυναμεί με τη διάμετρο μίας ιδεατής σφαίρας, που έχει τον ίδιο συντελεστή διάχυσης με το σωματίδιο [151]. Μία τυπική διάταξη DLS αποτελείται από έξι κύρια τμήματα (Εικόνα 2.2.) : Πηγή φωτός (Laser He-Ne, λ = 633 nm), η δέσμη της οποίας θα περάσει μέσα από το δείγμα. Φίλτρα (φακούς) για ρύθμιση της έντασης της ακτινοβολίας. Κυψελίδα με το δείγμα. Φωτοανιχνευτής, ο οποίος μετρά τη σκεδαζόμενη ακτινοβολία. Ψηφιακή πλατφόρμα επεξεργασίας του σήματος της έντασης της σκεδαζόμενης ακτινοβολίας (correlator). Ηλεκτρονικός υπολογιστής, στον οποίο περνά η παραπάνω πληροφορία και όπου αναλύονται τα δεδομένα με κατάλληλο λογισμικό, δίνοντας πληροφορίες για το μέγεθος των σωματιδίων [152].

54 Εικόνα 2.2. : Σχηματική απεικόνιση της συσκευής DLS [152]. Η τεχνική μέτρησης στο Nanosizer είναι η NIBS (Non-Invasive Backscatter), η οποία επεκτείνει το εύρος των μεγεθών και των συγκεντρώσεων, που μπορούν να μετρηθούν. Η ονομασία της οφείλεται στο γεγονός ότι το οπτικό σύστημα δεν έρχεται σε επαφή με το δείγμα (non-invasive). Τα νεότερα συστήματα DLS ανιχνεύουν τη σκεδαζόμενη ακτινοβολία σε γωνία 173 Ο, σε αντίθεση με τα παλαιότερα όπου η ανίχνευση πραγματοποιούνταν στις 90 Ο. Tα πλεονεκτήματα της συγκεκριμένης τεχνικής απαριθμούνται ακολούθως: 1. Αύξηση της ευαισθησίας της μεθόδου. 2. Ο όγκος του δείγματος, που επεξεργάζεται, είναι δεκαπλάσιος από εκείνον των κοινών συστημάτων των 90 Ο. 3. Υπάρχει δυνατότητα μέτρησης μεγάλου φάσματος συγκεντρώσεων του δείγματος. 4. Η ακτίνα laser δε χρειάζεται να διαπεράσει όλο το δείγμα, εξαλείφοντας το φαινόμενο της πολλαπλής σκέδασης, ενώ είναι δυνατή η μέτρηση πιο πυκνών δειγμάτων. 5. Η ανίχνευση της σκέδασης στις 173 Ο μειώνει την επίδραση της παρουσίας σκόνης στα δείγματα, αφού τα μεγαλύτερα σωματίδια (σκόνη) σκεδάζουν περισσότερο φως στην αντίθετη κατεύθυνση [152]. Η ύπαρξη καθαρού φορτίου στην επιφάνεια των σωματιδίων του κολλοειδούς επηρεάζει την κατανομή των ιόντων, που υπάρχουν γύρω από το σωματίδιο. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα να υπάρχει μία αυξημένη συγκέντρωση αντισταθμιστικών ιόντων (counterions) κοντά στην επιφάνεια του σωματιδίου. Έτσι μία ηλεκτρική διπλή στοιβάδα σχηματίζεται στην περιοχή της διεπιφάνειας σωματιδίου - υγρού. Η διπλή αυτή στοιβάδα μπορεί να θεωρηθεί ότι αποτελείται από δύο τμήματα: μία εσωτερική περιοχή, η οποία περιλαμβάνει ιόντα δεσμευμένα σχετικά ισχυρά με τη φορτισμένη επιφάνεια και ονομάζεται στοιβάδα Stern, και μία εξωτερική

55 (διάχυτη) περιοχή, ονομαζόμενη Gouy-Chapman, στην οποία η κατανομή των αντισταθμιστικών ιόντων καθορίζεται από μία ισορροπία μεταξύ ηλεκτροστατικών δυνάμεων και τυχαίας θερμικής κίνησης [153] (Εικόνα 2.3.). Η διαφορά δυναμικού, που αναπτύσσεται μεταξύ της εξωτερικής στοιβάδας και της ηλεκτρο-ουδέτερης περιοχής του διαλύματος, ονομάζεται ηλεκτροκινητικό ή ζ-δυναμικό και μπορεί να μετρηθεί εύκολα πειραματικά. Εικόνα 2.3. : Σχηματική απεικόνιση της διασποράς των ιόντων του διαλύματος γύρω από ένα φορτισμένο σωματίδιο [154]. Γενικά, τα σωματίδια, τα οποία βρίσκονται διεσπαρμένα σε ένα διάλυμα, έχουν την τάση να παρουσιάζουν επιφανειακό φορτίο [155]. Εάν ασκηθεί ηλεκτρικό πεδίο σε αυτό το διάλυμα, τότε τα φορτισμένα σωματίδια θα κινηθούν είτε στο θετικό είτε στον αρνητικό πόλο του πεδίου. Η κατεύθυνση, η οποία θα διαλέξουν προσδιορίζεται από το είδος του φορτίου, που φέρουν. Η ταχύτητα, με την οποία θα κινηθούν, είναι ανάλογη του μεγέθους του φορτίου τους. Συνεπώς, πρέπει να καταγράφεται η διεύθυνση και η ταχύτητα κίνησης των σωματιδίων υπό την επίδραση του ηλεκτρικού πεδίου, ώστε να είναι δυνατός ο υπολογισμός της ιοντικής ευκινησίας και του ζ-δυναμικού [148]. Η ταχύτητα κίνησης νs των σωματιδίων είναι ανάλογη της έντασης Ε του πεδίου, που ασκείται, και μπορεί να εκφραστεί με την παρακάτω σχέση : με μ e την ηλεκτροφορετική κινητικότητα. s e E (Εξίσωση 2.1.) Το ζ-δυναμικό υπολογίζεται στο όριο Smoluchwski από την εξίσωση : e / (Εξίσωση 2.2.) e

56 2.2. ΦΑΣΜΑΤΟΦΩΤΟΜΕΤΡΙΑ ΥΠΕΡΙΩΔΟΥΣ - ΟΡΑΤΟΥ (UV-VIS) Οι φασματοσκοπικές μέθοδοι χημικής ανάλυσης, όπου ανήκει και η φασματοφωτομετρία UV- Vis, χρησιμοποιούνται ευρύτατα για την επίλυση διαφόρων χημικών προβλημάτων, που σχετίζονται με τη δομή, την κινητική, την ταυτοποίηση, την ποσοτική ανάλυση διαφόρων ενώσεων, καθώς και άλλων (Εικόνα 2.4.). Η συγκεκριμένη μέθοδος βασίζεται στην επίδραση κατάλληλης ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας σε μία ουσία, που δεσμεύεται από τα άτομα ή τα μόρια της ύλης και προκαλεί ηλεκτρονικές διεγέρσεις. Στην συνέχεια, τα άτομα και τα μόρια επιστρέφουν στην αρχική τους κατάσταση, έχοντας αποβάλλει το ποσό της ενέργειας, που απορρόφησαν. Η καταγραφή της έντασης της απορρόφησης σε συνάρτηση με το μήκος κύματος αποτελεί το φάσμα απορρόφησης, που είναι γραμμικό στα άτομα [156]. Εικόνα 2.4. : Όργανο φασματοφωτομετρίας της εταιρείας Perkin Elmer [157]. Όταν μονοχρωματική ακτινοβολία διέρχεται από ένα διάλυμα, το οποίο περιέχει μία ουσία που απορροφά στα μήκη κύματος του υπεριώδους (UV : nm) ή του ορατού (Vis nm), τότε η ισχύς της ακτινοβολίας ελαττώνεται προοδευτικά κατά μήκος της διαδρομής. Η ελάττωση της ισχύος της ακτινοβολίας εξαρτάται από την συγκέντρωση της ουσίας και από την απόσταση, που διένυσε η δέσμη φωτός μέσα στο διάλυμα [158]. Οι παραπάνω σχέσεις εκφράζονται με την ακόλουθη σχέση : PO log T log bc abc (εξίσωση 2.3.) P Όπου Α η απορρόφηση, Τ η διαπερατότητα, Ρ ο η ισχύς της προσπίπτουσας ακτινοβολίας, Ρ η ισχύς της εξερχόμενης ακτινοβολίας, μετά τη διέλευσή της από το διάλυμα, ε μία σταθερά αναλογίας, που ονομάζεται μοριακή απορροφητικότητα (mol -1 Lcm -1 ) και χρησιμοποιείται όταν η συγκέντρωση c εκφράζεται σε mol/l, α η σταθερά αναλογίας όταν η c εκφράζεται σε g/l και καλείται απορροφητικότητα (g -1 Lcm -1 ), b το μήκος της διαδρομής, που διανύθηκε από την ακτινοβολία μέσα στο διάλυμα (cm) και c η συγκέντρωση της ουσίας στο διάλυμα. Η εξίσωση αυτή αποτελεί τη μαθηματική έκφραση του νόμου των Lambert-Beer.

