ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΙΙI ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ DNA/RNA

Transcript

1 ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΙΙI ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ DNA/RNA

2

3 Αντιμικροβιακά ΙΙI: εξέλιξη και αντίσταση Quinolones Fluoroquinolones

4 Αναστολή σε επίπεδο νουκλεινικών οξέων Κινολόνες Σουλφοναμίδες Τριμεθοπρίμη Μετρονιδαζόλη Ιμιδαζόλια Νιτροφουραντοίνη

5 Μετρονιδαζόλη: έμμεση επίδραση σε επίπεδο νουκλεϊνικών οξέων

6 Αναστολή σε επίπεδο νουκλεϊνικών οξέων Κινολόνες Σουλφοναμίδες + Τριμεθοπρίμη Μετρονιδαζόλη Ιμιδαζόλια Νιτροφουραντοΐνη (Ριφαμπικίνη)

7 Αντικείμενο Μηχανισμός δράσης Αναστολή σύνθεσης DNA Μηχανισμοί ανάπτυξης αντίστασης Αντιμικροβιακό φάσμα Λίστα κύριων κλινικών εφαρμογών Λίστα κύριων φαρμάκων Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες

8 Κινολόνες - Φθοριοκινολόνες Μηχανισμός δράσης Αναστολή της τοποϊσομεράσης ΙΙ (γυράση A) και τοποϊσομεράσης IV

9 Κινολόνες - Φθοριοκινολόνες Μηχανισμός δράσης Αναστολή της τοποϊσομεράσης ΙΙ (γυράση A) και τοποϊσομεράσης IV

10 Κινολόνες - Φθοριοκινολόνες Μηχανισμός δράσης Αναστολή της τοποϊσομεράσης ΙΙ (γυράση A) και τοποϊσομεράσης IV Φάσμα: ευρύ Gram +/- αερόβια Βακτηριοκτόνα (concentration-dependent) (post-antibiotic effect) Νορφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη

11 Κινολόνες Ανάπτυξη αντίστασης 1. Μετάλλαξη στόχων: γυράση Α και τοποϊσομεράση IV 2. Ανάπτυξη αντλιών εκροής Παρεμπόδιση Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Νορφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη

12 Κινολόνες Ανάπτυξη αντίστασης Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Νορφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Ναλιδικό οξύ (αντιμικροβιακό δείκτης)

13 Φθοριοκινολόνες Κινολόνες Ευρύ φάσμα: Gram + /-, αερόβια Αντιμικροβιακό φάσμα Gram - (σαλμονέλα, σιγκέλα, καμπυλοβακτηρίδια, νεισέρια, ψευδομονάδες, αιμόφιλο, γονόκοκκο) Gram + (στρεπτόκοκκοι, πνευμονιόκοκκοι ασθενώς, σταφυλόκοκκοι-αντίσταση, MRSA- αντίσταση) χλαμύδια, μυκόπλασμα, λεγεωνέλλες, μυκoβακτήρια (ενδοκυττάρια βακτήρια)

14 Κινολόνες Εξέλιξη ομαδοποίηση 1. Ναλιδικό οξύ 2. Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη, Πεφλοξασίνη (2 η γενιά) + Λεβοφλοξασίνη (-) > (+), αερόβια 3. Μοξιφλοξασίνη, Γατιφλοξασίνη, Σπαρφλοξασίνη (3 η γενιά) (+) / (-), αναερόβια Στρεπτόκοκκοι: Λεβο-/Μοξι-/Γατι- > Σίπρο-

15 Κινολόνες Φθοριοκινολόνες Φαρμακοκινητική Απορρόφηση καλή μετά από χορήγηση από το στόμα (50-90%) Χρόνοι ημιζωής: 3-10 ώρες Κατανομή σε ιστούς, πνεύμονες, νεφρούς, προστάτης, φαγοκύτταρα, ουδετερόφιλα (C > C πλάσματος ) Πεφλοξασίνη, Οφλοξασίνη, Σιπροφλοξασίνη διέρχονται ΕΝΥ Μοξιφλοξασίνη - Τροβαφλοξασίνη : Μη νεφρική απέκκριση

16 Φθοριοκινολόνες Κινολόνες Κλινικές εφαρμογές Λοιμώξεις αναπνευστικού (άτυπες μορφές πνευμονίας), άτυπες μυκοβακτηριακές λοιμώξεις, εξάρσεις χρόνιας βρογχίτιδας, λοιμώξεις μαλακών ιστών, οστών και αρθρώσεων Εντερολοιμώξεις, Βακτηριακή διάρροια, λοιμώξεις ουροποιητικού, προστατίτιδα, γονοκοκκική ουρηθρίτιδα, τραχηλίτιδα (χλαμυδιακή) Χρόνια οστεομυελίτιδα (εκλογής) Σηψαιμία, μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα

17 Φθοριοκινολόνες Κινολόνες

18 Κινολόνες Ναλιδιξικό Νορφλοξασίνη Οφλοξασίνη Πεφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Τροβαφλοξασίνη Ανεπιθύμητες ενέργειες ΓΣ, ναυτία, έμετος, διάρροια, (3-17% ασθενών) ΚΝΣ, Κεφαλαλγία, αυπνία, ζάλη Σύγχυση, κατάθλιψη, ψυχωσική συμπτωματολογία, σπασμοί (<10%) Δερματικές αντιδράσεις, αρθραλγία Βλάβες ήπαρ, νεφροί Καρδιακές διαταραχές Βλάβη τενόντων

19 Φθοριοκινολόνες Ναλιδιξικό Λεβοφλοξασίνη Νορφλοξασίνη Οφλοξασίνη Πεφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Τροβαφλοξασίνη Αλληλεπιδράσεις η δράση θεοφυλλίνης καφεΐνης αντιπηκτικά ΜΣΦΑ αντιαρρυθμικά η δράση κινολονών Αντιόξινα, Σίδηρος, Μαγνήσιο, Ψευδάργυρος, η δράση κινολονών Προβενεσίδη

20 Κινολόνες Προφυλάξεις Νεφρική ανεπάρκεια Ιστορικό ΚΝΣ Ιστορικό παθήσεις τενόντων Έλλειψη G-6-PD Eγκυμοσύνη, Γαλουχία, Νεογέννητα Βρέφη

21 Σιπροφλοξασίνη Ενδείξεις Ισχυρότερη αντιψευδομοναδιακή κινολόνη Λοιμώξεις γαστρεντερικού, ουροποιητικού, γονόρροια, πνευμονία Οστεομυελίτιδα, Θεραπεία εκλογής ενδοκαρδίτιδα (Coxiella) Θεραπεία εκλογής-χημειοπροφύλαξη μηνιγγίτιδα (Neisseria) Αντιμετώπιση άνθρακα

22 Σιπροφλοξασίνη Ακολουθεί τις ΑΕ, αλληλεπιδράσεις και προφυλάξεις γενικά των κινολονών Νορφλοξασίνη: λοιμώξεις ουροποιητικού Οφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη (πνευμονιόκοκκος) Gram + Μοξιφλοξασίνη Γεμιφλοξασίνη εξάρσεις χρόνιας βρογχίτιδας ΑΕ: Εμφάνιση αρρυθμιών

23 Σουλφοναμίδες Μηχανισμός δράσης Δομικά ανάλογα του π-αμινοβενζοϊκού οξέος φυλλικό οξύ Εκλεκτική τοξικότητα Βακτηριοστατικά Αντίσταση Σουλφανιλαμίδη Σουλφασαλαζίνη Σουλφαμεθοξαζόλη + Σουλφαδιαζίνη Σουλφαμετρόλη + Σουλφαφουραζόλη + Τριμεθοπρίμη

24 Σουλφοναμίδες Μηχανισμός δράσης Δομικά ανάλογα του π-αμινοβενζοϊκού οξέος φυλλικό οξύ

25 Ευρύ φάσμα : Gram +/-, χλαμύδια, νοκάρδια, τοξοπλάσμωση, πρωτόζωα

26 Σουλφοναμίδες Φαρμακοκινητική Απορρόφηση ικανοποιητική Υψηλή συγκέντρωση στα ούρα Διέρχεται πλακούντα και ΑΕΦ Μεταβολισμός στο ήπαρ Σουλφανιλαμίδη Σουλφασαλαζίνη Σουλφαμεθοξαζόλη + Σουλφαδιαζίνη Σουλφαμετρόλη + Σουλφαφουραζόλη + Τριμεθοπρίμη

27 Σουλφοναμίδες Ανεπιθύμητες ενέργειες Ναυτία, έμετος, κεφαλαλγία, νοητική καταστολή Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Καταστολή μυελού οστών Κρυσταλλουρία, Ηπατίτιδα Προσοχή : ενυδάτωση Αντενδείξεις: κύηση, βρέφη ένδεια G-6-PD, αιματολογικές δυσκρασίες, Ηπατική/νεφρική ανεπάρκεια