57 Επειδή πρακτικώς είναι αδύνατη η μέτρηση των Ρ και Ρ Ο, στην πράξη συγκρίνεται η ισχύς της δέσμης, που διαπερνά το διάλυμα του αναλύτη με την ισχύ της δέσμης, που διέρχεται μόνο από το διαλύτη (τυφλό διάλυμα). Το τυφλό δείγμα είναι το διάλυμα, που έχει υποστεί όλες ακριβώς τις επεξεργασίες, όπως και το άγνωστο δείγμα, αλλά δεν περιέχει την ουσία, που εξετάζουμε [159]. Ωστόσο, συχνά παρουσιάζονται αποκλίσεις από τη γραμμικότητα μεταξύ της μετρούμενης απορρόφησης και της συγκέντρωσης, όταν η οπτική διαδρομή b είναι σταθερή. Μερικές από αυτές τις αποκλίσεις είναι θεμελιώδους σημασίας και αντιπροσωπεύουν πραγματικούς περιορισμούς του νόμου των Lambert-Beer, ενώ άλλες οφείλονται είτε στον τρόπο μέτρησης, είτε σε μεταβολές της συγκέντρωσης λόγω χημικών μεταβολών στο διάλυμα. Οι προϋποθέσεις για να ισχύει ο εν λόγω νόμος αναγράφονται παρακάτω: Η προσπίπτουσα ακτινοβολία πρέπει να είναι μονοχρωματική. Το μοναδικό φαινόμενο, που λαμβάνει χώρα ανάμεσα στην ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία και στην εξεταζόμενη ουσία, είναι η απορρόφηση. Η απορρόφηση γίνεται σε έναν όγκο διαλύματος ομοιόμορφης διατομής. Τα διαλύματα δεν πρέπει να είναι πυκνά (απορρόφηση από 0.1-1). Τα μόρια, που απορροφούν, δρουν ανεξάρτητα το ένα με το άλλο και άσχετα από τον αριθμό και το είδος τους. Οι βασικές δομές ενός φασματοφωτόμετρου είναι: Πηγή ακτινοβολίας σταθερής ισχύος. Υποδοχείς δειγμάτων. Μονοχρωμάτορας για την απομόνωση της επιθυμητής ακτινοβολίας. Ανιχνευτής ακτινοβολίας, που μετατρέπει το οπτικό σήμα σε ηλεκτρικό. Σύστημα μετρήσεως, που περιλαμβάνει ενισχυτή σήματος, καθώς και όργανο αναγνώσεως. Για μετρήσεις απαιτείται μία πηγή συνεχούς φάσματος εκπομπής, της οποίας η ισχύς δεν μεταβάλλεται απότομα για μία μεγάλη περιοχή τιμών μήκους κύματος. Πιο συγκεκριμένα, όταν μελετάται η υπεριώδης περιοχή ( nm) χρησιμοποιείται λυχνία εκκενώσεως δευτερίου (D 2), ενώ η συνηθέστερη πηγή ορατής και εγγύς-υπέρυθρης ακτινοβολίας είναι η λυχνία νήματος βολφραμίου, δηλαδή χρήσιμη για περιοχή μήκους κύματος nm. Η ακτινοβολία, που εκπέμπεται από την πηγή, κατευθύνεται μέσω κατόπτρων προς το μονοχρωμάτορα (πρίσμα ή περιθλαστικό φράγμα), ο οποίος αναλύει το λευκό φως σε διάφορες μονοχρωματικές περιοχές και επιλέγει το επιθυμητό μήκος κύματος με μεγάλη ακρίβεια. Ακολούθως, ο διαχωριστής της δέσμης τη διχοτομεί και το ένα τμήμα της διέρχεται από την κυψελίδα, που περιέχει το εξεταζόμενο δείγμα, ενώ το δεύτερο τμήμα της περνά από την

58 κυψελίδα με το δείγμα αναφοράς. Για μετρήσεις στην περιοχή του υπεριώδους χρησιμοποιούνται κυψελίδες από χαλαζία, ενώ στο ορατό κυψελίδες από γυαλί ή από πλαστικό, με πάχος συνήθως 1 cm. Τέλος, οι δέσμες κατευθύνονται προς τους αντίστοιχους ανιχνευτές, οι οποίοι συνδυαζόμενοι βρίσκουν το σήμα, που οφείλεται στην ουσία, που θέλουμε να προσδιορίσουμε, ενώ ο ενισχυτής ενισχύει το εξερχόμενο σήμα. Η καταγραφή του σήματος γίνεται από ευπαθές φωτοκύτταρο και εκφράζεται σαν απορρόφηση ή διαπερατότητα [159,123] (Εικόνα 2.5.). Εικόνα 2.5. : Οργανολογία φασματοφωτόμετρου διπλής δέσμης [160]. Σήμερα, τα χρησιμοποιούμενα φασματοφωτόμετρα είναι διπλής δέσμης, ωστόσο υπάρχουν και όργανα απλής δέσμης, στα οποία δεν υπάρχει υποδοχή για διάλυμα αναφοράς και συνεπώς η δέσμη περνά μόνο από την κυψελίδα με το δείγμα, χωρίς να χωρίζεται. Αρχικά, μετράται το δείγμα αναφοράς, έτσι ώστε να μηδενιστούν οι παρεμβολές και στην συνέχεια εξετάζεται το προς ανάλυση δείγμα [159] ΥΓΡΗ ΧΡΩΜΑΤΟΓΡΑΦΙΑ ΥΨΗΛΗΣ ΑΠΟΔΟΣΗΣ (HIGH PERFORMANNCE LIQUID CHROMATOGRAPHY, ΗPLC) Η χρωματογραφική ανάλυση περιλαμβάνει σειρά τεχνικών φυσικού διαχωρισμού και προσδιορισμού των συστατικών μίγματος ανόργανων ή οργανικών ουσιών. Ο διαχωρισμός βασίζεται στις διαφορές, που υπάρχουν σε ορισμένες ιδιότητες των συστατικών ενός μίγματος, όπως είναι το σημείο ζέσεως, η πολικότητα, τα ηλεκτρικά φορτία, το μέγεθος των φορτίων κ.α. Ο καθορισμός της δομής και η μελέτη των ιδιοτήτων μία ουσίας προϋποθέτουν την απομόνωσή

59 της σε καθαρή κατάσταση. Η υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης είναι η πιο διαδεδομένη απ όλες τις αναλυτικές τεχνικές διαχωρισμού, λόγω της ευαισθησίας της, της εύκολης προσαρμογής της σε ακριβείς ποσοτικούς προσδιορισμούς και της καταλληλόλητάς της για διαχωρισμούς μη πτητικών ή θερμικά ευαίσθητων συστατικών. Επιπλέον, αποτελεί μία αποτελεσματική, εύκολη και γρήγορη μέθοδο [159,161]. Η HPLC έχει πολύ μεγάλη εφαρμογή στην ανάλυση βιολογικών και φαρμακευτικών ουσιών, καθώς και των μεταβολιτών τους. Ωστόσο, η οργανολογία της είναι πολυπλοκότερη και δαπανηρότερη από την οργανολογία άλλων ειδών χρωματογραφίας [159]. Η αρχή της μεθόδου στηρίζεται στη διαφορετική κατανομή των συστατικών ενός μίγματος μεταξύ δύο φάσεων, μιας ακίνητης (stationary phase) και μιας κινητής (mobile phase). Η κινητή φάση μετακινεί τα συστατικά του μίγματος επί της ακίνητης με διαφορετική ταχύτητα. Μία ουσία, η οποία συγκρατείται ισχυρότερα από την ακίνητη φάση, μετακινείται με μικρότερη ταχύτητα από κάποια άλλη, η οποία συγκρατείται λιγότερο ισχυρά [161]. Πιο συγκεκριμένα, η κινητή φάση προκαλεί μετατόπιση των συστατικών του μίγματος σε διαφορετικές θέσεις μέσα στη στήλη, οπότε εξέρχονται από εκείνη σε διαφορετικούς χρόνους, με αποτέλεσμα το διαχωρισμό τους. Συνεπώς, ο διαχωρισμός βασίζεται στους διαφορετικούς χρόνους συγκράτησης (t R) κάθε συστατικού μέσα στη στήλη [162]. Με την ανάπτυξη της υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης, οι χρόνοι διαχωρισμού μειώθηκαν σημαντικά. Στην τεχνική αυτή το υλικό πληρώσεως της στήλης είναι λεπτότατου διαμερισμού (σωματίδια πολύ μικρής διαμέτρου) και έχει υψηλή σφαιρική κανονικότητα έτσι ώστε να επιτυγχάνονται μεγάλου βαθμού ομοιομορφία και πυκνότητα πληρώσεως. Η υψηλή πυκνότητα πληρώσεως όμως με αυτά τα πολύ μικρά σωματίδια μειώνει την ταχύτητα ροής της κινητής φάσεως μέσα από τη στήλη (μεγάλη αντίσταση μεταφοράς) και για να επιτευχθεί μία λογική ταχύτητα ροής απαιτείται η εφαρμογή υψηλής πιέσεως στην κινητή φάση [161]. Ανάλογα με τις συνθήκες λειτουργίας της HPLC, η πίεση μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ psi.

60 Εικόνα 2.6. : Όργανο HPLC της εταιρίας Jasco [163]. Τα βασικά δομικά μέρη μιας συσκευής HPLC είναι τα ακόλουθα (Εικόνα 2.7): Σύστημα παροχής κινητής φάσης (φιάλες αποθήκευσης διαλυτών αντλία) Σύστημα εισαγωγής δείγματος (injector, αυτόματος δειγματολήπτης) Χρωματογραφική στήλη Ανιχνευτής Καταγραφέας Εικόνα 2.7. : Σχηματική απεικόνιση ενός συστήματος HPLC [164].

ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας

ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας Μάθημα 12 ο Κυτταρική Βιολογία (νανομετρικό μέγεθος) - Βιοδείκτες Διδάσκων Δρ. Ιωάννης Δρίκος Απόφοιτος Ιατρικής Σχολής Ιωαννίνων (ΠΙ)

Διαβάστε περισσότερα

Ανδρέας-Παναγιώτης Θεοδώρου Μαρία-Ιωάννα Μαλλιαρουδάκη Κωνσταντίνος Καλογερόπουλος Ιάκωβος Παπαϊωάννου Πελαγία Λυδία Πετροπούλου

Ανδρέας-Παναγιώτης Θεοδώρου Μαρία-Ιωάννα Μαλλιαρουδάκη Κωνσταντίνος Καλογερόπουλος Ιάκωβος Παπαϊωάννου Πελαγία Λυδία Πετροπούλου Ανδρέας-Παναγιώτης Θεοδώρου Μαρία-Ιωάννα Μαλλιαρουδάκη Κωνσταντίνος Καλογερόπουλος Ιάκωβος Παπαϊωάννου Πελαγία Λυδία Πετροπούλου «CELL NANOHEALERS: ΝΑΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΕΣ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΕ ΔΡΑΣΗ!» Ανδρέας-Παναγιώτης

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας

ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας Μάθημα 15 ο Νανοσωματίδια για γονιδιακή μεταφορά Διδάσκων Δρ. Ιωάννης Δρίκος Απόφοιτος Ιατρικής Σχολής Ιωαννίνων (ΠΙ) Απόφοιτος Βιολογίας,

Διαβάστε περισσότερα

Συνδέοντας τη Νανοτεχνολογία με τα Βιολογικά Συστήματα

Συνδέοντας τη Νανοτεχνολογία με τα Βιολογικά Συστήματα Συνδέοντας τη Νανοτεχνολογία με τα Βιολογικά Συστήματα Η νανοβιοτεχνολογία είναι ένας ραγδαία αναπτυσσόμενος κλάδος της σύγχρονης νανοεπιστήμης και νανοτεχνολογίας στον οποίον εφαρμόζονται τα εργαλεία

Διαβάστε περισσότερα

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ Καθώς η επιστημονική γνώση και κατανόηση αναπτύσσονται, ο μελλοντικός σχεδιασμός βιοτεχνολογικών προϊόντων περιορίζεται μόνο από τη φαντασία μας Βιοτεχνολογία

Διαβάστε περισσότερα

Υβριδικά μαγνητικά νανοσωματίδια για τη στοχευμένη χορήγηση σισπλατίνης σε καρκινικούς όγκους

Υβριδικά μαγνητικά νανοσωματίδια για τη στοχευμένη χορήγηση σισπλατίνης σε καρκινικούς όγκους ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ Υβριδικά μαγνητικά νανοσωματίδια για τη στοχευμένη χορήγηση σισπλατίνης σε καρκινικούς όγκους ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ UNIVERSITY OF PATRAS ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑΥΓΟΥΣΤΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ UNIVERSITY OF PATRAS ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Το φάρμακο κατανέμεται

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας

ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας Μάθημα 11 ο Νανοτεχνολογία εφαρμογές Διδάσκων Δρ. Ιωάννης Δρίκος Απόφοιτος Ιατρικής Σχολής Ιωαννίνων (ΠΙ) Απόφοιτος Βιολογίας, ΑΠΘ Διδάκτωρ

Διαβάστε περισσότερα

Ι. Ντότσικας, Επ. Καθηγητής Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ. Οι κυκλοδεξτρίνες (cyclodextrins, CDs)

Ι. Ντότσικας, Επ. Καθηγητής Φαρμακευτικής ΕΚΠΑ. Οι κυκλοδεξτρίνες (cyclodextrins, CDs) Οι κυκλοδεξτρίνες (cyclodextrins, CDs) Οι κυκλοδεξτρίνες είναι μία οικογένεια κυκλικών ολιγοσακχαριτών αποτελούμενες από μονομερή σακχάρων (α-d-γλυκοπυρανόζη) συνδεδεμένων μεταξύ τους με α - [1,4] γλυκοσιδικούς

Διαβάστε περισσότερα

Φαρμακοκινητική. Χρυσάνθη Σαρδέλη

Φαρμακοκινητική. Χρυσάνθη Σαρδέλη Φαρμακοκινητική Χρυσάνθη Σαρδέλη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Κλινικής Φαρμακολογίας Εργαστήριο Κλινικής Φαρμακολογίας Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, ΑΠΘ Φαρμακοκινητική Η Φαρμακοκινητική είναι η επιστήμη

Διαβάστε περισσότερα

Πολυλειτουργικά νανοκαψάκια για την στοχευμένη χορήγηση ιξαμπεπιλόνης: Σύνθεση και in vitro μελέτες

Πολυλειτουργικά νανοκαψάκια για την στοχευμένη χορήγηση ιξαμπεπιλόνης: Σύνθεση και in vitro μελέτες ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ Εργαστήριο Φαρμακευτικής Τεχνολογίας Πολυλειτουργικά νανοκαψάκια για την στοχευμένη χορήγηση ιξαμπεπιλόνης: Σύνθεση και in vitro μελέτες ΚΟΥΤΣΟΣΠΥΡΟΥ ΝΕΦΕΛΗ του

Διαβάστε περισσότερα

Επιστημονικά Δεδομένα για τη βιοχημική δράση της αντιοξειδωτικής Βιταμίνης C.

Επιστημονικά Δεδομένα για τη βιοχημική δράση της αντιοξειδωτικής Βιταμίνης C. Βιταμίνη C - Ενισχύει το ανοσοποιητικό με 20 διαφορετικούς τρόπους - ΚΑΛΑΜΠΑΚΑ CITY KALAMP Επιστημονικά Δεδομένα για τη βιοχημική δράση της αντιοξειδωτικής Βιταμίνης C. Η βιταμίνη C, γνωστή και ως ασκορβικό

Διαβάστε περισσότερα

ΔΠΘ - Τμήμα Δασολογίας & Διαχείρισης Περιβάλλοντος & Φυσικών Πόρων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΦΥΤΩΝ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΤΟΥ ΝΕΡΟΥ ΣΤΑ ΦΥΤΑ

ΔΠΘ - Τμήμα Δασολογίας & Διαχείρισης Περιβάλλοντος & Φυσικών Πόρων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΦΥΤΩΝ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΤΟΥ ΝΕΡΟΥ ΣΤΑ ΦΥΤΑ ΔΠΘ - Τμήμα Δασολογίας & Διαχείρισης Περιβάλλοντος & Φυσικών Πόρων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΦΥΤΩΝ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΤΟΥ ΝΕΡΟΥ ΣΤΑ ΦΥΤΑ Θερινό εξάμηνο 2011 Ο ρόλος του νερού στο φυτό Βασικότερο συστατικό των ιστών

Διαβάστε περισσότερα

Κωνσταντίνος Π. (Β 2 ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ

Κωνσταντίνος Π. (Β 2 ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Κωνσταντίνος Π. (Β 2 ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Βιοενεργητική είναι ο κλάδος της Βιολογίας που μελετά τον τρόπο με τον οποίο οι οργανισμοί χρησιμοποιούν ενέργεια για να επιβιώσουν και να υλοποιήσουν τις

Διαβάστε περισσότερα

ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ. Πετρολιάγκης Σταμάτης Τμήμα Γ4

ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ. Πετρολιάγκης Σταμάτης Τμήμα Γ4 ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ Πετρολιάγκης Σταμάτης Τμήμα Γ4 ΕΝΝΟΙΑ ΤΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ Η κυτταρική μεμβράνη ή πλασματική μεμβράνη είναι η εξωτερική μεμβράνη που περιβάλλει το κύτταρο

Διαβάστε περισσότερα

Εθνικόν και Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον Αθηνών ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας. Ιωάννης Ντότσικας. Επικ.

Εθνικόν και Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον Αθηνών ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας. Ιωάννης Ντότσικας. Επικ. Εθνικόν και Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον Αθηνών ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας Ιωάννης Ντότσικας Επικ. Καθηγητής 1 Οι κυκλοδεξτρίνες (Cyclodextrins, CDs) είναι κυκλικοί ολιγοσακχαρίτες

Διαβάστε περισσότερα

Νανοσωματίδια χρυσού για την στοχευμένη χορήγηση πακλιταξέλης σε καρκινικούς όγκους

Νανοσωματίδια χρυσού για την στοχευμένη χορήγηση πακλιταξέλης σε καρκινικούς όγκους Πανεπιστήμιο Πατρών Τμήματα Χημείας, Ιατρικής και Φαρμακευτικής ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Χημεία: Σχεδιασμός και Ανάπτυξη Φαρμακευτικών Προϊόντων» ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΔΡΕΑΣ Χ. ΣΕΡΓΙΔΗΣ Φαρμακοποιός

ΑΝΔΡΕΑΣ Χ. ΣΕΡΓΙΔΗΣ Φαρμακοποιός ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ Μεταπτυχιακή Διατριβή Μελέτη των παραμέτρων της σύνθεσης υβριδικών κολλοειδών νανοκρυστάλλων με υπερπαραμαγνητικές

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΫΛΙΚΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΥΛΙΚΩΝ ΜΕ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ. 3o Μάθημα 9 ο Εξάμηνο σπουδών Μάθημα Επιλογής Διδάσκων: Αν. Καθηγητής Ε.

ΒΙΟΫΛΙΚΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΥΛΙΚΩΝ ΜΕ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ. 3o Μάθημα 9 ο Εξάμηνο σπουδών Μάθημα Επιλογής Διδάσκων: Αν. Καθηγητής Ε. ΒΙΟΫΛΙΚΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΥΛΙΚΩΝ ΜΕ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ 3o Μάθημα 9 ο Εξάμηνο σπουδών Μάθημα Επιλογής Διδάσκων: Αν. Καθηγητής Ε. Αμανατίδης ΤΡΙΤΗ 24/10/2017 ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ Κατηγορίες

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΑΣΜΕΙΟΣ ΕΛΛΗΝΟΓΕΡΜΑΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

ΕΡΑΣΜΕΙΟΣ ΕΛΛΗΝΟΓΕΡΜΑΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΑΣΜΕΙΟΣ ΕΛΛΗΝΟΓΕΡΜΑΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Ιδιωτικό Γενικό Λύκειο Όνομα: Ημερομηνία:./04/2014 ΤΑΞΗ : A Λυκείου ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟ 1 ο ΘΕΜΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 11: Ενδοκρινείς αδένες ΒΙΟΛΟΓΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ

Διαβάστε περισσότερα

Από πού προέρχεται η θερμότητα που μεταφέρεται από τον αντιστάτη στο περιβάλλον;

Από πού προέρχεται η θερμότητα που μεταφέρεται από τον αντιστάτη στο περιβάλλον; 3. ΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ Ένα ανοικτό ηλεκτρικό κύκλωμα μετατρέπεται σε κλειστό, οπότε διέρχεται από αυτό ηλεκτρικό ρεύμα που μεταφέρει ενέργεια. Τα σπουδαιότερα χαρακτηριστικά της ηλεκτρικής ενέργειας είναι

Διαβάστε περισσότερα

Πηγή: ΑΠΟΛΥΜΑΝΣΗ ΤΟΥ ΠΟΣΙΜΟΥ ΝΕΡΟΥ : ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΤΟΥ ΧΛΩΡΙΟΥ, ΘΕΟΔΩΡΑΤΟΥ ΑΓΓΕΛΙΚΗ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ, ΜΥΤΙΛΗΝΗ 2005

Πηγή: ΑΠΟΛΥΜΑΝΣΗ ΤΟΥ ΠΟΣΙΜΟΥ ΝΕΡΟΥ : ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΤΟΥ ΧΛΩΡΙΟΥ, ΘΕΟΔΩΡΑΤΟΥ ΑΓΓΕΛΙΚΗ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ, ΜΥΤΙΛΗΝΗ 2005 Πηγή: ΑΠΟΛΥΜΑΝΣΗ ΤΟΥ ΠΟΣΙΜΟΥ ΝΕΡΟΥ : ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΤΟΥ ΧΛΩΡΙΟΥ, ΘΕΟΔΩΡΑΤΟΥ ΑΓΓΕΛΙΚΗ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΙΓΑΙΟΥ, ΜΥΤΙΛΗΝΗ 2005 ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΟΞΕΙΔΩΣΗΣ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι προχωρημένες τεχνικές

Διαβάστε περισσότερα

Πεπτικός σωλήνας Κύρια λειτουργία του είναι η εξασφάλιση του διαρκούς ανεφοδιασμού του οργανισμού με νερό, ηλεκτρολύτες και θρεπτικά συστατικά.

Πεπτικός σωλήνας Κύρια λειτουργία του είναι η εξασφάλιση του διαρκούς ανεφοδιασμού του οργανισμού με νερό, ηλεκτρολύτες και θρεπτικά συστατικά. Πεπτικός σωλήνας Κύρια λειτουργία του είναι η εξασφάλιση του διαρκούς ανεφοδιασμού του οργανισμού με νερό, ηλεκτρολύτες και θρεπτικά συστατικά. Στον πεπτικό σωλήνα πραγματοποιείται ο τεμαχισμός της τροφής

Διαβάστε περισσότερα

ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ

ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ Απαντήσεις του κριτηρίου αξιολόγησης στη βιολογία γενικής παιδείας 1 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΘΕΜΑ 1 ο Να γράψετε τον αριθμό καθεμίας από τις ημιτελείς προτάσεις 1 έως και 5, και δίπλα σε αυτόν το γράμμα που αντιστοιχεί

Διαβάστε περισσότερα

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ Προσοµοίωση Είναι γνωστό ότι η εξάσκηση των φοιτητών σε επίπεδο εργαστηριακών ασκήσεων, µε χρήση των κατάλληλων πειραµατοζώων, οργάνων και αναλωσίµων

Διαβάστε περισσότερα

Μικροοργανισμοί. Οι μικροοργανισμοί διακρίνονται σε: Μύκητες Πρωτόζωα Βακτήρια Ιούς

Μικροοργανισμοί. Οι μικροοργανισμοί διακρίνονται σε: Μύκητες Πρωτόζωα Βακτήρια Ιούς Μικροοργανισμοί Οι μικροοργανισμοί διακρίνονται σε: Μύκητες Πρωτόζωα Βακτήρια Ιούς Παθογόνοι μικροοργανισμοί Παθογόνοι μικροοργανισμοί ονομάζονται οι μικροοργανισμοί που χρησιμοποιούν τον άνθρωπο ως ξενιστή

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ 2. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ Οι όγκοι χαρακτηρίζονται από πολλαπλές αλλαγές του μεταβολισμού. Η χαρακτηριστική μεταβολική λειτουργία μπορεί να μετρηθεί in vivo με τη βοήθεια ενός ραδιοσημασμένου

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΜΕΣΗ COOMBS

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΜΕΣΗ COOMBS ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΜΕΣΗ COOMBS ΑΜΕΣΗ COOMBS Θεμελιώδες γνώρισμα του κάθε οργανισμού είναι ότι αναγνωρίζει τα κύτταρα των άλλων οργανισμών ως ξένα Αντιδρά με σκοπό την καταστροφή ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΩΣΜΩΣΗ ΚΑΙ ΟΙ ΝΕΦΡΟΙ

ΩΣΜΩΣΗ ΚΑΙ ΟΙ ΝΕΦΡΟΙ ΩΣΜΩΣΗ ΚΑΙ ΟΙ ΝΕΦΡΟΙ ΠΩΣ ΜΕΤΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΟΙ ΟΥΣΙΕΣ ΣΤΑ ΥΓΡΑ Μεταφορά τροφών και αποβολή μη χρήσιμων ουσιών: Διάχυση (π.χ. το CO 2 που παράγεται κατά τον μεταβολισμό των κυττάρων, διαχέεται από τα κύτταρα

Διαβάστε περισσότερα

Εφαρμογές αρχών φαρμακολογίας

Εφαρμογές αρχών φαρμακολογίας Εφαρμογές αρχών φαρμακολογίας Χριστίνα Δάλλα Λέκτορας Φαρμακολογίας Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών cdalla@med.uoa.gr www.med.uoa.gr/pharmacology Ισχύς (potency) ενός φαρμάκου (συνήθως εκφράζεται σε

Διαβάστε περισσότερα

Τα χημικά στοιχεία που είναι επικρατέστερα στους οργανισμούς είναι: i..

Τα χημικά στοιχεία που είναι επικρατέστερα στους οργανισμούς είναι: i.. ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΟ 1 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ «XHMIKH ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ» ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΑΙ Η ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΖΩΗΣ Α. ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ ΜΕΣΑ ΣΤΗΝ ΤΑΞΗ 1. Όταν αναφερόμαστε στον όρο «Χημική Σύσταση του Κυττάρου», τί νομίζετε ότι

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ Μελέτη υβριδικών μαγνητικών νανοσωματιδίων για την ελεγχόμενη χορήγηση αντικαρκινικών ουσιών Αναγνώστου Ελένη-Χριστίνα

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο...2 I. Εφαρµογές της βιοτεχνολογίας στην ιατρική...2 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ...7 ΝΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΣΕΤΕ ΤΑ ΚΕΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΛΕΞΗ...

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο...2 I. Εφαρµογές της βιοτεχνολογίας στην ιατρική...2 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ...7 ΝΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΣΕΤΕ ΤΑ ΚΕΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΛΕΞΗ... ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο...2 I. Εφαρµογές της βιοτεχνολογίας στην ιατρική...2 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ...7 ΝΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΣΕΤΕ ΤΑ ΚΕΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΛΕΞΗ...10 1 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο I. Εφαρµογές της βιοτεχνολογίας

Διαβάστε περισσότερα

Αιωρήματα & Γαλακτώματα

Αιωρήματα & Γαλακτώματα Αιωρήματα & Γαλακτώματα Εαρινό εξάμηνο Ακ. Έτους 2014-15 Μάθημα 2ο 25 February 2015 Αιωρήματα Γαλακτώματα 1 Παρασκευή αιωρημάτων Οι μέθοδοι παρασκευής αιωρημάτων κατατάσσονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες

Διαβάστε περισσότερα

Χημικές αντιδράσεις καταλυμένες από στερεούς καταλύτες

Χημικές αντιδράσεις καταλυμένες από στερεούς καταλύτες Χημικές αντιδράσεις καταλυμένες από στερεούς καταλύτες Σε πολλές χημικές αντιδράσεις, οι ταχύτητές τους επηρεάζονται από κάποια συστατικά τα οποία δεν είναι ούτε αντιδρώντα ούτε προϊόντα. Αυτά τα υλικά

Διαβάστε περισσότερα

ΔΠΘ - Τμήμα Δασολογίας & Διαχείρισης Περιβάλλοντος & Φυσικών Πόρων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΦΥΤΩΝ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΒΛΑΣΤΗΣΗ ΤΩΝ ΣΠΕΡΜΑΤΩΝ

ΔΠΘ - Τμήμα Δασολογίας & Διαχείρισης Περιβάλλοντος & Φυσικών Πόρων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΦΥΤΩΝ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΒΛΑΣΤΗΣΗ ΤΩΝ ΣΠΕΡΜΑΤΩΝ ΔΠΘ - Τμήμα Δασολογίας & Διαχείρισης Περιβάλλοντος & Φυσικών Πόρων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΦΥΤΩΝ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΒΛΑΣΤΗΣΗ ΤΩΝ ΣΠΕΡΜΑΤΩΝ Θερινό εξάμηνο 2011 ΣΠΕΡΜΑΤΟΦΥΤΑ Τα πιο διαδεδομένα είδη της γήινης βλάστησης βάση διατροφής

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 7 - Ένζυμα, οι μηχανισμοί της ζωής

Κεφάλαιο 7 - Ένζυμα, οι μηχανισμοί της ζωής 1 Απόσπασμα από το βιβλίο «Πως να ζήσετε 150 χρόνια» του Dr. Δημήτρη Τσουκαλά Κεφάλαιο 7 - Ένζυμα, οι μηχανισμοί της ζωής Μικροσκοπικοί οργανισμοί που ρυθμίζουν τη λειτουργία του ανθρώπινου σώματος σε

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Β ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΗ ΣΥΝΑΨΗ

ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Β ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΗ ΣΥΝΑΨΗ ΜΑΘΗΜΑ 3ο ΜΕΡΟΣ Β ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Η νευρομυϊκή σύναψη αποτελεί ιδιαίτερη μορφή σύναψης μεταξύ του κινητικού νευρώνα και της σκελετικής μυϊκής ίνας Είναι ορατή με το οπτικό μικροσκόπιο Στην

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας

ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΣΤ ΕΞΑΜΗΝΟΥ Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Τ.Ε.Ι. Αθήνας Μάθημα 14 ο Νανοαισθητήρες Διδάσκων Δρ. Ιωάννης Δρίκος Απόφοιτος Ιατρικής Σχολής Ιωαννίνων (ΠΙ) Απόφοιτος Βιολογίας, ΑΠΘ Διδάκτωρ Πανεπιστημίου

Διαβάστε περισσότερα

ΠΩΣ ΕΠΙΔΡΑ Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

ΠΩΣ ΕΠΙΔΡΑ Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΠΩΣ ΕΠΙΔΡΑ Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Η άσκηση, επιφέρει ευεργετικά αποτελέσματα στα διάφορα συστήματα του οργανισμού. Τα αποτελέσματα αυτά ενδέχεται να είναι παροδικά ή μόνιμα ανάλογα

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΣΕ ΥΔΑΤΙΚΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΣΕ ΥΔΑΤΙΚΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΣΕ ΥΔΑΤΙΚΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΜΟΝΤΕΛΑ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ 1. Μονοστιβάδες 2. Διπλοστιβάδες 3. Λιποσώματα 1.1 ΜΟΝΟΣΤΙΒΑΔΕΣ Σχηματίζονται από μη-πολικά μόρια στη μεσόφαση αέρα/νερού Συσκευή

Διαβάστε περισσότερα

ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) ΚΑΤΑΤΑΚΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΚ.ΕΤΟΥΣ 2014-2015 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ

ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) ΚΑΤΑΤΑΚΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΚ.ΕΤΟΥΣ 2014-2015 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) ΚΑΤΑΤΑΚΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΚ.ΕΤΟΥΣ 2014-2015 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΘΕΜΑΤΑ 1.Πώς οι κινητικές παράμετροι Κ m και K cat χρησιμεύουν για να συγκριθεί η ανακύκλωση διαφορετικών

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ: Τεχνολογία Μετρήσεων ΙΙ

ΜΑΘΗΜΑ: Τεχνολογία Μετρήσεων ΙΙ ΜΑΘΗΜΑ: Τεχνολογία Μετρήσεων ΙΙ ΔΙΔΑΣΚΩΝ: Αν. Καθ. Δρ Μαρία Α. Γούλα ΤΜΗΜΑ: Μηχανικών Περιβάλλοντος & Μηχανικών Αντιρρύπανσης 1 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative

Διαβάστε περισσότερα

να ταράξουν την λειτουργία των ιστών και των οργάνων του; α. τη θέση τους στο ανθρώπινο σώμα β. την γενικευμένη ή εξειδικευμένη δράση

να ταράξουν την λειτουργία των ιστών και των οργάνων του; α. τη θέση τους στο ανθρώπινο σώμα β. την γενικευμένη ή εξειδικευμένη δράση Ερωτήσεις κατανόησης της θεωρίας του 1 ο κεφαλαίου (συνέχεια) 1. Από τι εξαρτάται η επιβίωση του ανθρώπου και ποιοι εξωτερικοί παράγοντες θα μπορούσαν να ταράξουν την λειτουργία των ιστών και των οργάνων

Διαβάστε περισσότερα

Συστήματα επικοινωνίας Ανθρωπίνου σώματος. ενδοκρινολογικό νευρικό σύστημα

Συστήματα επικοινωνίας Ανθρωπίνου σώματος. ενδοκρινολογικό νευρικό σύστημα Κύτταρο Το κύτταρο αποτελείται από μέρη τα οποία έχουν συγκεκριμένη δομή και επιτελούν μία συγκεκριμένη λειτουργία στην όλη οργάνωση του κυττάρου. Δομή κυτταροπλασματικής μεμβράνης Συστήματα επικοινωνίας

Διαβάστε περισσότερα

ΕΝΖΥΜΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΕΤΕΡΟΓΕΝΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ

ΕΝΖΥΜΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΕΤΕΡΟΓΕΝΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΝΖΥΜΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΕΤΕΡΟΓΕΝΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΝΖΥΜΩΝ ΣΕ ΔΙΑΛΥΜΑ ΕΠΕΝΕΡΓΟΥΝΤΩΝ ΣΕ ΑΔΙΑΛΥΤΑ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΑ το υπόστρωμα σε στερεά (αδιάλυτη) μορφή κλασσική περίπτωση: η υδρόλυση αδιάλυτων πολυμερών

Διαβάστε περισσότερα

Μικροενθυλάκωση βιοδραστικών ουσιών. Ειρήνη Στρατή

Μικροενθυλάκωση βιοδραστικών ουσιών. Ειρήνη Στρατή Μικροενθυλάκωση βιοδραστικών ουσιών Ειρήνη Στρατή Μικροενθυλάκωση (microencapsulation) Τεχνική κατά την οποία μια ουσία ή μίγμα ουσιών, περιβάλλεται από ένα άλλο υλικό, το οποίο ονομάζεται μέσο εγκλεισμού,

Διαβάστε περισσότερα

Το πιο μικρό και συμπαγές LASER μεγάλης ισχύος για την φυσικοθεραπεία και την φυσική αποκατάσταση

Το πιο μικρό και συμπαγές LASER μεγάλης ισχύος για την φυσικοθεραπεία και την φυσική αποκατάσταση Το πιο μικρό και συμπαγές LASER μεγάλης ισχύος για την φυσικοθεραπεία και την φυσική αποκατάσταση Χημικοί Μηχανισμοί Παραγωγή εξ επαγωγής, φωτο-χημικών φαινομένων φωτο-ευαισθητοποίησης και φωτο-απομάκρυνσης.

Διαβάστε περισσότερα

Περιήγηση στο εσωτερικό του Κυττάρου. Φώτης Καρβέλης

Περιήγηση στο εσωτερικό του Κυττάρου. Φώτης Καρβέλης Περιήγηση στο εσωτερικό του Κυττάρου Φώτης Καρβέλης Όλα τα κύτταρα οριοθετούνται από την πλασματική μεμβράνη ή το κυτταρικό τοίχωμα που την περιβάλλει. Εσωτερικά της πλασματικής μεμβράνης υπάρχουν τα οργανίδια

Διαβάστε περισσότερα

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΜΗ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ 4 ο ΜΑΘΗΜΑ ΘΕΩΡΙΑ 2017

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΜΗ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ 4 ο ΜΑΘΗΜΑ ΘΕΩΡΙΑ 2017 ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΜΗ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ 4 ο ΜΑΘΗΜΑ ΘΕΩΡΙΑ 2017 Εξοπλισμός και Υλικά Σε ένα σιδηρομαγνητικό υλικό, το μαγνητικό πεδίο που επάγεται πρέπει να βρίσκει την ασυνέχεια υπό γωνία 90 ο ή 45 ο μοίρες.

Διαβάστε περισσότερα

ΣΤΕΡΕΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΙΘΕΡΙΩΝ ΕΛΑΙΩΝ

ΣΤΕΡΕΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΙΘΕΡΙΩΝ ΕΛΑΙΩΝ ΣΤΕΡΕΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΙΘΕΡΙΩΝ ΕΛΑΙΩΝ http://www.ypaithros.gr/kalliergeia-me-prooptikh-h-riganh/ http://www.bostanistas.gr/?i=bostanistas.el.article&id=3551 http://www.ethnos.gr/ epaggelmatikes_eukairies/arthro/

Διαβάστε περισσότερα

Σκοπός: Περιγραφή της συμπεριφοράς των νευρικών κυττάρων και ποσοτικά και ποιοτικά.