28 Τριμεθοπρίμη Βακτηριοστατική Χορήγηση συστηματική. Ευρεία κατανομή. Υψηλές συγκεντρώσεις σε πνεύμονες, νεφρούς, ΕΝΥ. Ανεπιθύμητες ενέργειες Ναυτία, έμετος, αιματολογικές διαταραχές, δερματικά εξανθήματα Ελλειψη φυλλικού οξέος

29 Κλινικές εφαρμογές Περιορισμένη χρήση Σουλφασαλαζίνη: Αντιφλεγμονώδες φλεγμονώδη νόσο του εντέρου Ρευματοειδή αρθρίτιδα Σουλφαδιαζίνη: τοξοπλάσμωση συνδυασμό με πυριμεθαμίνη Σουλφαφουραζόλη + Ερυθρομυκίνη: ωτίτιδα στα παιδιά. Εξαίρεση αποτελεί ο συνδυασμός: Τριμεθοπρίμη-Σουλφαμεθοξαζόλη (κο-τριμοξαζόλη / 1:5) Ουρολοιμώξεις, Προστατίτιδες, Σαλμονελώσεις, σιγκελλώσεις, Οξεία μέση ωτίτιδα, Έξαρση βρογχίτιδας, Νοκαρδίωση Τοξοπλάσμωση Πνευμονία από Pneumocystis carinii, ασθενείς με AIDS, καρκίνο ή μεταμόσχευση

30 Μετρονιδαζόλη Αντιμικροβιακό φάσμα: Αναερόβια Gram -/+ (Bacteroides spp, Helicobacter, Fusobacterium, Campylobacter spp, Clostridia, ) Πρωτόζωα (T. vaginalis, E. histolytica, G. lamblia) Μηχανισμός δράσης: Βακτηριοκτόνος Προκαλεί απώλεια ελικοειδούς μορφής DNA

31 Μετρονιδαζόλη Μηχανισμός δράσης: Προκαλεί απώλεια ελικοειδούς μορφής DNA Αναγωγή σε αναερόβιο περιβάλλον σε τοξικό μεταβολίτη που αντιδρά με πουρίνες αποδιατάσσοντας το DNA Κύτταρα σε αναερόβιες/ υποξικές συνθήκες πιο ευαίσθητα

32 Μετρονιδαζόλη Φαρμακοκινητική Απορρόφηση 100%, ευρεία κατανομή, μεταβολισμός στο ήπαρ, απέκκριση ούρα Κλινικές εφαρμογές Αναερόβιες λοιμώξεις Τριχομονάδες Αμοιβάδες Λαμβλίαση Ψευδομεμβρανώδης εντεροκολίτιδα Νόσος Crohn

33 Μετρονιδαζόλη Αντενδείξεις Κύηση 1 ου τριμήνου Ανεπιθύμητες ενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές Γλωσσίτιδα, μεταλλική γεύση, έμετοι, διάρροια, άλγη Ζάλη, ίλιγγος, Επιληψία Περιφερική νευροπάθεια Εξάνθημα Λευκοπενία Καύσος ουρήθρα και αιδοίο Σκοτεινόχροα ούρα Με οινόπνευμα : Αντίδραση δισουλφιράμης Ενίσχυση δράσης αντιπηκτικών Αναστέλλει μεταβολισμό φαινυτοΐνης Αναστέλλει αποβολή λιθίου

34 Άλλα (νιτρο)-ιμιδαζόλια Ορνιδαζόλη Τριμομονάδωση, Αμοιβάδωση, Λαμβλίαση Αναερόβια (βακτηριοειδή, κλωστηρίδια) Σηψαιμία, Μηνιγγίτιδα, Περιτονίτιδα Προφύλαξη χειρουργικών επεμβάσεων παχέος εντέρου γυναικολογικές Καλά ανεκτή, ΑΕ μετρονιδαζόλης. Τινιδαζόλη (μεγαλύτερος T1/2)

35 Αντιμικροβιακά ουροποιητικού Νιτροφουραντοΐνη Συγκέντρωση στο ουροποιητικό (p.o.), βακτηριοκτόνος δράση Ήπιες λοιμώξεις (E. coli, Enterococci, όχι Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella) Χημειοπροφύλαξη ΑΕ: ναυτία, έμετοι, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, πνευμονική αντίδραση (ηλικωμένοι), περιφερική νευροπάθεια, ηπατοτοξικότητα Με οινόπνευμα: αντίδραση τύπου δισουλφιράμης Αντένδειξη: νεφρική ανεπάρκεια