Σκοπός: Περιγραφή της συμπεριφοράς των νευρικών κυττάρων και ποσοτικά και ποιοτικά. Σκοπός: Περιγραφή της συμπεριφοράς των νευρικών κυττάρων και ποσοτικά και ποιοτικά. Τα νευρικά κύτταρα περιβάλλονται από μία πλασματική μεμβράνη της οποίας κύρια λειτουργία είναι να ελέγχει το πέρασμα

Διαβάστε περισσότερα

αποτελούν το 96% κ.β Ποικιλία λειτουργιών

αποτελούν το 96% κ.β Ποικιλία λειτουργιών ΧΗΜΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΟΥ ΣΥΝΘΕΤΟΥΝ ΤΟΥΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥΣ 92 στοιχεία στο φλοιό της Γης 27 απαραίτητα για τη ζωή H, Ο, Ν, C αποτελούν το 96% κ.β S, Ca, P, Cl, K, Na, Mg αποτελούν το 4% κ.β. Fe, I Ιχνοστοιχεία αποτελούν

Διαβάστε περισσότερα

Αρχές Ηλεκτροθεραπείας Φυσική του Ηλεκτρισμού Ηλεκτροφυσιολογία Γαλβανικά ρεύματα Παλμικά-εναλλασσόμενα ρεύματα Μαγνητικά πεδία Υπέρηχοι Ακτινοβολιες

Αρχές Ηλεκτροθεραπείας Φυσική του Ηλεκτρισμού Ηλεκτροφυσιολογία Γαλβανικά ρεύματα Παλμικά-εναλλασσόμενα ρεύματα Μαγνητικά πεδία Υπέρηχοι Ακτινοβολιες Περιεχόμενα μαθήματος Αρχές Ηλεκτροθεραπείας Φυσική του Ηλεκτρισμού Ηλεκτροφυσιολογία Γαλβανικά ρεύματα Παλμικά-εναλλασσόμενα ρεύματα Μαγνητικά πεδία Υπέρηχοι Ακτινοβολιες - Laser Θερμοθεραπεία Υδροθεραπεία

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΜΕΓΑΛΩΝ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΑΠΟ ΑΠΟΒΛΗΤΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΩΝΤΑΣ ΔΙΑΠΥΡΩΜΕΝΑ ΤΣΟΦΛΙΑ ΑΥΓΩΝ ΚΑΙ Η ΣΥΝΘΕΣΗ BRUSHITE ΩΣ ΤΕΛΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ

ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΜΕΓΑΛΩΝ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΑΠΟ ΑΠΟΒΛΗΤΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΩΝΤΑΣ ΔΙΑΠΥΡΩΜΕΝΑ ΤΣΟΦΛΙΑ ΑΥΓΩΝ ΚΑΙ Η ΣΥΝΘΕΣΗ BRUSHITE ΩΣ ΤΕΛΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ Σχολή Γεωτεχνικών Επιστημών και Διαχείρισης Περιβάλλοντος Πτυχιακή εργασία ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΜΕΓΑΛΩΝ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΑΠΟ ΑΠΟΒΛΗΤΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΩΝΤΑΣ ΔΙΑΠΥΡΩΜΕΝΑ ΤΣΟΦΛΙΑ ΑΥΓΩΝ ΚΑΙ Η ΣΥΝΘΕΣΗ BRUSHITE ΩΣ ΤΕΛΙΚΟ

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ Β ΛΥΚΕΙΟΥ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ Β ΛΥΚΕΙΟΥ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Οι Βιολογικές Μεμβράνες Είναι δυναμικές και όχι στατικές δομές που επιτελούν πολλές λειτουργίες στα κύτταρα. Πρέπει να γνωρίζετε Τη σύσταση βιολογικών μεμβρανών Τι προβλέπει το μοντέλο του ρευστού μωσαϊκού

Διαβάστε περισσότερα

Autonomous movement of platinum-loaded stomatocytes

Autonomous movement of platinum-loaded stomatocytes Autonomous movement of platinum-loaded stomatocytes Daniela A. Wilson, Roeland J. M. Nolte and Jan C. M. van Hest, NATURE CHEMISTRY, advance paper ΓΙΩΡΓΟΣ ΦΡΑΓΚΙΑΔΑΚΗΣ 364 ΣΤΟΧΟΣ Στη φύση υπάρχει μια συνεχής

Διαβάστε περισσότερα

Βιοϋλικά. Ενότητα 8: Ιδιότητες Βιοϋλικών Δοκιμές Βιοσυμβατότητας. Ελευθέριος Αμανατίδης Πολυτεχνική Σχολή Τμήμα Χημικών Μηχανικών

Βιοϋλικά. Ενότητα 8: Ιδιότητες Βιοϋλικών Δοκιμές Βιοσυμβατότητας. Ελευθέριος Αμανατίδης Πολυτεχνική Σχολή Τμήμα Χημικών Μηχανικών Βιοϋλικά Ενότητα 8: Ιδιότητες Βιοϋλικών Δοκιμές Βιοσυμβατότητας Ελευθέριος Αμανατίδης Πολυτεχνική Σχολή Τμήμα Χημικών Μηχανικών Περιεχόμενα ενότητας Νανοσωματίδια Ορισμός Μέθοδοι παρασκευής Ιδιαιτερότητες

Διαβάστε περισσότερα

Εφαρμογές Νανοτεχνολογίας στην Ιατρική

Εφαρμογές Νανοτεχνολογίας στην Ιατρική Μελέτη Εφαρμογές Νανοτεχνολογίας στην Ιατρική Mια Υπόσχεση για το Μέλλον* Δ.Κ. Η εφαρμογή της νανοτεχνολογίας στη ιατρική έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη μίας νέας γενιάς διαγνωστικών εργαλείων τα οποία παρέχουν

Διαβάστε περισσότερα

Κροκίδωση Συσσωμάτωση Χημική κατακρήμνιση Πηγή: Μαρία Λοϊζίδου, ΕΜΠ, Αθήνα 2006

Κροκίδωση Συσσωμάτωση Χημική κατακρήμνιση Πηγή: Μαρία Λοϊζίδου, ΕΜΠ, Αθήνα 2006 Κροκίδωση Συσσωμάτωση Χημική κατακρήμνιση Πηγή: Μαρία Λοϊζίδου, ΕΜΠ, Αθήνα 2006 Η χημική κατακρήμνιση βασίζεται στη λειτουργία της συσσωμάτωσης και κροκίδωσης των κολλοειδών σωματιδίων που υπάρχουν αρχικά

Διαβάστε περισσότερα

Μεταπτυχιακή διατριβή

Μεταπτυχιακή διατριβή ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΥΠΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΓΕΩΤΕΧΝΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΙ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ Μεταπτυχιακή διατριβή ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ ΑΡΤΕΜΙΣΙΝΙΝΗΣ ΜΕ ΑΙΜΙΝΗ ΚΑΙ ΑΙΜΑΤΙΝΗ ΜΕΣΩ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΑΣ ΥΠΕΡΥΘΡΟΥ

Διαβάστε περισσότερα

Πτυχιακή εργασία. Ελένη Κυριάκου

Πτυχιακή εργασία. Ελένη Κυριάκου Σχολή Γεωπονικών Επιστημών και Διαχείρισης Περιβάλλοντος Πτυχιακή εργασία Βιοδιάσπαση Ιοντικών Υγρών σε Διαφορετικές Θερμοκρασίες από τον Sphingomonas sp. VITPTHJ Ελένη Κυριάκου Λεμεσός, Μάιος 2017 ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ

Διαβάστε περισσότερα

Η Φυσική των ζωντανών Οργανισμών (10 μονάδες)

Η Φυσική των ζωντανών Οργανισμών (10 μονάδες) Η Φυσική των ζωντανών Οργανισμών (10 μονάδες) Δεδομένα: Κανονική Ατμοσφαιρική Πίεση, P 0 = 1.013 10 5 Pa = 760 mmhg Μέρος A. Η φυσική του κυκλοφορικού συστήματος. (4.5 μονάδες) Q3-1 Στο Μέρος αυτό θα μελετήσετε

Διαβάστε περισσότερα

BΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

BΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ BΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ 1. ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ 2. BΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ Ι. ΑΤΟΜΑ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑ ΙΙ. ΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΣΜΟΙ ΙΙΙ. ΜΑΚΡΟΜΟΡΙΑ ΣΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Δελτίο μαθήματος (Syllabus): ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Κωδικός μαθήματος: 79 Κύκλος/Επίπεδο σπουδών: Εξάμηνο σπουδών: Προπτυχιακό 8 ο Εξάμηνο Τύπος μαθήματος Υποβάθρου / Γενικών Γνώσεων

Διαβάστε περισσότερα

Εργασία για το μάθημα της Βιολογίας. Περίληψη πάνω στο κεφάλαιο 3 του σχολικού βιβλίου

Εργασία για το μάθημα της Βιολογίας. Περίληψη πάνω στο κεφάλαιο 3 του σχολικού βιβλίου Εργασία για το μάθημα της Βιολογίας Περίληψη πάνω στο κεφάλαιο 3 του σχολικού βιβλίου Στο 3 ο κεφάλαιο του βιβλίου η συγγραφική ομάδα πραγματεύεται την ενέργεια και την σχέση που έχει αυτή με τους οργανισμούς

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ. Στοιχείο O C H N Ca P K S Na Mg περιεκτικότητα % ,5 1 0,35 0,25 0,15 0,05

ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ. Στοιχείο O C H N Ca P K S Na Mg περιεκτικότητα % ,5 1 0,35 0,25 0,15 0,05 ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ Βιοχημεία: είναι η επιστήμη που ασχολείται με τη μελέτη των οργανικών ενώσεων που συναντώνται στον οργανισμό, καθώς και με τον μεταβολισμό τους. ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ 108 στοιχεία

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΩΝ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΩΝ ΔΙΕΡΓΑΣΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ 0ΥΣΙΩΝ ΣΕ ΥΔΑΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΑΛΕΞΡΙΑ Ε.

ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΩΝ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΩΝ ΔΙΕΡΓΑΣΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ 0ΥΣΙΩΝ ΣΕ ΥΔΑΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΑΛΕΞΡΙΑ Ε. ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΩΝ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΩΝ ΔΙΕΡΓΑΣΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ 0ΥΣΙΩΝ ΣΕ ΥΔΑΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΑΛΕΞΡΙΑ Ε. ΒΥΜΙΩΤΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η μελέτη

Διαβάστε περισσότερα

Εφαρμοσμένη Διατροφική Ιατρική

Εφαρμοσμένη Διατροφική Ιατρική Γλωσσάρι για το Μάθημα της Διατροφικής Ιατρικής Λιπαρά οξέα: περιέχουν μακριές αλυσίδες μορίων που αποτελούν σχεδόν όλο το σύμπλεγμα λιπιδίων τόσο για τα ζωικά όσο και για τα φυτικά λίπη. Αν αποκοπούν

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΝΘΕΣΗ ΝΑΝΟΣΩΛΗΝΩΝ ΑΝΘΡΑΚΑ ΜΕΣΩ ΘΕΡΜΟΛΥΣΗΣ ΟΡΓΑΜΟΜΕΤΑΛΛΙΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ ΣΕ ΣΤΕΡΕΑ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

ΣΥΝΘΕΣΗ ΝΑΝΟΣΩΛΗΝΩΝ ΑΝΘΡΑΚΑ ΜΕΣΩ ΘΕΡΜΟΛΥΣΗΣ ΟΡΓΑΜΟΜΕΤΑΛΛΙΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ ΣΕ ΣΤΕΡΕΑ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΝΑΝΟΣΩΛΗΝΩΝ ΑΝΘΡΑΚΑ ΜΕΣΩ ΘΕΡΜΟΛΥΣΗΣ ΟΡΓΑΜΟΜΕΤΑΛΛΙΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ ΣΕ ΣΤΕΡΕΑ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ Α.Μ. Νέτσου 1, Ε. Χουντουλέση 1, Μ.Περράκη 2, Α.Ντζιούνη 1, Κ. Κορδάτος 1 1 Σχολή Χημικών Μηχανικών, ΕΜΠ 2 Σχολή

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ 3.1 ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ

ΕΡΓΑΣΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ 3.1 ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΕΡΓΑΣΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ 3.1 ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ Οι οργανισμοί εξασφαλίζουν ενέργεια, για τις διάφορες λειτουργίες τους, διασπώντας θρεπτικές ουσίες που περιέχονται στην τροφή τους. Όμως οι φωτοσυνθετικοί

Διαβάστε περισσότερα

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ Με βάση τη θέση στο ανθρώπινο σώμα Με βάση την ιδιότητα για γενικευμένη ή εξειδικευμένη δράση Εξωτερικοί εσωτερικοί μη ειδικοί μηχανισμοί ειδικοί

Διαβάστε περισσότερα

µε βελτιωµένες ιδιότητες ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ρ. Αντώνιος Παπαδόπουλος

µε βελτιωµένες ιδιότητες ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ρ. Αντώνιος Παπαδόπουλος Θερµικά τροποποιηµένη ξυλεία: Μία νέα τεχνική για ξύλο µε βελτιωµένες ιδιότητες ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ρ. Αντώνιος Παπαδόπουλος Εισαγωγή Το ξύλο αποτελεί ιδανική πρώτη ύλη για πολλές κατασκευές. Η βιοµηχανία ξύλου

Διαβάστε περισσότερα

ΝΑΝΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ Τα τελευταία χρόνια τα οργανικά ηλεκτρονικά (ΟΗ) αποτελούν έναν από τους πιο ραγδαία αναπτυσσόμενους

ΝΑΝΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ Τα τελευταία χρόνια τα οργανικά ηλεκτρονικά (ΟΗ) αποτελούν έναν από τους πιο ραγδαία αναπτυσσόμενους ΤΙ ΑΚΡΙΒΩΣ ΕΊΝΑΙ Η ΝΑΝΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ Η ΝΑΝΟΕΠΙΣΤΗΜΕΣ Ως Νανοτεχνολογία ορίζεται η επιστήμη, η μηχανική και η τεχνολογία στην νανοκλίμακα, δηλαδή στην κλίμακα διαστάσεων από 1 έως 100nm. Με άλλα λόγια

Διαβάστε περισσότερα

ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ. Οι ρυθμιστές του οργανισμού

ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ. Οι ρυθμιστές του οργανισμού ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ Οι ρυθμιστές του οργανισμού Είδη αδένων στον άνθρωπο o Εξωκρινείς αδένες: εκκρίνουν το προϊόν τους μέσω εκφορητικού πόρου είτε στην επιφάνεια του σώματος (π.χ. ιδρωτοποιοί και σμηγματογόνοι

Διαβάστε περισσότερα

ΕΝΑΝΤΙΑ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΕ ΚΟΙΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Η ΜΕ ΝΑΝΟΦΑΡΜΑΚΑ?

ΕΝΑΝΤΙΑ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΕ ΚΟΙΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Η ΜΕ ΝΑΝΟΦΑΡΜΑΚΑ? Η ΕΝ ΑΘΗΝΑΙΣ ΦΙΛΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΕΝΑΝΤΙΑ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΕ ΚΟΙΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Η ΜΕ ΝΑΝΟΦΑΡΜΑΚΑ? Ευδοκία Κολιάκου Χριστίνα Κοτίνου Κωνσταντίνα Σκλιάμη Αγλαΐα Σφακάκη Χαρούλα Σφέτσα Υπεύθυνες καθηγήτριες:

Διαβάστε περισσότερα

4. Ως αυτότροφοι οργανισμοί χαρακτηρίζονται α. οι καταναλωτές Α τάξης. β. οι παραγωγοί. γ. οι αποικοδομητές. δ. οι καταναλωτές Β τάξης.

4. Ως αυτότροφοι οργανισμοί χαρακτηρίζονται α. οι καταναλωτές Α τάξης. β. οι παραγωγοί. γ. οι αποικοδομητές. δ. οι καταναλωτές Β τάξης. ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1ο Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω ημιτελείς προτάσεις 1 έως 5 και δίπλα το γράμμα που αντιστοιχεί στη λέξη ή στη φράση, η οποία

Διαβάστε περισσότερα

(dietary fiber, nonnutritive fiber)

(dietary fiber, nonnutritive fiber) KΥΤΤΑΡΙΝΗ - ΦΥΤΙΚΕΣ ΙΝΕΣ Στα τρόφιμα, παράλληλα με τους υδατάνθρακες που πέπτονται στον ανθρώπινο οργανισμό (δηλαδή που υδρολύονται, απορροφώνται και μεταβολίζονται κατά τα γνωστά), υπάρχουν και υδατάνθρακες

Διαβάστε περισσότερα

IΣTOΛOΓIA. Tα δείγµατα του βιολογικού υλικού λαµβάνονται µε > βελόνες ενδοσκοπικούς σωλήνες εύκαµπτους καθετήρες

IΣTOΛOΓIA. Tα δείγµατα του βιολογικού υλικού λαµβάνονται µε > βελόνες ενδοσκοπικούς σωλήνες εύκαµπτους καθετήρες IΣTOΛOΓIA H ιστολογία κλάδος της ιατρικής που µελετά > υφή βιολογικού υλικού και τους τρόπους που τα επιµέρους συστατικά στοιχεία σχετίζονται µεταξύ τους δοµικά & λειτουργικά Tα δείγµατα του βιολογικού

Διαβάστε περισσότερα

Επίδραση και άλλων παραγόντων στην Αλλοστερική συμπεριφορά της Αιμοσφαιρίνης

Επίδραση και άλλων παραγόντων στην Αλλοστερική συμπεριφορά της Αιμοσφαιρίνης Επίδραση και άλλων παραγόντων στην Αλλοστερική συμπεριφορά της Αιμοσφαιρίνης Καθώς το οξυγόνο χρησιμοποιείται στους ιστούς παράγεται CO2 το οποίο πρέπει να μεταφερθεί πίσω στους πνεύμονες ή τα βράγχια

Διαβάστε περισσότερα

Κροκίδωση - Συσσωµάτωση

Κροκίδωση - Συσσωµάτωση ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΝΕΡΟΥ ΚΑΙ ΥΓΡΩΝ ΑΠΟΒΛΗΤΩΝ Αχαρνών 364 & Γλαράκι 10Β, Αθήνα, 11145 Τηλ: 211 1820 163-4-5 Φαξ: 211 1820 166 e-mail: enerchem@enerchem.gr web site: www.enerchem.gr Κροκίδωση - Συσσωµάτωση Πηγή:

Διαβάστε περισσότερα

ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) ΚΑΤΑΤΑΚΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΚ.ΕΤΟΥΣ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ

ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) ΚΑΤΑΤΑΚΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΚ.ΕΤΟΥΣ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) ΚΑΤΑΤΑΚΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΚ.ΕΤΟΥΣ 2015-2016 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ 1)Πώς το φαινόμενο Bohr επηρεάζει την πρόσδεση οξυγόνου στην αιμοσφαιρίνη; Που συνδέονται τα ιόντα

Διαβάστε περισσότερα

Μηχανική και Ανάπτυξη Διεργασιών 7ο Εξάμηνο, Σχολή Χημικών Μηχανικών ΕΜΠ ΥΓΡΗ ΕΚΧΥΛΙΣΗ

Μηχανική και Ανάπτυξη Διεργασιών 7ο Εξάμηνο, Σχολή Χημικών Μηχανικών ΕΜΠ ΥΓΡΗ ΕΚΧΥΛΙΣΗ Μηχανική και Ανάπτυξη Διεργασιών 7ο Εξάμηνο, Σχολή Χημικών Μηχανικών ΕΜΠ ΥΓΡΗ ΕΚΧΥΛΙΣΗ Η υγρή εκχύλιση βρίσκει εφαρμογή όταν. Η σχετική πτητικότητα των συστατικών του αρχικού διαλύματος είναι κοντά στη

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ 8 (ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ) ΦΑΣΜΑΤΟΦΩΤΟΜΕΤΡΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ 8 (ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ) ΦΑΣΜΑΤΟΦΩΤΟΜΕΤΡΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ 8 (ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ) ΦΑΣΜΑΤΟΦΩΤΟΜΕΤΡΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Με τον όρο αυτό ονοµάζουµε την τεχνική ποιοτικής και ποσοτικής ανάλυσης ουσιών µε βάση το µήκος κύµατος και το ποσοστό απορρόφησης της ακτινοβολίας

Διαβάστε περισσότερα

Διδάσκων: Καθ. Αλέξανδρος Ρήγας Εξάμηνο: 9 ο

Διδάσκων: Καθ. Αλέξανδρος Ρήγας Εξάμηνο: 9 ο Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Τμήμα Ηλεκτρολόγων Μηχανικών & Μηχανικών Υπολογιστών Τομέας Τηλεπικοινωνιών και Διαστημικής Εργαστήριο Ηλεκτρομαγνητικής Θεωρίας Διδάσκων: Καθ. Αλέξανδρος Ρήγας Εξάμηνο:

Διαβάστε περισσότερα

Η ανόργανη θρέψη των φυτών

Η ανόργανη θρέψη των φυτών Η ανόργανη θρέψη των φυτών Οργανικά θρεπτικά στοιχεία σάκχαρα που προέρχονται από τη διαδικασία της φωτοσύνθεσης με τις επακόλουθες μετατροπές Ανόργανα θρεπτικά στοιχεία προέρχονται από το έδαφος, με τη

Διαβάστε περισσότερα

«ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ: ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ»

«ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ: ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ» «ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ: ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ» Τι είναι οι πρωτεΐνες; Από τι αποτελούνται; Ποιος είναι ο βιολογικός του ρόλος; Ας ρίξουμε μία ματιά σε όλα αυτά τα ερωτήματα που μας απασχολούν ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1:

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΙΩΑΝΝΑ ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΚΠΑ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ ΣΗΜΑΣΙΑ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ Η ακριβής ρύθμιση των ιόντων υδρογόνου (Η

Διαβάστε περισσότερα

και χρειάζεται μέσα στο ρύθμιση εναρμόνιση των διαφόρων ενζυμικών δραστηριοτήτων. ενζύμων κύτταρο τρόπους

και χρειάζεται μέσα στο ρύθμιση εναρμόνιση των διαφόρων ενζυμικών δραστηριοτήτων. ενζύμων κύτταρο τρόπους Για να εξασφαλιστεί η σωστή και αρμονική έκφραση των ενζύμων μέσα στο κύτταρο χρειάζεται ρύθμιση εναρμόνιση των διαφόρων ενζυμικών δραστηριοτήτων. και Η εναρμόνιση αυτή επιτυγχάνεται με διάφορους τρόπους

Διαβάστε περισσότερα

Αρχές Βιοτεχνολογίας Τροφίμων

Αρχές Βιοτεχνολογίας Τροφίμων Αρχές Βιοτεχνολογίας Τροφίμων Ενότητα 3: Εφαρμογές Βιομηχανικής Βιοτεχνολογίας(1/3), 2ΔΩ Τμήμα: Επιστήμης και Τεχνολογίας Τροφίμων Διδάσκων: Δρ. Σεραφείμ Παπανικολαου Μαθησιακοί Στόχοι Βιοτεχνολογικά Προϊόντα

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΕΣΙΜΗ ΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΜΕΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΕΣΙΜΗ ΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΕΣΙΜΗ ΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Αυτό σημαίνει ότι χρησιμοποιούμε μόνο ενέσιμα φάρμακα και μόνο στο σημείο που πάσχει. ΜΕΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ξεκίνησε στη λογική του γιατί να μη χορηγήσω ένα αντιφλεγμονώδες

Διαβάστε περισσότερα

3.1 ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ

3.1 ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ 3.1 ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ Όλοι οι οργανισμοί προκειμένου να επιβιώσουν και να επιτελέσουν τις λειτουργίες τους χρειάζονται ενέργεια. Οι φυτικοί οργανισμοί μετατρέπουν την ηλιακή ενέργεια με τη διαδικασία

Διαβάστε περισσότερα

Νανο-τεχνολογία. Νανο-Επιστήμη. Προσέγγιση από κάτω προς τα πάνω

Νανο-τεχνολογία. Νανο-Επιστήμη. Προσέγγιση από κάτω προς τα πάνω Νανο-τεχνολογία Ο σχεδιασμός, ο χαρακτηρισμός, η παραγωγή και η εφαρμογή των δομών, συσκευών και συστημάτων, ελέγχοντας τη μορφή και το μέγεθος σε κλίμακα νανόμετρου Νανο-Επιστήμη Η μελέτη των φαινομένων

Διαβάστε περισσότερα

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Αναστολή αντλίας πρωτονίων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Αναστολή αντλίας πρωτονίων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Αναστολή αντλίας πρωτονίων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ Περιγραφή της περίπτωσης Άνδρας 43 ετών εισάγεται σε κλινική λόγω επιγαστραλγίας. Μετά από έλεγχο ετέθη η διάγνωση του πεπτικού

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ Β ΛΥΚΕΙΟΥ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ Β ΛΥΚΕΙΟΥ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Α. Εισαγωγικές έννοιες ΜΕΣΑ ΣΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Μπορούμε να διακρίνουμε δύο περιβάλλοντα ΥΔΡΟΦΙΛΟ υδατικό κυτταρόπλασμα ΥΔΡΟΦΟΒΟ λιπιδικο-μεμβρανικό Δηλαδή τα μόρια χαρακτηρίζονται έτσι λόγω της υδρόφοβης φύσης

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΙΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΣΗΣ

ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΙΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΣΗΣ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΙΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΣΗΣ Χρήση των συμπληρωμάτων για τη βελτίωση της παραγωγής ενέργειας: (πως να χρησιμοποιείτε την Ουβικινόλη, την L-γλουταμίνη και βιταμίνη Β1 για να λειτουργήσει

Διαβάστε περισσότερα

Οργανική Χημεία. Κεφάλαιο 28: Βιομόρια-λιπίδια

Οργανική Χημεία. Κεφάλαιο 28: Βιομόρια-λιπίδια Οργανική Χημεία Κεφάλαιο 28: Βιομόρια-λιπίδια 1. Γενικά Λιπίδια: οργανικά μόρια που απαντούν στη φύση και απομονώνονται κατά την εκχύληση κυττάρων ή ιστών με άπολους οργανικούς διαλύτες Δύο γενικές κατηγορίες

Διαβάστε περισσότερα

Η κίνηση του νερού εντός των φυτών (Soil-Plant-Atmosphere Continuum) Δημήτρης Κύρκας

Η κίνηση του νερού εντός των φυτών (Soil-Plant-Atmosphere Continuum) Δημήτρης Κύρκας Η κίνηση του νερού εντός των φυτών (Soil-Plant-Atmosphere Continuum) Δημήτρης Κύρκας Η Σεκόγια (Sequoia) «Redwood» είναι το ψηλότερο δέντρο στο κόσμο και βρίσκεται στην Καλιφόρνια των ΗΠΑ 130 μέτρα ύψος

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΚΔΟΣΗ ΘΕΤΙΚΗΣ ΓΝΩΜΗΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΚΔΟΣΗ ΘΕΤΙΚΗΣ ΓΝΩΜΗΣ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΚΔΟΣΗ ΘΕΤΙΚΗΣ ΓΝΩΜΗΣ Επιστημονικά πορίσματα Γενική περίληψη της επιστημονικής αξιολόγησης του Dexamethasone Alapis Η δεξαμεθαζόνη είναι ιδιαιτέρως

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΙΩΑΝΝΑ ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΚΠΑ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ ΣΗΜΑΣΙΑ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ Η ακριβής ρύθμιση των ιόντων υδρογόνου (Η

Διαβάστε περισσότερα